HU182151B

HU182151B - Process for producing new indolysine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Info

Publication number: HU182151B
Application number: HU801674A
Authority: HU
Inventors: Gilbert Rosseels; Pierre Nokin
Original assignee: Labaz Sanofi Nv
Priority date: 1979-07-06
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1983-12-28
Also published as: CA1153379A; AR225314A1; AT375078B; DK291180A; IE801349L; NO802015L; NO153496C; ZA803434B; US4400387A; PT71424A; GR69280B; FI802165A; DK146962C; YU171880A; FI67217B; PL125597B1; NZ193926A; EP0022762A1; IE49994B1; PL225479A1

Description

A találmány tárgya eljárás az /1/ általános képletü uj indolizln-származékok előállítására, ahol

R jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két szubsztl,tuenst hordó fenilcsoport - amely szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, halogén, pl. fluor-, klór- vagy brómatom - vagy rövidszénláncú alkil- vagy alkoxl-csoport, pl. metil- vagy metoxi-csoport,

X|, Xg és Xj azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénklór- vagy brómatomot vagy metoxi-csoportót jelenthetnek, azzal a megkötéssel hogy ha jelentésük azonos, akkor hidrogéntől eltérő.

Az /1/ általános képletü vegyületek egyik csoportja.

ahol R jelentése 1-8 szénatomszámu egyenes vagy elágazó szenláncu alkil-csoport, fenilcaport, motíofluor-, monoklór-, monobróm-, monometil- vagy monométoxl-fenil-csoport, difluor-, diklór-, dibróm-fenil-csoport vagy az aromás ------------ .gyűrűben fluor-, klór- vagy bróm-atómmal helyettesített metil-fenil-csoport, és

X-jj X₂ és Xj azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogén-, klór-, brómatomot vagy metoxi-cso^ortót jelenthetnek azzal a megkötéssel, hogy ha jelentésük azonos, akkor hidrogéntől eltérő.

Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított indolizln-származékok igen hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős ezek közül a xantin-oxidáz és adenozin-dezamlnáz aktivitás gátlása, valamint a húgysav-kiválasztó hatás. Ezen kívül úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a katekolamin szív és érrendszeri hatását fokozzák.

A találmány tárgya ezen kívül eljárás olyan /1/ általános képletü indolizln-származékok előállítására, amelyek a hugysav felesleg és az Immunrendszer rendellenességei következtében fellépő fiziológiai zavarok kezelésére alkalmasak. Húgysav felesleg következtében fellépő fiziológiai zavarként a köszvényt vagy az Ízületi hugysavas sólerakódásu köszvényt lehet említeni. ' ' ~

Az immunrendszer rendellenességeinek következtében fellépő fiziológiai zavarok közül, melyeknek kezelésére a találmány szerinti vegyületek használhatók, megemlíthető az átültetett szervekkel szemben fellépő visszautasítás! jelenség megelőzése.

A találmány tárgya továbbá eljárás olyan /1/ általános képletü indolizln-származékok előállítására, amelyek olyan szív és érrendszeri rendellenességek gyógyítására alkalmasak, amelyek a katekolaminnak a szív és érrendszerre gyakorolt hatásának fokozásával kezelhetők,'például az agyi érrendszer zavarainál és a szívelégtelenségnél.

A találmány tárgya ezenkívül eljárás olyan gyógyászati kompozíciók vagy állatgyógyászati kompozíciók előállítására, amelyek aktiv hatóanyagként legalább egy /1/ általános képletü indolizln-származékot tartalmaznak a gyógyászatban elfogadható vivő- és kötőanyagokkal keverve. '

182.151

A hugysav felesleg következtében fellépő fiziológiai zavarok kezelésében a hatásos napi adag például egy kb. 60 kg testsulyu felnőtt esetén 300 mg.

A találmány szerinti eljárással az /1/ általános képletü vegyületek különféleképpen állíthatók elő különböző kémiai Szerkezetüknek megfelelően.

a/ Azok az /1/ általános képletü vegyületek, ahol

X^ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Xg_ jelentése klór, bróm vagy metoxicsoport, és X, jelentése hidrogén, úgy állíthatók elő, hogy valamely /11/ általános képletü 2-alkil- vagy 2-aril-indolizint, ahol X. jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport és R jelentése a ^fenti, alkalmas oldószerben, például diklóretánban, egy /111/ általános képletü benzoesav-Klorid-származékkal kondenzáltatjuk, ahol Xp jelentése klór- vagy brómatom vagy metoxicsopört, éa Ts jelentése p-toluol-szulfonil-csoport. így a /IV/ altalános képletü indolizin-szárniazékot nyerjük, ahol jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,

Kp jelentése kldr- vagy brómatom vagy metoxicsoport, és

Ts jelentése a fenti. Az igy nyert terméket alkálifém-hidroxlddal, például nátrium-hidroxiddal visszafolyó hütő alatt forralhatjuk, és nyerjük a megfelelő féusót, amelyet azután szobahőmérsékleten halogén-hidrogén, például sósav jelenlétében hidrolizálunk, és így nyerjük a megfelelő /1/ általános képletü vegyületet.

A kondenzációt szobahőmérsékleten vagy a reakcióelegy ehyhe, mintegy 50 °C-ra való melegítése mellett hajtjuk végre.

b/ Azok az /1/ általános képletü vegyületek, ahol X, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és XÍ és Χ^ jelentése azonos vagy különböző, és klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport, úgy állíthatók elő, hogy szobahőmérsékleten alkalmas oldószerben, például diklór-etánban valamely /11/ általános képletü 2-alkil- vagy 2-aril-indolizint valamely /V/ általános képletü p-hidroxi-benzoesav-klorid-származékkal, ahöl X^ és X,, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek és jelentésük klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport, kondenzálhatunk és Így nyerjük az /1/ általános képletü vegyületet.

c/ Azok az /1/ általános képletü vegyületek, ahol jelentése brómatom és X₂ és X , amelyek azonosak vagy különbözőek éa jelentéseik hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport, úgy állíthatók elő, hogy valamely /VI/ általános Képletü benzoll-indollzin-származékot, ahol R jelentése a fenti, és Xp éa X,, amelyek azonosak vagy különbözőek éa jelentéseik hidrogén-; klór- vagy brómatom vagy metoxi-csoport, brómmal reagáltatunk. A reakciót szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, például dioxánban alkálifém-acélát, például nátrium-acetát jelenlétében végezzük, és igy nyerjük a kivánt /1/ általános képletü vegyületet.

A fenti reakció kivitelezésénél alkalmas oldószer lehet pég az ecetsav. Ezt az oldószert azonban csak akkor lehet használni, ha a kiindulási /VI/ képletü vegyületek klórral, brómmal vagy metoxicsoporttal monoszubsztituált benzoil-csoportot tartalmaznak.

182.151

A fenti reakciót úgy végezhetjük, hogy egy mól /VI/ képletü vegyületet egy, két vagy három mól brómmal reagáltatunk. Ily módon a következő megfigyeléseket tehetjük:

- Ha egy mól brómot használunk, akkor a halogénezés szelektív módon a /VI/ képletü benzoil-indolizin-származék 'indolle zln-gyürüjének 1-helyzetében következik be. A /VI/ képletü vegyület a benzoilcsoportban lehet szubsztituálatlan vagy klórral, Krómmal vagy metoxicsoporttál mono- vagy diszubsztltualt.

- Ha két mól brómot használunk, akkor a halogénezés nem csak a /VI/ képletü vegyület indolizln gyűrűjének l-helyzetében következik be, hanem a benzoilcsoport 3- és 5-helyzetében is. E~ zért az eljárásban kiindulási vegyületként előnyösen olyan /VI/ képletü vegyületet használunk, amely benzoilcsoportjában klórral, brómmal vagy metoxicsoporttal van helyettesítve. Ilyen módon el lehet kerülni a különbözőképpen halogénezett vegyületek keletkezését.

Az előzőekből következik, hogy ha egy mól /VI/ képletü 2-szubsztituált-5-/5-klór-, J-bróm- vagy 3-metoxl~4~hldroxi-benzoil/-indolizint reagáltatunk két mól brómmal, akkor az igy nyert halogénszármazekok elegyét szét kell választani. A szétválasztást szokásos módszerrel, például oszlopon végzett kromatograf álással lehet végezni.

- Ha három mól brómot használunk egy mól 2-szubsztituált-5-/4-hidroxi-benzoil/-indollzinhez, akkor a megfelelő /1/ általános képletü trihalogén-azármazékok keletkeznek szelektív módon.

d/ Azok az /1/ általános képletü vegyületek, ahol Xj_ jelentése klór és Xp és Xz_? amelyek azonosak vagy eltérők, jelentésük hidrogén* klór, bróm vagy metoxicsoport, úgy állíthatók elő, hogy N-klor-szukclnimidet valamely /VII/ általános képletü benzoil-lndolizln-származékkal reagáltatunk, amelynek képletében R és Ts jelentése a fenti, és X2 és Xj, amelyek azonosak vagy eltérőek, jelentésük hidrogén, klór* bróm vagy metoxicsoport. A reakciót alkalmas oldószerben, például diklór-etánban, 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre, és igy a /VIII/ általános képletü lndolizin-származékot nyerjük, amelyben R, Ts, X2 és X5 jelentése ugyanaz, mint a /VII/ általános képletnél. A nyert /VIII/ általános kepletü vegyületet alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében refluxáljuk és Így alkálifémsót nyerünk, melyet azután halogén-hidrogén-sav, például sósav jelenlétében hidrolizálunk. így nyerjük az /1/ általános képletü vegyületet.

A fenti reakciót úgy végezzük, hogy egy mól /VII/ általános képletü vegyületet körülbelül egy mól N-klór-szukcinimiddel reagaltatunk, az Imidet kis feleslegben alkalmazzuk. Ha egy mól /VII/ általános képletü vegyületet egy mól N-klór-szukclnlmiddel reagáltatunk, akkor a halogénezés szelektív módon a /VII/ képletü benzoil-indolizin-származék indolizin-gyürüjének l-helyzetében következik be. A /VII/ képletü vegyület benzollcsoportja lehet szubsztituálatlan, vagy klórral, brómmal vagy metoxicsoporttal mono- vagy diszubsztltualt.

A fenti eljárással előállított vegyületek kémiai szerkezetét a kérdéses vegyületek NMR spektrumának vizsgálatával állapítottuk meg. Úgy találtuk, hogy a kémiai szerkezet megegyezik az /1/ képlettel reprezentált indolizin-származékokéval.

182.151

Például úgy találtuk, hogy ha egy 2-szubsztituált-5-/4-hldroxl-benzoil/-indolizint a c/ eljárás szerint brómozunk, úgy, hogy monobróm-származékot nyerjünk, a brómatom az indoligingyüru l-helyzetében van: a p-diszubsztituált aromás gyűrű jellemzőit regisztráljuk, és a H, protonra jellemző szingulet nem jelentkezik.

A következő táblázatban felsoroljuk például a /IX/ képletü l-bróm-2-etil-5-/4—hldroxi-benzoil/-indolizin NMR spektrumának adatait.

1. Táblázat

Kémiai eltolódás /ppm/ kapcsolódási állandó /eps/

Λ ./5 ű'6 : 7 /8

AA’s?.56 J_{r σ} c c 9.0 dt 6.91 7.25 7-56 BB’=6.90 _T ^{ö,/ =} ^d7,8 = 9 ^J5,6 = 7 /oldószer: MSOdg, referens: tetrametil-szilán /TMS//.

Hasonlóan, ha a c/ eljárásváltozat szerint járunk el, kiindulási vegyületként 2-szubsztltuált-3-/3-bróm-4-hidroxi-benBoil/-indollzlnt használunk dibrómszármazék előállítása céljából, az Így bevitt második brómatom az indolizin gyűrű l~helyén 'kapcsolódik: az NHB spektrum az indolizin l-helyzetében levő bromot /H-. proton hiánya/ és a hidroxil-csoporthoz képest orto-helyzetben levő brómot mutat /a sokszorozódás és a kémiai eltolódás ilyen szerkezetnek megfelelő/.

A következő táblázatban felsoroljuk a /X/ képletü 1-brómT-2-etil-3-/5-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin MR spektrumának adatait.

Táblázat

Kémiai eltolódás

Kapcsolódási állandó /eps/ (fi /5 fP6 7 > θ

- — H^=7.80

9.18 dt 6.96 m 7-27 m 7.54 Η_β=7.55 9 ^J6,7^G·⁷⁵ h_a=7.o₉ a /oldószer: DMSOdg, referens: MS/.

182.151

Tribróm-szármasékok esetén a p-hidroxi-benzoil-csoportnak tulajdonítható szingulat jelenléte bizonyltja, hogy két bróm-atom van a hidroxilcsoporthoz képest orto-helyzetben.

A következő táblázatban felsoroljuk a /XI/ képletü. 1-bróm-2-eti1-3-/3,5-dibróm-4-hldroxl-benzoil/-indolizin'NMR

spektrumának adatait. 3. Táblázat
Kémiai eltolódás /ppm/	Kapcsolódási állandó /ops/
1 5 '6	/7 /8
9.28 dt 7-01 m .	7.33 m 7-77 dt	₆ = 7.0 7-^81s Jg’ -8.75
		^J5^6 = ⁶·⁵

/oldószer: DUSOdg, referens: TMS/.

A /11/ általános képletü vegyületek ismert vegyületek. A vegyületek az 1 518 443 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás vagy a GUBIN és munkatársai által Eur. J. Med.Chem. 1377· 12, 345 szakirodalmi helyen Ismertetett módszer szerint állíthatók elő.

A /111/ általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy tionil-kloridot 3-klór-, 3-bróm- vagy 3-metoxi-4-p-toluol-szulfonil-benzoesavval reagáltatunk. Ezek a p-toluol-szulfonil-származskok úgy állíthatók ele·, hogy p~toluol-szulfonil-klorid

3-klór-, 3-bróm- vagy J-metoxi-4-hidioxi-benzoesavval reagáltatunk. A szóban forgó klór- és bróm-benzoesav-származékok ismert vegyületek., A.8. HUSSEY és munkatársai a J. Am. Chem. Soc. 78, 850 /1950/ szakirodalmi helyen ismertették, valamint a 69 116 számú Német Demokratikus Köztársaságbeli szabadalmi leírásban vannak leirva. A metoxi-benzoesav-származékok kereskedelemben kapható vegyületek.

Az /V/ általános képletü. vegyületek szintén ismert eljárásokkal előállítható vegyületek. Például a 3-bróm-4-hidroxl-5— -klór-benzoil-klorid úgy állítható elő, hogy tionil-kloridot

3-bróm-4-hidroxi-5-klór-benzoesavval reagáltatunk. A 3-öróm-4-hidroxi-5-klór-benzöesav úgy állítható elő, hogy 3-bróm-4-hidroxi-benzoesavat nátrium-klór át jelenlétében koncentrált sósavval reagáltatunk.

Azok a /VI/ és /VII/ képletü vegyületek, amelyekben X2 és Xz jelentése hidrogén, a fenti nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek, mig a többi /VI/ és /VII/ általános képletü vegyület va^y a jelen találmány szerinti vegyület vagy a fent leírt eljárással előállítható.

Emberben hugysav elsősorban a hipoxantinból és a xantinból xantin-oxidáz katalizátor közreműködésével oxidációval képződik.

Jelenleg az allopurinol az egyik legszélesebben elterjedt gyógyszer a köszvény elsődleges hiper úri kémiájának gyógyítására,.

182.151

Ellentétben a hugysav-kiválasztó hatású szerekkel, amelyek fokozzák a vese hu^y-kiválasztását, az allopurinol gátolja a hugyaav bloszintézlsenek utolsó lépését.

Az allopurinol, melynek kémiai szerkezete igen hasonló a xantlnhoz és a hlpoxantinhoz, alacsony koncentrációnál kiváló s.zubsztrát a xantin-oxidáz kompetltiv inhibiciójához. Az oxipurinol, mely az allopurinol xantin-oxidáz közreműködésével,keletkező metabolitja, ugyanannak az enzimnek különlegesen hatásos nem-kompetitiv inhibitora. Ebből következik, hogy a szóban forgó inhibitor-hatás a két reakció kinetikájától függ, azaz egyrészt oxipurinollá oxidálás, másrészt az enzim-oxipurinol komplex bomlása.

A hugysav-szintézis utolsó és utolsó előtti lépésének inhiblclója csökkenti a hugysav plazma-koncentrációját és húgyúti kiválasztását, és fokozza a sokkal jobban oldódo oxipurin prekurzorok plazma-koncentrációját és kiválasztását a vesében.

Az allopurinol hasonlít a purinbázisra. Ezért a purinbázis met^bolikus rendszerébe szinten beleavatkozik; másképp mint a xantin, amely fiziológiai zavarok forrása lehet.

- Ezért előnyös, ha az orvosnak rendelkezésre állnak olyan szerek, amelyek nem hasonlítanak a purinbázisra, de amellett az allopurinolhoz hasonlóan inhibitor-hatást képesek kifejteni a xantin-oxldázra és igy lelassítják a hugysav bioszlntézisét.

' - Ezenkívül az allopurinolnak viszonylag bonyolult kémiai képlete van, ami nehezen szintetizálhatóvá teszi. Ezért nagyon lényeges az, hogy olyan szereket találjunk* amelyek alkalmasak arra, hogy a xantin-oxidáz hatását inhibitalják, és amelyek sokkal egyszerűbben állíthatók elő, mint az allopurinol.

Ezeknek a követelményeknek a találmány szerinti indolizin-származékok megfelelnek. A találmány szerinti eljárással előállitható vegyületek közül a következők a legfontosabbak: 2-etil-3->/3,5-dibróm-4-hidroxi-benzil/-indolizin,

1- bróm-2-n-propil-3-/3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil/-lndolizin,

2- izopropil-3-/3,5-ö.ibróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin.

Benzofurán-származékokat, különösen a 3-/3,5-dibróm- és a 3,5-.dijód-4-hidroxi-benzoil/-benzofuránokat szintén mint xantin-oxidaz-inhibitorokat ismertetették /Arch. int. Pharmacodyn. 165, 25, /1967//.

Úgy találtuk, hogy az előbb említett benzoíurán-származékok xantln-oxldáz-inhibltor hatását fokozni lehet, ha a benzofurán-csoportot indolizlngyürüvel helyettesítjük. Megfigyeltük, hogy ezzel a helyettesítéssel egy egész csoport uj xantin-oxldáz-inhibitort nyerünk, azaz a találmány szerinti indolizin-származékokat, amelyek tízszer - húszszor aktívabbak mint a szóban forgó benzofurán-származékok.

Farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező indolizin-származékok már ismertek. Például az előzőekben idézett Eur.J. Med. Chem. közlemény ismerteti a 3“/4-dialkil-amino-alkoxi-benzoil/-lhdollzin-szárinazékokat, melyek anti-anginás tulajdonságokkal rendelkeznek.

Ezért nem volt az lehetséges, ho^y a jelenlegi tudás alapján következtessünk arra, ho^y a találmány szerinti vegyületek xantin-oxidáz inhibitor hatast fejtenek ki.

Amint az előzőekben jeleztük, a találmány szerinti vegyületek adenozin-dezamináz gátló aktivitással is rendelkeznek. Az előbb említett Arch. int. Pharmacodyn publikáció által ismertetett néhány benzofurán-származékkal végzett kísérlet azt bizo7

182.151 nyitotta, hogy ezeknek a benzofurán-származékoknak az adenozln-dezaminaz inhibitáló hatása nulla vagy igen gyenge.

Ismeretes, hogy az immunitás teljes hiánya az adenozin-dezamináz genetikus károsodására vezethető vissza, amely ennek megfelelően uj utak keresését kívánja olyan szerek előállításában, amelyek képesek az immunválasz szabályozására.

Úgy tűnik, hogy az adenozln és a dezoxi-adenozin /vagy azok metabalitjal, pl. dezoxi-ATP/ a limfocitákra nézve citotoxikusak éa inhibitálják az immunokompetens sejtek burjánzásán differenciálódását és érését.

Az adenozln- dezamináz inhibitorai, mint például a 3,4, 7,8-tetrahidro-3-$-D-ribofuranozil-imldazo ,^r4,5-dJ /1,57-diazepln-8-ol, azaz coiormlcln és a 9-eritro-/2-liidroxf-3-nonil/-adenin, azaz EHNA, már ismertek olyan szempontból, hogy fokozzák a citotoxicitást.

így az adenozin-dezamináz inhibitorai immunelfojtó hatást fejtenek ki oly módon, hogy a limfooitákban emelik az adenozln vagy metabolitjainak intracelluláris szintjét.

A jelenleg használt immunelfojtó szerekkel ellentétben az adenozin-dezamináz inhibitorai az '.immuno-kompetens sejtekkel szemben specifikus hatást fejtenek ki. Ezen kívül ezek az inhibitorok viszonylag alacsony toxicitásuak másfajta sejtekkel· szemben, mivel az adenozlnnak adenozin-dezamináz által katalizált, inozinná történő bioszintézise a legtöbb szomatikus sejtben a pufin metabollzmuaának viszonylag jelentéktelen módja.

A fent említett allopurinolhoz hasonlóan az EHNA is hasonló a purinbázishoz. Ezért az EHNA szintén kölcsönhatásba léphet a purin-metabolizmus más enzimeivelj és igy a specifikusság hiánya fiziológiai zavarokhoz vezethet.

A kísérletek, melyekben a találmány szerinti vegyületeket az EHNA-val hasonlítottuk össze, azt mutatták, hogy a találmány szerinti /1/ általános képletü lndolizin-származekok az EHNA-nál jobb specifikus hatással rendelkeznek.

Mindezek a tulajdonságok összegezve azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítottindolizin-azármazekok az adenozin-dezamináz értékes inhibitorai. így azéles körben használhatók fel az immunopatológiában, például a szervátültetéskor fellépő visszautasítás! jelenség megelőzésekor, az auto-immun reumás betegségeknél, mint például krónikus súlyosbodó sokizületi gyulladás esetén, valamint lupus erythematosus disseminatus, autoimmun glomerulonephritta, krónikus hepatitis, sclerosla multiplex stb. esetén.

Az Immunelfojtás nem az egyetlen gyógyászati alkalmazás az adenozln-dezaminazt inhibitáló tulajdonságokkal rendelkező anyagok használata esetén. Ezek az anyagok specifikus citoxlkus hatással is rendelkeznek lymphocytás neoplasiában. Hasonlóképpen fokozhatják az antitumor és antivirális szerek hatását, mint például a J’-dezoxi-adenozin,. azaz kordicepin vagy az adenin-arabinozid hatását.

In vivő az adenin-arabinozid /Ara-A/ gyorsan átalakul dezaminálás révén hipoxantln-arabinoziddá, amely.vegyület kevésbé vírus ellenes es daganatgátló tulajdonságú, mint az eredeti vegyület.

Ennek a folyamatnak adenozin-dezaminázrinhibitorokkal történő gátlása az adenin-arabinozid virusellenes és daganatgátló hatásának fokozásához vezet.

182.151

In vivő tesztek azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az adenin-arabinozid adenozln-dezamlnáz által katalizált dezamlnálásakor inhibitorként hathatnak, és Így az Ara-A herpesz elleni hatását szlnergetíkus módon fokozzak az egerekben. ‘

Az adenozln-dezamináz inhibitoraiként a találmány szerint előállított vegyületek közül a következők a legjelentősebbek: l-bróm-2-fenil-3-/3-bróm-4-hidroxl-benzoil/-indolizin, l-bróm-2-/4-fluor-fenil/-3-/3-bróm-4-hidroxl-benzoil/-indolizin,

1- metoxi-2-fenil-5-/5-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizln.

Amint már fent említettük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a katekolamin szív és érrendszeri hatását is fokozzák, amely ezeket a vegyületeket hasznossá teszi például az agyérrendszer zavarainak kezelésében.

A katekolamin hatásának fokozása a szívnél a szívizom összehuzódóképességének fokozódását eredményezi, amely szívelégtelenség és angina pectoris kezelésének esetén hasznos. Ilyen szempontból az /1/ általános képletü vegyületek közül a következő emelhető kis

2- /4-bróm—fenil·/—3-/3~bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológia! tulajdonságainak megállapítására kísérleteket végeztünk.

' Az adenozln-dezamináz és a xantin-oxidáz hatásának inhibitálására in vitro teszteket végeztünk UV-spektro-fotométer abszorpciós cellájában. Az adenozln-dezamináz hatása inhibitálásának és a hugysav-kiválasztó hatás megállapítására in vivő teszteket végeztünk.

I. Xantin-oxidáz hatásának inhlbiolója

Ezt a próbát a tejben található xantln-oxidázzal végeztük. Az enzimpreparátum aktivitását a hlpoxantlnból oxigén és íoszfát-puffer jelenlétében képződő hugyaav mérésével követtük. A következő kísérletet végeztük:

Az abszorpciós cellába a következő oldatokat töltöttük:

1,5 ml 0,1 mólos 7,4-es pH-ju, oxigénnel telitett foszfát-puffer,

0,3 ml 1 mmólos etllén-diamln-tetraacetát,

0,8 ml víz,

0,01 ml kereskedelmi, ismert enzim-koncentrációju xantin-oxidáz oldat, , ,

0,01 ml a vizsgálandó vegyület 3.10”·³ mólos etanolos oldatából.

Az abszorpciós cella tartalmát 2 percig inkubáltuk, majd az enzimreakciót elindítottuk 0,3 ml 10“5 mólos hipoxantin adagolással. A reakciót a hipoxantin oxidációs arányának spektrofotometriás felvételével követtük 293 nm-nél 37 °C-on. Az optikai sűrűséget automatikusan rögzítettük. Ugyanezt a vizsgálatot végeztük kontroll oldattal, amely minden fent említett komponenst tartalmazott, kivéve a vizsgálandó vegyületet.

Ilyen módon az optikai sűrűség időfüggésének görbéjét kaptuk egyrészt az inhibitort tartalmazó oldat esetén, másrészt az inhibitor nélkül. Mindkét görbe lejtését megmértük, és a percenként képződött hugyaav móljaiban fejeztük ki. így lehetséges volt a kapott értékeket összehasonlítani, és százalékban kifejezni a xantin-oxidáz aktivitásának a találmány szerinti vegyületek által okozott inhlbitálás át.

182.151

A következő eredményeket kaptuk:

A táblázatban R, Xp Xg és Xj az /1/ általános képletü vegyület különböző azubsztituenseit jelöli.

4. táblázat

R	^X1	^X2	^X3	A xantin-oxidáz hatásának in vitro inhiblciója 10-5 mólnál /%/
metil	H	H	Br	74
izopropil	H	H	Br	94
etil	H	H	Cl	87
Izopropil	H	H	Cl	88
etil	H	II	OCH,	57
4-bróm-fenll	H	II	Br^p	22
3-bróm-fenil	H	H	Cl	23
metil	H	Br	Br	91
etil	H	Br	Br	98
izopropil	H	Br	Br	99
4-bróm-fenll	H	Br	Br	23
metil	H	Cl	Cl	84
etil	H	Cl	Cl	98
izopropil	H	Cl	Cl	96
4-metil-fenil	Br	II	H	48
n-propil	Br	H	Cl	84
etil	Br	Br	H	93
n-propil	Br	Br	H	97
4-metoxi-fenil	Br	Br	H	80
n-propil	Br	Br	Br	95
fenil	Br	Br	Br	48
metil	Br	Cl	H	44
etil	Cl	Br	H	34
metil	Br	Cl	Cl	46
etil	Cl	Br	Br	64

A 2-lzopropil-3-/3,5-dlbróm-4-hldroxi-benzoil/-indollzln már 106 mól koncentrációnál 84 %-os inhiblciós hatást fejt ki in vitro körülmények között a xantin-oxidázra.

II. Hugysav-kiválasztó hatás

A hugysav kiválasztó hatást embernél egyetlen orálisan adagolt 300 mg 2-etll-3-/3,5”dibróm-4-hldroxl-benzoil/-indollzin adag beadása után vizsgáltuk.

Az adagolás utáni 12. és 24. óra között a hugysav húgyúti kiválasztása 40 %-kal nőtt. 24 óra alatt az átlagos kiválasztás 22 % volt. A hugykiválasztás 24 óra alatt nem változott lényegesen. Másrészt az urikaemia jelentősen csö.kkent, az 5. órában 9 %-kal, amikor a vizsgált vegyület plazmabeli szintje a legmagasabb volt.

182.151

ΊΙΙ. Az adenozin-dezamináz hatásának inhiblciója

A/ In vitro teszt

A tesztet borjú bélből származó adenozin-dezamlnázzal végeztük.

A következő kísérletet végeztük:

Az abszorpciós cellába a következő oldatot töltöttük:

2,7 ml 0,1 mólos foszfát-puffér oldat /pH = 7,4/,

0,3 ml ΙΟ^-'⁴' vagy 5.1O^_Z4 mólos adenozln oldat foszfát-pufferben oldva /az adenozln végső koncentrációja 10-5 vagy 5.1O^-5 mól/, 0.01 ml a vizsgált vegyület 3·1Ο“5 mólos etanolos oldatából /kb. 10^-2 egység/.

Az abszorpciós cella tartalmát 2 percig inkubáltuk, és az enzimatikus reakciót 0,03 ml ismert enzimkoncentrációju kereskedelmi adenozin-dezamináz adagolásával megindítottuk. A reakciót 30 °C-on végeztük, és az adenozinnak az adenozin-dezamináz hatására lnozinná való alakulására bekövetkező abszorpciócsökkenést főtometrikusan rögzítettük 265 nm-nél. Az enzimatikus reakciót a következő egyenlettel szemléltethetjük.

adenozln + HgO adenozin-dezamináz Inozin + NHj

A fent leirt kísérletet végeztük el kontroliképpen ugyanolyan összetételű oldattal, vizsgálandó vegyület nélkül. Megszerkesztettük az abszorpciócsökkenés görbéjét az idő függvényébe egyrészt az inhibitort tartalmazó oldat esetén, másrészt a kontroll oldat esetén. A görbék meredekségét mértük, és az egy perc alatt képződő inozin móljainak számában fejeztük ki. Ezután kiszámoltuk a találmány szerinti vegyület által okozott adenozin-dezamináz aktivitás inhlbició százalékát.

A következő eredményeket nyertük:

5· Táblázat

^X1 ^X2

Az adenozin-dezamináz hatásának in vitro inhlbiciója /%/

10⁵mól 5.1O“⁵mól adenozln adenozln

n-butll	H	H	Br	60
n-propil	H	H	Cl	42	-
fenil	H	H	Br	78
4-fluor-fenii	H	H	Br	60	·
„fenil	H	H	Cl	58
3-bróm-fenil	Cl	H	H		55
fenil	Br	H	H		52
n-butil	Br	H	H	45
4-fluor-fenil	H	H	OCH,		39
izopropil	Br	Br	H	75	54
fenil	Br	Br	H	100 .	88
izopropil	H	Gl	Cl	-	76
fenil	Br	Gl	H	-	B6

182 151

Az adenozln-dezamlnáz _{v Y} hatásának in vitro ^a2 ^λ3 inhlblclója /%/

- »

10“⁵mól 5.1O“5mól adenozin adenozin

4-fluor-fenil	Br	Br	H	100	94
fenil...................	....... Cl	Cl '	ci...........	-	57
lzopropil	Br	Br	Br	57	-
fenil	Br	Br	Br	53	22
fenil	OCH,	Cl	H		82
fenil	OCH'	Br	H	-	91

2-etll-3-/4—hidroxi-benzoll/-benzofuránnal és 2-fenil-3-/3,5-dibróm-4-hidroxl-benzoll/-benzofuránnal végzett összehasonlító kísérletek azt mutatták, hogy ezek a vegyületek adenozin-dezamináz inhibiciója 10-5 mól adenozlnnál csak 16 % illetve 15 %-ot ér el.

A 2-etil-, 2-izopropll- és 2-n-butll-3-/3',5-dibróm-4-hidroxl-benzoll/-benzofuránok, valamint a 2-etil-3-/3,5-dijód-4-hldroxi-benzoll/-benzofurán teljesen inaktívnak bizonyultak adenozln-dezamináz-lnhibició szempontjából 10“5mól adenozin esetén. z10“° mól koncentrációnál az l-bróm-2-fenil- és az 1-bróm-2-/4-fluor-fenll/-3-/3-bróm-4-hidroxl-benzoll/-indolizinek már 80 illetve 86 % lnhibloiót mutatnak in vitro az adenozln-dezamináz hatásával szemben.

A két fenti vegyület adenozln-dezamlnáz inhiblcióját ép sejtekben úgy is vizsgáltuk, hogy ascites sejteket /rák II/ W-C-vel jelzett adenozin jelenlétében inkubáltuk 5.10-5 mól koncentrációnál, és mértük a képződött 14g tartalmú inozin és hipoxantln mennyis égét. Az adenozin ascites-sejtek hatására bekövetkező dezamlnalása 50 %-os inhiblclót mutatott 2.10“° mól 1-bróm-2-fenll-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indollzin és 10-6 mól l-bróm-2-/4-fluor-fenil—3-/3-bróm-4—hidroxl-benzoil/—indolizln jelenlétében.

B/ In vivő teszt

Ezt a tesztet az adenln-arabinozidnak /Ara-A/ éa a talál»· mány szerinti vegyületeknek a HSV-1 /KOS/ vírussal fertőzött nu/nu egerek herpeszes bőrkárosodására és mortalitására való hatásának megállapítására végeztük.

20-25 napos, csecsemőmirigy nélküli meztelen /nu/nu/ egereket beoltottunk intrakután utón 10^,5 ppu /foltképző egység/ HSV-1 /KOS/ vírussal. 1 % Ara-A-t és/vagy találmány szerinti vegyületet dlmetil-szulfoxidban oldva alkalmaztunk helyileg naponta 4-szer a 0.,1., 2., 3· és 4. napon. Az összes élő egérre számított herpeszes károsodott bőrű /legalább 5-10 mm méretű szövetelhalás/ egerek számát feljegyeztük. Az eredményicet az ábrákon szemléltetjük. .

1. ábra: csak dimetll-szulfoxlddal kezelt kontroll csoport eredményei,

182.151

2. ábra: csak Ara-A-val kezelt csoport eredményei,

3. ábra: l-bróm-2-fenil-3-/3-bróm-4-hidxoxi-benzoil/-indolizin- nel /hivatk. LB J1400/ kezelt csoport eredményei,

4. ábra: Ara-A és LB 31400 kombinációjával kezelt csoport ered- ményei. ,

Az eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek fokozzák az adenin-arabinozld antivirusoa hatását.

IV. Toxlcltás

A találmány szerint vegyületekkel akut toxicitási vizsgálatokat végeztünk egereken.

napon át intravénás utón adagolt 20 mg/kg l-bróm-2-fenil- vagy 1-bróm-2-/4-fluor-fenll/-3-/3-bróm-4-hldroxi-benzoil/-indolizinnel végzett kezelés után halálozás nem volt észlelhető.

' 1500 mg/kg 1-bXóm-2-izopxopil- vagy 2-etil-3-/3,5-dlbróm—

-4-hidroxi-benzoll/-indolizin tápcsatornán történt adagolása ugyanezt az eredményt adta.

Tekintettel a találmány szerinti vegyületek egyéb lehetséges tulajdonságaira, különösképpen figyelemmel kell lenni a fent leirt inhibitor hatásra, amelyet ezek a vegyületek az adenozin-dezamlnázra kifejtenek. Mivel ezt a hatást bizonyos ismert vegyületek is kifejtik, például a coformicin és a 2’-dezoxl-coformioin, amelyek antlparazita tulajdonságokkal is rendelkeznek, maguk a találmány szerinti vegyületek is valószínűleg rendelkeznek antiparazita tulajdonságokkal, amely különösen hasznossá teszi ezeket a vegyületeket a gazdaszervezetek kezelésében.

Emeli az értéküket, hogy a találmány szer intivegyületek· gyógyászati alkalmazáskor normálisan olyan gyógyászati vagy állatgyógyászati kompozíció formájában adagolhatok, amely a kívánt kezeléshez alkalmas adagolási egységekben állnak rendelkezésre.

így ^a gyógyászati vagy állatgyógyászati kompozíció lehet orális adagoláshoz alkalmas adagclasi egységekben, például bevont vagy bevonatlan tabletta, kemény vagy lágy zselatin kapszula, csomagolt por, szuszpenzió vagy szirup. A kompozíció lehet azonban végbélkúp is.

Függetlenül attól, hogy a találmány szerinti kompozíciót milyen alakban szereljük ki, úgy állítható elő, hogy legalább egy /1/ általános képletü vegyületet valamilyen, a gyógyászatban szokásos alkalmas hordozóval, vagy kötőanyaggal, például tejcukorral, keményítővel, talk.uir.mal, magnézium-szteaxáttal, polivinll-pirxolidonnal, alglnsavval vagy szilikagéllel keverünk.

A következő példákban Ismertetjük - nem korlátozó értelemben - a találmány szerinti «eljárást az /1/ általános képletü vegyületek előállítására és az azt tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására.

1. példa -........

2-Metil-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-lndolizin

101 g /0,73 mól/ 2-metll-indolizin 900 ml diklór-etánnal készült oldatához gyors ütemben hozzáadjuk 284,5 g /0,73 mól/

3-bróm-4-tozil-oxi-benzoil-klorid 900 ml diklór-etánnal készült oldatát, a hőmérsékletet ezalatt 40°C és 50°C között tartjuk· Az elegyet 20 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. Az Így nyert maradékot 2 óra hosszat 1 1 ízopropanollal visszafolyó

182.151 hütő alatt forraljuk, a szennyeződések extrahálása céljából. Az elegyet keverés közben lehűtjük, szlvótölcséren leszűrjük, a maradékot 1_?5 1 izopropanollal mossuk, és igy 210 g nyers kristályos termeket nyerünk /kitermelés: 59,4%/.

Az Így nyert terméket 20 óra hosszat 175 ml 30 %-os nátrium-hldroxidban 175 ml metanol jelenlétében visszafolyó hütő alatt melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, koncentrált sósavval megsavanyltjuk, szlvótölcséren leszűrjük, semlegességig mossuk, és diklór-etónból átkristályositjuk.

Ilyen módon 98,8 β ^c''. szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 216-217 °C /kitermelés: 8C,3 %í·

Ugyanilyen módszerrel, megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket lehet előállítani:

Vegyület Olvadáspont /°m/ /átkristálycsitáshoz használt oldószer/

2-etil-3-/>-bróm-4-hidroxl-benzoil/-210

-indolizin /dlklóretán/

2-n-propil-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-169

-indolizin /dlklóretán/

2-i zopr opll-3-/5-bróm-4-hidroxi-benz oi1/-89

-indolizin /metanol/

2-n-butll-3-/3-bróm-4-hidroxl-benzoil/-indolizin

2-fenll-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoll/-indollzin

2-/4-metil-fenil/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoll/-indolizin

2-/4-fluor-fenil/-3-/3-bróm~4-hidroxi-benzoil/-indollz1n

2-/4~klór-fenil/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoll/-lndolizin

2-/4-br óra-fen1l/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

2-/3-bróm-foníl/-3-/3-bróm-4~hldroxl-benzoil/-indolizin

2-/3,4-di k 1 ór-f en 1 l/-3-/3-br óm-'t-hidroxí-benzoil/-indolizin

167-168 /dioxán/

219-220 /dioxán/

212-213 /dlklóretán/

227 /dlklóretán/ 240-241 /dioxán/ 235-236 /dlklóretán/

199-200 /diklóretán/

251 /dioxán/

2. példa

2-n-Propil-3-/3-klór-4-hldroxi-benzoil/-indolizin

3,2 g /0,02 mól/ 2-n-propi1-lndolizin 20 ml diklóretánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 8 g /0,02 mól/ 3-klór-;4-tozil-oxi-benzoi 1-klorid 80 ml diklór-etannal készült oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 9,4 g olajos terméket nyerünk, melyet 4 óra hosszat 50 ml 30 %-os natriam-hidroxid oldattal visszafolyó hütő alatt forralunk 50 ml metanol jelenlétében. Lehűlés után megsavanyitjuk koncentrált sósavval, szlvótölcséren leszűrjük, semlegességig mossuk és 10 ml metanolból átkristályositjuk.

182.151

Ilyen módon 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 165 °C /kitermelés: 15,5 %/·

Ugyanilyen módszerrel, megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket lehet előállítani:

Vegyület

2-me t i1-3-/3^-kiór-4-hidroxi-ben z o11/-lndollzln

2-et11-3-/3-klór-4-hidroxi-benzoil/-lndollzin

2-i z opr opl1-3-/3-klór-4-hi dr oxl-benzoll/-lndollzln

2-n-but11-3-/3-klór-4-hidr oxl~benzoll/-indollzln

2-fenil-3-/3-klór~4-hidroxi-benzoil/-lndollzin

2-/4-met11-fen i1/-3-/3-kiór-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

2-/3-bróm-fenll/-3-/3-klór-4-hldroxl-benzoil/-lndolizin

2-/4-kiór-fe η11/-3-/3-kiór-4-hldroxi-benzoll/-lndolizin

2/4-bróm-íenll/-3“/3“klór-4-hldroxi-benzoil/-lndolizin

Olvadáspont /°C/ /átkristályosításhoz használt oldószer/

239- 240 /dioxán/

208-209 /dioxán/

161-162 /metanol/

151-152 /benzol/

210-211 /dlklóretán/

215-216 /dioxán/

181-182 /dlklóretán/

240- 241 /dioxán/

232-233 /dioxán/

3. példa l-Metoxi-2-fenll-3-/3-bróm-4-hldroxi-benzoll/-indollzin

19,4 g /0,09 mól/ l-metoxl-2-fenil-indolizln 100 ml dlklór-etánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk

33.9 8 /0,09 mól/ 3-bróm-4-tozil-oxi-benzoil-klorld 100 ml dlklor-etánnal készült oldatát. Az elegyet 20 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. Az Ilyen, módon nyert kristályos terméket 250 ml izopropanolhól áükristályositjuk, és Így 25,4 g tiszta terméket nyerünk, {Helynek olvadáspontja: 153 °C.

Az Így nyert termeket 4 óra hosszat 100 ml 30 %-os nátrlum-hldroxid oldattal visszafolyó hütő alatt forraljuk 50 ml metanol jelenlétében. Lehűtés után az elegyet megsavanyltjuk koncentrált sósavval, szivótölcséren leszűrjük., semlegességig mossuk, és metanol és kloroform 1/1 arányú elegyéböl átkristalyosltjuk.

Ily módon 14,6 g clmszerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 205 /kitermelés: 78,5 %/.

Ugyanezzel a módszerrel, a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő termékek állíthatók elő:

182.151

Vegyület	Olvadáspont /°C/
	/átkristályosításhoz használt oldószer/
1-me t oxi-2-f en1l-3-/4-hi dr oxi-benzoil/-indollzln l-metoxl-2-fenil-3-/3-klór-4-hidroxi-benzoll/-indolizin 1- met oxi-2-fen il-J-/3-metoxi-4- -hldroxi-benzoil/-indoli zin 2- met1l-3-/3-met oxi-4-hi droxl-benzoil/-indolizin 2-e ti1-3-/3-met oxi-4-hidroxi- -benzoil/-indolizin 2-/4-fluox-fenll/-3-/3-metoxi-4-hidroxl-benzoll/-indollzln 1-bróm-2-metil-3-/3-metoxl-4- -hidroxi-benzoll/-lndolizln l-bróm-2-etil-3-/3-metoxl-4- -hidroxl-benzoil/-indollzin	199 /metanol/ 203 /izopropanol/ 180 /metanol/ 182 /izopropanol/ 157 /izopropanol/ 166 /benzol/ 155 /metanol/ 160 /metanol/

4. példa

2-Et 11-3-7315-dibx óm-4-hi dr oxi-benzoil/-indoliz in

78,8 g /0,54 mól/ 2-etil-indolizin 1500 ml diklór-etánnal készült oldatához gyorsan hozzáadunk. 180 g /0.57 mól/ 3.5-dlbróm-^l-hidroxi-benzoll-kloridot, melynek olvadáspontja 98100 °0. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 óra hosszat állni hagyjuk. Az igy képződött terméket leszűrjük, a szűrőn diklór-etánnal, majd etanollal mossuk, mig sárga szürlet nem jelenik meg.

Ilyen módon 112,1 g sárga kristályos szilárd terméket nyerünk, melyet 2000 ml diklór-etánból átkristályositva 84 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 213 °C.

A termék második részlegét a szűrés anyalugjának 5θ0 mire való bepárlásával nyerjük. Állás után a terméket a fenti módon kezeljük a szűrőn. Ily módon 26 g nyers terméket nyerünk, melyet diklór-etánból átkrlstályositunk, és Így 23,9 g végterméket nyerünk.

Ilyen módon összesen 107,9 E cim szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 213 °C /kitermelés 47,2 %/.

Ugyanilyen módszerrel a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő termékek állíthatok elő:

Vegyület	Olvadáspont /°C/ /átkristályosításhoz használt oldószer/
2-me 1113-/3,5-di br óm-4-hldroxi-benzoil/-indolizin 2-n-prop11-3-/3,5-di br óm-4-hidroxi-benzoil/-indollzin 2-izopropil-3-/3,5-dibróm-4- -hldroxi-benzoil/-indolizln	210 /etanol/ 143 /izopropanol/vit;/ ' 198 /etanol/

182.151

Vegyület

2-n-but11-3-/3,5-ö-lbr óm-4-hldroxl-benzoíl/-indolizln

2-f enil-3-/3,5-üibr óm-4-nidroxi-benzoil/-indolizin

2-/4-me ti1-fen il·/-3-/3»5-dibróm-4-hldioxl-benzoil/-lndollzin-nátrlumsó

2-/4-me toxi-fen11/-3-/3»5-dibr óm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

2-/4-fluor-fenil/-3-/3.5-öibróm-4-hidr oxi-benzoil/-inö.olizln-nátri umsó

2-/4-klór-fenil/-3-/3»5-üibróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizln

2-/3,4-diklór-fenll/-3-/3»5-<libróm~ -4-hidrozi-bena.oil/-indolizin

2-/2-bróra-fenil/-3-/3,5-dlbróm-4-hiclroxl-benzoil/~indolizin

2-/5-bróm-fenll/-J-/3,5-üibrórn-4-hidroxi-benzoll/-indolizin

2-/4-11 óm-f en 11/-3-/3, 5-dibróm-4-hidroxi-benzoll/-indolizin

Olvadáspont /°C/ /átkristályősi tághoz használt oldószer/

171 /etanol/

189 /etanol/viz/

255 /pépes/ /viz/

192 /Íz opr opan ol/viz/

250 /pépes/ /viz/

139 /hentán/benzol/

186 /heptán/benz ol/

200 /heptán/benzol/

210 /neptán/benzol/

164 /heptán/benzol/

5. példa

2-3t 11-3-/3 »5-dik.lór-4~hidroxi-benzoil/-indollzin g /0,068 mól/ 2-etil-indolizin 250 ml diklór-etánnöl készült oldatához gyorsan hozzáadunk 15,8 g /0,07 mól/ 5,5-diklór-4-hidroxi-benzoil-kloridőt, melynek olvadáspontja 92 °C. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjuk. Az igy nyert terméket .szilikagélen végzett kromatografálassál tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk.

Ily módon 11,5 g sárga kristályos terméket nyerünk, melye.t 300 ml diklór-etánból atkristályosltunk, és Így 8,4 g óim szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 206 °C. /kitermelés: 37 %/.

Ugyanilyen módszerrel a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő terméfcek állíthatok elő:

Vegyület

Olvadáspont /°C/ /átkristályositáshoz használt oldószer/

2-metil.-3-/3j5-diklór-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

2,-n-pr opi 1-3-/3>5-diklór-4~hidr oxl-

-benzoil/-indolizin ·

2-1z opr opi1-3-/3»5-ülklór-4-hidroxi-benzoil/~indolizln

190 /diklóretán/heptán 8020/ 140 /diklóretán/heptán ?030/ 200 /diklórétán/

182.151

Vegyület

2-f en11-3-/5,5-dikiór-4-hldr oxi-benzoll/-indolizin

2-/4-bróm-fenll/-3-/3 , 5-diklór~4-hidroxi-benzoil/-indollzln

Olvadáspont /°C/ /átkristályosltághoz használt oldószer/ 195 /izopropanbl/ 202 /izopropanol/

6. példa

1-Br óm-2-e t il-3-/4-hl dr oxi-benz ο1l/-indoli zin

5,5 g /0,02 mól/ 2-etll-3-/4-hldroxl-benzoil/-indolizin, 5»6 g /0,041 mól/ nátrium-acetát-trihidrát és 50 ml ecetsav elegyehez 3 és 3/4 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 5.25 g /0,021 mól/ bróm 50 ml ecetsavval készült oldatát. A művelet alatt a hőmérsékletet 20°C és 22°C között tartjuk. 3/4 óra höszszat keverjük és hozzáadunk 150 ml vizet. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük és a képződött csapadékot szivótölcséren leszűrjük.. Ezt a csapadékot 50 ml benzollal péppé dolgozzuk, majd 100 ml benzollal elegyítjük és igy 6,35 g szilárd anyagot nyelünk. Ezt a szilárd anyagot 90 ml metanolból átkxistályosltjuk.

Ily módon 4,4 g cim szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 160-161,5 °C /kitermelés 63»9 %/·

Ugyanilyen módszerrel a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő termékeket lehet előállítani:

Vegyület

Olvadáspont /°C/ /átkristályősitáshoz használt oldószer/ l-bróm-2-metil-3-/4-hidroxl-benzoil/-indollzin l-br6m-2-n-butil-3-/4-Iiidroxi-benzoll/-indolizin

1-br óm-2-n-pentll-3-/4-hidr oxi-benzoil/-indolizin l-bróm-2-n-hexil-3-/4-hidroxi-benzoil/-indolizin l-bróm~2-n-heptil-3-/4-hidroxl-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-η-o kt11-3-/4-hldr oxl-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-fen il-3-/4-hi dr oxl-b en z oil/-indolizin

1-br 6m-2-/4—met11-fen1l/-3-/4-h1dr oxi-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-/4-br óm-f enll/-5-/4-hidroxi-benzoil/-indolizin l-bróm-2-/3-bróm-fenil/-3-/4-hidroxi-benzoll/-indollzln

238-239 /diklóretán/

160-162 /benzol/

155-157 /diklóretán/

162-163 /diklóretán/

145-149 /benzol/

132-133 /diklóretán/

210 /dioxán/

197-198 /diklóretán/

220-225 /behzol/

225 /a z én/t etr aklor id/

182.151

Vegyület	Olvadáspont /°C/ /átfcristályosltáshoa használt oldószer/
1-br óm-2-/3-klór-4-met i1-f en11/-3-/4-hidroxl-be’Dzoil/-indollzin l-bróm-2-/3,4-dlklór-fenil/-3-/4-hidroxl-benzoil/-indolizln	210 /benzol/ 240 /dlklóretán/

7. példa l-Klór-2-et11-3-/4-111dloxl-benzoll/-indolizin

50,4 g /0.12 mól/ 2-etil-5-/4-t0311oxl-benzoil/-lndolizin 1100 ml dlklor-etánnal készült oldatához 26,8 g /0,2 mól/ N-klór-szukcinimldet 2 óra alatt részletekben hozzáadunk.

A fenti művelet alatt a hőmérsékletet 0 °C és 10 °0 között tartjuk. 1 óra hosszét keverjük az elegyet majd 500 ml vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban ledeszt|lláljuk, és a maradékot 500 ml metanolból átkrlstályoaltjuk.

Ily módon 20,65 g terméket nyerünk, melyet 4 óra hosszat 45 ml viz, 5,4 g nátrium-hidroxid. és 50 ml Izopropanol jelenlétében. visszafolyó hűtő alatt forralunk.

Az elegyet 20 QC-ra lehűtjük, 10 ml koncentrált sósavval megsavanyitjuk, és mintegy 12 óra hosszat keverjük.

A képződött csapadékot szivótölcséren leszűrjük, és Így

12,7 g terméket nyerünk, melyet 400 ml metanolból átkristályoaltunk. így nyerünk 10,8 g cim szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 179 °C /kitermelés 30 %/.

Ugyanezzel a módszerrel a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő termékek állíthatók elő:

Vegyület l-klór-2-metil-3-/4-hldroxi-benzoll/-indolizln

1-kiór-2-n-pr op í1-3-/4-Ű1dr oxi-benzoil/-lndolizln

1-kiór-2-n-butll-3-/4-hi dr oxl-benzoil/-indolizin

1-klór-2-/3-br óm-f eni1/-3-/4-hldroxi-benzoil/-indolizin l-klór-2-/4-klór-fenil/-3-/4-hidroxi-benzoil/-indolizin 1-klór-2-/4-br óm-fenil/-3-/4-hldroxl-benzoil/-indollzln

Olvadáspont /°C/ /átkristályosításhoz használt oldószer/

212

- 165 /benzol/ciklohexán 1/1/ 156 /benzol/

201-202 /lzopropanol/

249-250 /dioxán/

257-238 /dioxán/

8. példa

1-Βχόη-2~βί11-3-/3-όΓ0ιιι-4-1).1άτοχ1-όθηζο11/-1η<1ο11ζ1η...

1,3 g /0,004 mól 2-etll-3-/3-bróm“4-hidroxl-benzoll/-indolizin, 0,6 g /0,09 mól/ vízmentes nátrlum-acetát éa 10 ml

182.151 ecetsav elegyéhez keverés közben 3 éa 3/4 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 0,6 g /0,004 mól/ bróm 10 ml ecetsavval készült oldatát. A művelet alatt a hőmérsékletet 20 °C és 22 °C között tartjuk. Az elegyet további 3/4 óra hosszat keverjük, majd ml vizbe öntjük.

Az igy képződött csapadékot szivótölcséren leszűrjük és semlegességig mossuk. Ily műdön 1.4 g szilárd terméket nyerünk, melyét 20 ml kloroformból átkristalyositunk, és igy 0,7 g cim szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 213-214 °C /kitermelés: 45 %/·

Vegyület

Olvadáspont /°C/ /átkristályosításhoz használt oldószer/

1-br óm-2-me ti1-3-/3-br óm-4-hldroxi-benzoil/-indolizln 1-bróm-2-n-pr opll-3-/3-br óm-4-hidroxi-benzoll/-lndolizln l-bróm~2-izopropil-3-/3~bróm~4-hidroxi-benzoil/-indolizin 1-br óm-2-n-b ut il-3-/3-br óm-4- -hidroxi-benzoil/-indolizin 1-br óm-2-n-pe n 11l-3-/3-br óm-4- -hidroxi-benzoíl/-indolizln 1-br óm-2-n-hexil-3-/3-br óm-4- -hldroxi-benzoil/-indollzln 1-br óm-2-n-hept il-3-/3-bróm- -4-hidroxl-benzoil/-indollzin 1-br óm-2-n-okt il-3~/3~br óm-4- -hidroxi-benzoil/-lndolizln l-bróm-2-fenil-3~/3-bróm-4- -hldroxi-benzoll/-indollzin 1-bróm-2-/4-me t i1-f en11/-3- -/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/- Ϊ^Βχ §m-^-P4-me t oxi-f en i 1/-3- -/3-6 r om-4-hiar oxi-benzol1/-indolizin 1-br óm-2-/4-fluor-fe η11/-3-/3- -b r óm-4-hidroxi-benzoil/-lndolizin L-bróm-2-/4-klór-fenil/-3-/3-bróm-4-hldroxi-benzoil/-indolizln 1-br óm-2-/4-br óm-f en i1/-3-/3-bróm-4-hidroxl-benzoil/-indolizin 1-br óm-2-/3-br óm-fen il/-3-/3-br óm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin l-bróm-2-/2-bróm-fenll/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin 1-br óm-2-/3-kiór-4-me 111-fe η11/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoll/-indolizin

245-246 /dlklóretán/ 189-191 /benzol/ 130-132 /benzol/ 183-184 /benzol/ 174- 175 /diklóretán/ 175- 177 /diklóretán/ 165-166 /diklór-etán/ 161.5- 163 /diklór-etán/ 184.5- 186 /benzol/ 231 /diklór-etán/ 204-205 /diklór-etán/ 196 /benzol/ 228-230 /benzol/ 240-245 /diklór-etán/ 185-186 /szén-tetraklorid/ 213-214 /benzol/ 201-202 /diklór-etán/

182.151

Vegyület

Olvadáspont /°C/ /átkristályosításhoz használt oldószer/

l-bróm-2-/3,4-diklór-fenll/-3-/3- -bróm-4-hldroxl-benzoll/-lndolizln l-bróm-2-metil-5“/3~klór~4-hldroxl- -benzoll/-indolizln l-bróm-2-etll-3-/3-lílór-4- -hidroxi-benzoll/~indollzln l-bróm-2-n-propll-3-/3-klór-4- -hicLroxl-benzoil/-lndollzin l-bróm-2-lzopropil-3-/3-klór-4- -hidroxi-benzoll/-indollzin l-bróm-2-n-butil-3-/3-klór-4~ -hldroxi-benzoil/-lndollzln 1-bróm-2-fcnll-3-/3-klór-4-hldroxl- -benzoll/-indolizin l-bróm-2-/4-klór-fenll/-3-/3-klór- -4-hldroxi-benzoil/-indollzin l-bróm-2-/3-bróm-fenil/-3-/3- -klór-4-hldroxl-benzoll/-indollzln L-br óm-2-/4-br óm-fen11/-3-/3-klór- -4-hldroxi-benzoil/-indolizln

207-209 /benzol/ 228 /dioxán/ 191-192 /dlklór-etán/ 180-181 /izopropanol/ 174 /benzol/ 177-178 /dlklór-etán/ 198-199 /benzoí/ 212-213 /dlklór-etán/ 126-128 /benzol/ 231-232 /dlklór-etán/

9· példa l-Klór-2-etil-3-/3-bróm-4-hldroxl-benzoil/-lndolizln

4,98 g /0,01 mól/ 2-etil-5-/3-bróm-4-toziloxl-benzoil/-lndolizln 100 ml diklór-etánnal készült oldatához erőteljes keverés közben kis részletekben hozzáadunk 1,98 g /0,015 mól/ N-klór-szukcinlmidet. A hőmérsékletet ezalatt 19 °C es 22 °G között tartjuk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.

Az igy nyert nyers termékhez 50 ml acetont és 100 ml metanolt adunk, az elegyet 1 óra hosszat keverjük a szennyeződések eltávolítása céljából.

Szivótölcséren való szűrés és metanollal történő mosás után 2,05 E terméket nyerünk /kitermelés 38,5 %/, melyet 20 óra hosszat 10 ml 50 %-os nátrium-hidroxid és 10 ml metanol jelenlétében visszafolyó hütő alatt forralunk. Lehűtés után Szivótölcséren leszűrjük, koncentrált sósavval megsavanyltjulf, és semlegességig mossuk.

Ily módon 0,97 g cim szerinti vegyületet nyesünk, melynek olvadáspontja 204 oC /kitermelés: 66,9 %/·

182.151

Vegyület l-klór-2-et11-3-/3-klór-4-hidroxi-benzoil/-indollzin l-klór-2-izopropil-3-/3-klór-4-hidroxi-benzoil/-indolizln l-klór-2-fenil-3-/3-l^clór-4-hidroxi-benzoll/-indolizin

1-kiór-2-/3-br óm-f en il/-3-/3-klór-4-hidroxi-benzoil/-indollzin

Olvadáspont /°G/ /átkristályositáshoz használt oldószer/

183-184 .

/benzol/

192-193 /lzopropanol/

157,5-158,5 /etil-acetát/

10. példa l-Bróm-2-etll-3-/3,5-8ibróin-4-hidroxi-benzoll/-indollzlD

4,2 g /0,01 mól/ 2-etil-3-/3_?5-dibróm-4-hidroxi-benzoll/-indolizin 100 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,6 g /0,02 mól/ vízmentes nátrium-acetátot. Erőteljes keverés közben hozzáadjuk 1*6 g /0,01 mól/ bróm 20 ml dioxánnal készült oldatát cseppenként. Ezalatt a hőmérsékletet 20 °C és 22 °C között tartjuk. Miután az elegyet további 1 óra hosszat kevertük, a reakcióterméket 250 ml vízbe öntjük. Sárgászöld csapadék keletkezik, melyet leszűrünk, és vizzel addig mossuk, mig a szűrlet semleges nem lesz.

Vákuumban megszáritjuk, és 5,2 g nyers terméket nyerünk melyet 50 ml diklór-etánból átkristalyositunk.

Ily módon aktiv szénnel történő kezelés után 4,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 195 °G /kitermelés: 83,6 %/·

Vegyület

1-bróm-2-met11-3-/3,5-dibróm-4-hldroxi-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-n-pr opil-3-/3,5-dibróm-4-hldroxl-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-i z opr opi1-3-/3,5-dibrón-4-hidroxl-benzoil/-lndolizin

1-br 6m-2-n-b ut11-3-/3,5-dibr 6m-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-n-pentil-3-/3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-n-hexll-3-/3,5-dibr óm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

1-br óm-2-n-hept11-3-/3,5-dlbr óm-4-hidxoxi-benzoll/~indolizin

1-br óm-2-n-okt11-3-/3,5-dibr óm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin

Olvadáspont /°C/ /átkristályositáshoz használt oldószer/

254-255 /dlklór-etán/

183-184 /benzol/

188-189 /szén-tetraklorid/

162-163 /heptin/'

139-140 /szén-tetraklorid/

152-153 /benzol/

167-168 /benzol/ ' 153-154 /benzol/

182.151

Vegyület	Olvadáspont /°C/ /átkristályositáshoz használt oldószer/
l-bróm-2-fenil-3-/3,5-dibróm- -4-hldroxi-benzoll/-indolizln 1-br óm-2-/4-me t i1-f en i1/-3-/3.5-’ -dlbróm-4-hidroxi-benzoil/-lnaollzin	211-212 /benzol/ 148-150 /ciklohexán/szén-tetraklorid/
l-bróm-2-/4-metoxi-fenil/-3-/3,5-dlbróm-4-hidroxi-benzoil/-indollzln 1-br6m-2-/4-fluor-fenil/-3-/3,5-dibróm-4~hidroxi-benzoil/-indolizin l-öróm-2-/4-klór-fenil/-3-/3,5- -dlbróm-4-hldroxl-benzoil/-indollzin 1-bróm-2-/4-bróm-fen11/-3-/3,5- -d.ibróm-4-hldroxi-benzoil/-indollzin 1-br óm-2~/3-br óm-feni1/-3-/3,5-dibróm-4-hldroxi-benzoil/-índolizin 1-bróm-2-/2-bróm-fen11/-3-/3,5- -dibróm-4-hidroxi-benzoil/-lndolizln 1-bróm-2-/3-kl6r-4-metil-fenil/- ' 3-/3,5-d.ibr óm-4-hl-droxi-benzoil/-indolizin 1-bróm~2-/3,4-diklór-fen11/-3-/3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil/-lndollzin	167-168 /izopropanol/ 191-192 /benzol/ 203-204 /szén-tetraklor id/ 203-204 /szén-tetraklorld/ 269-270 /diklór-etán/ 176-177 /azén-tetraklorid/ 214-215,5 /diklór-etán/ 244 /benzol/

11. példa

1-Bróm-2-et11-3-/3,5-dibróm-4-hidroxi-benzoll/-lndolizin

5,3 g /0,02 mól/ 2-etil-3-/4-hldroxi-benzoil/-lndolizin,

17,7 g /0,13 mól/ nátrlum-acetát-trihidrát és 5θ ml ecetsav eleéyéliez 3 éra alatt cseppenként hozzáadjuk 10,55 g /0,066 mól/ brom 50 ml ecetsavval készült oldatát. A hőmérsékletet ezalatt 20 és 22 °C között tartjuk. A keverés.t 18 óra hosszat folytatjuk. Ezután a csapadékot szivótölcséren leszűrjük, és ecetsavval, majd vízzel mossuk. A szürlethez 450 ml vizet adunk, és újra leszűrjük. A két csapadékot összesítjük és széntetrakloridból átkristályositjuk.

Ilyen módon 7,9 g cim szerinti vegyületet nyerünk /kitermelés; 79 %/.

12. példa

_.l-Klór-2T®ti].-3-/3,5Tdibróm-4-hldrpxi-benzoil/-lndolizin..

4,2 g /0,01 mól/ 2-etil-3-/3,5-<ilbróm-4-hidroxi~benzoll'/-indolizín 300 ml diklór-etánnal készült oldatához kis részletekben hozzáadunk 1,8 g /0,015 mól/ N-klór-szukcinlmidet. Az elegy hőmérsékletét ezalatt 15 és 20 OC között tartjuk. Az elegyet további 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az'igy nyert nyers terméket szilikagélen kloroformmal eluálva tisztítjuk.

Ily módon 70/30 arányú dlklór-etán/heptán elegyből átkristályosítva 2,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 194 °C /kitermelés 50 %/.

Ugyanezzel a módszerrel a megfelelő kiindulási vegyülőtekből a következő termékek állíthatók elő:

Vegyület	Olvadáspont /00/ /átkristályosításhoz használt oldószer/
l-klór-2-fenil-3-/3»5-üibróm-4~ -hidroxi-benzoll/-indolizin	207 /heptán/dlklóretán
l-klór-2-izopropÍl~3-/3--bróin--4- -hidroxi-5-klór-benzoil/-indoli zin l-klór-2-etil-3-/3,5-diklór-4- -hidroxl-benzoil/-indolizin	30/70/ 192-195 /dlklór-etán/ ¹⁴⁵ /heptán/diklór-etán 50/50/
l-klór-2-fgnil-3-/3»5-dlklór-4- -hidroxi-benzoil/-indollzin	228 /izopropanol/

13· példa _ l-Bróm-2-metil-3-/3_t5~diklór-4-hidroxl-benzoil/-indoliz in

3,2 g /0,01 mól/ 2-metil-3-/3,5-áiklór-4-hidroxi-benzoll/-lndolizin 100 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk

1,6 g /0,02 mól/ vízmentes nátrium-acetátot. Erőteljes keverés közben cseppenkéht hozzáadunk 1.6 g /0^01 mól/ brómot 20 °C-on. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, és a reakcióterméket ' 250 ml vízbe öntjük. Sárgászöld csapadék képződik, melyet leszűrünk, és vízzel semlegességig mossuk. Vákuumban megszáritjuk, és a nyert nyers termeket dlklór-etán és heptán 80/20 arányú elegyéből átkristályositjuk.

Ilyen módon_? aktív szenes kezelés után 1,7 g cim szerinti vegyületet nyerünk, melynek olvadáspontja 240 °C /kitermelés: 42,6 %/.

Ugyanezzel a módszerrel a megfelelő kiindulási vegyületekből a következő termékek állit-hatók elő:

Vegyület	Olvadáspont /°C/ /átkrlstályositáshoz használt oldószer/
1-br óm-2-etil-3-/3 , 5-áiklór-4- -hidroxi-benzoil/-indolizin	174 /dlkiór-e t án/hept án 90/10/
l-bróm-2-fenil-3-/3,5-dlklór-4- ~hidroxi-benzoil/-lndolizin .......	236 /dlkiór-etán/heptán 90/10/

14. példa

Orális adagolásra szánt gyógyászati készítményt állítunk elő oly módon, hogy 300 mg 2-etil-3-/3j5-dibróm-4-hidroxi-benzoll/-indolizint ismert módszerrel lágy zselatin kapszulába töltünk.

Claims

Szabadalmi Igénypontok

1. Eljárás az /1/ általános képletü indollzin-származékok előállítására - amely képletben

R jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkllcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituenst hordozó fenilcsoport, amely szubsztituensek lehetnek halogénatom - előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom-, vagy rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport - előnyösen metil- vagy metoxicsoport-,

X^, Xp és Xj azonos vagy eltérő lehet éa hidrogén-, klór-, vagy brómatomot vagy metoxicaoportot jelenthetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha jelentésük azonos, akkor csak hidrogéntől eltérő lehet, azzal jellemezve, hogy a/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol X-, jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Xp jelentése klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport, és X, jelentése hidrogénatom, valamely /IV/ altalános képletü indoiizin-származékof

- ahol Χχ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Xg jelentése klór- vagy brómatom vagy metoxi-csoport Ts jelentese p-toluol-szulfonil-osoport, és R jelentése a tárgyi körben megadott

- alkalmas oldószerben alkállfém-hidroxid jelenlétében visszafolyató hütő alatt forralunk, majd az Így nyert alkálifémsót hidrogén-halogenld jelenlétében hidrolizáljuk, vagy b/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Χχ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, X₂ és X- jelentése azonos vagy eltérő és klór- vágj brómatom vagy metoxicSpport, valamely /11/ általános képletü 2-alkil- vagy 2-aril-indolizint - ahol Xj_ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R jelentése a tárgyi körben megadott - szobahőmérsékleten alkalmas oldószerben valamely /V/ általános képletü p-hidroxi-benzoesav-klorid-származékkal - amelynek képletében X_? és X, jelentése azonos vagy eltérő és klór- vagy bróm-atom vagy metoxicsoport - kondenzáltatunk, vagy c/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol λ·}, jelentése brómatom, és X₂ és Xj jelentése azonos vagy éltérő es hidrogén-, klór- vagy nrómátom vagy metoxicsoport, valamely /VI/ általános képletü benzoil-indolizin-származekot melynek képletében R jelentése a tárgyi körben megadott, és X₂és Xx jelentése azonos vagy eltérő és hidrogén-, klór- vagy brómatom va^y metoxicsoport - szobahőmérsékleten alkalmas oldószerben alkalifém-acetát jelenlétében brómmal reagáltatunk,vagy.

d/ olyan /1/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol X]_ jelentése klóratom, és X£ és Xj jelentése azonos vagy eltérő és hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport. valamely /VIII/ általános képletü benzoil-indolizin-származékot

- ahol R jelentése a tárgyi körben megadott és Ts jelentése p-toluol-szulfonll-csoport, X? és Xj jelentése azonos vagy eltérő és hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metoxicsoport - alkalmas oldószerben alkállfém-hidroxid jelenlétében visszafolyató hütő alatt forralunk, és a kapott alkálifémsót hidrogén-halogenid jelenlétében hidrolizáljuk.

182.151
2. Az 1. igénypont szerinti a/ vagy d/ eljárás foganatosítás! módja azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidroxidként nátrlum-hidroxidot használunk.

Az 1. igénypont szerinti a/ vagy d/ eljárás foganatositási módja, azzal jellemezvo, hegy hidrogén-halogenidként sósavat használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a/, b/ vagy d/ eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként dlklór-etánt használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti c/ eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve* hogy oldószerként dioxánt vagy ecet savat és alkálifém-acetatként nátrium-acetátot használunk.
6. Eljárás gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1-5» igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított /1/ általános képletü vegyületet, ahol B, X] , X₂ és X^ jelentése a fenti, a gyógyászatban szokásos hordozó- és kötőanyagokkal és egyéb Segédanyagokkal összekeverve gyógyászati vagy állatgyógyászati készítménnyé alakítunk.