FI60208C - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt verksamma spiro-imidatzolidin-rifamyciner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt verksamma spiro-imidatzolidin-rifamyciner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60208C FI60208C FI761688A FI761688A FI60208C FI 60208 C FI60208 C FI 60208C FI 761688 A FI761688 A FI 761688A FI 761688 A FI761688 A FI 761688A FI 60208 C FI60208 C FI 60208C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- deoxo
- rifamycin
- alkyl
- filtered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
lug*»·! [el /t1iKUULUTUSjULKAISU / Π 9 Π ft JSa lbj (η) utläggningsskrift CUZUö ^ (51) Kv.ik?/Int.a.3 C 07 D 498/20 SUOMI — FINLAND (21) Pstsnttlhsksmu* — Pittncanseknlng Τ6ΐ688 (22) Hskumlipllvl — An*6knlngsdig 11.06. j6 ' ' (23) Aikupilvft—Giltigh«t*dif ll.O6.76 (41) Tulkit JulklMkal — Bllvlt offuntllg lU . 12. j6
Patentti- ja rekisterihallitus .... .... . .
' . . . (44) NlhttviksIpMon ja kuuljulkalsun pvm.— „
Patent· och registerstyrelsen v ' An*k». uth«d och uti.tkrift«n pubhcurxi 31.08.8l (32)(33)(31) PjT^atty atuolkvu*—Begird prlorltet 13.06.75
Italia-Italien(lT) 517^ A/75 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Imbonati 2b, Milano, Italia-Italien(lT) (72) Leonardo Marsili, Milano, Vittorio Rossetti, Milano, Carmine Pasqualucci, Milano, Italia-Italien(lT) (7U) Leitzinger Oy (5U) Menetelmä atibioottisesti aktiivisten sprioimidatsolidiini-rifamy-siinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antibio-tiskt verksamma spiro-imidatzolidin-rifamyciner Tämän keksinnön kohteena on menetelmä antibioottisesti aktiivisten sprioimidatsolidiini-rifamysiinien valmistamiseksi, joiden kaava on CH3 CHj H3C0r I 0¾. Jl6
YOX-P1 OH ^V^ch3 h3c>s1 OH 0 I
CH3°'y L^J\JL/,h <i>
T
°—I—il N—c.—j ch3 o I s x-" jossa X on C^-C/j-alkyyli, Y on -H tai “COCH3, Z on C^-C^alkyyli, cl“c3 halogeenialkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, fenyylialkyyli, syklo-alkyyli,tai X ja Z yhdessä niiden välissä olevan hiiliatomin kanssa muodostavat spriosykloheksyyli- tai sprio-4-pyridyylirenkaan, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, bentsyylillä, karbalkok- silla tai asetyylillä.
2 60208
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, jonka kaava on CH, CH3 H3c J OH^^i)17 Y0^> OH oV^ch H3CvT ch3 li T CH3
CH nv/ Jl NH
CH3°>P ^ΙΓιΓ^ iir) r 28oxtxit"NH2
o-1-1 NH
ch3 i jossa Y on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan ketonin kanssa, jonka kaava on CO _ z | J (III) X----'' jossa X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä tai X ja Z yhdessä CO:n kanssa muodostavat sykloheksyylirenkaan tai pyridyylirenkaan, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, bentsyylillä, karbal-koksilla tai asetyylillä.
Kaavan (II) mukainen yhdiste ja sen valmistusmenetelmät on esitetty FI-patenttihakemuksessa 761176.
3 60208
Keksinnön mukaan valmistetut rifamysiiniyhdisteet ovat antibakteeri-sesti erittäin aktiivisia, erityisesti Mycobacerium Tuberculos'ista vastaan: nämä yhdisteet ovat väriltään vaaleanpunaisia -violetinvä-risiä jauheita, ne liukenevat useimpiin orgaanisiin liuottimiin ja suurin osa niistä on veteen liukenemattomia. Seuraavassa taulukossa on esittty keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden sekä tunnettujen yhdisteiden antibioottisia aktiivisuuksia.
AKTIVITEETTI "IN VIVO" ED50 (mg/kg), hiiri stabhylococcus Aureus _P«o»___ S.c._
Keksintö:
Esim. 4 0.3 0.15 "7 0.8 0.8 " 3 ’ 0.8 0.3 " 5 0.8 0.8 "6 0.8 0.3 "10 0.6 0.7 DE-1.670.377: 3-amino rifamysiini S >4 2.2 4 60208 AKTIVITEETTI "IN VITRO" pienin inhiboiva pitoisuus MIC (mcg/ml) S. aureus E. Coli M.tuberculosis
Keksintö:
Esim. 4 0,001 1.5 0,001 " 7 0,001 10 0,0001 " 1 0,002 20 0,0005 " 3 0,002 5 0,001 " 5 0,001 10 0,001 " 6 0,0005 10 0,00075 " 10 0,001 10 0,0005
Fl-pat.hak.
761176: 3-amino-4-deok-si-4-imino-r ifa- mysiini S < 0.0005 > 20 0,0005 FI-patentti 41029:
Rifamycin SV 0,06-0,008 125-250 0,03
Rifamycin PH 0,06(0,008) 15-30 0,03 S.aureus S.aureus E. Coli M.tuberculosis _ATCC6538_Tour_ PI-patentti 54327:
Rifamycin P 0.00235 0.0035 3.12 1
Rifamycin Q 0.039 0.06 12.5 2.5
Rifamycin R 0.019 0.00235 50 0.1
Rifamycin U 0.05-0.1 - >50 2.5 5 60208
Esimerkki 1
4-deokso-3f4-(2-spirosykloheksyyli)-(1H)-imidatso-(2,5-dihydrorifa-mysiini S
10 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 10 ml:aan sykloheksanonia. Liuokseen lisättiin 1 g sinkkiä, 20 ml etikkahap-poa ja sekoitettiin 60 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reagoimaton sinkki erotettiin suodattamalla ja reaktioliuokseen lisättiin 100 ml dikloorimetaania, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin uudelleen 30 ml:aan dikloorimetaania, liuokseen lisättiin 200 ml petrolieetteriä ja saatu sakka erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen väkevöitiin 50 ml:ksi. Kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, ja X ja z muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloheksylideeniradikaalin, kiteytyi 4,8 g. Tuotteen kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: - Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 495, 315 ja 275 nm; - IR-spektri (nujol) esiintyvät absorptiopiikit alueella noin 3250 ja 1725, 1665, 1600, 1560, 1515, 1295, 1250, 1175-1155, 1060, 970, 920, 890, 765 ja 725 cnT1* - NMR-spektrissä deuteroidussa kloroformissa käytettäessä sisäisenä standardina tetrametyylisilaania näkyivät seuraavat kaikkein tärkeimmät piikit : 0,60(d); 0,83(d); 1,05(d); 3,10(s); 4,81(dd); 5,15(dd); 8,23(s); 9,20(s) ja 14,75(s) p.p;m. Myös kolmen viimeksi mainitun piikin häviäminen deuteroidun veden länsä ollessa on tunnusomaista.
6 60208
Esimerkki 2 4-deokso-3,4-(2-metyyli-2-isobutyyli)-(1H)-imidatso-
rifamysiini S
10 g 3-amino-4-deokso-4-imino-tifamysiiniä S liuotettiin 25 mitään metyyli-isobutyyliketonia. Liuokseen lisättiin 1 g sinkkiä, 30 ml etikkahappoa ja kuumennettiin 30 minuuttia 40°C:ssa. Ylimääräinen sinkki erotettiin suodattamalla, reaktioliuokseen lisättiin 100 ml dikloorimetaania ja pestiin vedellä. Kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin 20 mltksi, minkä jälkeen lisättiin 100 ml syklo-heksaania ja 50 ml petrolieetteriä. Liuos suodatettiin ja suodatettu liuos haihdutettiin kuiviin.
Saanto: 4,4 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH3, X on metyyli, ja Z on isobutyyli. Kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet : - Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500, 310 ja 275 nm; - IR-spektrissä (nujol) näkyvät seuraavat merkittävimmät piikit: 3400 (olake), 3250, 1725, 1620, 1600, 1560, 1510, 1415, 1290, 1250, 1155, 1060, 970, 945, 915, 890, 810 ja 720 cm"1.
Esimerkki 3
4-deokso-3,4-(2,2-dimetyyli)-(lH)-imidatsorifamysiini S
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S ja 2,5 g rautaa sekoitettiin keskenään ja liuotettiin 15 ml:aan asetonia ja 15 ml:aan etikkahappoa.
7 60208
Sekoitettiin 15 minuuttia 35°C:ssa/ minkä jälkeen ylimääräinen rauta erotettiin suodattamalla ja liuos kaadettiin 600 ml:aan vettä. Liuos suodatettiin, pestiin vedellä ja vesifaasi uutettiin tolueenilla sen jälkeen, kun pH oli säädetty arvoon 7 binatriumfosfaatilla. To-lueeni väkevöitiin 20 ml:ksi ja laimennettiin sen jälkeen 80 ml:11a sykloheksaania. Suodattamisen jälkeen molempien liuotinten seos haihdutettiin, jolloin saatiin 3,5 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^, Z ja X tarkoittavat metyyliä ja jonka kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet olivat: - Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 490, 350(olake), 315 ja 270 nm; - IR-spektrissä (nujol) esiintyvät kaikkien tärkeimmät piikit: 3 400(olake) , 3250, 1730, 1675, 1650(olake), 1605, 1565, 1515, 1420, 1300, 1250, 1170, 1085, 1065, 975, 950, 930, 895, 815 ja 690 cm
Esimerkki 4 4-deokso-3,4-/2-spiro- (N-metyyli-4-piperidyyli) /- (1H) -imidatso-rifamysiini S _ 8 g 3-aimino-4-deokso-4-imino-rifairysiiniä S liuotettiin 25 ml:aan dioksaania, lisättiin 6 g l-metyyli-4-piperidonia liuotettuna 5 ml:aan dioksaania ja kuumennettiin 10 minuuttia 70°C:ssa. Liuos kaadettiin 400 ml:aan vettä, joka sisälsi 20 g natriumkloridia, sakka suodatettiin, suodos uutettiin kloroformilla, orgaaninen faasi kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Saatu jäännös liuotettiin bentseeniin ja liuos uutettiin dinatriumfosfaatin vesiliuoksella. Bentseeni pestiin vedellä, liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin. Saanto: 2,2 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -C0CH3, ja X ja Z sekä C-atomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 4- (1-metyyli)piperidinyylideeniradikaalin. Tuotteen kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet ovat seuraavat: - Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 485, 350 (olake), 310 ja 270 nm; - IR-spektrin (niijöl) tärkeimmät piikit: 3400(olake), 3250, 1730, 1670, 1650(olake), 1605, 1565, 1515, 1420, 1300, 1255, 1180, 1160, 1065, 1015, 975, 950(olake), 920, 895, 815, 770 ja 695 cm-1; 8 60208 - NMR-spektrissä deuteroidussa kloroformissa, kun sisäisenä standardina käytetään tetrametyylisilaania, esiintyvät tärkeimmät piikit: γ: 0,16(d); 0,60(d); 0,86(d); 1,04(d); l,77(s); 2,02(s); 2,06(s); 2,32 (s) ; 2,49 (s) ; 3,10(s); 4,82(d); 5,14(dd); 5,70-6,60 (m) ; 7,0-7,4(m); 9,27(s); 8,97(s) ja 14,67(s) p.p.m.
Myös viimeksi mainitun piikin häviäminen deuteroidun veden läsnäollessa on luonteenomaista.
Esimerkki 5 4-deokso-3,4-/2-spiro- (N-karbetoksi-4-piperidyyli) /- (1H) -imidatso-rifamysiini S __________ 8 g 3-amino-4-deokso-4-dmino-rifamysiiniä S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 8,5 ml 1-karbetoksi-4-piperidonia ja 25 ml etikkahappoa ‘ saatettiin reagoimaan 10 minuutin ajan 50°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja laimennettiin 200 ml:11a ksyleeniä, pestiin fosfaattipuskuri-liuoksella pH-arvossa 7,5, sen jälkeen vedellä ja lopuksi kuivattiin natriumsulfaati11a. Sen jälkeen ksyleeni haihdutettiin, jolloin saatiin 100 ml liuosta, joka laimennettiin 150 ml:11a petrolieetteriä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatuun jäännökseen lisättiin uudelleen petrolieetteriä, suodatettiin ja kuivattiin. Saanto: 5 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH^ ja X ja Z sekä C-atomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 4-(1-karbetoksi)-piperidiny-lideeniradikaalin.
Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500, 360(ola-ke), 312 ja 275 nm.
Esimerkki 6 4-deoksO-3,4- (2-metvyli-2-kloorimetvyli)~ (1H) -imidatso-rifamysiini S
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S, 1 g sinkkiä, 10 ml tetra-hydrofuraania, 12 ml klooriasetöniä ja 25 ml etikkahappoa saatettiin reagoimaan keskenään. Reaktio oli tapahtunut loppuun 5 minuutin kuluttua 60°C:ssa, ja reagoimattoman sinkin suodattamisen jälkeen liuos kaadettiin 800 ml:aan, pH-arvoon 7,5 puskuroitua liuosta, joka sisälsi 5 g askorbiinihappoa. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjiössä 40°C:ssa. Lopuksi jäännös uutettiin jatkuvatoimisesti petrolieetterillä. Haihduttamalla liuotin saadaan 3,6 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -C0CH3, X on metyyli, ja Z on kloorimetyyli.
Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 495, 270, 238 ja 210 nm.
60208
Esimerkki 7 4-deokso-3,4-/2-spiro-(N-bentsyy li-4-piperidyyliV'-( 1H) -imidatso-rifamysiini S____ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetra-hydrofuraania, 8 ml l-bentsyyli-4-piperidonia ja 30 ml etikkahappoa saatetaan reagoimaan keskenään. Sekoitettiin 15 minuuttia 60°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki erotettiin suodattamalla. Tämän jälkeen lisättiin 1 g askorbiinihappoa, laimennettiin 300 ml:11a ksyleeniä ja pestiin fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5 ja sen jälkeen vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin kuivaksi jäännökseksi, joka sen jälkeen uutettiin jatkuvatoimisesti petrolieetterillä.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2,5 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -COCH-j, ja X ja Z sekä C-atomi, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 4-(1-bentsyyli)-piperidinylideeniradikaalin.
Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500, 315 ja 275 nm.
Esimerkki 8 4-deokso-3,4-(2-metyyli-2-dietyyliaminoetyyli)- (1H)-imidatso-rifaInysiini_S____ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19-tetrahydrorifamysiiniä S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 6 ml dietyyliaminoasetonia ja 30 ml etikkahappoa saatettiin reagoimaan keskenään. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, minkä jälkeen ylimääräinen sinkki erotettiin suodattamalla, lisättiin 1 g askorbiinihappoa ja liuos kaadettiin tipottain 700 ml:aan vettä.
Saatu sakka suodatettiin ja liuotettiin uudelleen mahdollisimman pieneen tilavuuteen metyylialkoholia. Metanoliliuos laimennettiin 250 ml:11a etyylieetteriä ja uutettiin sen jälkeen fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5. Vesikerros tehtiin happameksi pH-arvoon 3 ja uutettiin sen jälkeen kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Näin saatiin 0,8 g kaavan (I) mukaisen tuotteen 16, 17, 18, 19-tetra-hydrojohdannaista, jossa Y on -COCH^, X on metyyli, ja Z on dietyyli-aminometyyli.
10 60208
Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 455 ja 320 nm.
Esimerkki 9 4-deokso-3,4-/2-spiro= (N-asetyyli-4-piperidyyli)/-(1H)-imidatso-rifamysiini S_ 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-16y 17, 18, 19, 28, 29-heksahydro-25-desasetyyli-rifamysiiniä S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 4,5 g 1-asetyyli-4-piperidonia ja 25 ml etikkahappoa saatettiin reagoimaan keskenään. Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen reagoimaton sinkki erotettiin suodattamalla, lisättiin 1 g askorbiinihappoa ja laimennettiin 300 ml:11a etyylieetteriä. Eetteriliuos pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin sen jälkeen natrium-sulfaatilla. Jäännös laimennettiin 50 ml:11a petrolieetteriä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,7 g kaavan (I) mukaisen tuotteen 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydrojohdannaista, jossa Y on -H ja X ja Z sekä C-atomi, johonre ovat kiinnittyneet, muodostavat 4- (1-asetyyli) -piperiiLnylideeniradikaalin.
Elektroniabsorptiospektrissä esiintyvät piikit 495, 315 ja 275 nm.
Esimerkki 10 4-deoksO-3,4-(2-metyyli-2-syklöpronyv 11)~(IH)-imidatso rifamysiini S
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S, 1 g sinkkiä, 15 ml tetrahydrofuraania, 2,5 g metyylisyklopropyyliketonia ja 25 ml etikkahappoa saatettiin reagoimaan keskenään. Pidettiin 30 minuuttia 50°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki erotettiin suodattamalla, liuos laimennettiin 100 ml:11a bentseeniä ja 300 ml:11a etyylieetteriä ja pestiin sen jälkeen fosfaattipuskuriliuoksella pH-arvossa 7,5 ja lopuksi vedellä. Orgaaninen kerros haihdutettiin, jäännös saatettiin reagoimaan uudelleen 30 ml:n kanssa metyylialkoholia, lisättiin 5 ml vettä, joka sisälsi 1 g natriumaskorbaattia, minkä jälkeen liuos kaadettiin tipottain 300 ml:aan natriummetabisulfiitin kyllästettyä vesiliuosta. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 2,2 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -CQCH^, X on metyyli, ja Z on syklopropyyli.
Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500 ja 320 nm.
11 60208
Esimerkki 11 4-deokso-3,4-(2-metyyli-2-Q-fenetyyli)-(IH)-imidatso rifamysiini S
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S, joka oli liuotettu 25 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain seokseen, joka sisälsi 1 g sinkkiä ja 5 g 4-fenyyli-butaani-2-onia ja joka oli esikuumennettu 60°C:een. Sekoitettiin 30 minuuttia 60°C:ssa, minkä jälkeen reagoimaton sinkki erotettiin suodattamalla, seokseen lisättiin 1 g askorbiinihappoa ja laimennettiin 250 ml:11a bentseeniä.
Seos pestiin sen jälkeen hyvin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja bentseeni haihdutettiin.
Saatu jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen tilavuuteen metyyli-alkoholia, liuos käsiteltiin 5 ml:11a vettä, joka sisälsi 1 g natrium-askorbaattia, ja kaadettiin sen jälkeen 1000 ml:aan vettä. Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Tuote liuotettiin uudelleen 40 ml:aan bentseeniä, siihen lisättiin 80 ml petrolieetteriä, suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Saatuun violetinväriseen jäännökseen lisättiin vettä ja suodatettiin. Kuivaamisen jälkeen saatiin 2,8 g kaavan (I) mukaista tuotetta, jossa Y on -C0CH3, X on metyyli, ja Z on B-fenetyyli. Elektroniabsorptiospektrissä metanolissa esiintyvät piikit 500 ja 315 nm.
Claims (3)
12 60208 Patenttivaatimus Menetelmä antibioottisesti aktiivisten sprioimidatsolidiini-rifamy-siinien valmistamiseksi, joiden kaava on CHj CH3 hc) X -L19JS „ H3cg 1 o,. J16 H3CvJ OH O I CH30vp CHjl II nh (I) U ϊιΓ P 0 111 NH O—1-- N-C-Z CH3 O I X jossa X on Ci-C4~alkyyli, Y on -H tai -COCH3, Z on C^-^-alkyyli, cl"c3 halogeenialkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, fenyylialkyyli, syklo-alkyyli,tai X ja z yhdessä niiden välissä olevan hiiliatomin kanssa muodostavat spriosykloheksyyli- tai sprio-4-pyridyylirenkaan, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, bentsyylillä, karbalkok-silla tai asetyylillä, tunnettu siitä, että 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiini S, jonka kaava on c.h3 C.H3 .SfJ " o Jk» u \ °IH 2 ^t^ch3 (H) H30>J CHj [ jj mu CHjOn^ J28 JsSyJxJL NHj 0--1 nh ch3 o 13 60208 jossa Y on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan ketonin kanssa, jonka kaava on CO _ Z I /' (III) X----" jossa X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä tai x ja z yhdessä CO:n kanssa muodostavat sykloheksyylirenkaan tai pyridyylirenkaan, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, bentsyylillä, karbal-koksilla tai asetyylillä.
6 C
2 O 8 14 Förfarande för framställning av antibiotiskt verksairana spiro-imidat-zolidin-rifamyciner med formeln ch3 CH3 HO^ 1$ h3c I n YO O' OH °^5JiSCH H,cJ T 3 CH,oO^ fH°,H 2
3 CH3i A NH 111 . 28 \ 0 lii T 0-1- N-c-2 CH3 0 I / där X är C^-C^j-alkyl, Y är -H eller -COCH3, Z är C^-C^alkyl, Ci-C3~ halogenalkyl, dialkylaminoalkyl, fenylalkyl, cykloalkyl, eller X och Z bildar tillsammans med den mellanliggande kolatomen en spriocyklo-hexyl- eller spiro-4-pyridylring, som kan vara substituerad med en lägre bensvl, karbalkoxi eller acetyl, kännetecknat därav, att 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S med formeln ch3 ch3 H3CvJ 0H 0 016 ;°Y OH 0 V^ch3 cH3se>ici^JL/H 1111 λΜ/1 o--1 NH ch3 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT517475 | 1975-06-13 | ||
| IT755174A IT1056272B (it) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761688A FI761688A (fi) | 1976-12-14 |
| FI60208B FI60208B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60208C true FI60208C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=11118842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761688A FI60208C (fi) | 1975-06-13 | 1976-06-11 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt verksamma spiro-imidatzolidin-rifamyciner |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4086225A (fi) |
| JP (1) | JPS5236683A (fi) |
| AR (1) | AR211127A1 (fi) |
| AU (1) | AU497602B2 (fi) |
| BE (1) | BE842883A (fi) |
| CA (1) | CA1059123A (fi) |
| CH (1) | CH625524A5 (fi) |
| CS (1) | CS197271B1 (fi) |
| DK (1) | DK145228C (fi) |
| ES (1) | ES449187A1 (fi) |
| FI (1) | FI60208C (fi) |
| FR (1) | FR2314189A1 (fi) |
| GB (1) | GB1542063A (fi) |
| HK (1) | HK56083A (fi) |
| HU (1) | HU171396B (fi) |
| IE (1) | IE42998B1 (fi) |
| IL (1) | IL49701A (fi) |
| IN (1) | IN143526B (fi) |
| IT (1) | IT1056272B (fi) |
| NL (1) | NL177919C (fi) |
| NO (1) | NO148848C (fi) |
| PH (1) | PH16410A (fi) |
| PL (1) | PL99493B1 (fi) |
| PT (1) | PT65208B (fi) |
| SE (1) | SE434057B (fi) |
| SU (1) | SU680649A3 (fi) |
| YU (1) | YU39768B (fi) |
| ZA (1) | ZA763256B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1056272B (it) * | 1975-06-13 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
| BE886395A (fr) * | 1980-02-13 | 1981-03-16 | Erba Farmitalia | Derives de rifamycine |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| US4631290A (en) * | 1985-08-29 | 1986-12-23 | American Home Products Corporation | Method of treating hepatitis |
| US5529994A (en) * | 1993-05-05 | 1996-06-25 | Palo Alto Medical Foundation | Treatment for toxoplasmosis |
| EP0648121B1 (en) * | 1993-05-05 | 1996-10-02 | Palo Alto Medical Foundation | Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of toxoplasmosis |
| EP0787494B1 (en) * | 1995-09-01 | 2004-06-09 | Kaneka Corporation | Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by infections of helicobacter pylori |
| US5981522A (en) * | 1995-09-01 | 1999-11-09 | Kaneka Corporation | Treatment of disease caused by infection of Helicobacter |
| WO2003045319A2 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
| US7078399B2 (en) * | 2001-12-13 | 2006-07-18 | Activbiotics, Inc. | Sulfhydryl rifamycins and uses thereof |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
| US7202246B2 (en) * | 2004-06-09 | 2007-04-10 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Spiro-rifamycin derivatives targeting RNA polymerase |
| ES2246155B1 (es) * | 2004-07-19 | 2007-03-16 | Universidad De Oviedo | Nuevas espiropiperidilrifamicinas. |
| BRPI0614758A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Targanta Therapeutics Inc | rifamicinas fosfonadas e usos destas para a prevenção e tratamento de infecções na articulação e osso |
| US7678791B2 (en) * | 2006-07-12 | 2010-03-16 | Cumbre Ip Ventures, L.P. | Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives |
| CN100569778C (zh) * | 2006-12-05 | 2009-12-16 | 四川明欣药业有限责任公司 | 一种利福布汀结晶工艺 |
| WO2009064792A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Quinolone carboxylic acid-substituted rifamycin derivatives |
| US8524691B2 (en) | 2008-08-13 | 2013-09-03 | The Medicines Company | Phosphonated rifamycins and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections |
| CA2883443C (en) | 2012-08-30 | 2021-01-12 | James Sacchettini | Compositions and methods for drug-sensitization or inhibition of a cancer cell |
| PH12013000351A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-25 | Joselle A Macrohon | A versatile queuing management system and method |
| US20170202850A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-20 | Hiroaki Serizawa | Ophthalmic compositions of rifamycins and uses thereof |
| CN106279205B (zh) * | 2015-05-12 | 2020-07-21 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 制备利福霉素s衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130099C (fi) * | 1963-10-11 | |||
| DE2626296C2 (de) * | 1975-06-13 | 1986-11-27 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | Rifamycin-Verbindung und Verfahren zu seiner Herstellung |
| IT1056272B (it) * | 1975-06-13 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
-
1975
- 1975-06-13 IT IT755174A patent/IT1056272B/it active
-
1976
- 1976-05-28 IE IE1125/76A patent/IE42998B1/en unknown
- 1976-05-28 GB GB7622280A patent/GB1542063A/en not_active Expired
- 1976-06-01 IL IL7649701A patent/IL49701A/xx unknown
- 1976-06-02 ZA ZA763256A patent/ZA763256B/xx unknown
- 1976-06-07 IN IN982/CAL/76A patent/IN143526B/en unknown
- 1976-06-07 CA CA254,253A patent/CA1059123A/en not_active Expired
- 1976-06-08 AR AR263550A patent/AR211127A1/es active
- 1976-06-08 YU YU1405/76A patent/YU39768B/xx unknown
- 1976-06-08 CH CH717376A patent/CH625524A5/it not_active IP Right Cessation
- 1976-06-09 PT PT65208A patent/PT65208B/pt unknown
- 1976-06-09 AU AU14769/76A patent/AU497602B2/en not_active Expired
- 1976-06-10 DK DK258076A patent/DK145228C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-10 US US05/694,589 patent/US4086225A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-11 SE SE7606640A patent/SE434057B/xx unknown
- 1976-06-11 NO NO76762026A patent/NO148848C/no unknown
- 1976-06-11 BE BE167870A patent/BE842883A/xx unknown
- 1976-06-11 SU SU762370949A patent/SU680649A3/ru active
- 1976-06-11 NL NLAANVRAGE7606370,A patent/NL177919C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-11 ES ES449187A patent/ES449187A1/es not_active Expired
- 1976-06-11 CS CS389976A patent/CS197271B1/cs unknown
- 1976-06-11 HU HU76AI00000259A patent/HU171396B/hu unknown
- 1976-06-11 PH PH18563A patent/PH16410A/en unknown
- 1976-06-11 FI FI761688A patent/FI60208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-12 PL PL1976190383A patent/PL99493B1/pl unknown
- 1976-06-14 JP JP51069658A patent/JPS5236683A/ja active Granted
- 1976-06-14 FR FR7617935A patent/FR2314189A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-06-06 US US05/913,107 patent/US4219478A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-17 HK HK560/83A patent/HK56083A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60208C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt verksamma spiro-imidatzolidin-rifamyciner | |
| Rida et al. | Synthesis of novel benzofuran and related benzimidazole derivatives for evaluation of in vitro anti-HIV-1, anticancer and antimicrobial activities | |
| Andreani et al. | Potential Antitumor Agents, VII. 5‐Substituted 6‐Phenylimidazo [2, 1‐b] thiazoles | |
| YANAGISAWA et al. | Studies on Chemotherapeutic Agents. I. Syntheses of Quinoline and Naphthyridine Sulfonamide or Phosphonic Acid Derivatives | |
| CZ20012640A3 (cs) | Způsob přípravy alkylmerkaptomethylergolinových derivátů | |
| DE2626296C2 (de) | Rifamycin-Verbindung und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| Rinehart Jr et al. | Synthesis of hydrazones and oximes of geldanaldehyde as potential polymerase inhibitors | |
| Ostrowski et al. | Selective Double Functionalization of meso‐Tetraphenylporphyrin Complexes on the Same Pyrrole Unit by Tandem Electrophilic/Nucleophilic Aromatic Substitution | |
| GB1561299A (en) | Rifamycin compounds | |
| Mikhailova et al. | Synthesis of new derivatives of 3 β-hydroxy18 β H-olean-9, 12-dien-30-oic acid | |
| KR790001261B1 (ko) | 리파 마이신 화합물의 제조방법 | |
| Komkov et al. | Efficient methods for the synthesis of pyrido [2, 3-d] pyrimidin-5-ones from 4-amino-5-acetylpyrimidines | |
| Muzaffar et al. | Partial synthesis and antitubulin activity of minor colchicum alkaloids: N-acetoacetyl-deacetylcolchicine and 2-demethylspeciosine (Speciocolchine) | |
| DE1670377B2 (de) | Verfahren zur herstellung von rifamycinderivaten | |
| US4217276A (en) | Rifamycin compounds | |
| Wang et al. | Synthesis of chlorins linked with pyrazoline by 1, 3-dipolar diazomethane cycloaddition reaction | |
| US4086344A (en) | N,15-Didehydro-15-deoxo-3,15-epi(methano(alkylimino))rifamycins and antimicrobial compositions and methods employing them | |
| Dorokhov et al. | 3-[Amino (methylthio) methylene] pentane-2, 4-dione in the synthesis of functionalized pyridines | |
| DE69715138T2 (de) | Wasserlösliche c-ring analoge des 20(s)-camphothecins | |
| SI7611405A8 (sl) | Postopek za pripravo rifamicinskih spojin | |
| CA1060433A (en) | Process for the preparation of cephalosporins | |
| KR820000498B1 (ko) | 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| FI63238B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiska spiropiperidylrifamyciner | |
| US4217278A (en) | 3-Nitro-rifamycins S and SV | |
| EP2808328B1 (en) | Pentaphyrins useful in the biomedical field |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L |