FI61313C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya pyrrolo(3,4-b)kinolin-9-on-derivat anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya pyrrolo(3,4-b)kinolin-9-on-derivat anvaendbara saosom laekemedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI61313C FI61313C FI772955A FI772955A FI61313C FI 61313 C FI61313 C FI 61313C FI 772955 A FI772955 A FI 772955A FI 772955 A FI772955 A FI 772955A FI 61313 C FI61313 C FI 61313C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
GSrTl ΓβΊ m^UULUTUSJULKAISU ,ΛΧΛΤ jöÄ lBJ UTLAGGNINOSSKMFT O ' 3 I 3 C (45) Patentti n.yannetty 12 07 1932 ytj Patent meddelat V J (51) K*.lk.3/tai.CI.3 C 07 D 4-71/04 SUOMI-FINLAND »') Pitunttlhtkumu* — Pat«ntm*&knln( 772955 (32) H«k*ml*ptlvt — AMttknlngtdif 06.10.77 ^ ^ (23) Alkuptlvl—Giklfhatadag 06.10.77 (41) Tullut Julklaakal — Blhrtt offantllg l6.04. 78
Fatanttl· j» r«ldat«rihallitus NihtMk-p™, j. kuuLJulk*u« pvm.-
Patent- och regiaterstyrelsen ' Anaekan utkgd och uti.«knftM pubikarad 31.03.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuut—B«glrd prlorkat 15.10.76
Sveitsi-Schweiz(CH) 13086/76 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Emil Pfenninger, Allschvil, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^+) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiamenetelmä uusien lääkeaineina käyttökelpoisten pyrrolo/3,**-b/kinolin--9-oni-johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av ny a pyrrolo/Sj^-b/kinolin^-on-derivat användbara s&som läkemedel
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä lääkeaineina käytettävien kaavan I mukaisten uusien pyrroloZä »‘t-^kinolin-S-oni-johdan-naisten valmistamiseksi, R3 ? fOj nh 1 jossa kaavassa on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 C-atomia tai alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 C-atomia, ja joiden kaksois-sidos ei ole viereisessä asemassa N-atomiin nähden, R2 on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, joissa on 1-8 C-atomia, fluori, kloori, 61313 brcmi, trifluorimetyyli tai — -ryhmä, ^R5 on vety, fluori, kloori, bromi, hydroksyyliryhmä, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, ja R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavassa I on alkyyliryhmänä edullisesti metyyliryhmä.
R^ merkitsee edullisesti vetyä tai metyyliä.
R2 on edullisesti kloori tai CF^-ryhmä.
Rg merkitsee edullisesti vetyä,
Erittäin edullisina pidetään yhdisteitä 1,2,3,4-tetrahydro-5-trifluorimetyyli-9H-pyrrola£3 ,4-h7kinolin-9-oni ja 7-kloori- 1,2,3 ,4-tetrahydro-4-metyyli-9H-pyrrolo£3 ,4-li7kinolin-9-oni.
Tunnetaan 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo/3,4-b7kinolin-9-oni-yhdisteitä, jotka kuitenkin ovat 2-asemassa substituoituja asetyyli-ryhmällä tai alkyyliryhmällä (Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 225-228 ja saksalainen hakemusjulkaisu 2 023 514), Näiden yhdisteiden farmakologisesta vaikutuksesta ei ole kuitenkaan annettu mitään tietoja,
Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja siten, että hydrolysoidaan yhdisteet, joilla on kaava II, ι§ά>
R. I
z R1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, R2 on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, fluori, kloori, bromi, tri-fluorimetyyli tai - » ^"R5 3 61313 R’ on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, hydroksyyliryhmä, fluori, kloori, bromi tai OOCRg, on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia tai Z, Rg on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, fenyyli- tai p-nitrofenyyliryhmä, Z on CO-Y-ryhmä, Y on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, fenyyliryhmä, p-nitrofenyyliryhmä tai fenoksiryhmä ja Rg merkitsee samaa kuin edellä, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden happoadditiosuoloiksi,
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reagointi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi voi tapahtua sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, joita käytetään karbonihappoamidien tai karbamaattien hydrolysoimi-seen sekundaarisiksi amiineiksi. Hydrolyysi voidaan suorittaa happa-messa väliaineessa, esim. HBr:llä jääetikassa tai alkaalisessa väliaineessa, esim, alkalihydroksidilla kuten NaOHrlla tai KOH:lla tai Ba(OH)2:11a alkoholi/vesi-seoksessa.
Edullisesti hydrolyysi suoritetaan reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilassa. Mahdollisesti esiintyvät RgCOO- ja/tai NR^-Z-ryhmät reagoivat samanaikaisesti hydroksyyli- tai NHRg-ryhmiksi.
Keksinnön mukaisesti saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä vapaina emäksinä tai niiden happoadditiosuoloina. Vapaat emäkset voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla niiden happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin, Täten kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa esim. epäorgaanisten happojen kuten kloorivety-hapon kanssa tai orgaanisten happojen kuten maleiinihapon kanssa happoadditiosuoloja.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: a) kaavan Ha mukaisia yhdisteitä, R’ 0 OI N_z iia
Rg H
jossa kaavassa ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ merkitsee samaa kuin Ri, poikkeuksena NH2-ryhmä, valmistetaan esimerkiksi syklisoimalla kaavan III mukaiset yhdisteet, * 61313 R3 V-'N. COOR7 C) N-z 111
H
jossa kaavassa R? on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 C-atomia.
Tämä syklisaatio voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti (Conrad~Limpach-syklisaatio) kuumentamalla lähtöaineita noin 220°:een ja noin 300°C:een välisessä lämpötilassa inerteissä liuottimissa, kuten difenyylieetterissä, i Kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan kondensoimalla kaavan IV mukaiset yhdisteet kaavan V mukaisilla yhdisteillä.
R?OOC
(oi T n'z VAh2 A/
ti M Z
n2
IV V
Tämä reaktio suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, joita käytetään aniliinien kondensaatiossa ^ί-ketoestereillä, esim. keittämällä CCl^rssä tai etanolissa, mahdollisesti happamien katalysaattorien läsnäollessa, kuten esim, MgSO^in tai CdSO^in läsnäollessa.
Kaavan IV ja V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai valmistettavissa tunnettujen menetelmien mukaisesti, b) Kaavan Hb mukaisia yhdisteitä, kV> R?’ jossa kaavassa RJJ merkitsee samaa kuin R^ poikkeuksena vety, R”' on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, 61 31 3 5 fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli tai ^R,5 R"3 on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, fluori, kloori, bromi tai OOCRg, R"^ on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, fenyyli tai Z, R'g on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia ja Rg ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, valmistetaan alkyloimalla kaavan VI mukaiset yhdisteet, R" 0
(Ol^t ”-z VI
r;1 h N-alkylointi suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. valmistamalla Na-suola Na-alkoholaatilla alkoholissa ja antamalla suolan reagoida alkyylihalogenidin R’^ X (X=C1, Br, I) kanssa inerteissä liuottimissa kuten dimetyyliformamidissa tai heksametyyli-fosforitriamidissa tai lisäämällä kaavan VI mukaisen emäksen natrium-hydridiä ja lopuksi R’^X:ää liuottimissa kuten dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforitriamidissa, c) Kaavan Ile mukaisia yhdisteitä, H0 il
IlG
4V ri jossa kaavassa R^ ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja R^ on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, fluori, kloori, bromi, tri-fluorimetyyli tai N^R5
voidaan valmistaa siten, että yhdisteellä, jolla on kaava VII
61313 V o
f Q N-Z VII
K R
jossa R1 ja Z merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on alkyyliryhmä, -iossa on 1-4 Oatomia, tai bentsyyliryhmä, suoritetaan eetteri-lohkaisu. Eetterilohkaisu suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim, Lewi s-hapoin a kuten BBrg:lla tai BClg:lla iner-teissä liuottimissa kuten metyleenikloridissa lämpötilan ollessa noin -30°C:een ja huoneenlämpötilan välillä, d) Kaavan Ild mukaisia yhdisteitä, R3 ^ jossa kaavassa R^, Rg ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä pelkistetään nitroryhmä aminoryhmäksi.
•'Kv f O l N~z VI11 R, Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, joita käytetään aromaattisten nitroyhdisteiden pelkistyksessä aminoyhdisteiksi. Esimerkiksi voidaan kaavan VIII mukaisia yhdisteitä käsitellä pelkistysaineilla kuten TiClg:lla tai SnCl^^la happamessa vesiliuoksessa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilan ja noin 60°C:een välillä. Kaavan Ild mukaisten yhdisteiden valmistukseen voidaan myös käyttää nitroryhmän hydrogenolyyttistä pelkistystä esimerkiksi vedyllä katalysaattorin kuten Raney-nikkelin tai palladiumin hiilen 61313 pinnalla läsnäollessa inertissä liuottimessa kuten etanolissa tai dimetyyliformamidissa huoneenlämpötilan ja noin 50°C:een välisessä lämpötilassa. Viimeksimainitussa tapauksessa voidaan kuitenkin lohkaista halogeeniatomit (Rg) tai bentsyyliryhmät (Rg) sekä alkenyy- li- tai alkinyyliryhmät voivat reagoida alkyyliryhmiksi.
Kaavan VIII mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa vastaavasti kuten menetelmissä a) ja b).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti siedettävillä suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen johdosta käyttää lääkeaineina.
Erityisesti on yhdisteillä dinatrium-kromoglykaatin (DSCG) tapainen vaikutus. DSCG:tä vastaavan vaikutuksen johdosta voidaan yhdisteitä käyttää allergisen astman ja rasitus-astman ennaltaehkäisyyn ja hoitoon kuten myös allergisten sairauksien ennaltaehkäisyyn.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama dinatriumkromogly-kaatin (DSCG) kaltainen vaikutus osoitettiin PCA-testillä (passiivinen ihon anafylaksia-testi) (J. Mota, Immunology 7 (1964) 681).
Naaraspuolisille rotille annettiin kokeen ensimmäisenä päivänä 2 mg munanvalkuaisalbumiinia 0,1 ml:ssa fysiologista NaCl-liuosta (i.m.) ja 0,5 ml Haemophilus-hinkuyskärokotetta (i.p.) (Schweizerisches Serum- und Impfinstitut, Bern; n :o 1 1 5324 ; 10 .
4x10 organismia/ml), Kokeen 14. päivänä eläimet nukutettiin kevyesti eetterillä, ja niiltä otettiin verta silmäverisuonesta.
Veri sentrifugoitiin, eri eläimistä saatu seerumi yhdistettiin ja syväjäädytettiin 1 inl:n erissä myöhempää käyttöä varten. Ei-esikäsi-teltyjen naaraspuolisten rottien selkänahkaan injektoitiin neljään kohtaan 0,1 ml näin valmistettua antiseerumia. Tämän jälkeen 24 tunnin kuluttua rotille annettiin tutkittavaa yhdistettä (i.v. häntä-laskimoon). Välittömästi tämän jälkeen eläimille annettiin 1 ml antigeeniä (5 mg/ml, liuotettuna fysiologiseen NaCl-liuokseen, joka sisälsi 0,25 % Evans-Blau-yhdistettä). Vertailueläimissä havaittiin lyhyen ajan kuluttua niissä kohdissa, joihin antiseerumi oli injektoitu, pyöreitä sinisiä täpliä. 30 minuutin kuluttua siitä, kun antigeeni oli annettu, eläimet surmattiin. Surmattujen eläinten selkänahka irroitettiin, ja sinisten täplien halkaisija mitattiin nahan alapuolelta.
8 61313
Tulokset Täplien muodostumisen estyminen annet-
Tutkittava yhdiste taessa tutkittavaa yhdistettä koe- (esimerkki n:o) eläimille 5,6 mg/kg i.v.
2 - 100 5 - 1 00 7 - 100 8 - 100 9 - 100 11 - 100 12 - 90 13 - 95 15 - 96 16 - 26 17 - 100 21 - 83 23 - 100 24 - 72
Keksintö koskee myös lääkeaineita, jotka sisältävät kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti siedettäviä happo-additiosuoloja, Näitä lääkeaineita, esim, tabletteja tai liuoksia, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti käyttäen tavanomaisia apu- ja kantaja-aineita.
Seuraavissa esimerkeissä seuraavat kaikki lämpötila-arvot Celsius-asteina.
Esimerkki 1 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-9H-pyrrolo/3,4-h7-kinolin-9-oni
Seosta, jossa on 10 g 2-bentsoyyli-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-9H-pyrroloZ.3,4-^7kinolin-9-onia, 10 g kaliumhydroksidia , 10 ml vettä ja 100 ml etanolia, kuumennetaan 17 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen, jäähdytetään, laimennetaan kulloinkin 50 ml :11a eetteriä ja vettä ja suodatetaan. Kiteyttämällä jäännös uudelleen metanolista ja eetteristä saadaan 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-9H-pyrroliZ.3 ,4-^7kinolin-9-oni , jonka sp. on 209-21 3°(hajoten).
Lähtöaineena käytettyä 2-bentsoyyli-1,2,3,4-tetrahydro-4- 9 61313 metyyli-9H-pyrroloZ.3,4-b7kinolin-9-onia voidaan saada seuraajalla tavalla: a) 3-anilino-1-bentsoyyli-2, 5-dihydro-1H-pyrroli-4-karboksyy-lihappoetyyliesteri
Seosta, jossa on 100 g 1-bentsoyyli-3-oksopyrrolidiini-4-karboksyylihappoetyyliesteriä, 42 ml aniliinia ja 23 ml muurahaishappoa 1,2 litrassa etanolia kuumennetaan 15 tunnin ajan paluujäähdyttäen, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetteri/metylee-nikloridistä. Saadaan 3-anilino-1-bentsoyyli-2,5-dihydro-1H-pyrroli- 4-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 149-151°.
b) 2-bentsoyyli^l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo/3,4-fa7kinolin- 9-oni 50 g näin saatua 3-anilino-1-bentsoyyli-2,5-dihydro-1H-pyrroli-4-karboksyylihappoetyyliesteriä kuumennetaan 500 ml:ssa difenyylieetteriä 1,5 tunnin ajan paluujäähdyttäen, jolloin muodostuva etanoli tislataan jatkuvasti pois.
Jäähdyttämisen jälkeen imusuodatetaan muodostunut sakka, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 2-bentsoyyli-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrroliZ3,4-b7kinolin-9-oni, jonka sp. on 275°.
c) 2-bentsoyyli-1 ,2 , 3,4-tetrahydro-4-metyyli-9H-pyrrola-Z.3,4-h7kinolin-9-oni 14,51 g (50 mmoolia) näin saatua 2-bentsoyyli-1,2 ,3,4-tetrahydro-9H-pyrroloZ3,4-b7kinolin-9-onia liuotetaan 50 ml:aan 1N-natriummetylaattiliuosta absoluuttisessa metanolissa, liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 3,15 ml metyylijodidia; 4 tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen lisätään seokseen noin 100 ml vettä, suodatetaan ja jäännös pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan esimerkissä 1 käytetty 2-bentsoyyli-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-9H-pyrrolOi£3,4-^7kinolin-9-oni , sp. 285° (hajoten).
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan käyttäen vastaavaa lähtöainetta yhdisteitä, joilla on kaava
R P
K3 \8 Π jm R2 R1 10 6131 3
•H
+j ^ -H ή
tn 4J
JJ) +J Ή *H <H
I | if s 1 -t ti t ,-s +j ^ ^ o’* "S ΐΙ d -rd "4) d <rd d d d '-s r\ r\ *3 Ή ·Η ·Η *rl ·Η Ή ·Η ·ι—ί ·Η Ή ·Η <υ (νγμ U 0¾¾¾¾¾¾¾¾ 8¾ § ffiK J 3¾¾¾¾¾¾¾¾ ä 2 I ϊιci & 11111 III I 11 •d rHrH g) ^ ^ >>>>^ >> >> >> fg s-/ W W \^y w v '*·*«' W 'w/ w t S S S q q
S HS B SS S
-(-> ·Ι—I ·!—) ·Γ-| O P P O
O d iti tö ·η O O *r> •r-> ,Χ ,G ,C d *r-> -r» d
^ rH *ΰ »-C
rB O rB rB
OOCNOOOOOOOOOOOOOOO
(TtOlOOOCOOOOOOOOOinooOOOOO I 00 I 1 ΙΟΟΓΟΟΟΟΙ IOIOVJDI
rncNcriiQUJromcNmcomioominroiNN· (N in tx> 00 λ Λ A a A n· cr\ a^AA^
(N CN iH (N CM (N iH i—I
ro n 0 mm <n .H X X mffiKr-t « xxxxxxtcuucjxxxxuuux III Olli r- r- 10 1 1^· co γ- οο
O O
m mro m ro m σι r— m O fi O m m x.-ixxih,hxxxxx Minx n
X XCJUUUIOUUU ^OOKXUKUX
0 I O I m I I I iuu vduiui 1 r- I m r- m «n m I ι O i m i m r- r- r— m 1 m m r-~
(N
X
u »—I ro m II in
X XXXXXXKXXteKXXXXXXX
υ u a oM
1 u
CN
X
__u_ ύ 0 ω *· ojro^mvor^cocriOrHrNjfo^in^r^ooo^
W £ rH rH 1—I i—1 rH f—1 Γ-H rH rH |H
1 1 61313 p 7ρ ·Η ·Η £0 Ο Ό Ό ’d ^ι Ο ·Η ·Η & Ν—' Ci Cj O s~\ o o d -rt '$ s s i § .3 8 I I g •s & έ* -S I* S CJ CJ Ό Λ m ·'-' rH 3
S
•P
0 •n .3
O
O O o o O
0 O ro o O
01 | o o n n n n
A A ™ A A
ro rH EC
PJ u ffi K O K
I f f'' r-> Ϊ3
ro CNl (N
CN '—I — PX £3 PS U u ro 2
I I S I
in in u i" i r~~ -H ro
PJ I X K H I
u •äo O Ή CM ro Tr pJJ p ΓΜ (N IN (N r\i
Claims (1)
1 2 61 31 3 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä uusien lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyrrolo ["3,4-bJkinolin-9-oni-johdanna I Sten vaJmis-tamiseksi, R3 0 f Oi NH 1 ^ i ^ jossa kaavassa R^ on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 C-atomia tai alkenyyliryhmä, jossa on 3-5 C-atomia, ja joiden kaksoissidos ei ole viereisessä asemassa N-atomiin nähden, on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli tai - N ^ -ryhmä, R3 on vety, fluori, kloori, bromi, hydroksyyliryhmä, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, ja R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan yhdisteet, joilla on kaava II, R3 J [OT f n_z 11 R* R1 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, R£ on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli tai 13 61313 ’*5 R^ on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-3 C-atomia, hydroksyyliryhmä, fluori, kloori, bromi tai OOCRg, R^ on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-3 C-atomia tai Z, R0 on vety, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, fenyyli- tai p-nitrofenyyliryhmä, Z on CO-Y-ryhmä, Y on vety, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 C-atomia, fenyyli-ryhmä, p-nitrofenyyliryhmä tai fenoksiryhmä ja Rg merkitsee samaa kuin edellä, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan mahdollisesti niiden happoadditiosuoloiksi. 14 61313 Analogiförfarande för framställning av nya pyrrolo[3,4-bJ - kinolin-9-on-derivat med formeln I användbara säsom läkemedel, ^ 0 ΓOT T nh 1 R2 \ där R.| betecknar väte, en alkylgrupp med 1-4 C-atomer eller en alkenylgrupp med 3-5 C-atomer, vars dubbelbindning inte arigränsar tili N-atomen, R2 betecknar väte, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-8 C-atomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller en ~ N-. -grupp, ^R5 R^ betecknar väte, fluor, klor, brom, en hydroxylgrupp, en alkyl-eller en alkoxigrupp med 1-3 C-atomer, R^ betecknar väte eller en alkylgrupp med 1-3 C-atomer, och R^ betecknar väte eller en alkylgrupp med 1-3 C-atomer, och syraadditionssalt därav, kännetecknat därav, att man hydrolyserar föreningar med formeln |(^)J N-Z II R2 R1 där R^ har den ovan angivna betydelsen, R£ betecknar väte, en alkyl- eller alkoxigrupp med 1-8 C-atomer, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller ^R4 - ^R5 ’
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1308676A CH625521A5 (fi) | 1976-10-15 | 1976-10-15 | |
| CH1308676 | 1976-10-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772955A FI772955A (fi) | 1978-04-16 |
| FI61313B FI61313B (fi) | 1982-03-31 |
| FI61313C true FI61313C (fi) | 1982-07-12 |
Family
ID=4389164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772955A FI61313C (fi) | 1976-10-15 | 1977-10-06 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya pyrrolo(3,4-b)kinolin-9-on-derivat anvaendbara saosom laekemedel |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235907A (fi) |
| JP (1) | JPS5384994A (fi) |
| AT (1) | AT367421B (fi) |
| AU (1) | AU514226B2 (fi) |
| BE (1) | BE859709A (fi) |
| CA (1) | CA1104136A (fi) |
| CH (1) | CH625521A5 (fi) |
| DE (1) | DE2744772A1 (fi) |
| DK (1) | DK143802C (fi) |
| ES (1) | ES463228A1 (fi) |
| FI (1) | FI61313C (fi) |
| FR (1) | FR2367765A1 (fi) |
| GB (1) | GB1589396A (fi) |
| IE (1) | IE46161B1 (fi) |
| IL (1) | IL53120A (fi) |
| NL (1) | NL7711125A (fi) |
| NZ (1) | NZ185419A (fi) |
| PH (1) | PH14888A (fi) |
| PT (1) | PT67154B (fi) |
| SE (1) | SE7711185L (fi) |
| ZA (1) | ZA776138B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
| US6686349B2 (en) | 2001-11-14 | 2004-02-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted tetracyclic pyrroloquinolone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors |
| DE60317684T4 (de) * | 2002-06-19 | 2011-06-22 | Janssen Pharmaceutica N.V., 2340 | SUBSTITUIERTE 2,4-DIHYDROPYRROLOc3,4BÜCHINOLIN-9-ONDERIVATE, DIE SICH ALS PHOSPHODIESTERASEINHIBITOREN EIGNEN |
| CL2008003573A1 (es) * | 2008-11-28 | 2011-02-18 | Univ Talca | Metodo de sintesis enantioselectiva de intermediarios de beta-carbolina del tipo pirrolo-quinolonas por hidrogenacion con auxiliares quirales de cloroformiato. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2023514A1 (de) * | 1970-05-14 | 1971-12-02 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 5,6-gamma-Pyridonderivaten |
| DE2343549A1 (de) * | 1973-08-29 | 1975-03-13 | Thiemann Chem Pharm Fab | 4-hydroxychinolinverbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2521544A1 (de) | 1975-05-15 | 1976-12-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue chinoline |
-
1976
- 1976-10-15 CH CH1308676A patent/CH625521A5/de not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-10-05 DE DE19772744772 patent/DE2744772A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-06 FI FI772955A patent/FI61313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-06 SE SE7711185A patent/SE7711185L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-06 DK DK443477A patent/DK143802C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-10 GB GB42063/77A patent/GB1589396A/en not_active Expired
- 1977-10-11 NL NL7711125A patent/NL7711125A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-12 FR FR7730693A patent/FR2367765A1/fr active Granted
- 1977-10-13 AU AU29659/77A patent/AU514226B2/en not_active Expired
- 1977-10-13 IE IE2094/77A patent/IE46161B1/en unknown
- 1977-10-13 BE BE181731A patent/BE859709A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 NZ NZ185419A patent/NZ185419A/xx unknown
- 1977-10-13 IL IL53120A patent/IL53120A/xx unknown
- 1977-10-13 PT PT67154A patent/PT67154B/pt unknown
- 1977-10-14 JP JP12258577A patent/JPS5384994A/ja active Pending
- 1977-10-14 AT AT0736777A patent/AT367421B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-14 PH PH20332A patent/PH14888A/en unknown
- 1977-10-14 CA CA288,714A patent/CA1104136A/en not_active Expired
- 1977-10-14 ZA ZA00776138A patent/ZA776138B/xx unknown
- 1977-10-14 ES ES463228A patent/ES463228A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-04-06 US US06/027,893 patent/US4235907A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1104136A (en) | 1981-06-30 |
| CH625521A5 (fi) | 1981-09-30 |
| DE2744772A1 (de) | 1978-04-20 |
| US4235907A (en) | 1980-11-25 |
| ATA736777A (de) | 1981-11-15 |
| FI772955A (fi) | 1978-04-16 |
| BE859709A (fr) | 1978-04-13 |
| DK143802C (da) | 1982-03-29 |
| SE7711185L (sv) | 1978-04-16 |
| FR2367765A1 (fr) | 1978-05-12 |
| AT367421B (de) | 1982-07-12 |
| JPS5384994A (en) | 1978-07-26 |
| PT67154A (en) | 1977-11-01 |
| PT67154B (en) | 1979-06-07 |
| DK143802B (da) | 1981-10-12 |
| IE46161L (en) | 1978-04-15 |
| IL53120A (en) | 1980-06-30 |
| NL7711125A (nl) | 1978-04-18 |
| AU514226B2 (en) | 1981-01-29 |
| NZ185419A (en) | 1980-08-26 |
| IL53120A0 (en) | 1977-12-30 |
| FR2367765B1 (fi) | 1980-04-18 |
| AU2965977A (en) | 1979-04-26 |
| ZA776138B (en) | 1979-05-30 |
| FI61313B (fi) | 1982-03-31 |
| ES463228A1 (es) | 1979-01-01 |
| DK443477A (da) | 1978-04-16 |
| PH14888A (en) | 1982-01-08 |
| IE46161B1 (en) | 1983-03-09 |
| GB1589396A (en) | 1981-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5064214B2 (ja) | キノリン誘導体のエナンチオ選択的製造 | |
| JP2005527463A (ja) | Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン | |
| JPH07119210B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造に有用な化合物およびその塩 | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| JP2001526643A (ja) | ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環 | |
| JPH08269059A (ja) | 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法 | |
| WO1986003203A1 (en) | Thienylthiazole derivatives | |
| JPS6331465B2 (fi) | ||
| JPH0240657B2 (ja) | 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai | |
| CS226405B2 (en) | Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin | |
| FI61313C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya pyrrolo(3,4-b)kinolin-9-on-derivat anvaendbara saosom laekemedel | |
| DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| CS203179B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/benzothiazol-2-yl/oxamidic acid | |
| TW200804288A (en) | Alkylsulphonamide quinolines | |
| JPS6353162B2 (fi) | ||
| JPH11508920A (ja) | ２，７―置換オクタヒドロ―ピロロ［１，２―ａ］ピラジン誘導体 | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6391896B1 (en) | 3-Tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders | |
| US3873558A (en) | Process for preparing 1,5-substituted or 1,6-substituted benzimidazoles | |
| KR930005007B1 (ko) | 유기 실릴폴리포스포릭 화합물로부터 3-카복시퀴놀론 또는 아자퀴놀론의 제조방법 | |
| NO158184B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter. | |
| JPS6368568A (ja) | ｐ−アミノフエノ−ル誘導体 | |
| WO2015188762A1 (zh) | 一种抗血管新生化合物及其中间体的制备方法 | |
| US5321042A (en) | Use of substituted tetrahydrothiophenes, some of which are known, as medicaments, new active substances and processes for their preparation | |
| WO1998052943A1 (en) | Indoline derivatives as 5ht2c receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |