FI66603C - Analogifoerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt verkande cis- och trans-5,6-alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-oner - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt verkande cis- och trans-5,6-alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-oner Download PDF

Info

Publication number
FI66603C
FI66603C FI762806A FI762806A FI66603C FI 66603 C FI66603 C FI 66603C FI 762806 A FI762806 A FI 762806A FI 762806 A FI762806 A FI 762806A FI 66603 C FI66603 C FI 66603C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
alkyl
cis
iii
phenyl
Prior art date
Application number
FI762806A
Other languages
English (en)
Other versions
FI762806A7 (fi
FI66603B (fi
Inventor
Gabor Bernath
Lajos Gera
Gyoergy Goendoes
Zoltan Ecsery
Nee Voeroes Judit Hermann
Matyas Szentivanyi
Nee Kanyo Erzsebeth Janvari
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI762806A7 publication Critical patent/FI762806A7/fi
Publication of FI66603B publication Critical patent/FI66603B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66603C publication Critical patent/FI66603C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

.-.-t Γκ1 KUULUTUSjULKAISU - ^ Λ _ jrofifc ™ ^ utlAggningsskript 6 660 3 ^ (51) K»Jt?/hta3 c 07 D 239/70 SUOMI-FINLAND 762806 - - (22) tfckswbHhe-Aweid*,** 01.10.76 ' ' (23) AlhMMM-GIMiMatfae 01.10.76
(41) TMfct HHUMim — BBvfc «CMtMg ni, Qt. ? J
HtomM. jm reklsterihamt** _____________. . .. „ .
och ruhtinlyr^M· **** AMUm «ltd od>31.07.84 (32)(33)(31) *n*«*r ****n »t*« prior** 03.10.75 Unkari-Ungern(HU) CI-1614 (71) CHINOIN Gyögyszer ös VegySszeti Termökek Gyära Rt., 1-5 To utca, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Gäbor Bernäth, Szeged, Lajos Gera, Szeged, György Göndös, Szeged, Zoltän Ecsery, Budapest, Judit Hermann nöe Vörös, Budapest, Mätyäs Szentivänyi, Budapest, EtzsSbet Jänvlri n6e Kany<5, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Kolster Ab (54) AnalogiamenetelmM tulehduksen vastaisesti vaikuttavien cis- ja trans-5,6-alkyleeni-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-onien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framstMIlning av antiinflammato-riskt verkande cis- och trans-5,6-a1ky1en-5,6-dihydropyrimidin--4(3H)-oner
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä kaavan I mukaisten tulehduksenvastaisesti vaikuttavien cis- ja trans-5,6-alkyleeni- 5,6-dihydropyridimin-4(3H)-onien valmistamiseksi,
O
/ 2\ / \ 2 / CH N—ir (c»2»n 111 \ \ / CH2 x n x jossa kaavassa R1 on C-j^-alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, trifluorimetyylillä, 2 66603 hydroksilla, nitrolla, C^g-alkyylillä tai C^^-alkoksilla, tai R1 on mahdollisesti halogeeniatomilla substituoitu bentsyyli- 2 tai pyridyyliryhmä tai dimetoksibentsyyliryhmä, ja R on vety-atomi, C^_^-alkyyli, alkoksifenyyli, fenyyli, tolyyli tai pyrid-yyli, ja n on 1, 2 tai 3.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kaavan II/A mukaisen 2-amino-l-sykloalkaani-karboksyylihappo-johdannaisen — CO-R5 (CIVn (II/A) — nh2 jossa kaavassa R5 on -OR4 tai -NH-R6, jolloin R4 on vetyatomi tai C^^-alkyyliryhmä ja R® on vetyatomi tai C^_^-alkyyliryhmä tai fenyyli, ja n on 1, 2 tai 3, annetaan reagoida kaavan III/A mukaisen yhdisteen kanssa N - R2 R1 - C - OR3 (III/A) 12 -i jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on C^_^-alkyyliryhmä, tai kaavan III/B mukaisen yhdisteen kanssa N - R2 R1 - C - NH2 (III/B) 1 2 jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti klooribentseenissä 20-150°C:n lämpötilassa, tai kaavan II/B mukaisen 2-amino-syklo-alkaani-karboksamidi johdannaisen - NH-R2 (II/B) NH2 2 3 66603 jossa kaavassa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III/C mukaisen yhdisteen kanssa 113°^ R30-— C - R1 (III/C) R30'/^ 1 3 jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on C^_4~alk- yyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti kloori- bentseenissä 20-150°C:n lämpötilassa.
On olemassa vain harvoja jo julkaistuja 5,6-alkyleeni-5,6-dihydropyrimidin - 4(3H)onijohdannaisia. Armarego ja Kobajashi kuvasivat perusyhdisteitä julkaiuissa J. Chem. Soc. 1969, 1635 ja J. Chem. Soc. 1971, 238. Kirjoittajat valmistivat kuitenkin vain tetrametyleenipyridimidin-4(3H)-onien substituoimattomia johdannaisia, joita nimitettiin 4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-oniksi eikä näiden yhdisteiden farmakologisesta aktiivisuudesta ole edes mainittu. On huomautettava, että aromaattisilla 4(3H)-onikinatsoliinijohdannaisilla, jotka ovat läheistä sukua yllä mainituille yhdisteille, on narkoottisia ja kouristuksia estäviä ominaisuuksia. (J. Indian Chem. Soc. 26, 344/1951/, J. Pharmacy and Pharmacology 12, 501/1960/). Keksinnön mukaiset 2- ja 3-substituoidut 5,6-alkyleeni-5,6-dihydropyridimidin-4(3H)-onijohdannaiset osoittavat erinomaista tulehduksia estävää, kuumetta estävää, kivuntunnottomuutta aiheuttavaa ja nukutustilaa tehostavaa aktiivisuutta.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisen toteutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan II/A mukaisten 2-amino-l-sykloalkaani-karboksyylihappojen annetaan reagoida yleisen kaavan III/A mukaisten alkyyli- tai aryyli-imidaattien kanssa. Imidaatit voivat olla substituoituja tai yhtä hyvin substituoimattomia. Mikäli ne ovat substituoituja, so. R® on muu kuin vetyatomi, saadaan 3-substitu-oituja, 5,6-alkyleeni-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-onijohdannaisia. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa kuumentaen. Liuottimena voidaan käyttää reaktioille inerttejä liuottimia, esim. aromaattisia hiilivetyjä, substituoituja aromaattisia hiilivetyjä ja eettereitä. Erityisen edullinen liuotin on klooribent- 4 66603 seeni. Reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa välillä 20-150°C. Reaktioaika voi vaihdella riippuen reaktiolämpötilasta ja on välillä 4-30 tuntia. Reaktion edistymistä voidaan tarkkailla ohut-levykromatografisesti. Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktioseos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan valinnaisesti kiteyttämällä uudelleen.
Menetelmämme toisen toteutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan II/B mukaisten 2-amino-l-sykloalkaanikarboksamidien annetaan reagoida yleisen kaavan III/C mukaisten ortohappoestereiden kanssa yllä kuvatuissa olosuhteissa. Tässä tapauksessa, jos karboksamidi on N-substituoitu, saadaan 3-substituoituja pyrimidiinijohdannaisia.
Vielä muun menetelmämme toteutusmuodon mukaisesti yleisen kaavan II/A mukaisten 2-amino-l-sykloalkaanikarboksyylihappojen annetaan reagoida yleisen kaavan III/B amidiinien kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti siten, että 2-amino-l-sykloalkaani-karboks-yylihapon ja amidilnin suolan seokseen lisätään laskettu määrä alkali- ja maa-alkalialkoholaattia amidiiniemäksen vapauttamiseksi ja tämän jälkeen - tarvittaessa - reaktiota edistetään kuumentamalla. Reaktioseos suodatetaan kuumana ja tuote saadaan kiteyttämällä seos.
Voidaan myös menetellä siten, että annetaan 2-amino-l-syklo-alkaani-karboksyylihapon esterin reagoida N,N-dimetyyliformamidi-kloridin kanssa ja valmistetaan täten N,N-dimetyyli-N(2-(etoksi-karbonyyli)sykloheksyyli)-formamidin hydrokloridia. Reaktio on edullista suorittaa liuottimessa.
Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt, halogenoidut hiilivedyt ja eetterit. Reaktio-lämpötila on välillä 0-60°C ja tuote saadaan haihduttamalla seos ja voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämällä. Antamalla näin saadun N,N-dimetyyli-N-(2-(etoksikarbonyyli)-sykloalkyyli)formamidiinin reagoida ammoniakin tai amiinien kanssa, saadaan 5,6-alkyleeni-5,6-dihydropyrimidiini-4(3H)-onijohdannaisia. Reaktion aikana reagoiva amiini korvaa lohjenneen dimetyyliamiinin, minkä jälkeen saatu uusi formamidiinijohdannainen reagoi viereisen etoksikarbonyyliryhmän kanssa. Renkaanmuodostusreaktio johtaa 5,6-alkyleeni-5,6-dihydro-pyridmidin-4(3H)-onijohdannaisen ja alkoholin muodostukseen. Reaktio 5 66603 voidaan suorittaa dioksaanissa, mutta myös muissa reaktiolle iner-teissä liuottimissa, esimerkiksi muita eettereitä, hiilivetyjä, kloorattuja hiilivetyjä jne. voidaan käyttää. Reaktion aikana saostuvat ammoniumsuolat ja substituoidut ammoniumsuolat suodatetaan pois ja tuote saadaan haihduttamalla reaktioseos ja se voidaan tarvittaessa puhdistaa erilaisin fysikaalisin menetelmin. Erittäin tehokas puhdistusmenetelmä on esimerkiksi ohutlevykroma-tografia.
Yllä olevat reaktiot voidaan suorittaa samoin tuloksin käyttäen cis- tai trans-2-amino-l-sykloalkaani-karboksyylihappoja tai niiden johdannaisia, mutta myös cis- ja trans-yhdisteiden seosta voidaan käyttää. Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Cis- tai trans-2-amino-l-sykloheksaani-karboksyylihappoa (0,01 moolia) suspendoidaan klooribentseeniin (20 ml) ja etyyli-imidaattijohdannaista (0,012 moolia) lisätään. Reaktioseosta ref-luksoidaan ja reaktion edistymistä seurataan ohutlevykromatogra-fiällä (piihappogeeli-bentseeni-etanoli 4:1). Kun reaktio on mennyt loppuun (noin 15-20 tuntia), seos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään. Näin saatujen 2-substituoitujen cis- ja trans-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokirtatsoliini-4(3H)-onien tuntomerkit luetellaan taulukossa 1.
6 66603 li? „ a fis* f (0 (0 Ή -p rH ft •pH ·|3 Ή (d 10 +) rH Π3
^ « I |S i»®! I
°Λ_ν 1 ύ dll I
\ / Q 1—I O I—I rH C\ I—I l*«
\ / -P CO 00 <N <N (N (N VO
\ / C dP » » - ·. ·. «. ·.
-' <d ·—I ·—I rr r— σ\ oo lo to in <n oovovor^r^
dP
8 -d mOVOCOCOrHOOr'-VOI" VO 00 v . to . co Is ® vc cno <n M1 in vo in in fu (u 2 ^ ^ k k ^
Ä H*. VO VO pH pH <N CN <N CN pH rH rH rH
Cy pH *H pH pH pH pH pH pH pH rH rH pH iHiH
I 3 -S „ r> co vo ι> {ΝνοίΝιοσνσνσνσνσνσν <5 ra q x 'd· 'd* vo oo οσν ^ r- ^*oo ^roo 00 H K ^ ^ ^ ^ ^ ^ % v ·» *. r < ik *> oo oo σν ov t"^ f·» r^vo p- t·» t^t*· p~ r-~ 00 m r>
* -H
vo to _ m K <y> o in vo mo in σν ui h loo u~i <ti Q * Η σν r-- f'· σν iocNioooco^j«coinrovo Ης fQ flj VH r V ^ ^ ^ ^ ^ < «. ^ ^ s ^ M C t I—I pH roro roro n< -n· ττττ rr-pj* 3 «3 vo vo r^* i r~ r~ r- r- r~ r~r~ (- r- 1 ·3
m pH I
* S 5
Q cP ·η d d d d 'H
3 +i c H oo g r-ffltnSooSroffi S
•H tn S <1) h* 3 to ® öin Ν' 3) t- Λ K
+> H firl pH -U 00 -H <H+J ΓΜ+) H 4J rH -P (N -P
Ä Ä J5 h ., I -H in y I c id id I d (N c M to ^ >1 0) vo Q rH <U VOSr^fflVOfflrHSfMffl 3 -d >i-P pH n b -p oo J5 o fl n j5 r— i5 J5 0) E^lH Η·Η +) rHdlNdrHdrHd d I, to q -P ω pH ω p y y p p " 3.3|.s 1 * 8 8 8 8 8 1 S3SS 8 a a a a a ηη” c o cn O ro ΟσνΟσνΟρΗΟρΗΟΉ W —p -H cn cm <n ro cn (N fM <N cn ro cn ro (N ro >i d Ζ-Ζ-Ζ-ΖκΖ-ΖμΖ-
>1 <U Cm d1 VO N Vf VO 00 VO CO 00<N 00 CN 00 CN
p4 <H !5d pH vo Jn ro Ή CN rH <N pH N jH Ν' rH N
g pH t> pH M H « (M X CN X <N X (N Sd <N X CN
d -H WQ p» Ν' N N in in LD
<vC <5 Q r . rH rH rH rH rH rH
«S uu u ο a u u
It) I
. s .8 ω -q· +» ft pH d cnwcnrawtod
tQ Q O'1 ·Η -pH ’Η Η -Η ·Η P
dWjH υ ϋ oil υ u+3 11 ® j- a a a a 1 3 3¾¾¾ I || I I I If « S<ffGr&&6kft 7 66603 a S -S 8
I I I
i) in i3 Η Ή h
υ υ -P
vomHror-ooinoom γογογ^'Γ^'ΤΟγοι—Ισιο r^HooovoooH'tfoo^r oor^r^r»r^mr^r^vovo in h m m Γ' oo r- vo r^in t-' in vom vo vo vo vo \oo oo m ro ro co ro r» ro ov ro h vo ov vo m vo ^ vo σν *, V. ^ ^ ^ ^ *. * N % W * ^ k *· ^ ·" **
ΟΙ Ο σ> <Tv r-to H r—I HO H CM OO O H OO OO
r—I I—(f—I H r—Ir-IHHHHHHr-iHHHH
m n oo tj< co tj· σι ^o M1 τ vo <r> vo o vor-~ mm >a*rO H m H Tf H CM r-im H CM OO Γ~~ <—I Γ— Γ-~ Γ~ 00 co co m m vo vo vo vo vo vo vo vo m m m vo m m m m ji •—· «no i—i vo η* i—( r^o t- m r~vo ι-ivo Hm h m o o o·** oom m mm mi" mH ovo om om or^ l_j ^ ^ *, ^ ^ * * ·*·» h n »* ^ ^ ^ VO VO o O CO 00 0000 00 00 OO 00 ·Μ> H rf r}< -sr H H H1
^ P>» p·* VO VO VO VO VO VO VO VO m VO VO vo VO VO VO VO VO VO
^ H ^ m h ^ ro ^ ^ W
ro 43 vo -h m .μ -h cv 43 h vo +j h h -h en -p
CMCHHHCjrOHHCirOHHC H 00 H ^ O
oJ5 τ* £ o ,25 mc h o mc m jq h q i g ΙΛ
ro H vo ra m H m cv H ra voH m ra oo ra r-~ H
m >-i h J hm +3 H l-i 43 H M 43^.+)^¾ 8 ω 8 * 8 % 8 3 2 s ä ä o o o o o m O O O O c\i (N m m
Oo z cv m o mm m cv m σν 2¾1 2 h z h Z h m q* ro m 2 m 2 m 2 m 2 m H r~ H t" H r~ n1"' ί·^* m vo m vo m VO m VO m vo m m m m m m m m
m 00 H «Tv rH '«f ^ ΪΗ Tf i-l TT H VO rivo rH VO H VO
K m K m tem ECm tri m K m K m K m K m te m
rH r*j H rH rH rH H rH rH rH
uuoouuuuuu lailla!
•H
H
G I I I I I I, I. I,
| j5 | H *H ·Η ·Η ·Η *H ·Η *H
« ·Η ·Η rH ·Η ·Η M *rj H ·Η H ·Η H ·Η &H ·Η H ·Η H ·Η M “H
JJ H H MH rH rH Q H Q H Q H Q H OH OH OH OH
ffSVfSVl Vg V 8 V8 ?8 *6 *8 f S
α Λ H g g *8 g 4-1 g Ή fl,vw Q,<U g 4-1 Olin O, H &4-J
8 66603 - -S 3 I 1 5 g 54 I f f I §s 1 I ill ^ B to ro to p p v a -s a ass r·'!—ir-mmior^mr-r'' CNCNmr-CNCNC^rHrHn' £'N'CN <nr-'iHrHCNrp04 r^vooosp, id oo r-· m m n*
r'lomr-miocoiooocNr^o CN ID 04 iH N N CN m TP O 00 LO 00 00 ΓΟΟ Γ0Γ0 m LO
Ή Η H H H r-HO h h h h η η H h h h h h * *** * * *- *· * * -H CM p o OO UO LO ID m hh
^ CTi ^ 0\ 0% rH r—( H H H H H r“i H H
<ΝΓ0 (NrH CsJ G\ <N tJ« ΟΓ^ Γθ Cs 00 00 OOO OO CO ΓΟιΗ OS en f-4 O 00 Οϊ pH P 00 o O OOO LO Γ" LO 00
% ^ ^ ^ ^ ^ H H H H ^ ^ S % ^ H ^ ·, H H
N* N· TJ1 un V ^ Tp ΙΛ VO VO f'!·'· 1-1-- LO LO LO LO (— !—
P TT LO Tp 04 τρ Γ». -«P 04 ΓΟ TP LO i—I LO <N ro H ro O' OOO
<o i— LO r— t— e— h t— oo oo in r- o r· oo lo »p m tp o* ro 'n hh hh hh hh hh hh hh hh hh 1— o* o< o* o' n· in o· tt oo oo eno en oo ·η .h rH m rp-o· 10 to mm mm mm lo lo lo r— lo lo lolo lo ld r— t— Γ1 ^ O -H O- -H ro ΰ ro ^ O -H H -H oi rp -H O § rH jjfl (o o- rH oh end md n h ¢1 h en e oH m $ m φ
B Y Q «N O H jjj <N S 04 Q HQ HÖ (N Q (N Λ rH S
f'- § voro oo H <n H r— ro λ S oo H n S t— C end
LO P OP OOH m H rH P OOP OOH OP Tp 53 Tp S
H 0) CN a) rH Q 04 g N ® rH φ Ή Q CN 0) OJ JO H j5 s 3 ä 0 o o o <N CN CN „ CN _CN CN (N ro Γ0 20 2 o 20 2 o O oo O (N O <N O <n 0<n o n
H (N H CN H CN H CN CN 04 N Π CN Π Γ0 04 m 04 OlH
00-00-00-00^2^2^2^2 - 2^2- lo r— m t- m r- in t— lo τρ oo oo oo oo m ro mm ootn af^ m af1 m af"1 m aH m aT* oi ai"* cn af* m aT oi aT* cn afoi
Tp-p^^^mm-p-pm
rH rH rH I—i rH r—I rH rH rH rH
υυουυυυυου S i 1 « i j, λ a 1¾ 1¾ 1¾ 1¾ iä Ö d δ 3. ¾ 1 g !s jg !g |g n il II II i
11 II li tl ti li II li II I
9 66603
JS
JS JSA g 1 f !
έ I i n I
m w ^ ^
o "d Φ id +J
o o ro <Ti rr »h «k «» r-ι r- n- m in ro γί in r~ σι nj ro
i—I O (N I—I -31 TT
^ k % ^ ^ ^ o o σ> σι Γ'· γ~*
rH rH i—I rH
—σι vo oo i'" r- rH
«S rH N* (N rH CM 00 Q k k kk kk j2 vo vo r» r* vo vo
S
h σ> o Tr o σι ro
O O ID VO VO rH
Q k k ·. k k k J2 m m r*~ i"· σι σι S VO vo vo vo vo vo S j
m 4J §J ro -H
to m ro φ o h
H O r—J ui rH QJ
Λ -H G Λ -U
to rH ro SS o $ rH O f-H J3 rH φ Φ
Sm ro 2 r- O 00 O σι
rH r- (M ro ro tN
U J5 » JS ·>
n* vo cm cm in >H
sf1 ni sf1 ro aT S
m n- tj<
rH rH rH
u u o ta § * Λ* ( .h ä
H S
* A, JS el i 10 66603
Esimerkki 2
Noudatetaan esimerkin 1 menettelyä antamalla cis- ja trans-2-amino-l-sykloheptaanikarboksyylihapon (0,01 moolia) klooribentseenissä (20 ml) reagoida etyyli-imidaattijohdannaisen (0,012 moolia) kanssa saadaan taulukossa 2 luetellut cis-ja trans-5,6-pentametyleeni-5,6-dihydropyrimidiini-4(3H)-oni-johdannaiset.
11 '66603 / $ js $ 5 js liiti ro I I I I | ^ 1 i I I i °yJ 1 liiti iNnr-Hinoinoo
[ / 43 r*H LO H ΙΠγΗ rH CN
\_/ g - raincMn-fnHooco radpyj ry η PO -<r \o ro
•H vo vo cNvorjrMfNjr^ovrMH
+J un m povoHoiHinr~r-ioin Q) ^ «k «»****%*%*·*
I il} O SS H rH 00 O <T\ OO 00 CO
VO rH W rH rH fH pH rH «HiH
* rH *H
y |d S M Φ rr vo «a< in pi m en m m m r~ 10 m
m lÄX if (Ί Tf in Γ~· O H (N rH 00 UO PO (Ti H
φ (Π Q kk kk kk kk kk kk kk rH 1-¾.¾ r"· r~~ n-n· oo cv vovo voin min m vo f ra w -P OOO OO HO OO M OOCTl Tf H H V) d >1 if id o· «m m vo 00 orsi as so vo m J y kk kk kk kk kk kk kk
Oi ra «rn^r^iovoinmininininnjoa m i c Ρ'Ρ'ΐ^Ρ'Γ^Ρ'νονονονοιηιηνονο VO 1¾ Ä m *3 § _ S i 1,,¾ §} g! ,¾ |?s a) -ä li H ω Jj rH r~ -h ρο-rH r- 53 ιη·Η σ\ -h +3 ro+5
Ρ ί OJH «f rH 00 rH CTl φ (Tl H O rH C qr C
rö -H -p m rH Q rH Q HU) HQ (N Q VO 3 CNflJ
•H i<&Sl8lSl+i I S 1C CO JS I H
B:ro -h m ra ora Λ β ra co ra ph h o -H
U j? +J fl1 4? oo -u os 3 oo 4J 04J M "»Vh +J O . ^ H J) rH 0j rH JS H <0 (N <D O <N g |h &II * 3 ra ϋ A o ooo H Q _ „ Λ cm ph cm en
4JH e On» O m O vo Z r~~ Z r» Z ro O (N
Q ·Η -H PM PO PM ro CM CO H t" H f*» B «N PO PO
ra g ra ZkZkZkCJkCjkfikZk ®S Cm 00 CS OO PH VO 00 VO t^VD Γ» H Γ" ("
Hl rt) -H r—I TP rH ^r (N OS Hh n» rH Γ' jH (N rH 00 -M d? > H 33 cm Si n CC ph K (N K m CC ro CC m •h S ra o m m os m m m m
ra ro ran i—i H H H H H H
Sw «SU U U U O U U
|,γ Α1Ι » | ill “ *
U| S I I -rl -rl I I
O *H ·Η · *H ·Η H ·Η M Ή -H *H O *H
•H H rH rH 4J H rl ö rl O rH S H W Ή
If δ δ E δ δ I δ 3 δ | δ 3 δ 35 s s ?£§?§ ?s f s f s
CO 'ti PS 4H MH CUM VW Ε (Η ftUH OiHH Qi4H
Esimerkki 3 12 66603
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä ja antamalla cis- tai trans-2-amino-l-sykloheksaani-karboksyylihapon (0,01 moolia) 20 mlissa klooribentseeniä reagoida N-substituoidun etyyli-imi-daatin kanssa saadaan taulukossa 3 luetellut cis- ja trans-2,3-disubsti tuo idut 4a, 5,6,7,8,8a-heksahydrokihatsoliihi --4 (3H) -onijohdannaiset.
13 66603 ‘'L r~L in +1 ad J3 ad 3 H 5 ad Η i j) K\ * rH r-t φ H ®r-) rH rH tor-) r-) 0) r-) \ / *, 5'd as |d jSti jS’d 8.¾ iSTj o>~\ I 3j 1| j* |s 11 I| I || p ^ ^ Si x i> h 13 If J5 & u f Si -dl ^ in r-ι p. m h in n C H cm cm oo r-ioj m n n (Π C(P ^ ^ H *. ^ *· ^ (Π P- CM «» O r—I CO rH » o •rjtOfn co rH rH con cm n cm I tn 8 ,3 8 3 HH n n oo ^ r~ id vo m· vd p~ on oo
TD mr-f σι io p- σι cMionioincMioiocMCM
f— c 2 ^ ^ ^ I njfl) O O <Tl <Tl t'IDOO rIH 0000 0)01
rH rH I—I I—I i—I !—I '—I I—I
K
I" U) Φ Μ1 Φ M* 10 M1 TJ· CO O CM CTi <Τι ID ·» CM P' «. a oo o r—'* in p- o o cm ·» μ* η on id n ^ H «. ^ ^ ^ ^ *» ·* * ·· ^ ^ «. co p- r~ r- prr^oooop'p'iDr-'ioio in Ή ^ rn td >1 •O’ >i I-) CO CO O CO Ο 'ί O F-lTPCMr-lOOr-l AÄCM·^ © rrt cn H no ro ιΛ co rHioininnoocMincnin ,—j r Π v K % «, ^ s ^ ^ ^ s k k ^ ^ * ·> H i2 -m· in r-i r-ι »h o H βΐίβίΛιη σ»<η ooto p p> ρ· ρ· ι—- r— ιοιογ'·>ρ-Γ'~ρ·ρ·Ρ'Γ^γ~ 3 Μ 8 . .
I h outi Λ . 3 2+j j25 ι—) ·η -u 3®<UQ*d Ο rH -h (d ΗΛ -PS3 co-h öoo-Hoo>i d n id cm -h
p 3 to © -H ·» S 00 Η 4-1 P- O rH >1 CO TO CM 0-0 COP
Id on H©rHr^tdrHQCrt©rH©rHO,VOrÖOO-HCM© rH© EH-H a. 95 ι on id ι cu ι +5 ι ρ ι tn ι ο © ι -p
-3 03 M © rH M ό Η Ί Γ p· -p 10 ft co .¾ 6© od o -P
Ah ifiUc· 2 5« “d-tiS I 51-0« 1 00 ΰ 8-1 3 i «M JS&d i SI II t 8 § 338¾¾ Il f © in τ) Ή
4J d Q CM CM
•ho C O'» O m O vo O vo OoOio Ocm Oo Oo w r -H cm n cm n cm ro cm n n n cm co cm co cm ·» cn ro >i-p 3 Z'Z'Z-z * z * z * z ' z * z *· K O, O in CM CO CH 10 CM ID t'' n CM O CD CM CM CX) O'»
H n fd -r) CM ID CM 00 CM 00 CM 00 J-H » CM Ρ· Ή ί» CM rH CM O
m — > r-i a cm a cm a cm a cm a cm a in aiM an an m o vo p> p- r» w p- in rH o
3 I IQ Q Η Η ΗΗ rH rH rH CM CM
“•ijaEcTu uu ou u u u <d d
•n·^ I
Ii'q ί S m a II ha * a 3 3°*s Ά .u & d -h
JbC Pi W *H CQ ·Η W *H 'Ö >1 *H r-H ·Η 8 S -5¾¾¾¾¾ ¾ S ¾ δ ¾ I h £ p li ?i ι £ ι s ι a at Οι ή Puun cum e cu £ ^ m
τ-j Ή ·Η -H *H *H
iH rH r-H rH *r| -H rH *iH i-H
^¾¾¾¾¾
Esimerkki 4 14 66603 N-substi tuo itua 2-amino-l-sykloheksaanikarboks.amidia (0,01 moolia) suspendoidaan klooribentseeniin(25 ml) ja keitetään ortohappoesterin (0,011 moolia) kanssa 8-10 tuntia. Klooribent-seeni tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään. Näin saadut 2,3-disubstituoidut 4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-onijohdannaiset esitettiin taulukossa 3.
Esimerkki 5
Cis-2-amino-l-syklopentaani-karboksyylihappoa (12,92 g, 0,1 moolia) keitetään etyylibentsimidaatin (16,41 g, 0,11 moolia) kanssa 20 tuntia esimerkin 1 menettelyn mukaisesti. Näin saadaan 14,1 g 2-fenyyli-cis-5,6-trimetyleeni-5,6-dihydropyrimidiini-4(3H)-onia. Sp. uudelleenkiteytyksen jälkeen etanolista: 130-140°C.
Analyysi kaavalle C15H21N2°
Laskemalla: C 72,86 %, H 6,59 %, N 13,07 %
Kokeellisesti: C 73,43 %, H 6,74 %, N 13,13 %
Esimerkki 6
Cis-2-amino-l-sykloheksaani-karboksyylihappoa (1 g, 0,005 moolia) ja p-metoksibentsamidiinihydrokloridia (1,3 g, 0,005 moolia) suspendoidaan klooribentseeniin (50 ml). Suspensioon lisätään natriumetylaattia (0,4 g, 0,005 moolia) ja seosta keitetään 20 tuntia. Tämän jälkeen saatu natriumkloridi- ja reagoimaton aminohappokomponentti suodatetaan pois kuumana. 0°C:ssa saostuu 2-(p-metoksifenyyli)-cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-onia, joka suodatetaan pois ja kiteytetään bentseenistä, kunnes sen sulamispiste on muuttumaton. Saanto: 0,8 g, sulamispiste: 188-191°C.
Analyysi kaavalle C15H18N2°2
Laskemalla: C 69,75 %, H 7,03 %, N 10,85 %
Kokeellisesti: C 69,91 %, H 7,11 %, N 10,68 %
Esimerkki 7
Seokseen, jossa on N,N-dimetyyliformamidikloridia (12,99 g, 0,01015 moolia) ja vedetöntä kloroformia (20 ml), lisätään ti poittaan etyyli-(cis-2-amino-l-sykloheksaanikarboksylaattia) is 66603 (14,32 g, 0,1 moolia) 40 ml:ssa abs. kloroformia varmistaen, ettei reaktiolämpötila ylitä 40°C. Tämän jälkeen kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään dioksaanista. Saadaan 22,38 g valkoista, hygroskooppista N,N-dimetyyli-N-cis-2-(etoksikarbonyyli)syklo-heksyyliformamidiini-hydrokloridia. Sp. 137-142°C.
Analyysi kaavalle C12H22ClN2°
Laskemalla: C 54,84 %, H 8,82 %, N 10,66 %, Cl 13,4 %
Kokeellisesti: C 54,38 %, N 8,94 %, N 11,08 %, Cl 13,55 %
Pikraafin sulamispiste on: 114-116°C.
Analyysi kaavalle C18H25N5°9
Laskemalla: C 47,48 %, H 5,53 %, N 15,38 %
Kokeellisesti: C 47,51 %, H 5,78 %, N 15,31 %
Esimerkki 8 N,N-dimetyyli-N-cis-2-(etoksikarbonyyli)sykloheksenyyli-formamidiini-hydrokloridia (1 g, 0,0038 moolia) suspendoidaan absoluuttiseen dioksaaniin (20 ml) ja kuivaa ammoniakkikaasua syötetään seokseen 1,5 tunnin ajan. Saostunut ammoniumkloridi suodatetaan pois ja liuos haihdutetaan kuiviin. Kuiva jäännös liuotetaan kloroformiin ja erotetaan lähtöaineesta piihappo-ohut-levyllä kromatografisesti käyttäen petrolieetterin ja kloroformin liuotinseosta suhteessa 8:2. Heksahydrokinatsoliinitäplä raaputetaan levyltä ja aine liuotetaan kloroformiin. Näin saadaan 0,2 g cis-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-onia, joka sulaa 133-134°C:ssa.
Analyysi kaavalle CgH^2N2°
Laskemalla: C 63,13 *, H 7,95 %, N 18,41 %
Kokeellisesti: C 63,11 %, H 7,84 %, N 18,31 % 3-(p-tolyyli)-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-oni N-p-tolyyli-cis-2-amino-l-sykloheksaanikarboksianilidia (0,01 moolia, 2,32 g) liuotetaan klooribentseeniin (40 ml) ja sen-jälkeen kun etyyli-o-formiaattia (1,63 g) on lisätty liuokseen, sitä refluksoidaan 6 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Näin saadaan valkoinen, kiteinen tuote, joka sulaa 79-82°C:ssa.
Saanto: 1,25 g (51,51 %) 16 66603
Analyysi kaavalle ci5HigN2° (242,32)
Laskemalla: C 74,35 %, H 7,49 %, N 11,56 %
Kokeellisesti; C 73,93 %, H 7,43 %, N 11,76 % 2-fenyyli-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-oni N-butyyli- tai N-fenyyli-2-amino-l-sykloheksaanikarboks-amidia (0,01 moolia) liuotetaan 40 mlsaan klooribentseeniä ja kun liuokseen on lisätty etyylifenyyli-imidaattia (0,011 moolia), sitä refluksoidaan 50 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa (2,5 mmHg) ja jäännös kiteytetään alla esitetyistä liuottimista.
a) Lähtöaine: N-butyyli-cis-2-amino-l-sykloheksaanikarboks-amidi
Tuote: valköinen, kiteinen kiinteä aine, joka sulaa 165“167°C:ssa (etanolista).
Saanto: 73,81 %
Analyysi kaavalle C2.4Hi6N2° (228»30)
Laskemalla: C 73,65 %, H 7,02 %, N 12,28 %
Kokeellisesti: C 73,25 %, H 7,05 %, N 12,15 % b) Lähtöaine: N-fenyyli-cis-2-amino-l-sykloheksaanikarboks- anilidi
Tuote: valkoinen, kiteinen yhdiste, joka sulaa 165-168°C:ssa (etanoli).
Saanto: 69,65 %
Analyysi kaavalle c^4H^gN20 (228,30)
Laskemalla: C 73,65 %, H 7,02 %, N 12,28 %
Kokeellisesti: C 73,65 %, H 7,28 %, N 11,79 % c) Lähtöaine: Cis-2-amino-l-sykloheksaanikarboksamidi Tuote: valkoinen, kiteinen yhdiste, joka sulaa 168-170°C:ssa (etanoli).
Saanto: 65,27 %
Analyysi kaavalle ci4HigN2° (228,30)
Laskemalla: C 73,65 %, H 7,06 %, N 12,28 %
Kokeellisesti: C 73,22 %, H 7,20 %, N 11,99 % 2-fenyyli-3-metyyli-4a,5,6,7,8,8a-heksahydrokinatsoliini-4(3H)-oni N-metyylibentsamidi-imidakloridia (0,01 moolia) liuotetaan absoluuttiseen asetoniin (20 ml) ja etyyliheksahydroantranilaattia (0,02 moolia) asetonissa (40 ml) lisätään tipoittain 0°C:ssa.
17 66603
Seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yli yön, minkä jälkeen asetoni tislataan pois. Emäs vapautetaan Varion AD-anioninvaihta-jalla ja reagoimaton esteri tislataan pois alipaineessa (2,5 mmHg). Jäännös kiteytetään petrolieetteristä. Sp. 79-82°C, saanto 38,25 %. Analyysi kaavalle ci5HiqN20 t242»32)
Laskemalla: C 74,36 %, H 7,49 %, N 11,56 %
Kokeellisesti: C 74,68 %, H 7,38 %, N 11,32 % 2-(m-kloorifenyyli)-cis-5,6-trimetyleeni-5,6-dihydropyrimid-iini-4(3H)-oni
Noudattaen esimerkin 1 menettelyä cis-2-amino-l-syklopentaa-nikarboksyylihappoa (12,92 g) keitetään etyyli-m-klooribentsimid-aattia (20,2 g) kanssa 20 tuntia. Saadaan 17 g 2-(m-kloorifenyyli)-cis-5,6-trimetyleeni-5,6-dihydropyrimidiini-4(3H)-onia. Sp. 138-140°C (etyyliasetaatti)
Analyysi kaavalle C13H13C1N2°
Laskemalla: C 62,78 %, H 5,27 %, N 11,26 %
Kokeellisesti: C 62,85 %, H 5,42 %, N 11,06 %.

Claims (1)

18 66603 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä kaavan I mukaisten tulehduksenvastaisesti vaikuttavien cis- ja trans-5,6-alkyleeni-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-onien valmistamiseksi, ^ — R2 (CH2)n (I) \ CH . C-R1 jossa kaavassa R^· on C^_4~alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla, trifluorimetyylillä, hydroksilla, nitrolla, Cj^g-alkyylillä tai C^_^-alkoksilla, tai R^· on mahdollisesti halogeeniatomilla substituoitu bentsyyli- 2 tai pyridyyliryhmä tai dimetoksibentsyyliryhmä, ja R on vety-atomi, C^^-alkyyli, alkoksifenyyli, fenyyli, tolyyli tai pyrid-yyli, ja n on 1, 2 tai 3, tunnettu siitä, että kaavan II/A mukaisen 2-amino-l-syklo-alkaani-karboksyylihappojohdannaisen -CO — R5 (CH,)_ 2 n (II/A) NH2 5 4 6 . 4 jossa kaavassa R on -OR tai -NH-R , nolloin R on vetyatomi tai C^_4-alkyyliryhmä ja on vetyatomi tai C^_4-alkyyliryhmä tai fenyyli, ja n on 1, 2 tai 3, annetaan reagoida kaavan III/A mukaisen yhdisteen kanssa H - R2 R1 - "c - OR3 <III/A» 19 66603 1 2 "ϊ jossa kaavassa ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on C^^-alkyyliryhmä, tai kaavan III/B mukaisen yhdisteen N - R2 R1 - C - NH2 (III/B) 1 2 jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti klooribentseenissä 20-150°C:n lämpötilassa, tai kaavan II/B mukaisen 2-amino-sykloalk-aani-karboksam idi j ohdannai sen - CO - NH - R2 ^Vn (II/B) \ NH2 2 jossa kaavassa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan III/C raukaisen yhdisteen kanssa R30 R30—- R1 (III/C) R30-^^ 1 3 jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä ja R on C^_4~ alkyyliryhmä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti klooribentseenissä 20-150°C:n lämpötilassa. 20 6 6 6 0 3 Analogiförfarande för framställning av antiinflammatoriskt verkande cis- och trans-5,6-alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3H)-oner med formeIn I, O /CH^ar^\f - R2 <CH2>n | (I) 2 i vilken formel R^ är C^^-alkyl, cykloalkyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en halogenatom, trifluorraetyl, hydroxi, nitro, C^_g-alkyl eller C^_^-alkoxi, eller är en eventuellt med en halogenatom substituerad bensyl- eller pyridylgrupp eller en dimetoxibensylgrupp, och R är en väteatom, C1_4-alkyl, alk-oxifenyl, fenyl, tolyl eller pyridyl, och n är 1, 2 eller 3, kännetecknat därav, att man omsätter ett 2-amino-l-cykloalkan-karboxylsyraderivat med formeln II/A CO -R5 (CH2,n 1 (II/A) nh2 5 4 6 4 i vilken formel R är -OR eller -NH-R , varvid R är en väteatom eller C^_^-alkylgrupp och R® är en väteatom eller C^_4~alkyl-grupp eller fenyl, och n är 1, 2 eller 3, med en förening med formeln III/A N - R2 R1 - C - OR3 <III/A>
FI762806A 1975-10-03 1976-10-01 Analogifoerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt verkande cis- och trans-5,6-alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-oner FI66603C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001614 1975-10-03
HU75CI00001614A HU172460B (hu) 1975-10-03 1975-10-03 Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 5,6-digidro-3h-pirimidin-4-ona

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI762806A7 FI762806A7 (fi) 1977-04-04
FI66603B FI66603B (fi) 1984-07-31
FI66603C true FI66603C (fi) 1984-11-12

Family

ID=10994582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI762806A FI66603C (fi) 1975-10-03 1976-10-01 Analogifoerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt verkande cis- och trans-5,6-alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-oner

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4113868A (fi)
JP (1) JPS5257185A (fi)
AU (1) AU507798B2 (fi)
CH (2) CH626072A5 (fi)
CS (1) CS193563B2 (fi)
DD (1) DD127444A1 (fi)
DE (1) DE2643384A1 (fi)
FI (1) FI66603C (fi)
FR (1) FR2326193A1 (fi)
GB (1) GB1559985A (fi)
HU (1) HU172460B (fi)
IL (1) IL50577A (fi)
PL (2) PL111251B1 (fi)
SU (1) SU627752A3 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU179687B (en) * 1978-11-01 1982-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 5,6,7,8-- etrahydro-4-bracket-3h-bracket closed-quinasolinones
JPS59210071A (ja) * 1982-12-30 1984-11-28 バイオメジヤ−・インコ−ポレ−テツド 抗ウイルス作用を有する化合物
US4814335A (en) * 1982-12-30 1989-03-21 Biomeasure, Incorporated Antiviral compounds
US5629264A (en) * 1995-03-23 1997-05-13 Rohm And Haas Company 2-aryl-5,6-dihydropyrimidinones and herbicidal use thereof
AU2004200A (en) * 1999-01-14 2000-08-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Poly(adp-ribose) polymerase inhibitors consisting of pyrimidine derivatives
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
AUPS019702A0 (en) * 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3047462A (en) * 1959-03-06 1962-07-31 Lab Jacques Logeais Soc D Expl Quinazolone anti-inflammatory composition
GB1233943A (fi) * 1968-10-31 1971-06-03
US3696102A (en) * 1970-03-09 1972-10-03 Pfizer & Co C Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones
US3996227A (en) * 1971-07-08 1976-12-07 Sandoz, Inc. 7-Methyl-1-isopropyl-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-quinazolinone
US3945960A (en) * 1973-07-26 1976-03-23 Sandoz, Inc. Antiinflammatory and analgesic cycloalkano-pyrimidin-2(1H)-ones
US3994894A (en) * 1975-01-08 1976-11-30 Sandoz, Inc. Cyclopentano[1,2-c]pyrimidin-2(1H)-ones

Also Published As

Publication number Publication date
FI762806A7 (fi) 1977-04-04
AU507798B2 (en) 1980-02-28
FR2326193A1 (fr) 1977-04-29
US4113868A (en) 1978-09-12
CH626072A5 (fi) 1981-10-30
DD127444A1 (fi) 1977-09-21
SU627752A3 (ru) 1978-10-05
JPS5257185A (en) 1977-05-11
PL110639B1 (en) 1980-07-31
GB1559985A (en) 1980-01-30
FI66603B (fi) 1984-07-31
CH626074A5 (fi) 1981-10-30
DE2643384A1 (de) 1977-06-02
AU1820376A (en) 1978-04-06
PL111251B1 (en) 1980-08-30
IL50577A0 (en) 1976-11-30
HU172460B (hu) 1978-09-28
FR2326193B1 (fi) 1979-09-28
CS193563B2 (en) 1979-10-31
IL50577A (en) 1979-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66865C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dioner
FI66603C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriskt verkande cis- och trans-5,6-alkylen-5,6-dihydropyrimidin-4(3h)-oner
SU493966A3 (ru) Способ получени производных 4-/2имидазолин-2-иламино/-2,1,3-бензотиадиазола
KR20170072898A (ko) Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-ａ]피라진의 신규 키랄 합성
SU873886A3 (ru) Способ получени прозводных имидазо (2,1-в)тиазола или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров
Garratt et al. One-carbon compounds as synthetic intermediates. The synthesis of hydropyrimidines and hydroquinazolines by sequential nucleophilic addition to diphenyl cyanocarbonimidate with concomitant cyclization
US5391737A (en) Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one
FI89359C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsivt verkande 3h-1,2,3-triazolo/4,5-d/pyrimidiner
CS203083B2 (en) Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines
IL33292A (en) Amino and imino derivatives of thiazolines,thiazolidines and thiazines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU178593B (en) Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives
RU2042678C1 (ru) Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения
SU747429A4 (ru) Способ получени производных тиенотриазолодиазепина или их солей
FI96113B (fi) Menetelmä ergoliinijohdannaisten valmistamiseksi
SU576928A3 (ru) Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей
Lokshin et al. Synthesis of photochromic spirooxazines from 1-amino-2-naphthols
HU212611B (en) Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxy-pyrimidine derivatives
SU509234A3 (ru) Способ получени производных2-(5-нитро-2-фурил)-тиено(2,3- )пиримидина
CA1063106A (en) Pharmacologically active pyrrolodiazepines
SU639450A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений или их солей
Shawali et al. A new one‐step synthesis of pyrimido‐[1, 2‐b][1, 2, 4, 5] tetrazines
SU999967A3 (ru) Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей
SE455502B (sv) Forfarande for deacylering av 1-acyl-2-imidazolin
NZ196909A (en) 1-thia-4-azacycloalkane-2,5-diones and analogs thereof
SU904526A3 (ru) Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK