FI61315C - Foerfarande foer framstaellning av antivirala 9-(beta-d-arabinofuranosyl)purin-5'-fosfater - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antivirala 9-(beta-d-arabinofuranosyl)purin-5'-fosfater Download PDFInfo
- Publication number
- FI61315C FI61315C FI761759A FI761759A FI61315C FI 61315 C FI61315 C FI 61315C FI 761759 A FI761759 A FI 761759A FI 761759 A FI761759 A FI 761759A FI 61315 C FI61315 C FI 61315C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phosphate
- arabinofuranosyl
- formula
- ara
- purine
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title description 19
- -1 BETA-D-ARABINOFURANOSYL Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- MRWXACSTFXYYMV-BDNRQGISSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-purin-9-yloxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-BDNRQGISSA-N 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 10
- ZDTFMPXQUSBYRL-FJFJXFQQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-(2,6-diaminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHTZMRCNSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-FJFJXFQQSA-N 6-amino-9-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-purin-2-one Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(O)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Natural products NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIOOPXXIFXEVLQ-UHFFFAOYSA-N Cl[P]Cl Chemical compound Cl[P]Cl KIOOPXXIFXEVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UQYVMIPXIZKTES-ITHLILATSA-N NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)N.[Na] Chemical compound NC1=NC(=C2N=CN(C2=N1)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)N.[Na] UQYVMIPXIZKTES-ITHLILATSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
l«uag>71 Tai Ml KUULUTUSJUUCAISU . _ JSTa ™ (11) UTLAGGNINGSSKRIPT 61 31 5 C (45) rat-.-.tU :ny: 12 07 1952
Patent moddelflt V τ ^ (51) Kv.ik?/i«tci.3 0 07 H 19/20 SUOMI—FINLAND (21) Pw*nttn»k*mu«-f«MBttiiidfcnn>i 761759 (22) H»k«mt»ptlvf — An*6knlnf»dif 17.06.76 (23) AlkuptW·—Glltlghmdag i7.O6.76 (41) Tulkit |ulkh*ksl — Bllvtt off«ntllg 18.12.76
Patentti· ja rakirtarihallltu· Nihtivtoip*™ |. te*»'·»** pvm.-
Patent-och regift«r«tyr*lMn ' Aitekan uthgd och utljkrNtM pubUcw-ad 31.03.82 (32)(33)(31) «wolk·»—Begirt priori** 17,06.75
Englanti-England(GB) 25768/75 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.l,
Englanti-England (GB) (72) Gertrude Belle Elion, Chapel Hill, North Carolina, Janet Elizabeth Rideout, Raleigh, North Carolina, Richard Lee Miller, Raleigh,
North Carolina, USA(US) (71*) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä viruksenvastaisten 9-(£-D-arabinofuranosyyli)ptiriini-5'-fosfaattien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antivirala 9-((3-D-arabinofuranosyl )purin-51 -fosfater Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten 9- (ji-D-arabino-furanosyyli)puriini-5'-fosfaattien valmistamiseksi
aX X
FT KK
0 (I) HO - P-0-/ >s 1 Xil 1 2 ^ jossa R an amino ja R on amino tai hydroksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan myös käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina . Suolat/jotka ovat erittäin edullisia terapeuttiseen käyttöön, ovat kaavan (I) nukleotidien farmaseuttisesti hyväksyttä- 2 61315 vät suolat orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä kationeja kuten natrium-, kalium-, kalsium-, tetra-alkyyli-amnonium, esim. tetrametyylianxnoniumkationeja ja vastaavia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat erikoisen hyödyllisiä käsiteltäessä DNA-viruksista aiheutuvia virusinfektioita, joista vaccinia ja herpes ovat tyyppiesimerkkejä.
Käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja silmän tai muiden ulkoisten kudosten virusinfektioihin, jollaisia yllämainitut virukset aiheuttavat, niitä käytetään edullisesti potilaan kehon infektoituneella osalle liuoksena tai levitettävänä voiteena. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös hyödyllisiä hoidettaessa elimistön vaccinia tai herpes -tyyppisiä virusinfektioita ja sellaisessa käytössä yhdisteet annetaan edullisesti suun kautta tai parenteraalisesti.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään sisäisesti (suun kautta tai parenteraalisesti) virusinfektio!tten hoidossa edullisesti annostasolla (nukleotidina) noin 1-100 mg/kg nisäkkään ruuniin painosta, ja niitä käytetään ihmisellä edullisesti annosyksikkänuodossa (annettuna joitakin kertoja päivässä) määrältään 10 - 250 g annosyksikköä kohti hoidettavasta potilaasta riippuen. Voiteena käytettäessä yhdisteet voivat olla vesiliukoisena voideperus 1 iuoksena tai öljy-vedessä voideperusliuoksena väkevyydeltään 0,1 - 10 % paino/tilavuus.
1 2
Kaavan I mukaisista yhdisteistä se yhdiste, jossa R ja R kumpikin ovat aminoryhmiä, on edullisin, erikoisesti erittäin suuren viruksia tappavan tehonsa vuoksi. Tämä yhdiste, 2,6-diamiho-9-(|3-D-arabinofuranosyyli)-puriini-5'-fosfaatti, on 2,6-diamino-9- (/3-D-arabinofuranosyyli) puriinin monofosfaattinukleotidi, joka kokeissa on todettu erittäin tehokkaaksi viruksia tappavaksi aineeksi, esimerkiksi herpes-virusta vastaan. Niinpä 100 % hiiristä, jotka oli aivojen sisäisesti in-fektoitu herpes viruksella ja hoidettu 2,6-diamino-9- ^3-D-arabinofuranosyyli)purii-ni-5'-fosfaatilla, verrattuna viiteen hoitamattomaan vertailuun, eli vähintään viisi päivää ilman kliinisiä tartuntamerkkejä, kun taas 60 % vertailueläimistä kuoli, ja loput vertailueläimistä kuolivat viiden päivän kuluttua.
Yhdiste 2,6-diamino-9-ψ-D-arabinofuranosyyli)puriini-5'-fosfaatti on myös osoittautunut merkittävän ja arvaamattoman tehokkaaksi herpes-virusta vastaan. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla nukleotideillä on vastaavien nukleosidiensä haluttu viruksia tappava vaikutus. Nämä yhdisteet tunkeutuvat muuttumattomina solukalvojen läpi tai ne voidaan hydrolysoida vastaaviksi tehokkaiksi nukleosi-deiksi nisäkkäiden solukalvoissa olevilla fosfataaseilla. Lisäksi nukleotidit ovat helppoliukoisempia fysiologisesti hyväksyttäviin liuottimiin ja ruumiin nesteisiin, joten yhdisteiden antaminen on mukavampaa ja leviäminen ruumiissa helpompaa. On luultavaa, että muut nisäkkäitten entsyymit kuin solukalvojen fosfataasit voivat myös hydrolysoida keksinnön mukaisesti valmistettuja nukleotidejä sellaise- 3 61 31 5 naan, jolloin saadaan vastaavat nukleosidit, joiden teho on tunnettu. Viruksia tappavina aineina käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistetut puriininukleotidit tai niiden suolat voidaan antaa parenteraalisesti (ruiskutettavana liuoksena), suun kautta (tabletteina tai kapseleina), käyttää supposotorioina, silmiin käytettävänä liuoksena tai käyttää ulkoisesti voiteena, jauheena tai muuna farmaseuttisena valmisteena tunnetun lääke- tai eläinlääketieteellisen käytännön mukaisesti. Edullinen yhdiste annetaan edullisesti noin 1-100 mg/kg nisäkkään ruumiin painosta annoksina. Annosyksikköinä yhdiste annetaan edullisesti noin 10-250 mg annosyk-sikköä kohti annoksina, jotka annetaan tai käytetään edullisesti pari (2-4) kertaa päivässä. Ulkoisessa käytössä yhdisteet käytetään voiteena väkevyydeltään 0,1 -10 % paino/tilavuus.
Verrattuna esimerkiksi US-patentti julkaisusta 3 703 507 tunnettuihin yhdisteisiin on keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä etuna parempi liukoisuus ja pienempi myrkyllisyys. Seuraavassa taulukossa on esitetty yhdisteiden aktiviteetit ED^q.
Soluviljelyn estokoe
Yhdiste Aktiviteetti ED^^
Detroit 98 solut Hiiren L solut
Ara-A 4,2 x 10-5 1,2 x 1θ"5
Ara-AMP 1,5 x 10-5 3 x 10~5
Ara-DAP 6 x 10"4 2,5 x 1θ”4
Ara-DAPMP 6,9 x 10~4 1,6 x 10-4
Ara-A on US-patentti julkaisussa 3 703 507 kuvattu 6-amino-9- j/4-D-arabinofuranosyy-li)puriini ja Ara-AMP on mainitun yhdisteen 5'-monofosfaatti; Ara-DAP on 2,6-diamino-9-^-D-arabinofuranosyyli)puriini ja Ara-DAPMP on sen 5'-monofosfaatti, joka on valmistettu keksinnön mukaisella tavalla. Taulukosta ilmenee, että Detroit 98 soluissa Ara-A on 14 kertaa myrkyllisempi kuin Ara-DAP ja 16 kertaa myrkyllisempi kuin Ara-DAPMP. Lisäksi Ara-AMP on 45 kertaa myrkyllisempi kuin Ara-DAPMP.
Koskien liukoisuutta niin Ara-A:n liukoisuus veteen on 0,5 mg/ml 25°C:ssa, kun taas Ara-DAPMP:n anrnonimsuolan liukoisuus on suurempi kuin 5 mg/ml 25°C:ssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, että yhdisteen, jolla on kaava 4 6131 5 R1 Ν^Ν^Νν L I > di) ΈΓ
OH
1 0 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 5'-asemassa oleva hydroksyyliryhmä fosforyloidaan kemiallisesti tai entsymaattisesti, mahdollisesti sen jälkeen kun 2'- tai 3'-asemassa olevat CH-ryhmät on suojattu sinänsä tunnetulla tavalla suoja-ryhmillä, jotka poistetaan mainitun fosfory loimi sen jälkeen, ja kun reaktiotuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, se haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai kun reaktiotuote on kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, se haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
Kaavan II mukaisten nukleosidien entsymaattinen fosforyloiminen voidaan saada aikaan inkuboimalla nukleosidisubstraatin ja sopivan fosfaattilähteen sisältämää reaktioseosta fosfotransferaasientsyymin kanssa, joka kykenee fosforyloimaan sokeriryhmän 5'-aseman. Inkubointi suoritetaan yleensä noin 2-36 tunnissa, edullisesti noin 18-24 tunnissa, länpötilassa välillä 25-45°C, edullisesti välillä 35-40°C, edullisiitmin noin 37°C:ssa. Sopivia fosfaattilähteitä ovat kaikki nukleo-sidi-5'-monofosfaatit ja orgaaniset fosfaatit kuten f enyylif osf aatti ja p-nitro-fenyylifosfaatti (yleensä natriumsuoloina). Nukleosidi-5'-di- ja trifosfaatteja voitaisiin käyttää, mutta tuloksena olisi substraattinukleosidin mono-, di- ja tri f os faat t inen seoksia, joiden puhdistaminen on työlästä ja kallista. Fosf otrans-feraasientsyymivalmiste on edullisesti peräisin bakteereista ja voi olla koskematon soluvalmiste tai solutan uute. Sopivia bakteereja ovat ne, jotka katalysoivat pääasiassa fosforylointia nukleosidien 5'-asemassa ja ne löydetään sellaisista suvuista kuin Pseudomonas, Alcaligenes, Achromabacter, Flavdbakterium, Serratia ja Staphylococcus (kuten esitetty julkaisussa Agr. Biol. Chem. 28, 586-600 (1964)). Erikoisen edullisia ovat eri Serratia maroescens - suvut. Erityisiä puhdistettuja fosforylointientsyyirejä voidaan myös käyttää. Esimerkiksi doksiguanosiinikinaasia voidaan käyttää muutettaessa 2-hydrOksi-6-amino-9- (/J-D-arabinofuranosyyli) puriini ((ara-iso-G) 2-hydroksi-6-amino-9- (/5-D-arabinofuranosyyli) puriini-5' -fosfaatiksi (ara-iso-GMP). Muut kuin bakteereista peräisin olevat fosfotransferaasilähteet 5 61315 voivat olla hyödyllisiä. Esimerkiksi porkkanoista voidaan saada hyödyllinen fosfotransferaasivalmiste.
Kemiallisen fosforyloinnin tekee yleensä monimutkaiseksi nukleosidimole-kyylissä 5'-hydroksyyliryhmän lisäksi olevat menet reaktiiviset kohdat. 2'- ja 3'-hydroksyyliryhmät ovat lähes yhtä reaktiivisia kuin 5'-hydroksyyliryhmä ja siten ne täytyy yleensä suojata ennen nukleosidin reaktiota fosforyloivan aineen kanssa ja sitten purkaa myöhennän. Kun suojaryhmiä käytetään, ne voidaan kiinnittää valikoivasti valitsemalla reagoivat aineet ja reaktio-olosuhteet tai kaikki kolme hydroksyyliä (2', 3' ja 5') voidaan suojata ja purkaa sitten 5’-asema valikoivasti. Vaihtoehtoisesti 5’-asema voidaan suojata valikoivasti laajalla suoja-ryhmällä, jota seuraa tavallinen 2'- ja 3’-asemien suojaus ja 5'- suojaryhmän purkaminen. Yksi esimerkki tällaisesta laajasta suojaryhmästä on trityyliryhmä; 4,4' -di-metoksitrityylikloridia en käytetty tähän tarkoitukseen. Toinen esimerkki on tert.-butyylidimetyy1isilyyliryhmä.
Fosforylointi 5'-asemassa voidaan sitten saada aikaan ja 2'- ja 3'-asemat purkaa sopivalla tavalla. Yleensä puriinirenkaan substituentit voidaan jättää suojaamatta edellyttäen, että fosforylointiolosuhteet ovat riittävän lievät ollakseen vaikuttamatta niihin.
Aina ei ole välttämätöntä suojata 2'- ja 3'-asemia ennen fosforylointia. Posforihappojohdannaiset, joissa 1-3 hydroksiryhmää on korvattu halogeeniato-meilla, esim. kloorilla kuten fosforyylikloridi, ovat edullisia fosforyloimissa. Myös jopa kaksi hydreksyyliryhmää voidaan substituoida alkyylioksiryhmien muodostamiseksi, joissa on esim. edelleen substituointeja aryylialkyylioksiryhmien muodostamiseksi. Tällaiset fosfohalogeenijohdannaiset tai fosfonaatit käytetään tavallisissa neutraaleissa tai aikalisissä olosuhteissa, jälkinmäisen edullisesti vaatiessa aktivointia, esim. karbodi-imidillä, esim. karbodisykloheksyyli-imidi, paitse kun se on läsnä anhydridimuodossa.
Posfonaatin mukana sellaisenaan tai substituoituina tulleet alkoksiryhmät voidaan hydrolysoida sopivassa vesiliuoksessa emäksen läsnäollessa seuraavassa vaiheessa. Substituoiduille alkoksiryhmille voidaan myös suorittaa hydraus, edullisesti katalysaattorin läsnäollessa, tavallisten lohkaisumenetelmien mukaisesti, esimerkiksi bentsyyliryhmityksellä.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen nukleosidien edulliseen fosfory lointi-menetelmään kuuluu suojaamattoman nukleosidin reaktio fosforyylikloridin (POCI3) kanssa trialkyylifosfaatin ja edullisesti pienen vesimäärän läsnäollessa noin 0°C:een tai matalammassa lämpötilassa. Näissä reaktio-olosuhteissa fosforylointi yleensä tapahtuu edullisimmin 5-asemassa. Nähtävästi ensin muodostuu 5'-fosfo-ridikloridaatti ja se hydrolysoituu heti vastaavaksi fosfaatiksi vesikäsittelyssä hiukan emäksisessä pH:ssa.
Muihin hyödyllisiin 5' -monofosfaattien valmistusmenetelmiin kuuluu suojaa- 6 61315 mattoman nukleosidin reaktio fosforyylikloridin kanssa kuivassa pyridiinissä.
Tämä menetelmä antaa yleensä 2'-, 3'- ja 5'-fosfaattien seoksen, jossa 5'-fosfaatti on vallitsevana. 5'-fosfaatin eristäminen ja puhdistaminen voidaan saada aikaan tavallisilla kromatografisilla menetelmillä. Suojaamattoman nukleosidin reaktiossa (3, fi , β -trikloorietyylikloorifosfonaatin kanssa alhaisessa lämpötilassa, jota seuraa trikloorietyylisuojaryhmien poistaminen sokeriryhmän 5'-asemasta sinkkipölyn vaikutuksesta pyridiinin vesiliuoksessa, saadaan myös vastaava 5'-nukleotidi.
Esimerkki 1. 2,6-diamino-9-(β -D-arabinofuranosyyli)poriini-51-fosfaatti (Ara-DAPMP; I, R1 = R2 = NH2)
Kuivan 2,6-diamino-9-(β -D-arabinofuranosyyli)puriinin (0.57 g) suspensiota trietyylifosfaatissa (3,5 ml) jäähdytettiin sekoittaen -15°C:eeseen. Pos-fori-oksikloridia (0,75 ml) lisättiin sitten. Kun oli sekoitettu tunnin ajan -15°C :ssa, lisättiin edelleen trietyylifosfaattia (2 ml) ja 30 minuuttia myöhemmin lisättiin vielä fosforibksikloridia (0,28 ml). Jäähdytyshauteen annettiin länrnetä -2°C:eeseen seur aavan tunnin aikana, ja reaktioseoksen annettiin olla siinä lämpötilassa vielä 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja reagoimaton nukleosidi poistettiin (0,134 g). Suodos kaadettiin veden ja jään seokseen ja seoksen pH säädettiin 7,8.sksi lisäämällä IN natrivmhydroksidia.
Liuos uutettiin kahdesti kloroformilla. Vesikerros laimennettiin kuuden litran kokonaistilavuuteen ja nukleotidi adsorboitiin Dcwex l-x8: lie (vahva emäksinen anioninvaihtohartsi, valmistaja Dow Chemicals) (kloridi) (12 g). Hartsi pestiin vedellä ja nukleotidi eluoitiin IM litiurkloridilla, pH 6,5. Eluaatti lyofili-soitiin. Litiumkloridi lyofilisoidussa jauheessa uutettiin asetoni/metanolilla (9:1). Jäännös liuotettiin veteen, suodatettiin ja nukleotidi adsorboitiin aktiivihiileen. Ara- DAPMP eluoitiin hiilestä 10 % airmoniakki/50% etanolilla. Eluaatista haihdutettiin noin 60 - 70% alennetussa paineessa 40°C:ssa ja lyofilisoitiin sitten, jolloin saatiin puhdasta 2,6-diamino-9-(β -D-arabinofuranosyyli) puriini-5'-fosfaattia (44 mg) valkeana jauheena, sp. > 300°C (tunmenee 190°C:ssa). Se osoitettiin >99% puhtaaksi korkeapa inenestekromato-grafisesti. Sen UV-spektri 0,3N HCl:ssä: λ max 252 ja 289 nm ja X min 233 ja 270 nm; 0.1 N NaQH: λ max 254 ja 278 nm ja X min 236 ja 265 nm.
Esimerkki 2. 2-hydroksi-6-amino-9- (/?-D-arabinofuranosyyli) puriini-51 -fosfaatti (Ara-iso OIP; I, R1 - NH2, R2 = OH)
Serratia marcescens-alkuperää olevaa osittain puhdistettua fosfotransferaasi-valmistetta käytettiin ara-iso-GMP:n syntetisoimiseksi ara-iso-G:stä. S. marcescens ATCC 14277 oli viljelty Difco^elatusainealustassa aikaiseen stationäärivaiheeseen ja kerätty sentrifugoimalla. Solut rikottiin ranskalaisessa puristimessa 138 MParssa ja saatu suspensio sentrifugoitiin 5000 x 15 minuutin ajan solujätteiden 7 61315 poistamiseksi. Kun liuosta oli käsitelty ribonukleaasilla ja deoksiribonukleaasilla, suspensio sentrifugoitiin 100 000 x g 2 tunnin ajan. Sakka suspendoitiin 0,l-%:iseen Triton X-100 (ionisoitumaton pinta-aktiivinen aine, valmistaja Rohm and Haas) liuokseen, ultraäänikäsiteltiin ja sentrifugoitiin 100 000 x g 2 tunnin ajan. Päällä oleva liuos väkevöitiin käyttäen Amicon ultrasuodatinkalvoa, joka pidätti molekyylit, joiden paino oli yli 100 000. Kalvo pidätti lähes kaiken entsyymin. Suhteessa raakauutteeseen saatiin 50 % entsyymin kokonaissaanto ja 4-kertainen puhdistuminen.
Reaktioseosta, jonka kokonaistilavuus oli 2 ml ja joka sisälsi 300 mM natriumasetaattipuskuria, pH 4,0, 1 nM kuparisulfaattia, 220 mM p-nitrofenyyli-fosfaattia, 16 mM 2-hydroksi-6-amino-9- (fi -D-arabinofuranosyyli) puriinia (ara-iso-G) ja annoksen yllä valmistettua entsyymivalmistetta, joka sisälsi 10 mg proteiinia, inkuboitiin 37°C:ssa 3 päivän ajan, sentrifugoitiin ja neste lyofilisoitiin.
Lyofilisoitu jauhe liuotettiin veteen ja kaadettiin vedellä tasapainotettuun Bio-Rad P-2 polyakryyliamidigeelipylvääseen (1 x 60 can). Vedellä eluoidut nukleotidifraktiot kerättiin, lyofilisoitiin ja siirrettiin selluloosa valmisteiselle ohutkalvolevylle (Uniplate Avioel F, 1000 u paksu). Levy kehitettiin n-propanoli/vesi-seoksessa 7/3. Nukleotidiä vastaavat jouvat eluoitiin selluloosasta vedellä ja lyofilisoitiin. Lyofilisoitu jauhe liuotettiin veteen ja siirrettiin vedellä tasapainotettuun Sephadex G-10 (risti-sidottu dekstraani, valmistaja Pharmacia Fine Chemicals Co.) pylvääseen (0,9 x 100 cm) ja eluoitiin vedellä. Nukleotidin sisältävät fraktiot kerättiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 2-hydrOksi-6-amino-9- (β -D-arabino-furanosyyli)puriini-5'-fosfaattia (2 mg) valkoisena jauheena. Tuote osoittautui >99 % puhtaaksi korkeapainenestekrcmatografisesti; siinä oli yksi täplä selluloosachutlevykrcnatograimässa; sen UV-spektrit olivat samat kuin isoguaniini-arabinosidin (0,1 N HCl A max 235 (lyhyt), 282 nm; A min 248 nm; pH 7 λ nax 247, 288 nm; A min 232, 263 nm; 0,1 NaCH h max 250, 281, 320 (lyhyt); A min 237, 262 nm); sen emäksen suhde fosfaattiin oli 1:1,1; ja käsittely 5'-nukleotidaasilia lohkaisi sen isoguaniiniarabinosidiksi.
Esimerkki 3. Natrium-2,6-diamino-9- (β -D-arabinofuranosyyli) puriini-5' -fosfaatti (I:n natriumsuola, R = R = N^) 1 o 2,6-diamino-9- (ft -D-arabinofuranosyyli) puriini-5' -fosfaattia (I, R =R =NH2) (1 mM) liuotettiin 0,1 N natriumhydroksidiin (10 ml) ja lyofilisoitiin sitten, jolloin saatiin 2,6-diamino-9- (β -D-arabinofuranosyyli) puriini-5' -fosfaatin mononatriumsuola lähes kvantitatiivisellä saannolla. Yhdisteen UV-spektri oli identtinen 2,6-diamino-9- (β -D-arabinofuranosyyli) puriini-5-monofosfaatin UV-spektrin kanssa.
Claims (1)
- 8 61215 Patenttivaatimus: Menetelmä viruksenvastaisten 9~(/3-D-arabinofuranosyyli)puriini-5'-fosfaattien, joilla on kaava R1 cY> o It HO—P—0 —y /°\ OH (ho) OH 1 .2 . · .... jossa R on amino ja R on amino tai hydroksi, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava R1 / N. ? T V / (I[) /^ π/' \ N ' 5' HO-)y\ Vt OH 1.2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 5’-asemassa oleva hydroksyyliryhmä fosforyloidaan kemiallisesti tai entsymaattisesti, mahdollisesti senjälkeen kun £'- tai 3'-asemassa olevat OH-ryhmät on suojattu sinänsä tunnetulla tavalla suo-jaryhmillä, jotka poistetaan mainitun fosforyloimisen jälkeen, ja kun reaktiotuote on kaavan (i) mukainen yhdiste, se haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai kun reaktiotuote on kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, se haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB25768/75A GB1562899A (en) | 1975-06-17 | 1975-06-17 | Pharmaceutical compositions containing substituted 9-( -d-arabnofuranosyl)purine-5'-phosphate and salts thereof |
| GB2576875 | 1975-06-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761759A7 FI761759A7 (fi) | 1976-12-18 |
| FI61315B FI61315B (fi) | 1982-03-31 |
| FI61315C true FI61315C (fi) | 1982-07-12 |
Family
ID=10232986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761759A FI61315C (fi) | 1975-06-17 | 1976-06-17 | Foerfarande foer framstaellning av antivirala 9-(beta-d-arabinofuranosyl)purin-5'-fosfater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136175A (fi) |
| JP (1) | JPS52295A (fi) |
| AU (1) | AU507515B2 (fi) |
| BE (1) | BE843082A (fi) |
| CA (1) | CA1052309A (fi) |
| CH (1) | CH632771A5 (fi) |
| CS (2) | CS191976B2 (fi) |
| DE (1) | DE2627156A1 (fi) |
| DK (1) | DK139727B (fi) |
| FI (1) | FI61315C (fi) |
| FR (1) | FR2361901A1 (fi) |
| GB (1) | GB1562899A (fi) |
| HU (1) | HU176046B (fi) |
| IL (1) | IL49822A (fi) |
| NL (1) | NL7606576A (fi) |
| SE (1) | SE429656B (fi) |
| ZA (1) | ZA763611B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58763B2 (ja) * | 1978-07-18 | 1983-01-07 | 三井造船株式会社 | 浮き防氷堤 |
| EP0015584A3 (de) * | 1979-03-12 | 1980-12-10 | Kailash Kumar Dr. Prof. Gauri | Neue Nukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4315000A (en) | 1980-07-07 | 1982-02-09 | Warner-Lambert Company | β-D-Arabinofuranosylimidazo(4,5-c)pyridine compounds and methods for their production |
| US4352795A (en) | 1981-01-29 | 1982-10-05 | Warner-Lambert Company | 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production |
| US4357324A (en) * | 1981-02-24 | 1982-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine |
| FR2518882A1 (fr) * | 1981-12-30 | 1983-07-01 | Pos Lab | Composition therapeutique, a base de monophosphate d'inosine, pour le traitement des troubles d'accommodation de l'oeil |
| US4594415A (en) * | 1982-03-29 | 1986-06-10 | Robins Roland K | Azole dinucleotide compositions and methods of use |
| EP0272064B1 (en) * | 1986-12-18 | 1993-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | A process for the preparation of ascorbic acid-2-phosphate |
| DK0487719T3 (da) * | 1990-06-27 | 1999-05-17 | Ash Stevens Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af 9-beta-D-arabinofuranosyl-2-fluoradenin-5'-phosphat |
| US5866429A (en) * | 1991-04-03 | 1999-02-02 | Bloch; Will | Precision and accuracy of anion-exchange separation of nucleic acids |
| US6319908B1 (en) * | 1996-07-03 | 2001-11-20 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof |
| US6872710B2 (en) * | 1997-07-25 | 2005-03-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof |
| TW593331B (en) * | 1997-07-25 | 2004-06-21 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof |
| US7678836B2 (en) * | 1999-11-04 | 2010-03-16 | Fxs Ventures, Llc | Method for rendering a contact lens wettable |
| US8557868B2 (en) * | 2000-11-04 | 2013-10-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines |
| US9308264B2 (en) | 2000-11-08 | 2016-04-12 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B |
| US9492582B2 (en) * | 2000-11-08 | 2016-11-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US20070110782A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-17 | Fxs Ventures, Llc | L-histidine in ophthalmic solutions |
| US20070104744A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-10 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| EP1337262B1 (en) * | 2000-11-08 | 2008-08-27 | FXS Ventures, LLC | Improved ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a cationic polymeric preservative |
| US20070098813A1 (en) * | 2000-11-08 | 2007-05-03 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative |
| CA2428985C (en) | 2000-11-08 | 2011-05-24 | Bio-Concept Laboratories | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers |
| US20060148665A1 (en) * | 2000-11-08 | 2006-07-06 | Bioconcept Laboratories | Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b |
| US6624203B1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-09-23 | Francis X. Smith | Nucleic acid bases used in ophthalmic solutions |
| AU2003261354A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | The Regents Of The University Of California | New uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase |
| WO2004091438A2 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Fxs Ventures, Llc | Improved ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as representative enhancers |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3328389A (en) * | 1964-08-07 | 1967-06-27 | Sankyo Co | Process for preparing nucleotide derivatives |
| US3300478A (en) * | 1965-06-01 | 1967-01-24 | Upjohn Co | Arabinofuranosyl 2', 5'-and 3'-5'-dinucleoside phosphates and process therefor |
| US3382232A (en) * | 1965-08-26 | 1968-05-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for the production of 5'-ribonucleotide |
| US3337530A (en) * | 1965-09-20 | 1967-08-22 | Upjohn Co | Dinucleoside 3', 5' -and 2', 5'-phosphates containing one 7-deazapurin riboside moiety |
| US3448098A (en) * | 1966-09-27 | 1969-06-03 | Merck & Co Inc | Production of guanylic acid |
| BE756704A (fr) * | 1969-09-26 | 1971-03-01 | Parke Davis & Co | Procede de production du 5'-phosphate de 9-(beta-d- arabinofuranosyl) adenine et de ses sels |
| BE759011A (fr) * | 1969-11-17 | 1971-05-17 | Wellcome Found | Aminopurines |
| GB1386585A (en) * | 1970-11-16 | 1975-03-12 | Wellcome Found | Purine sugar derivatives |
| GB1386584A (en) * | 1970-11-16 | 1975-03-12 | Wellcome Found | Method of preparation of purine sugar derivatives |
| IE39184B1 (en) * | 1973-03-19 | 1978-08-16 | Icn Pharmaceuticals | 9- -d-arabinofuranosyl hypoxanthine nucleotides |
-
1975
- 1975-06-17 GB GB25768/75A patent/GB1562899A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-06-16 US US05/696,519 patent/US4136175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-16 DE DE19762627156 patent/DE2627156A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-17 DK DK271876AA patent/DK139727B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-17 JP JP51071647A patent/JPS52295A/ja active Pending
- 1976-06-17 HU HU76WE537A patent/HU176046B/hu unknown
- 1976-06-17 FR FR7618390A patent/FR2361901A1/fr active Granted
- 1976-06-17 CS CS764004A patent/CS191976B2/cs unknown
- 1976-06-17 IL IL49822A patent/IL49822A/xx unknown
- 1976-06-17 BE BE168038A patent/BE843082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-17 CS CS777259A patent/CS192000B2/cs unknown
- 1976-06-17 ZA ZA00763611A patent/ZA763611B/xx unknown
- 1976-06-17 SE SE7606913A patent/SE429656B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-17 CA CA255,102A patent/CA1052309A/en not_active Expired
- 1976-06-17 CH CH776276A patent/CH632771A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-17 FI FI761759A patent/FI61315C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-17 NL NL7606576A patent/NL7606576A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-17 AU AU15004/76A patent/AU507515B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2627156A1 (de) | 1977-01-13 |
| US4136175A (en) | 1979-01-23 |
| CA1052309A (en) | 1979-04-10 |
| AU507515B2 (en) | 1980-02-21 |
| DK139727C (fi) | 1979-09-17 |
| CH632771A5 (de) | 1982-10-29 |
| FR2361901A1 (fr) | 1978-03-17 |
| AU1500476A (en) | 1977-12-22 |
| BE843082A (fr) | 1976-12-17 |
| GB1562899A (en) | 1980-03-19 |
| SE429656B (sv) | 1983-09-19 |
| JPS52295A (en) | 1977-01-05 |
| NL7606576A (nl) | 1976-12-21 |
| FR2361901B1 (fi) | 1978-12-15 |
| IL49822A (en) | 1979-11-30 |
| CS192000B2 (en) | 1979-07-31 |
| FI61315B (fi) | 1982-03-31 |
| DK139727B (da) | 1979-04-02 |
| CS191976B2 (en) | 1979-07-31 |
| SE7606913L (sv) | 1976-12-18 |
| ZA763611B (en) | 1978-01-25 |
| HU176046B (en) | 1980-11-28 |
| FI761759A7 (fi) | 1976-12-18 |
| DK271876A (fi) | 1976-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61315C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala 9-(beta-d-arabinofuranosyl)purin-5'-fosfater | |
| Smith et al. | Cyclic Phosphates. IV. 1 Ribonucleoside-3', 5'Cyclic Phosphates. A General Method of Synthesis and Some Properties | |
| CA1333390C (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| Meier | cycloSal-pronucleotides-design of chemical Trojan horses | |
| JPH0780898B2 (ja) | 抗ウイルスヌクレオシド | |
| HU221501B (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
| JPS59205394A (ja) | ２’，５’―リボアデニレート―モルホリノアデニレートヌクレオチド、これを有効成分とする抗腫瘍剤，これを有効成分とする自己免疫性の病気の治療剤 | |
| KR890000762B1 (ko) | 1-β-D-아라비노프라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐)우라실-5'-인산의 제조방법 | |
| CN106661075A (zh) | 二磷酸和三磷酸前体药物 | |
| Xu | A review on the chemical synthesis of pyrophosphate bonds in bioactive nucleoside diphosphate analogs | |
| US4210746A (en) | Nucleotide inhibitor of protein synthesis | |
| EP2646449B1 (en) | Uridine di- or tri-phosphate derivatives and uses thereof | |
| US5770725A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| US5434143A (en) | Pharmaceutical compositions comprising phosphite-borane compounds | |
| JP2947580B2 (ja) | ２′，５′―オリゴアデニレート誘導体の治療的使用 | |
| US5153180A (en) | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith | |
| JP4879398B2 (ja) | グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用 | |
| Long et al. | Synthesis and antitumor antiviral activities of 1-. beta.-D-arabinofuranosylpyrimidine 3', 5'-cyclic phosphates | |
| EP0651758A1 (en) | Phosphite-borane compounds, and method of making the same | |
| JPS6338360B2 (fi) | ||
| Drabikowska et al. | Studies on the mechanism of antiviral action of 1-(. beta.-D-ribofuranosyl)-1, 2, 4-triazole-3-carboxamide (ribavirin) | |
| US6020482A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| US6812365B2 (en) | Disulfone reagents and methods of preparing and using same | |
| EP4356928A1 (en) | Nucleoside diphosphate or diphosphonate prodrugs, or nucleoside analogue diphosphate or diphosphonate prodrugs | |
| EP4151646A1 (en) | 5-fluorouracil derivatives as prodrugs for cancer treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |