FI120256B - Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3,3-difenyylipropyyliamiinien valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3,3-difenyylipropyyliamiinien valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI120256B FI120256B FI952179A FI952179A FI120256B FI 120256 B FI120256 B FI 120256B FI 952179 A FI952179 A FI 952179A FI 952179 A FI952179 A FI 952179A FI 120256 B FI120256 B FI 120256B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- group
- hydrogen
- diphenylpropylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3,3-difenyylipropyyliamiinien valmistamiseksi ja välituotteita - Förfarande för framställning av ny a tera- peutiskt aktiva 3,3-difenylpropylaminer och mellanprodukter 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja menetelmässä käytettäviin välituotteisiin.
Julkaisussa WO89/06644 selostetaan 3,3-difenyylipropyyliamiineja, joilla on peris-taltiikkaa hillitsevä vaikutus. Sillä lailla keksinnön mukaisesti on nyt aikaansaatu 10 menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joista yhdisteistä jotkin muodostuvat aineenvaihdunnan tuloksena nisäkkäissä, kun niitä käsitellään edellä mainitussa WO-julkaisussa selostetuilla 3,3-difenyylipropyyli-amiineilla. Näillä aineenvaihduntatuotteilla on vähintäänkin yhtä edulliset peristal-tiikkaa hillitsevät ominaisuudet kuin isäntäyhdisteillä ja niitä voidaan sen vuoksi 15 käyttää hillitsemään asetyylikoliinin välittämiä tapahtumia, kuten virtsaamista.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava I
HOCH^ :T: {ÖV-»’ i *' . CH-CH2-CH2-x ;:i <öp .· .· >—' 20 i • · · ... jossa R* tarkoittaa vetyä tai metyyliä, R^ ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta • · · vetyä, metyyliä, metoksia, hydroksia, karbamoyyliä, sylfamoyyliä tai halogeenia, ja
’ ·; * * X tarkoittaa tertiääristä aminoryhmää, jolla on kaava II
·:· 25 • · · · /r4
-N
; ^R5 jj • · 2 jossa r4 ja R.5 tarkoittavat toisistaan riippumatta ei-aromaattisia hydrokarbyyliryh-miä, jotka voivat sisältää yhden tai useamman hydroksiryhmän ja jotka yhdessä sisältävät vähintään kolme hiiliatomia, edullisesti ainakin neljä hiiliatomia, erityisesti vähintään viisi hiiliatomia, tai ja R^ voivat olla yhdistetyt muodostaen renkaan, 5 joka ei sisällä muuta heteroatomia kuin amiinitypen.
Kaavan I yhdisteet voivat muodostaa suoloja fysiologisesti hyväksyttävien happojen, orgaanisten ja epäorgaanisten, kanssa, ja keksintö käsittää sekä vapaat emäkset että näiden suolat. Esimerkkejä tällaisista happoadditiosuoloista ovat vetykloridi, ve-10 tybromidi, vetyfumaraatti ja sen tapaiset.
Kun uudet yhdisteet ovat optisten isomeerien muodossa, käsittää keksintö sekä ra-seemisen seoksen että yksittäiset isomeerit sellaisenaan.
15 Kaavan I yhdisteissä R^ on edullisesti vetyjä R3 on edullisesti vety tai hydroksi.
R2 on edullisesti 3-, 4- tai 5-asemassa.
r3 on edullisesti 2-asemassa propyyliamiiniryhmään nähden.
20 HOCtfy-ryhmä on edullisesti 5-asemassa.
• · · • · · • · ·
Kumpikin R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumattomasti edullisesti C\.g-alkyy- liä, erityisesti Ci_6-alkyyliä tai adamantyyliä, R^ ja R^ sisältävät yhdessä vähintään . 25 kolme, edullisesti vähintään neljä, hiiliatomia. R4 ja R^ voivat sisältää yhden tai • · · .1 .1 useamman hydroksiryhmän ja ne voivat olla yhdistyneet renkaaksi yhdessä amiini- • ♦ · * 11. 1 typpiatomin kanssa.
• · ♦ • · ·
Erityisen edullisia tertiäärisiä aminoryhmiä X kaavassa I ovat seuraavat ryhmät 0': 30 a) - h): • · · • · • m • · · • · · • · · · • · · • · • · • · · • · · • · • · · 3 ^CH(CH3)2 ^/CH3
a) -H , b) -N^ - c) -N
^V'CH(CH3)2 ^C(CH3)3 ^C(CH3)2CH2CH3 CH3 /CH3 CH3 ^ /c-CHz C-C>\ /
d) m ' «) 'NC^ ^>ch2 , f) -N-—\ X
^/C\~ CHz /C\~ CHz ^ ch3 ch3 ch3 CH3 ch2- CH2 ch2-ch2 g) -N^" h) -h'X ^>CH2 ch2-CH2 ch2-ch2
Edullisesti ja R^ tarkoittavat molemmat isopropyyliä.
Erityisen edullinen yksittäinen kaavan I yhdiste on N,N-di-isopropyyli-3-(2-hydr-5 oksi-5-hydroksimetyylifenyyli)-3-fenyylipropyyliamiini.
Kaavan I yhdisteitä voidaan esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistaa sinänsä tavanomaisilla menetelmillä siten, että a) pelkistetään ryhmä R^CO kaavan III mukaisessa 3,3-difenyylipropyyliamii-: “ nissa y*.: 10 r6co \ ;:i·; (ÖV-^ •X· ch-ch2-ch2-x ::· <&> y_/ / ··· o
R III
♦ · ♦ ·· jossa Rl-R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on vety tai R^O, jossa R? on vety, (edullisesti alempi) alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aryyli (kuten fenyyli) ja 4 mikä tahansa hydroksiryhmistä voi olla suojattu, kuten metyloinnilla tai bentsyloin-nilla, tai b) saatetaan reaktiivisesti esteröity 3,3-difenyylipropanoli, jolla on kaava IV hoch2 ζθ)~'°Rl ch-ch2-ch2-y
5 R2 IV
jossa r1-R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmistä voi olla suojattu ja jossa Y on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni tai alkyyli- tai aryy-10 Iisulfonyylioksiryhmä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava V
H-X V
• « · : jossa X on sama kuin edellä, tai • · • *·. 15 c) pelkistetään kaavan VI 3,3-difenyylipropionamidi . . hoch2
* · · V
!:«·; (oV-«’ ... ch-ch2-co-x o y.
r2 vi • · • · • · · jossa rI-R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmistä 20 voi olla suojattu, edullisesti käyttäen kompleksimetallihydridiä, tai
d) N-metyloidaan sekundäärinen 3,3-difenyylipropyyliamiini, jolla on kaava VII
hoch2 5 ____ ch-ch2-ch2-nh-z (oy1 r
R2 VII
jossa r!-R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmistä voi olla suojattu, ja jossa Z tarkoittaa samaa kuin R^ ja R$ lukuunottamatta metyy-5 liä, Z on edullisesti hydrokarbyyliryhmä, jossa on ainakin kolme hiiliatomia, jolloin N-metylointi edullisesti suoritetaan käyttäen formaldehydiä tai muurahaishappoa, tai e) pelkistetään kaavan Villa 3,3-difenyylipropenamiini tai kaavan VHIb 3,3-di-fenyylipropyyliamiini hoch2 hoch2 >“Λ >-Λ {O/—or' (O)—0R'
.··· N
: _C=CH-CH2-X C^-CHz-CHz-X
ΰ (oy1 <op> ;:··! /-7 /-7 :: : 10 R2 R2 ··· · 1v ··« • · · • · ·
Villa VHIb ♦ ·· • · · • · · i _ joissa R1 -R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmistä *11 15 voi olla suojattu ja W tarkoittaa hydroksiryhmää tai halogeeniatomia, edullisesti ka- .. 1 j 1 talyyttisella hydrauksella, f) saatetaan kaavan IX 3,3-difenyylipropyyliamiini ·· • · • ·· « 6
HalMg ___^ ch-ch2-ch2-x <β-*
R2 IX
jossa r!-R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, reagoimaan formaldehydin tai sen ekvivalentin (kuten s-trioksaanin) kanssa, tai 5 g) hapetetaan kaavan X difenyylipropyyliamiinin metyyliryhmä ch3 (2^-' __. ch-ch2-ch2-x (Ötr3 V: /
R2 X
• · • · • · · .* / jossa rI-R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 10 i) tarpeen vaatiessa lohkaistaan saaduissa yhdisteissä olevat hydroksisuoja- • · · *·* * ryhmät, haluttaessa toisen tai molempien fenyylirenkaiden mono- tai di-halo- genoinnin jälkeen, ja/tai «·· *.· · ii) haluttaessa muunnetaan saadut kaavan I emäkset niiden suoloiksi fysiologisesti ··· hyväksyttävien happojen kanssa tai päinvastoin, ja/tai 15 iii) haluttaessa erotetaan optisten isomeerien saatu seos yksittäisiksi enantiomee-reiksi, ja/tai • · T iv) haluttaessa metyloidaan orto-hydroksiryhmä saadussa yhdisteessä, jolla on : *·· kaava I, jossa Rl on vety ja/tai R^ on hydroksi.
• · 20 Hapetus menetelmässä g) voidaan suorittaa kemiallisesti, sähkökemiallisesti tai entsymaattisesti. Kemiallinen hapetus suoritetaan edullisesti käyttäen metallisuolaa tai 7 oksidia, kuten seriumammoniumnitraattia, mangaanioksideja, kromioksideja, vana-diinioksideja, kobolttiasetaattia, alumiinioksidia, vismuttimolybdaattia tai näiden yhdistelmiä. Kemiallinen hapetus voidaan myös suorittaa perhapoilla, katalyytin kanssa tai ilman, tai halogenideilla. Sähkökemiallinen hapetus voidaan suorittaa kata-5 lyytilla tai ilman. Entsymaattista hapetusta varten käytetään edullisesti bakteeria tai hiivaa (esim. Candida Guilliermondia, Candida Tropicalista).
Hydroksisuojaryhmien poistaminen edellä olevan menetelmän i) mukaisesti voidaan suorittaa käsittelemällä bromivetyhapolla, booritribromidilla tai katalyyttisella hyd-10 Tauksella.
Optisten isomeerien seosten erottaminen edellä olevan menetelmän ii) mukaisesti yksittäisiksi enantiomeereiksi voidaan esimerkiksi aikaansaada jakokiteyttämällä suoloja kiraalihapoilla tai kromatografisella erottamisella kiraalikolonneissa.
15
Kaavojen III ja IX lähtöaineet voidaan valmistaa jäljempänä selostettujen valmistus-esimerkkien mukaisesti. Menetelmissä b) - e) ja g) selostettuja lähtöaineita voidaan valmistaa kuten on selostettu edellä mainitussa julkaisussa WO 89/06644 (jonka sisältöön tässä yhteydessä viitataan) ottaen sopivasti huomioon tässä valmistusesimer-20 kissä oleva selostus.
:*j*: Kaavan I yhdisteet vapaiden emästen tai fysiologisesti hyväksyttävien happojen suo- • lojen muodossa voidaan saattaa sopiviin galeenisiin muotoihin, kuten seoksiksi oraalista käyttöä varten, ruisketta varten, nenäsuihkeeksi tai sen tapaiseksi hyväksyt- • · . . 25 tyjen farmaseuttisten menettelytapojen mukaisesti. Tällaiset farmaseuttiset seokset * · · .* sisältävät tehokkaan määrän kaavan I yhdistettä yhdessä yhteensopivien farmaseutti- • · · ’ sesti hyväksyttävien kantaja-aineiden tai laimennusaineiden kanssa, kuten alalla on • ♦ · *·* * hyvin tunnettua. Kantajat voivat olla mitä tahansa inerttiä ainetta, orgaanista tai epä orgaanista, joka soveltuu annettavaksi suoleen, ihon läpi tai ruoansulatuskanavan ··· ‘ 30 ulkopuolisesta kuten vettä, gelatiinia, arabikumia, laktoosia, mikrokiteistä selluloo- :***: saa, tärkkelystä, natriumtärkkelysglykolaattia, kalsiumvetyfosfaattia, magnesiumia stearaattia, talkkia, kolloidaalista dioksidia ja sen tapaisia. Tällaiset seokset voivat “il myös sisältää muita farmaseuttisesti aktiivisia aineita ja tavanomaisia lisäaineita, ku- *",** ten stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgaattoreita, makuaineita, puskureita j a • · ; *.. 35 sentapaisia.
Tällaiset seokset voidaan esimerkiksi saattaa kiinteään tai nestemäiseen muotoon suun kautta annettaviksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, jauheiksi, siirapeiksi, eliksii- • · 8 reiksi ja sen tapaisiksi, steriilien liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten jne.
Yhdisteitä ja seoksia voidaan, kuten edellä mainittiin, käyttää samoihin terapeutti-5 siin tarkoituksiin kuin edellä mainitun julkaisun WO 89/06644 yhdisteitä, so. asetyy-likoliinin välittämien häiriöiden hoitoon, kuten virtsanpidätyskyvyttömyyteen. Määrätyn yhdisteen annostus riippuu sen tehokkuudesta, antotavasta, potilaan iästä ja painostaja hoidettavan tilan vakavuudesta. Päiväannos voi esim. olla 0,01-4 mg/kg kehon painoa, annettuna yhtenä tai useana annoksena, esim. 0,05 - 200 mg kutakin.
10
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla keksintöä rajoittamattomilla esimerkeillä ja farmakologisilla testeillä. Siinä viitataan oheiseen piirustukseen, jonka ainoa kuvio (1) esittää virtsarakon paineen ehkäisykäyriä esillä olevan keksinnön yhdisteelle ja sinänsä tunnetulle yhdisteelle vastaavasti.
15
Yleistä NMR-tietoja kerättiin Jeol JNM-EX 270 Fourier-muunnosspektrometrillä. Spektrit mitattiin käyttäen sisäisenä standardina tetrametyylisilaania (TMS) 30°C:ssa. Infra-punakirjoja mitattiin Perkin Elmer 599B -instrumentilla. Korjaamattomia sulamis-20 pisteitä saatiin Koeffler-laitteella. Kaasukromatografia suoritettiin HP 5940 -instrumentilla 10 m HP-1-kolonnilla kuumentaen uunia lineaarisella lämpötilagradientilla.
• * · • · · • · ·
Esimerkki 1 • · · “ (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-hydroksi-5-hydroksimetyylifenyyli)-3-fenyylipropyy- • · ... . 25 liamiini (+) mantelihapon suola ja (-)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-hydroksi-5-hydroksi- • · · .* .* metyylifenyyli)-3-fenyylipropyyliamiini (-) mantelihapon suola.
• · · • · · • · · · • · o • · · *·’ * a) 6-bromi-4-fenwli-3.4-dihvdrokumariini
Liuosta, jossa oli p-bromifenolia (138 g, 0,8 moolia), kanelihappoa (148 g, 1,0 moo- • · · v : 30 lia), etikkahappoa (200 g) ja väkevää rikkihappoa, refluksoitiin kaksi tuntia. Haihtu- va aine tislattiin alennetussa paineessa. Jäännössiirappi jäähdytettiin ja trituroitiin I:. kylmällä vedellä, jolloin saatiin puolikiteinen massa. Tämä pestiin perusteellisesti “ 11 ^ vedellä, kyllästetyllä natriumkarbonaatilla j a lopuksi j älleen vedellä. Aine suodatet- *.·** tiin sintratun lasisuppilon läpi, sekoitettiin sen jälkeen painoltaan yhtä suureen mää- • · • *·· 35 rään etanolia. Lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan ja suodatettiin *:·*: sitten. Saatu tuote pestiin nopeasti etanolilla ja sen jälkeen di-isopropyylieetterillä.
Kuivauksen jälkeen eristettiin 135 g (55,7 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä, jotka sulivat 117°C:ssa.
9 b) Metwli-3-(2-bentswlioksi-5-bromifenwli)-3-fenwlipropanonaatti 6-bromi-4-fenyyli-3,4-dihydrokumariinia (290 g, 0,96 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (11) ja asetonia (1 1). Tähän liuokseen lisättiin kaliumkarbonaat- 5 tia (160 g, 1,16 moolia), a-klooritolueenia (140 g, 1,1 moolia) ja natriumjodidia (30 g, 0,47 moolia) ja seosta sekoitettiin refluksoiden 3 tuntia. Liuos väkevöitiin tislaamalla ja jäännöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin di-etyylieetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä peräkkäin. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin sen jäl-10 keen, jolloin saatiin 420 g (»100 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.
c) 3-(2-bentswlioksi-5-bromifenwli)-3-fenwlipropanoli
Metyyli 3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyliä)-3-fenyylipropanonaattia (112 g, 0,26 moolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (250 ml) ja lisättiin tipottain typpiatmosfää-15 rissä suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä (5,9 g, 0,16 moolia) tetrahydrofu-raanissa (250 ml). Seosta sekoitettiin yön yli typpiatmosfaärissä. Hydridiylimäärä hajotettiin lisäämällä pieni määrä HCl:ää (aq, 2 M). Liuos suodatettiin Celatom-tyy-nyllä ja kiintoaine pestiin perusteellisesti eetterillä. Yhdistetyt eetteri liuokset pestiin HCkllä (2 M), vedellä, natriumhydroksidilla (2 M) ja sen jälkeen jälleen vedellä.
20 Orgaaninen liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 98,5 g (95 %) otsikon yhdistettä värittömänä öljynä. Pieni osa öljystä kitey-:* · ’: tettiin di-isopropyylieetteri/petrolieetteristä, jolloin saatiin kiteitä, jotka sulivat 70°C:ssa.
• · · » • · ^ . 25 d) 3-(2-bentswlioksi-5-bromifenwli)-3-fenwlipropwli-p-tolueenisulfonaatti • · · .* .* Liuokseen jossa oli 3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3-fenyylipropanolia (107 g, • · · 0,24 moolia) dikloorimetaanissa (300 ml) ja pyridiinissä (75 ml) 0°C:ssa, lisättiin p- • · · *·* * tolueenisulfonyylikloridia (57 g, 0,3 moolia). Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa yön yli ja haihdutettiin sen jälkeen alennetussa paineessa alle 50°C:n haudelämpötilassa. Jään- ««♦ · 30 nös kaadettiin veteen ja sitten seos uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, HCkllä (2 M) ja vedellä peräkkäin ja lopuksi kuivattiin natriumsul-faatilla. Suodatuksen jälkeen eetterikerros haihdutettiin hauteen lämpötilan ollessa ‘"1 alle 50°C, jolloin saatiin 137 g («100 %) 3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3- **:*’ fenyylipropyyli-p-tolueenisulfonaatia haileankeltaisena öljynä.
35 ·:*·: e) N.N-di-isopropwli-3-(2-bentswlioksi-5-bromifenwli)-3-fenwlipropwliamiini 3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3-fenyylipropyyli-p-tolueenisulfonaattia (115 g, 0,2 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli asetonitriiliä (150 g) ja di-isopropyyli- 10 amiinia (202 g, 2,0 moolia) ja seosta refluksoitiin 4 päivää. Liuos haihdutettiin ja saatuun siirappiin lisättiin natriumhydroksidia (2 M, 200 ml). Seos väkevöitiin, jäähdytettiin ja uutettiin sen jälkeen dietyylieetterillä. Eetterikerros pestiin perusteellisesti vedellä. Amiini uutettiin rikkihappoylimäärällä (1 M). Vesikerros pestiin di-5 etyylieetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi natriumhydroksidilla (11 M). Seos uutettiin sen jälkeen dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin sen jälkeen, jolloin saatiin 78,6 g (78 %) N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3-fenyylipropyyliamiinia vaaleankeltaisena öljynä. 1-H NMR-spektri oli yhtäpitävä edellä olevan rakenteen 10 kanssa.
f) Erotus
Liuokseen, jossa oli N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3-fenyy-lipropyyliamiinia (255 g, 0,53 moolia) etanolissa (750 g), lisättiin L-(+)-viinihappoa 15 (80 g, 0,53 moolia). Kun kaikki aine oli liuennut, lisättiin dietyylieetteriä (90 g) ja kiteyttäminen aloitettiin. Säilytyksen jälkeen huoneenlämpötilassa yön yli muodostuneet suolat poistettiin suodattamalla, pestiin tuoreella etanoli-dietyylieetteriliuok-sella (2:1) ja kuivattiin, jolloin saatiin 98 g valkoisia kiteitä, jotka sulivat 156°C:ssa.
[a]22 = 16,3° (c = 5,1, etanoli) 20 L-(+)-viinihapolla suoritetun saostuksen emäliuos haihdutettiin. Saatu siirappi käsi- .·... teltiin natriumhydroksidilla (2 M) ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi • · · pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin sen jälkeen, : ’* jolloin saatiin 170 g vapaata emästä. Emäs (170 g, 0,35 moolia) liuotettiin etanoliin (500 ml) ja D-(-)-viinihappoa (53 g, 0,53 moolia) lisättiin. Kun kaikki oli liuennut, *·’*: 25 lisättiin dietyylieetteriä (50 ml) ja kiteytys aloitettiin. Kiteet poistettiin suodattamalla • · · ja pestiin tuoreella etanoli-dietyylieetteriliuoksella, jolloin saatiin 105 g kiteitä, jotka v ·* sulivat 154-155°C:ssa. [a]22 = -16,4° (c = 5,0, metanoli)
Emäliuos väkevöitiin, tehtiin emäksiseksi ja käsiteltiin kuten edellä, jolloin saatiin L.* 80 g vapaata emästä. Tämä emäs liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin L-(+)-viiniha- • · *·;·* 30 polla, kuten edellä on selostettu, jolloin saatiin vielä 20 g suolan oikealle kiertävää >#*i* muotoa (sp. 156°C). Analogisella tavalla voitiin saada 20 g vasemmalle kiertävää muotoa.
··· • * • *·· Yhteenkerätty oikealle kiertävä muoto liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi nat- *:**: riumhydroksidilla (2 M). Seos uutettiin sitten dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi 35 pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin lopuksi, 11 jolloin saatiin kiraaliamiinia (88 g) värittömänä öljynä. [a]22 = 16,3° (c = 5,1, etanoli)
Samalla tavalla saatiin vasemmalla kiertävä emäs (90 g). [ct]22 = -16,1° (c = 4,2, etanoli). Optinen puhtaus todettiin kromatografisesti ja oli yli 99-%:inen.
5 g 1) (+)-N,N-di-isopropwli-3-(2-bentswlioksi-5-karboksifenwli)-3-fenwlipropw-liaminohvdrokloridi
Seosta, jossa oli magnesiumia (12,2 g, 0,5 moolia), etyylibromidia (2 g) ja jodia (pieni kide) kuivassa dietyylieetterissä (200 ml), lämmitettiin, kunnes reaktio alkoi. (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3-fenyylipropyyliamiinia 10 (45,6 g, 0,095 moolia) ja etyylibromidia (32,7 g, 0,3 moolia) liuotettuna kuivaan di- etyylieetteriin (250 ml), lisättiin sen jälkeen tipoittain typpiatmosfaärissä. Seosta ref-luksoitiin 1,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten asetoni/hiilihappojäähauteessa, minkä jälkeen jauhettua hiilihappojäätä (« 100 g) lisättiin varovasti. Tetrahydrofuraania lisättiin tarvittaessa estämään seosta kiinteytymästä. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 15 tuntia, kun ammoniumkloridia (200 ml, 20 % p/p) lisättiin. Seosta sekoitettiin voimakkaasti kunnes muodostui kaksi läpinäkyvää faasia ja sen jälkeen suodatettiin Ce-latom-tyynyllä. Vesipitoinen kerros pestiin dietyylieetterillä ja tehtiin sen jälkeen happamaksi kloorivetyhapolla pH-arvoon 1. Saostunut puolikiteinen kumi pestiin vedellä ja siirrettiin sen jälkeen pyöreäpohjaiseen pulloon. Tuote kuivattiin haihdut-20 tamalla yhdessä asetonin, bentseenin, tolueenin, di-isopropyylieetterin ja metanolin : kanssa peräkkäin. Otsikon yhdiste (31,5 g, 77 %) eristettiin hauraina kiiltävinä hiu- • · : *·· taleina ja käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
• · .·. ; g2) (-)-N.N-di-isopropwli-3-(,2-bentswlioksi-5-karboksifenwli)-3-fenwlipropw- • · · .* .* liaminohvdrokloridi • « · - " |.:: 25 Tämä tuote eristettiin 21-%: isena saantona vastaavalla tavalla kuin on selostettu • · · edellä (-)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-3-fenyylipropyy-liamiinista.
• · · • · · • · · .·*·. hl) (+VN.N-di-isopropwli-3-(2-bentswlioksi-5-karbometoksifenwli)-3-fenwli- propyyliamiini • · · 30 (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-karboksifenyyli)-3-fenyylipropyyli- • · · amiinia (34 g, 0,07 moolia) liuotettiin metanoliin (300 ml), joka sisälsi rikkihappoa (6 g) ja refluksoitiin 6 tuntia. Liuos jäähdytettiin sen jälkeen ja väkevöitiin. Seok- ....: seen lisättiin j äävettä j a pieni ylimäärä kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta. Seos • · uutettiin sen jälkeen dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin 35 natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30 g (93 %) raakaeste- 12 riä. Uudelleenkiteyttämällä di-isopropyylieetteristä saatiin valkoisia kiteitä, jotka sulivat 85~86°C:ssa. 1-H NMR -spektri oli edellä olevan rakenteen mukainen.
h2) (-)-N.N-di-isopropwli-3-(2-bentswlioksi-5-karbometoksifenwli)-3-fenwlipro-pvvliamiini 5 Otsikon yhdistettä saatiin (-)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-karboksi-fenyyli)-3-fenyylipropyyliamiinista samalla tavalla kuin on selostettu edellä oikealle kiertävälle isomeerille 93-%:isena saantona.
11) (-)-N.N-di-isopropwli-3-(2-bentswlioksi-5-hvdroksimetwlifenwlri-3-fenwli-propvvliamiini 10 (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-karbometoksifenyyli)-3-fenyylipropyy-liamiinia (30 g, 0,065 moolia) liuotettuna dietyylieetteriin (250 ml) lisättiin tipoittain typpiatmosfaärissä suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (1,9 g, 0,05 moolia) kuivassa dietyylieetterissä (150 ml). Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja hydridiylimäärä hajotettiin lisäämällä vettä 5 g). Seosta sekoitettiin 10 15 minuuttia, sen jälkeen lisättiin natriumsulfaattia (s). 20 minuutin sekoituksen jälkeen seos suodatettiin ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin 28,4 g otsikon yhdistettä värittömänä öljynä.
12) (+)-N.N-di-isopropwli-3-(2-bentswlioksi-5-hvdroksimetwlifenwli)-3-fenwli-propyyliamiini :T: 20 Otsikon yhdistettä saatiin analogisella tavalla kuin on selostettu edellä vasemmalle ·*·.. kiertyvälle isomeerille (-)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-karbometoksi- fenyyli)-3-fenyylipropyyliamiinista.
• · '· i 1) (+)-N.N-di-isopropwli-3-(2-hvdroksi-5-hvdroksimetwlifenwli)-3-fenwlipro- • · : pvvliammonium (+) mantelihapon suola • · · ϊ 25 (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-hydroksimetyylifenyyli)-3-fenyylipro- pyyliamiinia (28,2 g, 0,065 moolia) liuotettiin metanoliin (300 g). Raney-nikkeliä (yksi teelusikallinen) lisättiin ja seos hydrattiin ilmakehän paineessa, kunnes teo- ;***. reettinen määrä vetyä oli kulunut. Reaktion kulkua seurattiin kaasukromatografises- • · · ·. ti. Seos suodatettiin sen jälkeen Celatom-tyynyn läpi ja liuotin poistettiin haihdutta- « · · ···· 30 maila haudelämpötilassa alle 50°C. Saatu öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja eetteri- liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin ·*·.. 22,2 g väritöntä öljyä. [a]22 = 16,7° (c = 4,9, etanoli)
Edellä olevaan öljyyn, joka oli liuotettu 2-propanoliin (50 g), lisättiin S-(+)-manteli-happoa (9,6 g, 0,06 moolia) 2-propanolissa (50 g). Kuivaa dietyylieetteriä (50 g) li 13 sättiin ja liuos jätettiin useaksi tunniksi. Saadut raskaat valkoiset kiteet poistettiin suodattamalla ja pestiin 2-propanolin ja dietyylieetterin seoksella (1:1 t/t) ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 25 g otsikon yhdistettä Joka suli 148°C:ssa. [a] 2 2 = 38,3° (c = 5,1, metanoli).
5 1-H NMR -spektri oli yhtäpitävä edellä olevan rakenteen kanssa.
Kiraalipuhtaus määritettiin HPLC:llä ja oli yli 99 %.
Alkuaineanalyysi Teoreettinen: C: 73,0, H: 8,0, N: 2,8, O: 16,2
Saatu: C: 72,9, H: 8,1, N: 3,0, O: 16,5 i2) (-)-N.N-di-isopropwli-3-(2-hvdroksi-5-hvdroksimetwlifenwlil-3-fenwlipro-10 pvvliammonium (-) mantelihanon suola
Otsikon yhdiste saatiin (-)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-bentsyylioksi-5-hydroksimetyy-lifenyyli)-3-fenyylipropyyliamiinista samalla tavoin kuin on selostettu kohdassa j 1 edellä.
Alkuaineanalyysi Teoreettinen: C: 73,0, H: 8,0, N: 2,8, O: 16,2 15 Saatu: C: 73,2, H: 8,1, N: 3,0, O: 16,5
Vapaan emäksen optinen kiertymä oli [a]22 = -15,5° (c = 5,0, etanoli).
1-(-)-mantelihapon suolalla oli sulamispiste 147-148°C ja optinen kiertymä [oc]22 = .1 -37,9° (c = 4,7, metanoli).
• · • · · *:**: Optinen puhtaus mitattiin HPLC:llä ja oli yli 99 %.
• · • · · • · · 20 Farmakologia
Farmakologisia testejä suoritettiin yhdellä keksinnön yhdisteellä ja kolmella ennes- • · · *·’ * tään tunnetulla yhdisteellä, joita on selostettu edellä olevassa julkaisussa WO- 89/06644. Seuraavia yhdisteitä käytettiin: ··« ♦ · · • · · • .···. (A) (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(2-hydroksi-5-metyylifenyyli)-3-fenyylipropyyliamii- *·] 25 nihydrokloridi (WO-89/06644); ···: (B) N,N-di-isopropyyli-3-bis-(2-hydroksifenyyli)propyyliamiinihydrokloridi (WO- O 89/06644); (C) (+)-N,N-di-isopropyyli-3-(5-kloori-2-hydroksifenyyli)-3-(2-hydroksifenyyli-propyyliamiinihydrokloridi (WO-89/06644); • · 30 (D) N,N-di-isopropyyli-3-(2-hydroksi-5-hydroksimetyylifenyyli)-3-fenyylipropyy- liamiini (-) mantelihapon suola (esimerkki 1 edellä).
14
Seuraavassa tekstissä olevat yläindeksit viittaavat selityksen lopussa oleviin kirjallisuusviitteisiin.
Muskariinin tapaisia reseptorin sitoutumisen tutkimuksia Käytettyjä kudospreparaatteja ja yleisiä menetelmiä on selostettu yksityiskohtaisesti 5 muualla korvasylkirauhaselle 1, virtsarakolle^, sydämelle^ ja aivokuorelle^. Urospuolisia marsuja (250-400 g kehon paino) tapettiin iskulla niskaan ja veri laskettiin pois. Aivot pantiin jäihin aivorungon (ainoastaan harmaa aine) leikkelemiseksi. Virtsarakot, sydämet ja korvasylkirauhaset leikeltiin Krebs-Henseleit-puskurissa (pH 7,4), jossa oli 1 mM fenyylimetyylisulfonyylifluoridia (PMSF, proteaasi-inhi-10 biittori). Leikellyt kudokset homogenisoitiin jääkylmässä natrium-kaliumfosfaatti-puskurissa (50 mM, pH 7,4), jossa oli 1 mM PMSF:ää, käyttäen Polytron PT-10 -instrumenttia (rakko, sydän, korvasylkirauhanen) ja Potter-Elvehjem Teflon -homo-genisaattoria (runko). Kaikki homogenaatit laimennettiin lopuksi jääkylmällä fos-faatti/PMSF-puskurilla lopulliseen proteiinipitoisuuteen, joka oli < 0,3 mg/ml ja 15 käytettiin välittömästi reseptorin sitoutumisanalyyseissä. Proteiini määritettiin Lowry et al.:n (1951)4 menetelmällä käyttäen naudan seerumialbumiinia standardina.
Edellä identifioitujen merkitsemättömien yhdisteiden A - D muskariinin tapaisia re-septoriaffmiteetteja johdettiin kilpailevista kokeista, joissa edellä selostetulla tavalla^ mitattiin (-pH-QNB (l-kinuklidinyyli[fenyyli-4-3H]bentsilaatin, 32,9 Ci/-20 millimoolia) reseptorispesifistä sitoutumista. Kukin näyte sisälsi 10 μΐ (-pH-QNB : (lopullinen pitoisuus 2 nM), 10 μΐ testiyhdisteen liuosta ja 1,0 ml kudoshomoge- • · • *·· naattia. Kolmoisnäytteitä inkuboitiin tasapaino-olosuhteissa, so. 25°C:ssa 60 mi- *:*·: nuuttia (virtsarakko), 80 minuuttia (sydän ja aivorunko) tai 210 minuuttia (korva- sylkirauhanen). Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin 10 μΜ merkitsemättömän • · • 25 atropiinin läsnäollessa. Inkubaatiot lopetettiin sentrifugoimalla^ ja pellettien radio- ··· · ^ .·:·. aktiivisuus määritettiin nestetuikespektrometrialla^.
IC50-arvot (merkitsemättömän yhdisteen pitoisuus, joka esti 50-%:isesti reseptorille ·* spesifistä (-y H-QNB-sitoutumista) määritettiin graafisesti kokeellisista pitoisuus- !..[! inhibitiokäyristä. Affiniteetteja, ilmaistuna dissosiaatiovakioina Kj, laskettiin korjaa- 30 maila IC50 radioligandin aiheuttaman samansuuntaisen siirtymän ja reseptoripitoi-suuden erojen suhteen, käyttäen Jacobsonin et ai. (1975)6 menetelmää. Näissä las-T kelmissä käytetyn (-)^H-QNB:n (Kq- ja reseptoritiheydet) sitoutumisparametrejä • *·· määritettiin eri koesarjoissa Rakolle, sydämelle, korvasylkirauhaselle ja rungolle ·:**: saadut Kj-arvot on esitetty jäljempänä olevassa taulukossa 1.
15
Toiminnallisia koelasitutkimuksia
Urospuolisia marsuja, jotka painoivat noin 300 g, tapettiin iskulla niskaan ja veri laskettiin pois. Virtsarakon sileän lihaksen suikaleita leikeltiin Krebs-Henseleit-liuokseen (pH 7,4). Suikalepreparaatit asetettiin pystysuorasti kahden koukun väliin 5 termostaattisesti säädetyissä (37°C) elinhauteissa (5 ml). Toinen koukuista oli säädettävissä ja oli yhdistetty voimansiirtäjään (FT 03, Grass Instruments). Krebs-Henseleit-liuoksen läpi kuplitettiin jatkuvasti hiilidioksidipitoista kaasua (93,5 % 02 / 6,5 % CO2) pH:n pitämiseksi arvossa 7,4. Isometrinen jännitys mitattiin Grass-polygrafilla (malli 79D). Noin 5 mN:n lepojännitys säädettiin aluksi kullekin lihas-10 suikaleelle ja preparaattien annettiin stabiloitua vähintään 45 minuuttia. Lepojänni-tystä säädettiin toistuvasti ja preparaatteja pestiin useita kertoja stabilointijakson aikana.
Karbakolia (karbamyylikoliinikloridia) käytettiin standardi vaikuttajana. Kussakin kokeessa preparaattien elinvoimaisuutta ja niiden supistumisreaktioiden toisinnetta-15 vuutta testattiin aluksi lisäämällä peräkkäin kolme lähes maksimaalista pitoisuutta (3 x 10-6 M) karbakolia. Täydellinen pitoisuus-reaktiokäyrä karbakolille aikaansaatiin sen jälkeen lisäämällä kumulatiivisesti karbakolia elinhauteeseen (so. kohottamalla vaikuttajapitoisuutta asteittain, kunnes saavutettiin suurin mahdollinen supis-tusreaktio), mitä seurasi huuhteluja vähintään 15 minuutin lepojakso ennen kuin 20 määrätty pitoisuus testiyhdistettä (vastavaikuttajaa) lisättiin elinhauteeseen. 60 mi- . ·: ·. nuutin inkuboinnin j älkeen vastavaikuttaj alla aikaansaatiin toinen kumulatiivinen pi- • · ♦ ;.'t toisuus-reaktiokäyrä karbakolille. Reaktiot ilmaistiin prosentteina suurimmasta reak- : " tiosta karbakolille. EC50-arvoja karbakolille ilman vastavaikuttajaa (kontrolli) ja [ [ sen läsnäollessa piirrettiin graafisesti ja annosmäärät (r) laskettiin. Dissosiaatio- *· 1: 25 vakiot Kg vastavaikuttajille laskettiin käyttäen kaavaa (1)7, jossa [A] on testiyh- * · : disteen pitoisuus.
««· • · ·
Kg = [A]/r-l (1) ··♦ v · Edellä mainitulle yhdisteille A, B ja D saadut Kg-arvot on esitetty seuraavassa tau- ··· lukossa 1.
• · · ««·· ··· • · • · ··· • · · • · • ·· 16
Taulukko 1
Testiyhdiste Kg nM Kj nM Kj nM sy- Kj nM korva- Kj nM aivo-rakko rakko dän sylkirauhanen runko (A) 3,0 2,7 1,6 4,8 0,8 (B) 10,2 6,7 2,6 1,5 (C) 2,6 2,5 0,9 2,7 0,4 (D) 4,1 4,5 0,9 4,7 0,7
Toiminnallisia tutkimuksia elävässä elimistössä a) Eläinpreparaatti 5 Täysikasvuisia kissoja nukutettiin mebumaalilla (42 mg/kg) vatsaontelon sisäisesti.
Kun eläin nukkui, asetettiin ruiskekanyyli etujalan suoneen ja kissalle annettiin a- kloraloosia. Kokeen aikana eläin asetettiin leikkauspöydälle, jota oli lämmitetty pa- lautesäädetyllä sähkötyynyllä. Kissan henkitorvi avattiin. Verenpaineen mittaamista varten asetettiin reisivaltimoon polyetyleenikatetri, kärki valtimossa, ja yhdistettiin ..... 10 kolmitietulpalla verenpaineanturiin ja Grass-polygrafiin. Sydämen lyönnit rekiste- • · ♦ .* röitiin yhdistämällä tokografi ohjainvahvistimeen, joka vastaanotti signaalin veren- : " paineanturista. Verenkierto suolilievevaltimossa mitattiin valtimon ympärillä oleval- * * la ultraäänivirtaussondilla, joka oli yhdistetty yliääniverenkiertomittariin ja sen jäl- *. * ·: keen Grass-polygrafiin virtauksen rekisteröimiseksi. Testiaineiden, yhdisteiden D j a • · : 15 A (kuten edellä on määritelty), ruiskuttamiseksi asetettiin polyetyleenikatetri reisi- valtimokolmitietulppaan yhdistettynä miskeeseen ruiskupumpussa (Sage-instru-mentti).
··· • # · tl.* Virtsarakkoon sovitettiin katetri lähimpään virtsaputkeen tehdyn viillon läpi. Kunkin • · *···’ kokeen alussa tämä katetri yhdistettiin avoimeen astiaan, joka täytettiin 38-asteisella ·:· 20 fysiologisella suolaliuoksella ja asetettiin eläimen yläpuolelle. Tämän stabilointi- :***: ajanjakson aikana rakko rentoutui, minkä johdosta rakko täyttyi suolaliuoksella hyd- ··· ..* rostaattisen vakiopaineen alla. Stabilointijakson jälkeen rakkokatetri yhdistettiin • · : " paineensiirtojärjestelmään rakon sisäisen paineen mittaamiseksi. Verenpaine, sydä men lyöntinopeus, verenkierto ja rakkopaine mitattiin samanaikaisesti ja jatkuvasti kokeen aikana. Eläimet jätettiin vähintään 45 minuutiksi vakiintuneen olotilan ai kaansaamiseksi sydänverisuonimuuttujissa ennen kokeen alkamista.
17
Rakkopaine mitattiin 8 minuuttia testiaineen ruiskuttamisen loppumisen jälkeen. Leikkauspreparaatti testattiin ruiskuttamalla laskimonsisäisesti 0,25 pg/kg kehon-5 painoa nonadrenaliinia ja 0,5 pg/kg kehon painosta asetyylikoliinia.
b) Annostus
Edellä määritellyn yhdisteen D annostuksen vaikutuksen tutkimiseksi tätä ainetta annettiin 0,000 (fysiologinen suolaliuos), 0,003, 0,010, 0,030 ja 0,100 mg/kg, ruiskuttaen kahden minuutin sisällä ja ruiskeen tilavuudella 1 ml/kg. Kukin kissa sai 10 kaikki annokset ja sen annettiin palautua vähintään 45 minuuttia 0,003 ja 0,010 mg/kg annosten välillä ja 60 minuuttia 0,030 ja 0,100 mg/kg annosten välillä.
c) Statistisia menetelmiä ia laskelmia
Tulokset on annettu absoluuttisina arvoina ja laskettu keskiarvona ± standardipoik-keama.
15 d) Tulokset (i) Verenpaine
Yleensä yhdisteen D laskimonsisäisellä annostuksella oli vähän tai ei minkäänlaista vaikutusta verenpaineeseen, paitsi annoksena 0,3 mg/kg. Tämä annos aikaansai • · · : 10 %:n ja 6 %:n kohoamisen diastolisessa ja vastaavasti systolisessa verenpaineessa.
• · • · • · · 20 (ii) Verenkierto • · ^ . Yhdisteen D laskimonsisäinen annostus aiheutti 8, 17 ja 21 %:n lisäyksen verenkier- / / rossa ylemmässä suolilievevaltimossa 0,003, 0,01 ja 0,03 mg/kg:n annoksina. Ve- • · · : renkierrossa havaittiin jälleen 10 %:n nousu suurimmalla annoksella (0,3 mg/kg).
• · · • · · (iii) Sydämen syke 25 Yhdisteen D laskimonsisäinen annostus aikaansai 9 %:n hidastumisen suurimmalla • · · .···, annoksella (0,3 mg/kg).
• · • · · ··· (iv) Rakkopaine • · · · .·*·. Kuten kuviosta 1 ilmenee, aikaansai esillä olevan keksinnön yhdiste D annoksesta riippuvan asetyylikoliinin aiheuttaman vaikutuksen inhibition rakossa, joka oli noin • · : 30 10 kertaa tehokkaampi kuin ennestään tunnetulla yhdisteellä A.
• · 18
Viitteet 1. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor binding in the parotid gland. Different affinities of some anticholinergic drugs between the parotid gland and ileum. Scand. J. Gastroenterol. 1982, 17 (suppl. 72), 69-77.
5 2. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor binding in the guinea pig urinary bladder. Acta Pharmacol, et Toxicol. 1983 a, 52, 30-38.
3. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Dicyclomine, benzhexol and oxybutynin distinguish between sub-classes of muscarinic binding-sites. Eur. J. Pharmacol. 1986, 123, 133-143.
10 4. D Lowry, O.H.; Rosebrough, N.J.; Farr, A.L.; Randall, R.J. Protein measure ment with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem. 1951, 193,265-275.
5. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Differences between binding affinities of some anti-muscarinic drugs in the parotid gland and those in the urinary bladder and ileum. Acta Pharmacol, et Toxicol. 1983 b, 53, 304-313.
15 6. Jacobs, S.; Chang, K.-J.; Cuatrecasas, P. Estimation of hormone receptor af finity by competitive displacement of labelled ligand. Effects of concentration of receptor and labelled ligand. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975, 66, 687-692.
• · · • · · |·’ * 7. Schild, H.I. pAx and competitive drug antagonism. Br. J. Pharmacol. Chemot- her. 1949, 4, 277-280.
• · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · · • · · ··· • · · • · · ♦ «· • · • · »»· « • · · • · · · ♦ · · • · • · ♦ ·· ♦ · • · • · · • ·
Claims (8)
19
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 3,3 -difenyylipropyyliamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I μ
5 R2 I jossa R.1 tarkoittaa vetyä tai metyyliä, R.2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, metyyliä, metoksia, hydroksia, karbamoyyliä, sulfamoyyliä tai halogeenia ja X tarkoittaa tertiääristä aminoryhmää, jolla on kaava II 10 -M \ R5 π • · • · • *· jossa R4 ja R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta ei-aromaattisia hydrokarbyyliryh- • · *·· miä, jotka voivat sisältää yhden tai useamman hydroksiryhmän ja jotka yhdessä si- : 15 sältävät vähintään kolme hiiliatomia, tai R4 ja R^ voivat olla yhdistetyt muodostaen renkaan, joka ei sisällä muuta heteroatomia kuin amiinitypen, tai sen suolojen vai-mistamiseksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa tai kun yhdiste voi olla optisten isomeerien muodossa, raseemisen seoksen tai yksittäisen enantiomeerin • · · ... valmistamiseksi, tunnettu siitä, että T 20 a) pelkistetään ryhmä R^CO kaavan III mukaisessa 3,3-difenyylipropyyliamiinis-• · · sa • · · • · • · ··· • · • · • ·« « • · 20 0 r^«' R m jossa R1-R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, R^ on vety tai R^O, jossa R? on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aryyli ja jossa mikä tahansa hydroksiryhmä voi olla suojattu, kuten metyloinnilla tai bentsyloinnilla, tai 5 b) saatetaan reaktiivisesti esteröity 3,3-difenyylipropanoli, jolla on kaava IV ^X>R, A JJ_R3 ·· II K. : R2 IV ♦ · · • · • * • · · i _ : jossa R1 -R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmä voi olla • · · *·* * suojattu ja jossa Y on poistuva ryhmä, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava V H-X V • · · • · · • · *···* 10 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai ··· c) pelkistetään 3,3-difenyylipropionamidi, jolla on kaava VI • f·· ··· • · • · ·· • · • · · • · 21 Jj\Y jossa R.1-R.3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmä voi olla suojattu, tai 5 d) N-metyloidaan sekundäärinen 3,3-difenyylipropyyliamiini, jolla on kaava VII H A ’·* * _U_«3 i;:: ^ .·. : R VII • · · • · • · ·· j : jossa r!-R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmä voi v : olla suojattu ja jossa Z tarkoittaa samaa kuin R^ ja R^ lukuunottamatta metyyliä, tai e) pelkistetään kaavan Villa mukainen 3,3-difenyylipropenamiini tai kaavan VII-10 Ib mukainen 3,3-difenyylipropyyliamiini • · · • · • · • · · • · · • · · · • · · • · • · ··· • · • · • ♦ · « • · 22 rv rv V V r2 r Villa VHIb 5 joissa Rl-R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja mikä tahansa hydroksiryhmä voi olla suojattuja W tarkoittaa hydroksiryhmää tai halogeeniatomia, tai 1. saatetaan kaavan IX difenyylipropyyliamiini (TY°Rl HalMg r a _ A1 • 4 « : R IX ·»1 • φ · • · · jossa r!-R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, reagoimaan :1·1; 10 formaldehydin tai formaldehydin ekvivalentin kanssa, tai « g) hapetetaan kaavan X difenyylipropyyliamiinin metyyliryhmä • · · • · · ··· • · • » ♦ ♦ ♦ • · · • · • ·· 23 H^C Λ,, R2 X jossa R1 -r3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja i) tarpeen vaatiessa lohkaistaan hydroksisuojaryhmät pois saaduista yhdisteistä, 5 haluttaessa toisen tai kummankin fenyylirenkaan mono- tai dihalogenoinnin jälkeen, ja/tai ii) haluttaessa muunnetaan kaavan I saadut emäkset niiden suoloiksi fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa tai päinvastoin, ja/tai iii) haluttaessa erotetaan optisten isomeerien saatu seos yksittäisiksi enantiomee-10 reiksi, ja/tai iv) haluttaessa metyloidaan ortohydroksiryhmä saadussa kaavan I yhdisteessä, jossa R.1 on vety ja/tai on hydroksi. ··· • · · [** * 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ; ** 3,3-difenyylipropyyliamiini, jossa kumpikin R4 ja R$ tarkoittavat toisistaan riippu- 15 matta tyydyttynyttä hydrokarbyyliryhmää, erityisesti tyydyttynyttä alifaattista hydro- • · karbyyliryhmää, kuten Ci_8-alkyyliä, erityisesti C j_6-alkyyliä tai adamantyyliä, jol-: J*: loin R^ ja R^ sisältävät yhdessä vähintään kolme, edullisesti vähintään neljä hiili- atomia. •
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- *·" ’ 20 taan 3,3-difenyylipropyyliamiini, jossa vähintään toinen ryhmistä R^ ja R^ sisältää haarautuneen hiiliketjun. • · ·
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vai- • · *·;·* mistetaan 3,3-difenyylipropyyliamiini, jossa X tarkoittaa jotakin seuraavista ryhmis- tää)-h): • · 24 H3C^ „ Xh3 3 ch3 ch3 Ak"· ^'NA-ch, I h3ct ch3 ch3 ch3 ch3 "X; :vv >a >A -vc: 7 ^ H r \ H2 CH3 n3^ ch3 ch3 d) e) f) H2 r?2 Η Η \ 2 CH2 h2\ ch2 I \ / .N ,CH2 .:·. N—C / C
5. H2 h2 • · · g) h) • · • · · • · ·
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vai-[V./ mistetaan 3,3-difenyylipropyyliamiini, jossa H0CH2-ryhmä on 5-asemassa, R2 on * vetyjä R^ on vety tai hydroksi, edullisesti 2-asemassa. :T: 10 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N-di-isopropyyli-3-(2-hydroksi-5-hydroksimetyylifenyyli)-3-fenyylipropyyliamii- • · * \ ni, tai sen suoloja fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa, sen rasemaatti tai **” yksittäinen enantiomeeri. • · • » • · ·
7. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset välituotteet, joilla on kaava III, IV, V, VI ja [ 15 VII, joissa kaavoissa R tarkoittaa vetyä tai metyyliä, R ja R tarkoittavat toisistaan ♦ · riippumatta vetyä, metyyliä, nietoksia, hydroksia, karbamoyyliä, sulfamoyyliä tai halogeenia, ryhmä X tarkoittaa tertiääristä aminoryhmää, jolla on kaava II, jossa R4 ja 25 R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta ei-aromaattisia hydrokarbyyliryhmiä, jotka voivat sisältää yhden tai useamman hydroksiryhmän ja jotka yhdessä sisältävät vähintään kolme hiiliatomia, tai R4 ja R5 voivat olla yhdistetyt muodostaen renkaan, joka ei sisällä muuta heteroatomia kuin amiinitypen, R on vety tai R O, jossa R on 5 vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aryyli ja jossa mikä tahansa hydroksiryhmä voi olla suojattu kuten metyloinnilla ja bensyloinnilla, ja ryhmä Z tarkoittaa samaa kuin R4 ja R5 lukuunottamatta metyyliä, niiden suolat fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa ja, kun yhdisteet voivat olla optisten isomeerien muodossa, raseeminen seos ja yksittäiset enantiomeerit. 10
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9203318A SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| SE9203318 | 1992-11-06 | ||
| SE9300927 | 1993-11-05 | ||
| PCT/SE1993/000927 WO1994011337A1 (en) | 1992-11-06 | 1993-11-05 | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI952179A FI952179A (fi) | 1995-05-05 |
| FI952179A0 FI952179A0 (fi) | 1995-05-05 |
| FI120256B true FI120256B (fi) | 2009-08-31 |
Family
ID=20387730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI952179A FI120256B (fi) | 1992-11-06 | 1995-05-05 | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3,3-difenyylipropyyliamiinien valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | USRE39667E1 (fi) |
| EP (1) | EP0667852B1 (fi) |
| JP (1) | JP3343256B2 (fi) |
| AT (1) | ATE164828T1 (fi) |
| AU (1) | AU672458B2 (fi) |
| CA (1) | CA2148827C (fi) |
| DE (1) | DE69317898T2 (fi) |
| DK (1) | DK0667852T3 (fi) |
| ES (1) | ES2117155T3 (fi) |
| FI (1) | FI120256B (fi) |
| HK (1) | HK1006349A1 (fi) |
| HU (1) | HU224916B1 (fi) |
| NO (1) | NO305477B1 (fi) |
| SE (1) | SE9203318D0 (fi) |
| WO (1) | WO1994011337A1 (fi) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| US6207681B1 (en) | 1996-07-01 | 2001-03-27 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R)-trihexyphenidyl |
| DE69720518T2 (de) * | 1996-12-02 | 2004-02-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren |
| SE9701144D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel compounds, their use and preparation |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| EA002720B1 (ru) | 1998-08-27 | 2002-08-29 | Фармациа Энд Апджон Аб | Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием |
| CZ304671B6 (cs) | 1999-11-11 | 2014-08-27 | Pharmacia Ab | Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| SE9904850D0 (sv) * | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
| AU4274401A (en) | 2000-03-24 | 2001-10-03 | Meiji Seika Kaisha | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists |
| DE10028443C1 (de) * | 2000-06-14 | 2002-05-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen |
| DE10033016A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen |
| PE20020547A1 (es) | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
| JP4959907B2 (ja) * | 2001-03-27 | 2012-06-27 | ワーナー チルコット（アイルランド）リミティド | 抗菌剤投与のための膣内用ドラッグデリバリーデバイス |
| US20030027856A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Aberg A.K. Gunnar | Tolterodine metabolites |
| US20030060513A1 (en) * | 2001-09-27 | 2003-03-27 | Arneric Stephen P. | Pharmaceutical composition |
| JP3981357B2 (ja) * | 2001-10-26 | 2007-09-26 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用 |
| CA2464217A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimuscarinic aerosol |
| EP1441707A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-08-04 | Pharmacia AB | Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder |
| US20030152624A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-08-14 | Aldrich Dale S. | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US7005449B2 (en) * | 2002-04-23 | 2006-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Tolterodine salts |
| EP1546099B1 (en) * | 2002-07-08 | 2008-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
| WO2004043389A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Chiron Corporation | Methods of treating cancer and related methods |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| EP1618091A1 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| NZ542952A (en) * | 2003-04-11 | 2008-11-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1620389A1 (en) | 2003-04-25 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Halogen substituted 3,3-diphenylpropylamines (tolterodine) having antimuscarinic activity |
| AU2004243005B2 (en) * | 2003-05-23 | 2009-09-03 | Bridge Pharma, Inc. | Smooth muscle spasmolytic agents |
| WO2005012227A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine |
| ES2235648B1 (es) * | 2003-12-22 | 2006-11-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de tolterodina. |
| WO2005061432A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Cipla Limited | Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same |
| CN1960731B (zh) | 2004-02-20 | 2011-12-07 | 诺华疫苗和诊断公司 | 调节炎性和转移过程的方法 |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| US20100035954A1 (en) * | 2004-12-15 | 2010-02-11 | Mohammad Salman | Acid addition salts of muscarinic receptor antagonists |
| TW200640839A (en) * | 2005-01-10 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Process for preparing Tolterodine tartrate |
| US20080319043A1 (en) * | 2005-05-03 | 2008-12-25 | Mohammad Salman | 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists |
| JP5344910B2 (ja) | 2005-05-13 | 2013-11-20 | ノバルティス アーゲー | 薬剤耐性癌の処置方法 |
| RU2008120332A (ru) * | 2005-12-20 | 2010-01-27 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Фармацевтическая композиция для лечения luts, содержащая ингибитор pde5 и мускариновый антагонист |
| CA2643097C (en) | 2006-03-20 | 2012-03-13 | Pfizer Limited | Amine derivatives |
| EA016399B1 (ru) * | 2006-05-31 | 2012-04-30 | Шварц Фарма Лтд. | Способ синтеза замещенных гидроксиметилфенолов |
| EP1862449A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Schwarz Pharma Ltd. | A shortened synthesis of substituted hydroxymethyl phenols |
| IES20060424A2 (en) | 2006-06-08 | 2007-10-31 | Schwarz Pharma Ltd | Accelerated synthesis of (3-Diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol and its phenolic monoesters |
| WO2007140986A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Schwarz Pharma Ltd | Synthesis of phenolic esters of hydroxymethyl phenols |
| IES20060435A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-12 | Schwarz Pharma Ltd | Shortened synthesis using paraformaldehyde or trioxane |
| AU2007260267B2 (en) | 2006-06-12 | 2012-09-06 | Ucb Pharma Gmbh | New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof |
| BRPI0713314A2 (pt) | 2006-06-20 | 2012-03-06 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Processo para a preparação de 3-(2-hidróxi-5-fenil substituído)-n-alquil-3-fenilpropilaminas |
| US20100217034A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-08-26 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the Preparation of Fesoterodine |
| KR101188333B1 (ko) * | 2008-02-20 | 2012-10-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염 |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| ES2533956T3 (es) * | 2009-05-11 | 2015-04-16 | Ratiopharm Gmbh | Desfesoterodina en forma de una sal de ácido tartárico |
| IT1394219B1 (it) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina fumarato di elevata purezza. |
| IT1394217B1 (it) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Chemi Spa | Metodo di preparazione di fesoterodina e/o fesoterodina fumarato. |
| EP2281801B1 (en) | 2009-07-27 | 2014-01-08 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines |
| IT1396373B1 (it) | 2009-10-29 | 2012-11-19 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina. |
| IL210279A0 (en) | 2009-12-25 | 2011-03-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients |
| EP2364966A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine |
| WO2011141932A2 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Intas Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of phenolic monoesters of hydroxymethyl phenols |
| WO2011145019A1 (en) * | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | Improved process for diphenylpropylamine derivatives |
| IT1401451B1 (it) | 2010-06-10 | 2013-07-26 | Chemi Spa | Nuovo processo di preparazione di 2-idrossi-4-fenil-3,4-diidro-2h-cromen-6-il-metanolo e (r)-2-[3-(diisopropilammino)-1-fenilpropil]-4-(idrossimetil)fenolo. |
| IT1403094B1 (it) | 2010-12-09 | 2013-10-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale |
| TWI520732B (zh) | 2011-01-18 | 2016-02-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| JP6234999B2 (ja) | 2012-05-04 | 2017-11-22 | クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． | 光学的に活性な３，３−ジフェニルプロピルアミンを調製するための方法 |
| EP2760822B1 (en) | 2012-06-14 | 2016-03-23 | ratiopharm GmbH | Desfesoterodine salts |
| ITMI20121232A1 (it) | 2012-07-16 | 2014-01-17 | Cambrex Profarmaco Milano Srl | Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| WO2016148444A1 (ko) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 신규 데스페소테로딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2017137955A1 (en) | 2016-02-14 | 2017-08-17 | Celestis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol |
| CN110372571B (zh) | 2018-04-12 | 2022-11-15 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK111894A (fi) * | 1962-11-15 | |||
| GB1169945A (en) * | 1966-08-25 | 1969-11-05 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives |
| GB1169944A (en) | 1966-08-25 | 1969-11-05 | Geistlich Soehne Ag | Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof |
| US4139537A (en) | 1976-06-29 | 1979-02-13 | Cooper Laboratories, Inc. | 3-Aryloxy-1-(2- or 4-iminodihydro-1-pyridyl)-2-propanol antiarrhythmic compounds |
| SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
| US5382600A (en) * | 1988-01-22 | 1995-01-17 | Pharmacia Aktiebolag | 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof |
| SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | Kabi Pharmacia Ab | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation |
| US5472958A (en) * | 1994-08-29 | 1995-12-05 | Abbott Laboratories | 2-((nitro)phenoxymethyl) heterocyclic compounds that enhance cognitive function |
| PE20020547A1 (es) * | 2000-10-24 | 2002-06-12 | Upjohn Co | Uso de la tolterodina en tratamientos del asma |
-
1992
- 1992-11-06 SE SE9203318A patent/SE9203318D0/xx unknown
-
1993
- 1993-11-05 US US11/017,635 patent/USRE39667E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DE DE69317898T patent/DE69317898T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DK DK93924876T patent/DK0667852T3/da active
- 1993-11-05 AU AU54380/94A patent/AU672458B2/en not_active Expired
- 1993-11-05 US US11/402,337 patent/USRE40851E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 HU HU9501329A patent/HU224916B1/hu unknown
- 1993-11-05 EP EP93924876A patent/EP0667852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 JP JP51197794A patent/JP3343256B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 WO PCT/SE1993/000927 patent/WO1994011337A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-05 CA CA002148827A patent/CA2148827C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 ES ES93924876T patent/ES2117155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AT AT93924876T patent/ATE164828T1/de active
-
1995
- 1995-05-05 US US08/432,113 patent/US5559269A/en not_active Ceased
- 1995-05-05 NO NO951775A patent/NO305477B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-05 FI FI952179A patent/FI120256B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-22 US US08/684,638 patent/US5686464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105466A patent/HK1006349A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU224916B1 (en) | 2006-04-28 |
| EP0667852A1 (en) | 1995-08-23 |
| HK1006349A1 (en) | 1999-02-19 |
| ES2117155T3 (es) | 1998-08-01 |
| DK0667852T3 (da) | 1999-01-11 |
| CA2148827C (en) | 2005-01-04 |
| DE69317898T2 (de) | 1998-10-15 |
| FI952179A (fi) | 1995-05-05 |
| US5559269A (en) | 1996-09-24 |
| AU5438094A (en) | 1994-06-08 |
| NO951775D0 (no) | 1995-05-05 |
| USRE40851E1 (en) | 2009-07-14 |
| DE69317898D1 (de) | 1998-05-14 |
| WO1994011337A1 (en) | 1994-05-26 |
| NO951775L (no) | 1995-05-05 |
| ATE164828T1 (de) | 1998-04-15 |
| FI952179A0 (fi) | 1995-05-05 |
| JPH08503208A (ja) | 1996-04-09 |
| USRE39667E1 (en) | 2007-05-29 |
| HUT72742A (en) | 1996-05-28 |
| EP0667852B1 (en) | 1998-04-08 |
| CA2148827A1 (en) | 1994-05-26 |
| SE9203318D0 (sv) | 1992-11-06 |
| JP3343256B2 (ja) | 2002-11-11 |
| AU672458B2 (en) | 1996-10-03 |
| HU9501329D0 (en) | 1995-06-28 |
| US5686464A (en) | 1997-11-11 |
| NO305477B1 (no) | 1999-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI120256B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 3,3-difenyylipropyyliamiinien valmistamiseksi ja välituotteita | |
| WO1994011337A9 (en) | Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation | |
| USRE49811E1 (en) | Sphingosine kinase inhibitors | |
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| DK168761B1 (da) | Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse | |
| JP6898310B2 (ja) | ６員アザヘテロ環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、同化合物を使用する方法、および同化合物を作る方法 | |
| US7119121B2 (en) | 3,3-diphenylpropylamines useful in therapy | |
| US4960797A (en) | N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof | |
| AU707142B2 (en) | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor | |
| KR100295264B1 (ko) | 우울증,불안증및파킨슨씨병을치료하기위한1-아릴시클로알킬술피드,술폭시드및술폰 | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| EP1414425A1 (en) | Amine compounds and inhibiting neurotransmitter reuptake | |
| US20040248987A1 (en) | Smooth muscle spasmolytic agents | |
| EP0512525A1 (en) | Carbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing the same for use as a disturbance-of-consciousness improving agent, central nervous system stimulant or sigma receptor agonist | |
| SK7695A3 (en) | Pharmacologicaly active alpha-(tertiary-aminomethyl)-benzene methanol derivatives | |
| PT95196A (pt) | Processo para a prparacao de n-benziltropanamidas | |
| DK144299B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 | |
| NO146161B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt alkyltiofenoksypropanolamin | |
| Miyamato et al. | Secretase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 120256 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |