CS197271B1

CS197271B1 - Process for preparing derivatives of rifamycine

Info

Publication number: CS197271B1
Application number: CS389976A
Authority: CS
Inventors: Leonardo Dr Marsili; Vittorio Dr Rossetti; Carmine Pasqualucci
Original assignee: Archifar Lab Chim Farm
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-06-11
Publication date: 1980-04-30
Also published as: GB1542063A; YU140576A; PT65208B; HK56083A; DK258076A; NO148848C; IN143526B; SE7606640L; ES449187A1; FI60208C; HU171396B; IL49701A0; NL7606370A; PL99493B1; YU39768B; AU1476976A; PT65208A; BE842883A; DK145228C; US4219478A

Description

(54) Způsob výroby rifamycinových sloučenin

Vynález se týká způsobu výroby nových rifamyďnových sloučenin, které mají významnou antiblotickou účinnost; předmětná nové sloučeniny mají obecný vzorec I

ve kterém

X znamená Ci až C4-alkyl,

Y znamená vodík nebo radikál —COCH3,

Z znamená Ci až C4-alkyl, chlormethyl, diethylaminomethyl nebo cyklopropyl a

X se Z a uhlíkovým atomem, na němž jsou vázány, tvoří cyklohexyliden nebo piperi197271 dinyliden substituovaný vodíkem, methylem, ethylem, n-propylem, isopropylem, benzylem, acetylem nebo karbethoxy-skupinou.

Rifamycinové sloučeniny, vyráběné způsobem podle vynálezu, mají vysokou antibakteriální účinnost, zejména proti mikrobiálnímu původci tuberkulózy (Mycobakterium tuberculosis).

Předmětné sloučeniny jsou v práškové formě barvy růžové až fialové, jsou rozpustné ve většině organických rozpouštědel, přičemž většina z nich je nerozpustná ve vodě.

Zmíněné nové rifamycinové sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím způsobem, že rifamycinová sloučenina obecného vzorce II

(H) ve kterém

Y má výše udaný význam, se uvádí do reakce s ketonem obecného vzorce III co—z

I / (Ш) ve kterém

X a Z samotné nebo

X se Z a uhlíkovým atomem, na němž jsou vázány, mají význam, jako udáno výše.

Bylo nalezeno, že reakce ketonu obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce II probíhá snadno a s dobrými výtěžky provádí-li se v přítomnosti kyseliny octové a reakčního činidla voleného ze skupiny obsahující zinek a železo.

Aby byl patent snadněji pochopitelný je ukázáno několik příkladů, které vynález pouze ilustrují, avšak neomezují.

Příklad 1 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycinu S se rozpustí ve 20 ml cyklohexanonu. К roztoku byl přidán 1 g zinku, 20 ml kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu 60 minut za normální teploty. Nezreagovaný zinek byl odfiltrován a reakční směs se zředí 100 ml methylenchloridu, promyje vodou, suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří к suchu. Zbytek byl rozpuštěn ve 30 ml methylenchloridu, к suchu bylo přidáno 200 mililitrů petroletheru, sraženina byla odfiltrována, zkoncentrováno na objem 50 ml. Vykrystalovalo 4,8 g produktu obecného vzorce I v němž Y znamená — СОСНз skupinu а X a Z vytvářejí s atomem uhlíku na kterém jsou vázány cyklohexylidenový radikál. Chemicko-fyzikální vlastnosti produktu jsou následující:

elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 495, 315 a 275 nm;

Infračervené spektrum v nu jolu vykazuje pásy v oblasti asi 3250 a potom při 1725, 1665, 1600, 1560, 1515, 1295, 1250, 1175 až 1155, 1060, 970, 920, 890, 765 a 725 cm''¹;

nukleárně magnetické resonanční spektrum v deuterovaném chloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu vykazuje nejvýznačnější maxima při á: 0,60(d), 0,83(d), l,05(d), 3,10(s), 4,81(dd), 5,15(dd), 8,23(s), 9,20(s) a 14,75(s)ppm. Použije-li se deuterované vody zmizí charakteristicky tri poslední uvedená maxima.

Příklad 2 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycinu

S bylo rozpuštěno ve 25 ml methylisobutylketonu. К roztoku bylo přidáno 1 g zinku, 30 ml kyseliny octové a zahříváno na teplotu 40 °C po dobu 30 minut. Nadbytečný zinek byl odfiltrován, к reakčnímu roztoku bylo přidáno 100 ml methylenchloridu a promyto vodou. Po sušení ňad síranem sodným a zkoncentrování na objem 20 ml se přidá 100 ml cyklohexanu a 50 ml petroletheru. Roztok byl zfiltrován a zfiltrovaný roztok byl odpařen к suchu.

Výtěžek: 4,4 g produktu obecného vzorce I v němž Y znamená —СОСНз skupinu, X znamená methylovou skupinu a Z znamená isobutylovou skupinu s následujícími fyzikálně chemickými vlastnostmi:

elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 500, 310 a 275 nm;

Infračervené spektrum v nujolu vykazuje nejvýznačnější pásy při 3400(sh), 3250, 1725, 1620, 1600, 1560, 1510, 1415, 1290, 1250, 1155, 1060, 970, 945, 915, 890, 810 a 720 cm¹.

Příklad 3 g 3-amino~4-deoxo-4-imino-rifamycinu S se smíchá se 2,5 g železa a rozpustí v 15 ml acetonu a 15 ml kyseliny octové. Po míchání při teplotě 35 °C po dobu 15 minut se nadbytečné železo odfiltruje a roztok se nalije do 600 ml vody. Roztok byl zfiltrován, promyt vodou, vodná fáze byla extrahována toluenem po korekci hodnoty pH na hodnotu 7 fosforečnanem sodným. Toluenový roztok byl zkoncentrován na objem 20 ml a potom zředěn 80 ml cyklohexanu. Po filtraci byla směs obou rozpouštědel odpařena, získá se

3,3 g produktu obecného vzorce I v němž Y znamená —СОСНз skupinu, Z а X znamenají methylovou skupinu a produkt má následující fyzikálně chemické vlastnosti:

elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 490, 350(sh), 315 a 270 nm;

Infračervené spektrum v nujolu vykazuje nejvýznačnější pásy při: 3400(sh), 3250,

1730, 1675, 1650(sh), 1605, 1565, 1515, 1420, 1300, 1250, 1170, 1085, 1065, 975, 950, 930, 895, 815 a 690 cm¹.

Příklad 4 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycinu S se rozpustí ve 25 ml dioxanu, přidá se 6 g l-methyl-4-piperidonu rozpuštěného v 5 ml dioxanu a reakční směs se zahřívá po dobu 10 minut na teplotu 70 °C. Roztok byl nalit do 400 ml vody obsahující 20 ml chloridu sodného, pevná látka byla odfiltrována, filtrát extrahován chloroformem, organická fáze byla sušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný zbytek byl rozpuštěn v benzenu a benzenový roztok byl s

extrahován vodným roztokem fosforečnanu sodného. Benzenový roztok byl promyt vodou, roztok byl sušen síranem sodným a potom odpařen k suchu.

Výtěžek 2,2 g produktu obecného vzorce I, v. němž Y znamená —COCH3 skupinu a X a Z vytvářejí spolu s atomem uhlíku na kterém jsou vázány l-( l-methyl) piperidinylidenový radikál. Fyzikálně chemické charakteristiky jsou následující:

elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 485, 350(sh), 310 a . 270 nm;

Infračervené spektrum v nujolu vykazuje nejvýznačnější pásy při 3400(sh), 3250,

1730, 1670, 1650 (sh), 1605, 1565, 1515, 1420, 1300, 1255, 1180, 1160, 1065, 1015, 975,

950(sh), 920, 895, 815, 770 a 695 cm-1;

Nukleárně magnetické spektrum v deuterovaném chloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standartu vykazuje nejvýznačnější pásy při á: 0,16(d), 0,60(d), 0,86(d), l,04(d), l,77(s), 2,02[s), 2,06 (s), 2,32(s), 2,49(s), 3,10[s), 4,82(d), 5,14(dd), 5,70—6,60(m), 7,0—7,4(m), 9,27[s), 8,97(s) a 14,67(s) p.p.m.

Pro. poslední tři uvedené pásy je příznačné vymizení v přítomnosti deuterované vody.

Příklad 5 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-ri.famycinu S se uvádí do reakce s 1 g zinku, 15 ml ' tetrahydrofuranu, 8,5 ml l-karbethoxy-4-piperidonu a 25 ml kyseliny octové při teplotě 50 stupňů Celsia po dobu 10 minut. Reakční směs se zfiltruje a promyje 200 ml xylenu, promyje se fosforečným pufrem o hodnotě pH 7,5, potom vodou a konečně suší síranem sodným. Xylen se potom' odpaří na koncentraci 100 ml, roztok se zředí 150 ml petroletheru, zfiltruje a odpaří k suchu. . K ' získanému zbytku se přidá znovu petrolether, zfiltruje se a suší.

Výtěžek 5 g produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená —COCH3 skupinu a X a Z vytvářejí spolu s atomem uhlíku na kterém jsou vázány 4-(l-karbethoxy]-piperidinylidenový radikál. *

Elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 500, ' 360 (sh), 312 275 nm.

Příklad 6 g 3-ammo-4-deoxo-4--mino-rifamycinu S se uvádí v reakci .. s 1 g zinku, 10 ml tetrahydrofuranu, 12 ml chloracetonu a 25 ml kyseliny octové. Po době 5 minut při teplotě 60 °C je reakce ukončena, nezreagovaný zinek se odfiltruje, roztok se nalije do 800 mililitrů pufrovaného roztoku při hodnotě

7,5, obsahujícího 5 g kyseliny askorbové. Získaná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a . .sušena za sníženého tlaku při 40 °C. Nakonec byl zbytek extrahován petroletherem a po, odpaření rozpouštědla se získají 3,6 g produktu . obecného vzorce I, v němž Y znamená — COCH3 skupinu, X znamená methylovou skupinu a X znamená chlormethylovou skupinu.

Elektronová absorpční spektra v methanolu vykazují maximum při 495, 270, 238 a 210 ’ nm.

P ř ikla d 7 g 3-amino-4-deoxo-4--mino-rifamycinu S se · uvádí do reakce s 1 . g ’ zinku, . 15 ml tetrahydrofuranu, 8 ml l-benzyl-4-piperidonu a 30 ml kyseliny octové. Po době 15 minut za míchání a teplotě 60 °C se nezreagovaný zinek odfiltruje, potom se přidá . 1 g kyseliny askorbové, zředí 300 ml xylenu a promyje fosfátovým pufrem o hodnotě pH 7,5 a potom vodou. Po sušení roztoku bezvodým síranem sodným, se roztok odpaří k suchu, zbytek se extrahuje kontinuálně petroletherem. Po odpaření rozpouštědla se získají .

2,5 g produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená —COCH3 skupinu a X a Z vytvářejí spolu s. atomem uhlíku na němž jsou vázány 4-(l-benzyl)-piperidinylidenový zbytek.

Elektronová absorpční spektra v methanolu vykazují maxima při 500, 315 a 275 nm.

Příklade g 3-amino-4-deoxo-4-imino-16,17,18,-19tetrahydrorifamicinu S se . uvádí v reakci s 1 g zinku 15 ml tetrahydrofuranu, 6 ml diethylaminoacetonu a 30 ml kyseliny octové. Po míchání za normální teploty po dobu 15 minut se nadbytečný zinek odfiltruje, načež se přidá 1 g kyseliny askorbové a roztok se nalije do 700 ml vody.

Precipitát se odfiltruje a rozpustí znovu v minimálním množství methanolu. Methanolický roztok se zředí 250 ml ethyletheru a potom se extrahuje fosforečným . pufrem . při hodnotě pH 7,5. Vodný roztok byl okyselen . na hodnotu pH 3 a potom byl extrahován chloroformem. Chloroformová vrstva byla promyta vodou, sušena bezvodým síranem sodným a odpařena k suchu. Bylo získáno 0,8 g 16,17,11,114ctrahydroderivátu, produktu 0becného vzorce I, v němž Y . znamená —COCH3, X znamená methylovou skupinu a Z znamená ditrhylaminoethylovou skupinu.

Elekronová spektra v methanolu vykazují maxima při 455 a 320 nm.

Příklad 9 g S-amrno-4-deoxo-4:-imino-16,17,18,19,

28.29- hexahydro-25-desacetyl-rifamycinu S se uvádí do reakce s 1 g zinku, 15 ml tetrahydrofuranu, 4,5 g l-acetyl-4-piperidonu a 25 ml kyseliny octové. Po míchání při normální teplotě po dobu 30. minut, se nezreagovaný zinek odfiltruje, načež se přidá 1 g kyseliny askorbové a zředí se 300 ml etheru. Etherický roztok se promyje vodou a potom se suší bezvodým síranem sodným. Potom se zbytek zředí 50 ml petroletheru, zfiltruje a odpaří k suchu. Získá se 1,7 g 16,17,18,19,

28.29- hexahydroderivátu, produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená atom vodíku a X a Z vytvářejí spolu s atomem uhlíku na němž jsou vázány 4-(l-acetyl)-piperidinylídenový radikál.

Elekronová spektra v methanolu vykazují maxima při 495, 315 a 275 nm.

Příklad 10 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycinu S se uvádí do reakce s . 1 g zinku, 15 ml tetrahydrofuranu, 2,5 g methylcyklopropylketonu a 25 ml kyseliny octové. Po době 30 minut při teplotě . 50 °C se nezreagovaný zinek odfiltruje, roztok se zředí 100 ml benzenu a 30 ml etheru a potom promyje fosfátovým pufrem při hodnotě 7,5 a konečně vodou. Organická vrstva se odpaří, zbytek se uvádí znovu do reakce se ' 30 ml methanolu a po přidání 5 ml vody, která obsahuje 1 g soli kyseliny askorbové se nalije do 30 ml nasyceného vodného roztoku kyselého siřičitanu sodného. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a usuší. Získají se 2,2 g produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená —COCH3 skupinu, X znamená methylovou skupinu a Z znamená cyklopropylovou skupinu.

Elektronová absorpční spektra v methanolu vykazují maxima při .500 a 320 nm.

Příklad 11 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycinu S rozpuštěného ve 25 ml tetrahydrofuranu se přikape ke směsi · obsahující 1 g zinku a 5 g 4-fenylbutan-2-onu předehřáté na 60 °C. Po dalším míchání po dobu 30 minut při teplotě 60 °C se nezreagovaný zinek odfiltruje, ke směsi se přidá 1 g kyseliny askorbové a zředí se 250 ml benzenu. Směs se zředí vodou, vysuší síranem sodným a benzen se odpaří.

Získaný zbytek ' se odpaří v minimálním objemu methanolu, na roztok se působí 5 ml vody obsahující 1 g sodné soli kyseliny askorbové a potom se nalije do 1000 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší. Produkt se rozpustí znovu ve 40 ml benzenu, přidá se 80 ml petroletheru, zfiltruje se a roztok se odpaří. K získanému zbytku, který je fialově zbarven se . přidá voda a odfiltruje. Po sušení se získá 2,8 g pro duktu obecného vzorce I, v němž Y znamená —COCH3 skupinu, X znamená methylovou skupinu Z. znamená beta-fenethylovou skupinu.

Elektronová absorpční spektra v methanolu vykazují maxima při 500 a 315 nm.

