FI66833C - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av fenylalkylkarboxylsyraderivat - Google Patents

Description

I- ~Ί r_, „„ KUULUTUSJULKAISU , , 0 - jjSBftf) ® ^ UTLÄGGN I NGSSKMFT 66833 • g\6 C (45) Patentti nycr.nctty 10 12 1904 ^ (51) K».*u/I»ta.3 C 07 C 51/00, 67/00, 15A0 SUOMI—FINLAND pi) 76i833 (22) —AmBkninpdag 23.06.76 (23) Aftapahrt—GlklglMCKlaf 23.06.76 (41) ΤμΜμ |«ndMfc»l — Mhrtt offwtllf 25.12.76 ^»h· <M) ssrssts, sasr^csi s'-08-81* (32)(33)(31) Fyydoty wmoWmm· 8»>*rJ yrtoitt 2A.06.75 V2.t2.75 Unkari-Ungern(HU) C t-1595 , 16A3 (71) CHINOIN Gyögyszer €s Vegyöszeti Termäkek Gyära Rt., 1-5, T<5 utca, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Endre Pälosi, Budapest, Gergely Häja, Budapest,

Dezsö Korbonits, Budapest, Csaba Gönczi, Budapest, Päl Kiss, Budapest, Rudolf Szebeni, Budapest,

Erzsäbet Molnär nee Bak<5, Szdclliget, Unkar i -Ungern(HU) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä ja välituote fenyylialkyylikarboksyylihappojen johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande och mellanprodukt för framställning av fenylal ky 1karboxy1syrader ivat Tämä keksintö koskee uutta menetelmää fenyylialkyylikarbok-syylihappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävää uutta välituotetta.

On ennestään tunnettua, että yhdisteitä, joilla on kaava R-CH-COOR1 ,0- R 1 jossa R on vety, alky.yli tai aralkyyli, R on vety tai alkyyli, R' on vety tai halogeeni ja R^ alkyyli, aralkyyli, aryyli, aryyli-oksi tai aroyyli (aryyli on fenyyli tai tienyyli), voidaan käyttää terapiassa niiden erinomaisten tulehdustenvastaisten ominaisuuksien vuoksi.

Menetelmiä yllä olevien yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty seuraavissa julkaisuissa: US-patentti 3 600 *137, DE-patentti 1 9^1 625, BE-patentit 737 *117 ja 621 225, GB-patentti 971 700, FR-patentit 5*19 728 ja 1 5*15 270 ja HU-patenttihakemukset RO-687 ja JA-691.

Kaavan A mukaisten yhdisteiden sopivia valmistusmenetelmiä esitetään seuraavassa: 66833 12 3 a) yhdisteet, joissa R, R ja R on vety, R on C^g-al-kyyliryhmä, aroyyli- tai aryylioksiryhmä, voidaan valmistaa reaktiokaavojen A ja B mukaan;

COOH CH2-COOH

eu n CH^-CN

CH CH -Br 2 B) ^_ i· j- η /=\ / \ / \

CH -COOH

.....— IX o /=\ 2 3 b) yhdisteet, joissa R on alkyyliryhmä, R on vety, R on aryylioksi- tai aroyyliryhmä, voidaan valmistaa reaktiokaavojen C, D ja E mukaan;

II

3 66833

o OH

C0CH3 COCHa CH-CHo ex -

Br-CH-CHo '—' I a NC-CH-CH, ch3 -ch- cooh - - o - ό ^ Ό D)

CHP - C/V £ - Cf / - CA/ /? - CH—COOH

ό·ο" όο - ώ 0

£; jH?~ coo;-> R-CH-COOH

ό-ο - <Xo c) yhdisteet, joissa R on vety tai metyyliryhmä, R2 on vety tai halogeeni, lt2 on aroyyliryhma, voidaan valmistaa reaktiokauvan P mukaan: 66833 h F)

HOOC^^sCH-CN CiCO^^CH-CM

U? * ~ _

R-CH-CN R-CH-COOH

~ Ö-o ~~ &*0 2 . · d) yhdisteet, joissa R on metyyliryhmä, R on vety tai halogeeniatomi, R on alkyyliryhmä, voidaan valmistaa reaktiokaavojen J, K, L ja M mukaan.

ΐ~Π(Ίί* // s' CQQH

chz-cooc2h5 c%-^C0H

11 0 O —~ Q — R3 R3 %

CHo- CU-000H

-o I*5

COCOO Co,% Clio CQOH

K) r^S

I li ... —n»»» I II "'- ' -u». I II

R3 V3 R3

II

5 66833

coch3 5 /=\ CH3 ch* - b-COOH

1 A R-\J—r 3 A

UK kJ

R3 \/ *3

II K

0 n(ch3)z

CH> - C- COOH CHi -CH- COOH

-Φ-Φ R3 I?3

V

0 ^0v yi C0CH$ - c'-'cH-COOCzHs CH$- c'-KCH-COONa Φ-Φ — Φ- R3 R3 R3

C/% - CH-CHO CHx- CH-C00H

-0 —0 R3 R3

Yllä olevissa menetelmissä saanto on kohtuullinen (menetelmä A), tai niissä saadaan haluttu tuote välituotteiden kautta, jotka ovat vaikeita puhdistaa, tai valmistusmenetelmä on mutkikas (menetelmät B ja C). Reaktiokaavojen D ja E mukaiset reaktiot saattavat aiheuttaa räjähdysvaaran, kun ne suoritetaan suuressa mittakaavassa, niiden lähtöaineita on huonosti saatavina ja saanto on alhainen.

Reaktiokaava F:n mukainen lähtöänne voidaan valmistaa vain monimutkaisella menetelmällä, jonka suorittaminen suuressa mitta- 6 66833 kaavassa on vaikea ja saanto erittäin huono.

Kaikissa yllä olevissa menetelmissä määräävä vaihe fenyy-lialkyylikarboksyylihapon tai fenyylialkyyliasetoninitriilin valmistamiseksi, joka voidaan muuttaa fenyylialkyylikarboksyyli-hapoksi, on hiiliketjun pidentäminen muodostamalla hiili-hiili-sidos. Tämä on juuri kaikkein vaikein vaihe teknisesti toteutettavaksi. Tämän johdosta yllä luetellut vaikeudet saatetaan voittaa käyttämällä menetelmää, jossa hiiliketjun pidentäminen ei ole tarpeen.

Me Killop'in artikkelissa julkaisussa J. Am. Chem. Soc.

95, s. 1296-13OI (1973) on kuvattu substituoimattomien fenyyli-asetyleenien hapettamista tallium(III)-nitraatilla lämpötilassa 60-70°C fenyylialkyylikarboksyylihappoestereiksi.

Lisäksi on US-patenttijulkaisussa 3 803 245 kuvattu vastaavanlainen menetelmä 6-metoksi-2-naftyylisubstituoidun metyyli-asetyleenin hapettamiseksi 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioniha-poksi.

Nyt on yllättäen keksitty, että sellaiset fenyyliasetyleeni-johdannaiset, joiden fenyylirenkaassa on suhteellisen suuria substi-tuentteja voidaan lievissä olosuhteissa muuttaa erinomaisella saannolla erittäin puhtaiksi fenyylialkyylikarboksyylihappojoh-dannaisiksi ja keksintö koskeekin menetelmää fenyylialkyyli-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R - CH - COOR1 Λ .

-f—R

jossa R on vety tai metyyli, R on vety tai metyyli, R^ on vety tai halogeeni, ja 3 R on Tenoksi, bentsoyyli, C^^-alkyyli, fenyyli tai tenoyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on kaava

II

7 66833

C = C - R

2 ii

ί- R

. ^ R5

p T

jossa R, R ja RJ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tallium(III)-nitraatin kanssa metanolin, etyleeni-glykolimetyylieetterin tai dietyylieetterin läsnäollessa lämpötilassa 5"15°C, ja mahdollisesti muutetaan karbalkoksiryhmä hydrolyysin avulla karboksyyliryhmäksi ja mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen (reaktiokaava G).

C ^ c - R R- CH- COOR1 V r2 4^ R2 H3

II I

Näin saadut yleisen kaavan I mukaiset hapot voidaan haluttaessa muuttaa metallisuoloikseen tai happoadditiosuoloikseen, vastaavasti emästen, esimerkiksi alkalihydroksidien, maa-alkali-hydroksidien tai typpeä sisältävien orgaanisten emästen avulla vesipitoisessa väliaineessa tai liuottimessa käyttäen sinänsä tunnettuja suolanmuodostusmenetelmiä ja eristämällä suolat esim. kiteyttämällä tai haihduttamalla liuotin.

Keksinnössä käytetty lähtöaine on kaavan II mukainen asety- 2 · 3 leeni, jossa kaavassa R, R ' ja R merkitsevät samaa kuin yllä. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa erittäin helposti ja erinomaisella saannolla reaktiokaavan H mukaan.

8 66833 H.

Cl coch2-r c-ch-r Χ°"Κ V^^L·. R2 -— ^^lLr2 -^ -f- r2 r3>^ r3^/ r3·^^ III IV 11 . . 2 . 3

Yleisen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R, R ja R

merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan fosforipen-takloridin kanssa, j'a näin saatu yleisen kaavan IV mukainen kloorattu olefiini muutetaan yleisen kaavan II mukaiseksi asetyleeniksi natriumalkoholaatin avulla. Saatu tuote saatetaan reagoimaan tallium(III)nitraatin kanssa metanolissa, etyleeni-glykolimetyylieetterissä tai dietyylieetterissä lämpötilassa 5-15°C. Saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, R2 ja R merkitsevät samaa kuin yllä, ja R on metyyli, eristetään uuttamalla orgaanisella liuottimena, edullisesti alhaisen kiehumapisteen omaavalla, veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena, kuten eetterillä, bentseenillä, kloroformilla ja tislaamalla liuotin tyhjössä, tai vaihtoehtoisesti saatu yhdiste muutetaan suoraan yleisen kaavan I mukaiseksi hapoksi, 1 ...

jossa R on vety, tavanomaisella emäksisellä tai happamella hydrolyysillä veden läsnäollessa.

Keksinnön mukaisen menetelmän erään toisen toteutuksen . · . . 2 3 mukaan yleisen kaavan II mukainen asetyleeni, jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin yllä, ja R on vety, saatetaan reagoimaan tallium(III)-nitraatin kanssa dietyylieetterissä tai etyleeni-glykolimetyylieetterissä, vesipitoisen perkloorihapon läsnäollessa. Tässä tapauksessa saadaan suoraan erinomaisella saannolla . . 2 . 3

yleisen kaavan I mukaisia happoja, jossa kaavassa R ja R

i merkitsevät samaa kuin yllä, ja R ja R merkitsevät vetyä. Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Esimerkit 1-11 kuvaavat kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistusta ja esimerkit 12-26 kuvaavat kaavojen II, III ja IV mukaisten välituotteiden valmistusta reaktiokaavan H mukaisesti.

Il 9 66833

Esimerkki 1 1,9*1 g m-fenoksifenyyliasetyleeniä lisätään liuokseen, jossa on 8,88 g Tl(NO^)2.3H20 ja 25 ml glykoli-metyylieetteriä 15 mltssa vettä ja 8 ml 70-/?:ista HClO^tää. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten lisätään vettä, ja seos uutetaan bentseenillä. Bentseenikerros kuivataan Na2S0i|:llä, haihdutetaan kuiviin, ja jäännös kiteytetään uudelleen n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta käyttäen aktiivihiiltä tuotteen värin poistamiseksi.

Saadaan 1,9 g (83 %) m-fenoksifenyylietikkahappoa, sp. 84- 86°C.

Esimerkki 2 48.8 g tallium(III)nitraattia suspendoidaan 250 ml:aan metanolia, suspensioon lisätään 20,8 g (m-fenoksifenyyli)-metyy-liasetyleeniä pieninä annoksina huolehtien siitä, ettei lämpötila kohoa yli 15°C. Seosta sekoitetaan vielä 3,5 tuntia 10-15°C:ssa, saostunut tallium(I)-nitraatti suodatetaan, suodokseen lisätään 250 ml metyleenikloridia, faasit erotetaan, ja vesifaasi uutetaan 2 x 150 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen faasi haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 350 mitään metanolia, lisätään 20 ml natriumhydroksidin (6 g) vesiliuosta, ja seosta keitetään 3 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 200 mitään vettä, uutetaan 2 x 150 mltlla metyleenikloridia, vesifaasia käsitellään värin poistamiseksi aktiivihiilellä ja sitten se suodatetaan. Suodos tehdään happameksi 50-#:isella rikkihapolla, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan, ja jäännös tyhjätislataan, jolloin saadaan 20,5 g (85 %) m-fenok-sihydrotropiinihappo, kp. 190-192°C/0,4 mm Hg. [h= 1,575.

Esimerkki 3 36.8 g (0,083 moolia) tallium(III)nitraattihydraattia suspendoidaan 200 mitään metanolia, ja suspensioon lisätään 20,4 g (0,0755 moolia) l-(bentsoyylifenyyli)-metyyliasetyleeniä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Saostunut tallium(I)nit-raatti suodatetaan suodokseen, lisätään 14 ml 40-#:ista natrium-hydroksidia ja seosta keitetään palautustislaten 6,tuntia. Liuosta käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi, sitä keitetään vielä 5 minuuttia ja sitten se suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 mitään vettä, uutetaan 30 mltlla dikloorimetaania ja vesifaasin pH säädetään 2teen väkevällä 10 66833 kloorivetyhapolla. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan hitaasti jähmettyvä öljymäinen tuote, m-bentso-yylihydrotropahappo (15,8 g), sp. 92°C.

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa on 16 g (p-isobutyylifenyyli)-metyyliase-tyleeniä 225 mlrssa metanolia, lisätään alle 10°C:ssa sekoittaen pieninä annoksina 47,7 g tallium(III)nitraattia. Reaktioseosta sekoitetaan 10°C:ssa 3 tuntia. Saostunut tallium(I)nitraatti suodatetaan pois, metanolipitoiseen suodokseen lisätään 42 ml 5-n natriumhydroksidiliuosta ja reaktioseosta keitetään palau-tustislaten 10 tuntia, sitten se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen, uutetaan kloroformilla, ja vesiliuoksen pH säädetään 5-n kloorivetyhapolla pH 2 reen. Erottunut öljymäinen tuote uutetaan kloroformiin, liuos kuivataan natrium-sulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, ja jähmettynyt öljy kiteytetään uudelleen petrolieetteristä. Saadaan 13,2 g 4-iso-butyylihydratropahappoa, sp. 74°C.

Esimerkki 5 5,6 graan (p-isobutyylifenyyli)-metyyliasetyleeniä 75 mlrssa metanolia, lisätään alle 10°C:ssa pieninä annoksina sekoittaen 15,9 g tallium(III)nitraattia, ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 10°C:ssa. Saostunut tallium(I)nitraatti suodatetaan pois ja pestään metanolilla. Suodos laimennetaan vedellä, erottunut öljy uutetaan kloroformilla. Liuos kuivataan natrium-sulfaatilla ja kloroformi tislataan pois. Jäännöksenä saatu öljy tyhjötislataan. Saadaan 6 g (84 %) metyyli-2-(p-isobutyy-lifenyyli)-propionaattia. Kp. 112-ll8°C/0,7 mm Hg.,

Esimerkki 6 15 graan metyyli-2-(p-isobutyylifenyyli)-propionaattia 150 mlrssa alkoholia lisätään 35 ml 5-n natriumhydroksidia, ja reaktioseosta keitetään palautustislaten 6 tuntia. Sitten liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan veteen, uutetaan kloroformilla, ja vesifaasi tehdään happameksi 35 mlrlla 5-n kloori-vetyhappoa. Erottunut öljymäinen tuote liuotetaan kloroformiin, ja liuos kuivataan natriumsulfaatilla. Kloroformi tislataan pois, jolloin saadaan 13 g 2-(p-isobutyylifenyyli)-propionihappoa, sp. 74°C (bensiinistä).

Esimerkki 7 21,1 g (4-fenyyli-3-fluorifenyyli)-metyyliasetyleeniä sekoitetaan 245mlraan metanolia, ja tähän lisätään sekoittaen alle 11 66833 10°C:ssa pieninä annoksina 51,8 g tallium(III)nitraattihydraat-tia. Sitten reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia 10°C:ssa. Saostunut tallium(I)nitraatti suodatetaan, suodokseen lisätään 46 ml 5-n natriumhydroksidiliuosta ja reaktioseosta keitetään palautustislaten 10 tuntia, sitten seos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan ja liuokseen lisätään 2 g aktiivihiiltä, sitten suodatetaan. Suodokseen pH säädetään l:ksi 5-n kloori-vetyhapolla. Erottunut öljy kiteytyy raaputettaessa. Saadaan 19,7 g 2-(4-fenyyli-3-fluorifenyyli)-propionihappoa, sp. 107-109°C.

Esimerkki 8

Seokseen, jossa on 11,3 g 4-(2-tenoyyli)-fenyylimetyyli-asetyleeniä ja 150 ml metanolia, lisätään sekoittaen alle 10°C:ssa pieninä annoksina 22,2 g tallium(III)nitraattia. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia. Saostunut tallium(Dnitraatti suodatetaan, pestään metanolilla, ja suodos laimennetaan vedellä. Erottunut öljy uutetaan dikloorimetaanilla. Näin saatu liuos kuivataan natriumsulfaatilla, tehdään värittömäksi aktiivihiilellä ja suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja sitten imusuodatetaan. Saatu metyyli-(2-tenoyyli)-hydratropaatti kiteytetään uudelleen pienestä määrästä di-isopropyylieetteriä, sp. 60°C.

Esimerkki 9 8,2 g:aan metyyli-4-(2-tenoyyli)hydratropaattia 100 mlrssa alkoholia lisätään 30 ml 5-n natriumhydroksidiliuosta, ja seosta keitetään palautustislaten 7 tuntia. Seos tehdään värittömäksi aktiivihiilellä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen, pH säädetään 5-n kloorivetyhapolla pH l:ksi, ja erottunut öljy liuotetaan kloroformiin. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Jäännöksenä saatua öljyä trituroidaan petroli-eetterillä, ja saatu tuote suodatetaan. Saadaan 6,3 g 4-(2-tenoyyli)hydratropahappoa. Sulamispiste on uudelleen kiteytettynä asetonitriilistä 121-123°C.

Esimerkki 10

Seokseen, jossa on 5,23 g Z.4-( 2-tenoyyli)-3~kloorifenyyli7 metyyliasetyleeniä ja 50 ml metanolia, lisätään sekoittaen 8,8 g tallium(III)nitraattitrihydraattia pieninä annoksina alle 10°C lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan 10°C:ssa vielä 3 tuntia. Saostunut tallium(I)nitraatti suodatetaan, suodokseen lisätään 8,5 ml 5~n natriumhydroksidiliuosta ja reaktioseosta keitetään __ - r 12 66833 palautustislaten 10 tuntia. Metanoli suodatetaan pois. Jäännös liuotetaan veteen, liuos tehdään värittömäksi aktiivihiilellä, suodatetaan ja suodoksen pH säädetään 2:ksi lisäämällä jäähdyttäen 5-n kloorivetyhappoa. Erottunut öljy uutetaan kloroformilla, liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännöksenä saatu öljy kiteytyy trituroitaessa petrolieetterissä, ja näin saadaan 4-(2-tenoyyli-3-kloori)hyd-ratropahappoa, sp. 79-8l°C.

Esimerkki 11 48,8 g talliumnitraatin trihydraattia suspendoitiin 250 ml:aan metanolia ja 19,2 g 2-bifenylyylimetyyli asetyleeniä lisättiin pienissä erissä pitäen huolta, ettei lämpötila kohoa yli 20°C. Seosta sekoitettiin lisää 3,5 tuntia 10-15°C lämpötilassa ja saostunut talliumnitraatti suodatettiin pois, 250 ml metylee-nikloridia lisättiin suodokseen, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin 2 x 150 ml metyleenikloridia. Yhdistetty orgaaninen kerros haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 350 ml:aan metanolia, lisättiin 20 ml 6 g natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta kiehutettiin kolme tuntia ja sitten se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä, sitä uutettiin 2 x 200 ml:lla metyleenikloridia ja vesifaasi suodatettiin sen jälkeen, kun siitä oli poistettu väri aktiivihiilellä. Suodos hapotettiin 50 /?:sella rikkihapolla, kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin vakuumissa. Saatiin 19 g (84 %) 2-fenyylihydratrocppista happoa sulamispiste 122-123°C dietyylieetteri-petrolieetteriseoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

Esimerkki 12 25 g fosforipentakloridia lisätään tiputtamalla noin 3/4 tunnin kuluessa huoneen lämpötilassa sekoittaen 22,63 g m-fenoksipro-piofenonia. Seosta sekoitetaan sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia 50-60°C:ssa. Sen jälkeen saatu fosforioksikloridi tislataan pois vakuumissa vesihauteesta ja jäljelle jäänyt öljy lisätään tiputtamalla ja jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen liuokseen, jossa on 56 g kaliumhydroksidia 350 ml:ssa absoluuttista etanolia, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan litraan vettä, uutetaan 3 kertaa 200 ml:11a dikloori-metaania, orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jäännös tislataan vakuumissa ja näin saadaan l-(m-fe-noksi-fenyyli)-prop-l-iinia, kiehumispiste: l42-l46°C/0,6 mmHg.

Esimerkki 13 8,1 g l-(m-fenoksi-fenyyli)-l-kloori-prop-l-eenia liuotetaan 13 66833 50 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia ja sekoittaen lisätään 3,43 g natrium-metallista valmistettua natriummetylaattia ja seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seos neutraloidaan lisäämällä 50-prosenttista rikkihappoa kunnes pH on 6, lisätään 150 ml vettä, seos uutetaan 3 kertaa 30 ml:lie kloroformia, orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa ja näin saadaan 1-(m-fenoksi-fenyyli)-p?op-l-iinia, kiehumispiste: 142-146°C/ 0,5 mmHg; nj^ = 1,5941.

Analyysi:

Laskettu: C 86,51 %, h 5,81 %

Saatu: C 86,37 %, H 5,93 %

Esimerkki 14 47,6 grammaan m-bentsoyyli-propiofenonia lisätään 42 g fos-foripentakloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten vesihauteella 60-70°C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen seos kaadetaan 500 grammaan jäitä, uutetaan 3 kertaa 100 ml :11a kloroformia, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa ja näin saadaan 1-(m-bentsoyylifenyyli)-1-kloori-prop-l-eenia, kiehumispiste 165-166°C, 0,3 mmHg.

24 nD = 1,6133

Analyysi:

Laskettu: C 74,85 %, H 5,1 %, Cl 13,81 %

Saatu: C 74,73 %, H 5,41 %, Cl 13,88 %.

Esimerkki 15

Seosta, jossa on 41,5 g m-fenoksi-asetofenonia ja 50 g fos-foripentakloridia pidetään 70-75°C:n lämpötilassa sekoittaen kunnes suolahapon kehittyminen lakkaa (noin 20 minuuttia). Jäähdyttämisen jälkeen muodostunut fosforipentoksidi poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jälelle jäänyt öljy lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 78 g kaliumhydroksidia ja 250 ml kuivaa etyylialkoholia, minkä jälkeen seosta lämmitetään kiehuttaen 2 tuntia. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja saostunut öljy uutetaan kloroformilla, kloroformi tislataan magnesiumsulfaatilla suoritetun kuivauksen jälkeen pois ja jäljelle näänyt öljy tislataan vakuumissa. Pääfraktio on m-fenoksi-fenyyli- asetyleeniä, jonka kiehumispiste on 112-114°C/0,6 mmHg.

24 nD = 1,5981.

__ τ 14 66833

Esimerkki 16 4,82 g m-fenoksi-propiofenonia liuotetaan 45 ml:aan kuivaa dietyylieetteriä, lisätään 14 g fosforipentakloridia ja seosta lämmitetään kiehuttaen 18 tuntia. Sitten seos kaadetaan 300 grammaan jäitä ja erottamisen jälkeen vesikerros uutetaan 2 kertaa 50 ml:lla eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä,kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa ja näin saadaan l-(m-fenoksi-fenyyli)-l-klooriprop-l-eenia, kiehumispiste: 158-l62°C/0,8 mmHg. nj3b = 1,5949.

Analyysi:

Laskettu:C 73,50 %, H 5,32 %

Saatu: C 73,20 %, H 5,42 %

Esimerkki 17 30,6 grammaan p-isobutyyli-propiofenonia lisätään annoksittain ja sekoittaen 40 g fosforipentakloridia. Seosta sekoitetaan sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen 80-90°C:ssa kunnes suolahapon kehittyminen lakkaa. Reaktioseos fraktioidaan vakuumissa. Fraktio, joka kiehuu 88-94°C:ssa C,2 mmHg:n vakuumissa, on l-(4-isobutyylifenyyli)-l-kloori- 19 -prop-l-eenia, nD = 1,5380.

Analyysi:

Laskettu: C ?4,8l %, H 8,21 %, N 16,99 %

Saatu: C 75,11 %, H 8,44 %, N 17,15 %.

66833 15

Esimerkki 18

Suspensioon, jossa on vedetöntä aluminiumkloridia 130 ml:ssa kuivaa etyleenikloridia lisätään tiputtamalla ja sekoittaen 31,7 g isobutyylibentseeniä pitämällä reaktioseoksen lämpötila 10°C:n alapuolella. Reaktioseoksen annetaan sitten olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen seos kaadetaan jään ja väkevän suolahapon seokseen. Orgaanisen kerroksen erottamisen jälkeen vesikerros uutetaan 2 kertaa 100 ml :11a etyleenikloridia. Yhdistetyt etyleenikloridiliuokset pestään vedellä, sitten 5-prosentti-sella natriumhydroksidiliuoksella kunnes liuos on neutraali, ja kuivataan.

Kun etyleenikloridi on tislattu pois, jälelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa. Näin saadaan p-isobutyyli-propiofenonia, jonka kiehumispiste on 96-100°C 0,4 mmHg:n vakuumissa. n^’^ = 1,5149 2 ,4-dinitro-fenyylihydratsoni, sp. 169-171°C.

Esimerkki 19

Suspensioon, jossa on 11,9 g natriummetylaattia 100 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään annoksittain ja sekoittaen 10,6 g 1-(4-isobutyylifenyyli)-1-kloori-prop-l-eenia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään jäisellä vedellä ja seos neutraloidaan sekoittaen 50-prosenttisella rikkihapolla (pH = 6), minkä jälkeen seos kaadetaan 500 ml:aan vettä. Eroittuva öljy uutetaan 3 kertaa 100 ml :11a kloroformia ja kuivataan. Kun kloroformi on tislattu pois, jälelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa ja näin saadaan 1-(4-isobutyylifenyyli)-2-metyyli-asetyleeniä, jonka kiehumispiste on 93-97°C/0,3 mmHg. n^’^ = 1,5338.

Analyysi:

Laskettu: C 90,64 %, H 9,36 %

Saatu: C 89,88 %, H 9,55 %.

Esimerkki 20 22,8 grammaan 3-fluori-4-fenyyli-propiofenonia lisätään 25 g fosforipentakloridia, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten 80°C:ssa kunnes suolahapon kehittyminen lakkaa. Reaktioseos fraktioidaan vakuumissa ja näin saadaan 1-(2-fluoribifenylyyli-4)-l-klooriprop-l-eenia.

-- - π 16 66833

Esimerkki 21

Suspensioon, jossa on natriummetylaattia-100 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään pienin erin ja sekoittaen 12,3 g 1 — (2 — fluori-bi fenylyyli-4)-1-kloori-prop-l-eenia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytetään jää-vedellä ja neutraloidaan sekoittaen 50-prosenttisella rikkihapolla (pH = 5) ja kaadetaan 500 mlraan vettä. Erottuva öljytuote uutetaan kloroformilla. Kloroformi tislataan pois vesihauteella ja vakuumis-sa suoritetun imun jälkeen jälelle jäävä aine on 1-(2-fluori-4--bifenylyyli)-2-metyyli-asetyleeniä.

Esimerkki 22 24,3 g natriummetylaattia suspendoidaan 150 mlraan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen 20-22°C:ssa lisätään tiputtamalla 37,7 g l-(3-bentsoyylifenyyli)-l-kloori-prop-l-eenia liuotettuna 50 mlraan dimetyyliformamidia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan toiset neljä tuntia 20-25°C:ssa ja sen jälkeen seos tehdään happameksi lisäämällä 50-prosenttista rikkihappoa kunnes pH = 6. Seos kaadetaan 1,2 litraan vettä ja uutetaan 3 kertaa 200 mlrlla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jälelle jäänyt öljy tislataan vakuumissa ja näin saadaan l-(3- bentsoyyli-fenyyli)-prop-l-iinia, kiehumispiste 156-158°C 0,3 mmHgrn 2 5 vakuumissa, n^ = 1,6195.

Esimerkki 23 55.8 grammaan 4-(2-tenoyyli)-3-kloori-propiofenonia lisätään sekoittaen 42 g fosforipentakloridia. Sitten seosta lämmitetään huoneen lämpötilassa tunnin ajan, ja 3 tuntia vesihauteella 60-70°Cr . ssa, minkä jälkeen seos kaadetaan 500 grammaan jäitä, uutetaan 3 kertaa 100 mlrlla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Täten saadaan 1-/4- (2-tenoyyli)-3-kloorifenyyli/-l-klooriprop-l-eenia.

Esimerkki 24 24.8 g natriummetylaattia suspendoidaan 150 mlraan dimetyyliformamidia ja suspensioon tiputetaan 20-25°Crssa 1-/4-(2-tenoyyli)- 3-kloorifenyyli/-l-klooriprop-l-eenia 50 mlrssa dimetyyliformamidia. seosta sekoitetaan sitten 20-25°Crssa toiset 4 tuntia ja se tehdään happameksi lisäämällä 50-prosenttista rikkihappoa kunnes pH on = 6. Seos kaadetaan 1,5 litraan vettä, uutetaan 3 kertaa 200 mlrlla dikloorimetaania, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, 17 66833 kuivataan ja saadaan 1-/4-(2-tenoyyli)-3-kloorifenyyli/-prop-1-iinia.

Esimerkki 25 48,8 grammaan 4-(2-tenoyyli)-propiofenonia lisätään 42 g fosforipentakloridia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, 3 tuntia vesihauteella 60-70°C:ssa, minkä jälkeen seos kaadetaan 500 g:aan jäitä, uutetaan 3 kertaa 100 ml:lla dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja näin saadaan 1-/4-(2-tenoyyli)-fenyyli/-1-kloori-prop-l-eenia.

Esimerkki 26 24,3 g natriummetylaattia suspendoidaan 150 mlraan dimetyyli-formamidia ja 20-22°C:ssa lisätään tiputtaen liuos, jossa on 39,3 g 1-/4-(2-tenoyyli)-fenyyli/-2-klooriprop-l-eenia 50 mlrssa dimetyyli-formamidia. Liuosta sekoitetaan sitten 4 tuntia 20-25°C:ssa ja sen jälkeen seos tehdään happameksi lisäämällä 50-prosenttista rikkihappoa kunnes pH on = 6, kaadetaan 1,5 litraan vettä ja uutetaan 3 kertaa 200 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja näin saadaan 1-/4-(2-tenoyyli)-fenyyli/-prop-1-iinia.

,V s *

Claims (4)

66833 ι8

1. Menetelmä fenyylialkyylikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R - CH - COOR1 -4- R2 I 7^ R3 jossa R on vety tai metyyli, R on vety tai metyyli, 2 R on vety tai halogeeni, ja 3 R on fenoksi, bentsoyyli, _^-alkyyli, fenyyli tai tenoyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava C = C - R Λ . -f- R2 II 2 3 jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tallium(III)-nitraatin kanssa metanolin, etyleeni-glykolimetyylieetterin tai dietyylieetterin läsnäollessa lämpötilassa 5-15°C, ja mahdollisesti muutetaan karbalkoksiryhmä hydrolyysin avulla karboksyyliryhmäksi ja mahdollisesti muutetaan saatu tuote suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä vapaan karbok-syylihapon sisältävien johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan dietyylieetterissä tai etyleeniglykolimetyylieetterissä vesipitoisen perkloori-hapon läsnäollessa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että karbalkoksiryhmän hydrolyysi suoritetaan happamessa tai alkalisessa väliaineessa veden läsnäollessa. > II 19 66833

4. Välituote fenyylialkyylikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava R - CH - COOR1 Λ , -4- R2 R3 1 2 jossa R on metyyli, R on vety tai metyyli, R on vety tai 3 halogeeni ja R on fenoksi, bentsoyyli, _^-alkyyli, fenyyli tai tenoyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että välituote on fenyyliase-tyleenijohdannainen, jolla on kaava C = C - R

4- R2 II 3^ RJ 2 3 jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.