Příklad 12 g 3-amino-4-desoxo-4--minorifamicinu S bylo rozpuštěno ve 30 ml dichlormethanu a 15 ml tetrahydrofuranu. Bylo přidáno 1,5 g l-ethyl-4-piperidonu, 0,2 g zinku a 0,2 g octanu amonného a směs byla ponechán, stát přes noc při teplotě +5 °C. Reakční směs byla zfiltrována, zředěna 1000 ml diethyletheru, promyta tlumivým roztokem fosforečnanu sodného o hodnotě pH 7,8 a potom vodou.

Fialový etherický roztok byl extrahován zředěnou kyselinou octovou a vodná kyselá fáze byla potom extrahována dichlormethanem. Takto získaná fialová organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena k suchu.

Výtěžek 4,7 g produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená —COCH3 a X a Z vytvářejí . spolu s atomem uhlíku na němž jsou vázány 4-(1-θ^}4) -piperidinylidenový radikál.

Elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 498, 315, 277 a 240 nm.

Příklad 13 g 3-amíno-4-desoxo-4--mmorifamicinu S bylo rozpuštěno ve 40 ml tetrahydrofuranu. Bylo přidáno 2 g l-n-propyl-4-piperidonu, ' 0,4 g zinku a . 0,4 g octanu amonného a směs byla . míchána při teplotě 5 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs byla zpracována jako v příkladu 12.

Výtěžek 6,2 g produktu obecného vzorce I, v němž Y . znamená —COCH3, a X a Y vytvářejí spolu s atomem uhlíku na němž jsou vázány 4-(l-n-propyi)-piperidinylidenový radikál.

Elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 496, 312, 272 a 235 nm.

Příklad 14 g 3-amino-4-desoxo-4-iminorifamicmu S bylo rozpuštěno ve 40 ml tetrahydrofuranu. Bylo přidáno 2,5 g l-isopropyl-4-piperidonu, 0,2 g zinku a 0,2 g octanu amonného a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu tří hodin.

Bylo přidáno 0,5 g kyseliny askorbové a směs byla zředěna 700 ml diethyletheru. Etherický roztok byl zfiltrován, promyt několikrát vodou a . sušen síranem sodným.

R^^j^ouíštědlo bylo odpařeno k suchu a zbytek byl krystalován z cyklohexanu.

Výtěžek 4,5 g produktu obecného vzorce I, v němž Y znamená —COCHs a X a Z vytvářejí spolu s atomem uhlíku na němž jsou vázány 4- (1-isopropyl ] -piperidinylídenový radikál.

Elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje při 498, 310, 270 a 235 hm.

Příklad 15 g 3-amino-4-desoxo-4--minorifamycinu S bylo rozpuštěno ve 200 ml tetrahydrofuranu. Bylo přidáno 9 g monohydrátu hydro chloridu -4-piperidonu, 10 g octanu amonného a 0,4 g zinku a směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zfiltrována a nakapána do 1 500 mililitrů zředěné kyseliny octové. Po filtraci byl vodný roztok neutralizován hydrogenuhličitanem sodným při hodnotě pH 6 a potom extrahován ' dvakrát dichlormethanem.

Výtěžek 13,4 g produktu obecného vzorce I, v něm Y znamená —COCH3 a X a Y vytvářejí spolu s atomem uhlíku na němž jsou vázány 4-piperidinylidenový radikál.

Elektronové absorpční spektrum v methanolu vykazuje maxima při 500, 315,' 275 a 240 nm.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby rifamycinových sloučenin obecného vzorce I ve kterém

X znamená Cí až Cd-alkyl,

Y znamená vodík nebo radikál —COCH3,

Z znamená Ci až C4-alkyl, chlormethyl, diethylaminomethyl nebo cyklopropyl, a

X se Z a uhlíkovým atomem, na němž jsou vázány, tvoří cyklohexyliden nebo pipsrldinyliden substituovaný vodíkem, methylem, ethylem, n-propylem, isopropylem, benzylem, acetylem nebo karbethoxy-skupinou, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II

Y má výše udaný význam, se uvádí do reakce s ketonem obecného vzorce III

CO—Z

1 у X- НИ) ve kterém

X a Z samotné nebo

X ' se Z a uhlíkovým atomem, na němž jsou vázány, mají význam, jako udáno výše.