WO2016148444A1 - 신규 데스페소테로딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규 데스페소테로딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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desfesoterodine
formula
pharmaceutically acceptable
salts
derivative
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PCT/KR2016/002426
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편도규
이원경
박수하
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제이더블유중외제약 주식회사
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    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a novel desfesoterodine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more particularly, is effective and biostable in the treatment of irritable bladder symptoms such as urgency, frequent urination, and urinary incontinence.
  • Novel desfesoterodine derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions for the treatment of overactive bladder symptoms such as urinary incontinence, urgency, frequent urination, and compulsory urinary urge including the same as an active ingredient will be.
  • Overactive bladder (OAB) symptoms are a type of bladder dysfunction, with a higher prevalence in elderly and female groups, but can occur at any age and gender. As a result, emergencies with or without urge incontinence usually result in increased urinary frequency and nocturnal enuresis.
  • the bladder dysfunction is due to the contractile contraction of the bladder detrusor muscle of the bladder, resulting in a constant high bladder pressure and urgent urination.
  • the bladder dysfunction may include traumatic or toxic nerve injury (ie, abdominal trauma, pelvic injury or surgery, bladder stones, adverse effects of drugs), neurological diseases (ie, spinal cord disorders, multiple sclerosis, Parkinson's disease, excess neurotransmission within the bladder). Substance release) or underlying instability (ie, bladder hypertrophy caused by urinary obstruction or urinary tract infection).
  • traumatic or toxic nerve injury ie, abdominal trauma, pelvic injury or surgery, bladder stones, adverse effects of drugs
  • neurological diseases ie, spinal cord disorders, multiple sclerosis, Parkinson's disease, excess neurotransmission within the bladder.
  • Substance release ie, bladder hypertrophy caused by urinary obstruction or urinary tract infection.
  • Irritable bladder symptoms may be treated without exercise, with exercise, pessaries, implants, biofeedback or behavioral therapy, but in most cases drug therapy is most effective.
  • Normal bladder contractions are regulated primarily through cholinergic muscarinic receptor stimulation.
  • Muscarinic receptors not only regulate normal bladder contraction, but also regulate major contractions in overactive bladder with symptoms such as urinary frequency, urinary incontinence, and the like. For this reason, antimuscarinic agents are known to be effective in treating irritable bladder symptoms by interfering with this action and reducing compression muscle contractions.
  • due to insufficient efficacy there is a need for a new drug having improved safety and efficacy for more effective overactive bladder treatment.
  • Fesoterodine is also called 2-[(1R) -3- (diisopropylamino) -1-phenylpropyl] -4- (hydroxymethyl) phenylisobutyrate, the most commonly used antimuscarin As an agent, it is used as a medicament for treating irritable bladder symptoms such as urinary incontinence, urgency, frequent urination and obsessive compulsion.
  • Pesoterinine does not show the efficacy of antimuscarinic agents on its own, but 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), which is a metabolite (metabolites) in the body by esterase, etc.
  • 5-hydroxymethyl tolterodine functions as an active substance. That is, pesoterodine corresponds to the prodrug of 5-HMT.
  • the international nonproprietary name (INN) of 5-HMT is desfesoterodine.
  • Pesoterodine is effectively used for the treatment of symptoms such as urinary incontinence, urgency, frequent urination, and compulsive urinary urge caused by irritable bladder symptoms.
  • pesoterodine has a disadvantage in that the hydrolysis and oxidation occurs in a humid environment and a high temperature to substantially decompose to decrease the stability, and the conversion efficiency to 5-hydroxymethyl tolterodine is not satisfactory.
  • the present inventors have developed a novel desfesoterodine derivative having better stability and conversion efficiency to 5-hydroxymethyl tolterodine compared to pesoterodine, and the desfesoterodine derivatives according to the present invention are incontinence, urinary incontinence, and urinary frequency.
  • the present invention was completed by confirming that it is very effective in the treatment of irritable bladder symptoms, such as biostable.
  • It is another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of irritable bladder symptoms such as incontinence, urgency and frequency of urinary incontinence comprising the novel desfesoterodine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is.
  • Another object of the present invention is urinary incontinence, urgency and urination, characterized by administering to the patient in need thereof a pharmaceutical composition comprising the novel desfesoterodine derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is to provide a method of preventing or treating irritable bladder symptoms such as.
  • Another object of the present invention is the use of the novel desfesoterodine derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in the prevention or treatment of overactive bladder such as urinary incontinence, urgency and urinary incontinence, urinary incontinence, urgency and frequency
  • overactive bladder such as urinary incontinence, urgency and urinary incontinence, urinary incontinence, urgency and frequency
  • the present invention provides a novel desfesoterodine derivative represented by the following formula (1).
  • R is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl, C 2 -C 20 allyl or carbohydrate; Formyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 20 arylcarbonyl; C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl, benzoylacyl, benzoylglycyl, substituted or unsubstituted amino acid residues; -CONR 1 R 2 , wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted aryl; Or —SO 2 NR 3 R 4 , wherein R 3 and R 4 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • R ' is-(CH 2 ) n -O-CO-R 5 or -CS-AR 6 , wherein R 5 and R 6 are C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy , C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 20 aryl or C 2 -C 20 allyl, A is oxygen (O), CH 2 , sulfur (S), phosphorus (P) or nitrogen (N), n is an integer of 0-12. Preferably n is an integer from 0 to 3, most preferably 0 or 1, and A is most preferably oxygen.
  • R 5 is preferably C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, most preferably -C (CH 3 ) 3 , or -OCH (CH 3 ) 2 .
  • Figure 4 is an in vitro (in vitro) of a novel desfesoterodine derivative having a structure of formula (2), (3) and formula (4) and the existing desfesoterodine (d) according to the present invention ) Is a diagram showing the results of a conversion test.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (1) in one aspect.
  • R is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl, C 2 -C 20 allyl or carbohydrate; Formyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 20 arylcarbonyl, preferably benzoyl; C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl, benzoylacyl, benzoylglycyl, substituted or unsubstituted amino acid residues; -CONR 1 R 2 , wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted or unsubstituted aryl, preferably substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a butyl group, a vinyl group, a phenyl group, a halogen group, a nitro group, an amino group, an acryl group, an epoxy group, an amide group C 1-7 alkoxy, C 1-7 It may be unsubstituted or substituted with a substituent selected from haloalkoxy and hydroxy.
  • the aryl group having 6 to 20 carbon atoms may be phenyl, chlorophenyl or tolyl, and a vinyl group, a phenyl group, a halogen group, a nitro group, an amino group, an acryl group, an epoxy group, an amide group C 1-7 alkoxy, C 1-7 haloalkoxy It may be unsubstituted or substituted with a substituent selected from hydroxy.
  • R ' is-(CH 2 ) n -O-CO-R 5 or -CS-AR 6 , wherein R 5 and R 6 are C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 20 aryl or C 2 -C 20 allyl, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropyl, iso Butyl or phenyl, and more preferably isopropyl, isobutyl or phenyl.
  • A is oxygen (O), CH 2 , sulfur (S), phosphorus (P) or nitrogen (N), and n is an integer of 0 to 12.
  • the novel desfesoterodine derivative represented by Formula 1 according to the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is R in Formula 1, n is an integer of 0 to 3, more preferably 0 or 1 and A is most preferably oxygen.
  • R 5 is preferably C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, most preferably -C (CH 3 ) 3 , or -OCH (CH 3 ) 2 .
  • the compound of Chemical Formula 1 may have a structure represented by Chemical Formulas 2 to 4 as described in Table 1 below.
  • Salts of the novel desfesoterodine compounds according to the present invention are fumaric acid (fumaric acid, fumarate) salt, maleic acid (maleic acid, maleate) salt, oxalic acid (oxalate) salt, citric acid (citric acid, citrate) salt , Phthalic acid (phthalate) salts, succinic acid (succinate), succinate salts, tartaric acid (tartrate) salts, and malic acid (malic acid, malate) salts, but may be selected from the group It will be apparent to one skilled in the art that all other common pharmaceutically acceptable salts commonly used in the pharmaceutical art can be used.
  • the fumaric acid salt of the compound according to Formula 1 has the structure of Formula 5.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of irritable bladder symptoms comprising a desfesoterodine derivative represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • irritable bladder symptoms that can be prevented or treated using the desfesoterodine derivative represented by Formula 1 include urinary incontinence, urgency, frequent urination, and obsessive urinary urge, but are not limited thereto. It is not. Urinary incontinence is also meant to include all symptoms of urinary incontinence, such as urge incontinence.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally, but is not limited thereto, oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, It may be administered intraperitoneally, intranasally, intestinal, topical, sublingual or rectal.
  • compositions according to the present invention may additionally include diluents, binders, disintegrants, lubricants, surfactants, anti-oxidants, preservatives, stabilizers and the like. .
  • Diluents which may be included in the pharmaceutical composition according to the present invention include lactose, cellulose and its derivatives, microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, erythritol, low-substituted hydroxypropyl cellulose, mannitol, pregelatinized starch
  • One or more selected from the group consisting of sorbitol and xylitol may be used, but is not limited thereto.
  • copovidone copolymer of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives
  • HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • povidone polyvinylpyrrolidone
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • lubricant one or more selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate and hydrogenated castor oil may be used, but is not limited thereto.
  • compositions of the present invention may be formulated in all conventional dosage forms, preferably in oral dosage forms such as capsules, tablets, powders, cassettes, suspensions or solutions. Such formulations and pharmaceutical compositions can be prepared using conventional pharmaceutically acceptable and conventional techniques.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may be formulated in the form of a tablet or capsule.
  • the tablets are also preferably coated-tablets in coated form, in particular film coated-tablets in film-coated form, more preferably formulated into tablets in sustained release form.
  • the film coating may comprise a film coating film-forming agent, a plasticizer, a lubricant and a pigment.
  • Film coating Film-forming agents are preferably hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) or polyvinyl alcohol, but are not limited to these, and plasticizers include polyethylene glycol (PEG), also known as macrogol, Talc, titanium dioxide, etc. are preferable as a lubricant, but it is not limited to this.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • plasticizers include polyethylene glycol (PEG), also known as macrogol, Talc, titanium dioxide, etc. are preferable as a lubricant, but it is not limited to this.
  • Pigments are added to impart color to the film-coated tablets, and iron oxide, indigo carmine-aluminum lake, and the like may be used, but are not limited thereto.
  • compositions according to the invention may be formulated in sterile injectable preparations as sterile injectable aqueous or oily suspensions.
  • This suspension may be formulated according to the techniques known in the art to which this invention pertains, using suitable dispersing or wetting agents (eg, Tween 80) and suspending agents.
  • Sterile injectable preparations may also be sterile injectable solutions or suspensions (eg, solutions in 1,3-butanediol) in nontoxic parenterally acceptable diluents or solvents.
  • Acceptable vehicles and solvents include mannitol, water, ring gel solution or isotonic sodium chloride solution and the like.
  • sterile nonvolatile oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil can be used including synthetic mono or diglycerides.
  • Fatty acids such as oleic acid and its glyceride derivatives, are useful in injection formulations as well as pharmaceutically acceptable natural oils (eg olive oil or castor oil), especially their polyoxyethylated ones.
  • compositions of the present invention may be administered by nasal aerosol or inhalation.
  • Such compositions are prepared according to techniques well known in the art of pharmacy, and are prepared in saline using benzyl alcohol or other suitable preservatives, absorption accelerators to enhance bioavailability, fluorocarbons and / or other solubilizers or dispersants known in the art. It can be prepared as a solution.
  • novel compounds described above in the pharmaceutical composition of the present invention are contained in a therapeutically effective amount or prophylactically effective amount.
  • the new desfesoterodine derivatives, or salts thereof, according to the present invention are about 0.5-20 mg, preferably about 1-16 mg, more preferably about 1-12 mg, Most preferably about 1-8 mg.
  • the specific effective amount for a particular patient depends on a number of factors, including the activity, age, weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, release rate, drug combination and severity of the particular disease to be prevented or treated, for the specific compound used. It may vary.
  • the present invention is a urinary incontinence, urinary urge and characterized in that the administration of a novel desfesoterodine derivative according to the invention, or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a patient in need of treatment How to prevent or treat irritable bladder symptoms such as urination,
  • novel desfesoterodine derivatives according to the invention for the prevention or treatment of overactive bladder such as urinary incontinence, urgency and urination, and irritable bladder symptoms such as urinary incontinence, urgency and urination It provides a use for the manufacture of a therapeutic for the prophylaxis or treatment of.
  • Fesoterodine fumarate (Toviaz) and three desfesoterodine derivatives candidates according to the present invention were administered to ICR mice after single intravenous and oral administration, followed by 5-hydroxymethyl tolte in plasma.
  • Rhodine (5-hydroxymethyl tolterodine, 5-HMT) was quantified, and the pharmacokinetic analysis and bioavailability were confirmed using the following method.
  • test substance was administered by two routes of administration, intravenous and oral.
  • Intravenous administration was administered slowly through the vein at a rate of up to 5 mL per minute using a disposable sterile syringe, single dose at a dose of 5 mg / kg / day,
  • Oral doses were administered using an oral bandage in order to provide the correct dose or to prevent accidents during administration, and were administered at a single dose of 10 mg / kg / day.
  • LC Liquid chromatography
  • MS mass spectrometry
  • HPLC analysis was performed using a solvent in which acetonitrile (ACN, acetonitrile) and deionized distilled water (DDW) were mixed at a volume ratio of 6: 4 at a column temperature of 40 ° C. in a mobile phase.
  • the rate was 0.2 mL / min, the injection volume was 5 ⁇ l, and the run time was 5 minutes.
  • Samples in storage for analysis were left at 4 ° C. for 10 minutes and samples were transferred to Solvinert filter plates (MSRLN0410, MILLIPORE) and centrifuged at 440 g and 4 ° C. for 5 minutes. 100 ⁇ l of deionized water was added to the sample filtrate and subjected to HPLC / MS / MS analysis (5 ⁇ l injection). A 96-well plate was used to quantify plasma drug concentrations, and a control group containing no plasma was used as a control.
  • Solvinert filter plates MSRLN0410, MILLIPORE
  • the novel desfesoterodine derivatives of the formulas (2) to (4) have a bioavailability of 1.1 to 1.5 times or more as compared to the desfesoterodine of the comparative example.
  • 5-hydroxymethyl tolterodine 5-HMT
  • the degree of metabolism was compared to fesoterodine fumarate.
  • Human serum was pre-incubated at 37 ° C. for 15 minutes and 15 ⁇ l of 670 mM HEPES was added to 282 ⁇ l of serum solution. 3 ⁇ l of 5 mM sample (in 100% DMSO) was added to 297 ⁇ l of the reaction mixture, and 50 ⁇ l of the mixture was distributed into five tubes. Incubate at 37 ° C. for initial, 5, 15, 30 minutes. The reaction was terminated by adding 150 ⁇ l of 100% acetonitrile. It was left on ice for more than 10 minutes and 100 ⁇ l of 50% methanol was added. The mixture was centrifuged at 4 DEG C for 10 minutes at 14,000 rpm.
  • the supernatant (200 ⁇ l) was transferred to a 96-well filter unit and the same solution was filtered at 4 ° C. for 3 minutes at 440 g. 100 ⁇ l of the filtrate and 100 ⁇ l of deionized water were mixed and the filtered sample was transferred to a sample vial for HPLC analysis for HPLC analysis.
  • the desfesoterodine compounds of Formulas 2 and 3 are 5-hydroxymethyl tolterodine, 5-HMT, which is an active metabolite.
  • 5-HMT 5-hydroxymethyl tolterodine
  • the desfesoterodine derivative of Figure 4 (Fig. 4c) showed almost the same conversion rate as the conventional pesoterodine compound (Fig. 4d).
  • Stability test refers to a test that evaluates the stability of the quality over time to establish the storage method and duration of use of the drug. After setting the appropriate standard, the drug is analyzed based on the defined test method, and then the significant change is evaluated to determine whether the standard is met, the expiration date is set, and the final standard and test method are determined. Therefore, securing the appropriate stability of the drug can be said to be one of the most important factors in the commercialization of the drug.
  • “initial” denotes a control group as an initial value of a test
  • “light_1 week (open)” or “light_2 week (open)” means 1 week in an open condition irradiated with UV light.
  • it means a value after two weeks
  • “light_1 week (close)” or “light_2 week (close)” means a value after one week or two weeks in a closed condition irradiated with UV.
  • temp_1 week”-"temp_3 week mean the value after 1 week-3 weeks in 60 degreeC conditions, respectively.
  • novel desfesoterodine derivatives according to the present invention have high stability and exhibit excellent efficacy in the prevention or treatment of irritable bladder symptoms such as urinary incontinence, urgency and frequent urination.

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Abstract

본 발명은 신규 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 치료에 효과적이고 생체안정성이 있는 신규한 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 데스페소테로딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 데스페소테로딘(desfesoterodine) 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 절박뇨, 빈뇨, 절박성 요실금과 같은 과민성 방광 증상의 치료에 효과적이고 생체안정성이 있는 신규 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 이를 유효성분으로 포함하는 요실금, 절박뇨, 빈뇨 및 강박성 요의절박(imperative urinary urge) 등의 과민성 방광 증상 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
과민성 방광(overactive bladder, OAB) 증상은 방광 기능장애의 하나로, 그 유병률이 노인집단과 여성집단에서 더 높으나, 어느 연령이나 어느 남녀성별에서도 발생할 수 있다. 결과적으로 절박요실금을 갖거나 갖지 않은 긴급증상이 발생하여, 통상적으로 빈뇨와 야뇨증을 증가시킨다. 상기 방광 기능장애는 그 방광의 방광배뇨근의 연축성 수축에 기인하여, 결과적으로 지속적인 높은 방광압력과 긴급한 배뇨 필요성이 발생하게 된다.
상기 방광 기능장애는 외상성 또는 독성 신경손상(즉, 복부외상, 골반외상 또는 수술, 방광결석, 약제의 악영향), 신경계 질병(즉, 척수장애, 다발성 경화증, 파킨슨병, 방광 내에서 과잉의 신경전달물질 방출) 또는 근원성 불안정성(즉, 요로폐쇄 또는 요로감염에 의해 발생한 방광비대) 등의 여러 가지 요인에 의해 발생할 수 있다.
과민성 방광 증상은 약물요법 없이 운동, 페사리(pessaries), 임플란트(implants), 생물피드백(biofeedback) 또는 행동요법으로 치료할 수도 있으나, 대부분의 경우에 있어서 약물요법이 가장 효과적이다. 통상의 방광의 수축은 주로 콜린효능성 무스카린 수용체 자극을 통하여 조절된다. 무스카린 수용체는 통상의 방광 수축을 조절할 뿐만 아니라, 빈뇨, 요실금 등과 같은 증상을 수반하는 과민성 방광에서의 주요 수축도 조절한다. 이러한 이유로 항무스카린제(antimuscarinic agents)가 이 작용을 방해하여 압박근 수축을 감소시킴으로써 과민성 방광 증상 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나, 그 효능이 불충분하여 좀 더 효과적인 과민성 방광 치료를 위하여 안전성과 효능을 향상시킨 새로운 약제가 필요한 실정이다.
페소테로딘(fesoterodine)은 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트라고도 불리우며, 가장 대표적으로 사용되는 항무스카린제로서, 요실금, 절박뇨, 빈뇨 및 강박성 요의절박 등과 같은 과민성 방광 증상을 치료하기 위한 약제로 사용된다.
페소테로딘은 그 자체로서는 항무스카린제의 효능을 나타내지 못하지만, 체내에서 에스테라제(esterase) 등에 의해 대사산물(metabolites)인 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hydroxymethyl tolterodine, 5-HMT)으로 전환되며, 실제로 5-하이드록시메틸 톨테로딘이 활성물질로서의 기능을 수행한다. 즉 페소테로딘은 5-HMT의 전구약물(prodrug)에 해당된다. 5-HMT의 국제일반명(International Nonproprietary Name, INN)은 데스페소테로딘 (desfesoterodine)이다. 페소테로딘은 과민성 방광 증상으로 인한 요실금, 절박뇨, 빈뇨 및 강박성 요의절박 등의 증상의 치료에 효과적으로 사용되고 있다.
하지만, 페소테로딘은 습한 환경과 고온에서의 가수분해 및 산화가 일어나 실질적으로 분해되어 안정성이 떨어진다는 단점이 있으며, 5-하이드록시메틸 톨테로딘으로의 전환효율이 만족스럽지 못하다는 단점이 있다.
따라서, 보다 안정성이 우수하고, 5-하이드록시메틸 톨테로딘으로의 전환효율도 우수한 신규 페소테로딘 유도체에 대한 개발이 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 페소테로딘에 비해 안정성 및 5-하이드록시메틸 톨테로딘으로의 전환효율이 우수한 신규 데스페소테로딘 유도체를 개발하였으며, 본 발명에 따른 데스페소테로딘 유도체가 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성방광 증상의 치료에 상당히 효과적이며, 생체안정성이 있는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 치료에 효과적이며, 생체안정성 우수한 신규 데스페소테로딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광의 예방 또는 치료에 사용히는 용도 및, 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료를 위한 치료제의 제조를 위해 사용하는 용도에 대한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 데스페소테로딘 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure PCTKR2016002426-appb-I000001
상기 화학식 1에서, R은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, C2-C20 알릴 또는 카보하이드레이트; 포밀, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6사이클로알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴카보닐; C1-C6 알콕시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 벤조일아실, 벤조일글라이실, 치환 또는 비치환된 아미노산 잔기; -CONR1R2(여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴임); 또는 -SO2NR3R4(여기에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴임); 실리콘 유도체(silicon derivatives)이고, 상기 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴은 치환 또는 비치환된 벤질이 바람직하며, 상기 실리콘 유도체는 -SiRaRbRc (여기에서 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 페닐에서 선택된다.)이 바람직하다. 가장 바람직하게는 R은 수소이다.
또한, 화학식 1에서 R’는 -(CH2)n-O-CO-R5이거나 -CS-A-R6이며, 여기에서 R5 및 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴 또는 C2-C20 알릴이며, A는 산소(O), CH2, 황(S), 인(P) 또는 질소(N)이고, n은 0 내지 12의 정수이다. 바람직하게는 n은 0 내지 3의 정수, 가장 바람직하게는 0 또는 1 이며, A는 산소인 것이 가장 바람직하다. 또한, R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시인 것이 바람직하며, -C(CH3)3, 또는 -OCH(CH3)2인 것이 가장 바람직하다.
도 1은 본 발명에 따른 화학식 2의 구조를 갖는 신규 데스페소테로딘 유도체의 1H NMR의 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명에 따른 화학식 3의 구조를 갖는 신규 데스페소테로딘 유도체의 1H NMR의 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명에 따른 화학식 4의 구조를 갖는 신규 데스페소테로딘 유도체의 1H NMR의 스펙트럼이다.
도 4는 본 발명에 따른 화학식 2(a), 화학식 3(b) 및 화학식 4(c)의 구조를 갖는 신규 데스페소테로딘 유도체와 기존의 데스페소테로딘(d)의 생체외(In vitro) 전환 테스트(conversion test) 결과를 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 화학식 2(a), 화학식 3(b) 및 화학식 4(c)의 구조를 갖는 신규 데스페소테로딘 유도체와 기존의 데스페소테로딘(d)의 자외선 및 고온 하에서의 안정성 테스트를 실시한 도면이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 신규한 데스페소테로딘 유도체를 합성하였으며, 상기 유도체가 요실금, 절박뇨, 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 치료에 상당히 효과적이며, 생체안정성이 있는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명은 일 관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure PCTKR2016002426-appb-I000002
상기 화학식 1에서, R은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, C2-C20 알릴 또는 카보하이드레이트; 포밀, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴카보닐, 바람직하게는 벤조일; C1-C6 알콕시카보닐, 치환 또는 비치환된 아릴옥시카보닐, 벤조일아실, 벤조일글라이실, 치환 또는 비치환된 아미노산 잔기; -CONR1R2(여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 벤질, 치환 또는 비치환된 페녹시알킬, 여기에서 알킬잔기는 수 1~4를 가지며, R1 및 R2는 아민 질소와 함께 환을 형성할 수 있다.); 또는 -SO2NR3R4(여기에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된페닐, 치환 또는 비치환된 벤질, 치환 또는 비치환된 페녹시알킬, 여기에서 알킬잔기는 탄소수 1~6을 가진다.); 실리콘 유도체(silicon derivatives)이다. 상기 실리콘 유도체는 -SiRaRbRc (여기에서 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C1-4 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 페닐에서 선택된다.)이 바람직하다.
상기 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기일 수 있으며, 비닐기, 페닐기, 할로겐기, 니트로기, 아미노기, 아크릴기, 에폭시기, 아미드기 C1-7 알콕시, C1-7 할로알콕시, 하이드록시 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
상기 탄소수 6 내지 20의 아릴기는 페닐, 클로로페닐 또는 톨릴일 수 있으며, 비닐기, 페닐기, 할로겐기, 니트로기, 아미노기, 아크릴기, 에폭시기, 아미드기 C1-7 알콕시, C1-7 할로알콕시, 하이드록시 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또한, 상기 식에서 R’는 -(CH2)n-O-CO-R5이거나 -CS-A-R6이며, 여기에서 R5 및 R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴 또는 C2-C20 알릴이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로필, 이소부틸 또는 페닐 등이며, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 이소부틸 또는 페닐이다. 또한, A는 산소(O), CH2, 황(S), 인(P) 또는 질소(N)이고, n은 0 내지 12의 정수이다.
바람직하게는 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 신규 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 1에서 R은 수소이고, n은 0 내지 3의 정수, 보다 바람직하게는 0 또는 1 이며, A는 산소인 것이 가장 바람직하다. 또한, R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시인 것이 바람직하며, -C(CH3)3, 또는 -OCH(CH3)2인 것이 가장 바람직하다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 1에 기재된 바와 같은 화학식 2 내지 4로 표시되는 구조를 가질 수 있다.
Figure PCTKR2016002426-appb-T000001
본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 화합물의 염은 푸마르산(fumaric acid, fumarate)염, 말레익산(maleic acid, maleate)염, 옥살산(oxalic acid, oxalate)염, 시트릭산(citric acid, citrate)염, 프탈산(phthalic acid, phthalate)염, 숙신산(succinic acid, succinate)염, 타르타르산(tartaric acid, tartrate)염, 및 말릭산(malic acid, malate)염으로 구성된 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 다른 통상적으로 제약분야에서 사용되는 일반적인 약제학적으로 허용될 수 있는 염이 모두 사용가능하다는 점은 통상의 기술자에게는 자명한 것이다.
예시적으로, 화학식 1에 따른 화합물의 푸마르산 염은 화학식 5의 구조를 가진다.
화학식 5
Figure PCTKR2016002426-appb-I000003
상기 화학식 5에서 R 및 R’의 정의는 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명은 다른 관점에서, 상기 화학식 1로 표시되는 데스페소테로딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 화학식 1로 표시되는 데스페소테로딘 유도체를 이용하여 예방 또는 치료가 가능한 과민성 방광 증상에는 요실금, 절박뇨, 빈뇨 및 강박성 요의절박(imperative urinary urge) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 요실금은 절박성 요실금 등의 모든 요실금 증상을 포함하는 의미이다.
한편, 본 발명에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장을 통해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에는 추가적으로 희석제(diluents), 결합제(binders), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제, 안정화제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 희석제로는 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 미세결정질 셀룰로스, 2염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 만니톨, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 결합제로는 결합제로는 코포비돈(비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)로 구성된 군에서 선택된 1종 이상,
붕해제로는 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 또는 프리젤라틴화 전분으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상,
윤활제로는 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘 및 수소화 피마자유 구성된 군에서 선택된 1종이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 모든 투여형, 바람직하게는 캅셀제, 정제, 산제, 카셋, 현탁제 또는 용제 등의 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형 및 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 및 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 정제는 피복된 형태의 피복-정제, 특히 필름-피복된 형태의 필름 피복-정제가 바람직하며, 서방성 형태의 정제로 제형화되는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 필름-피복된 형태의 정제에 있어서, 필름 피복물에는 필름 피복물 필름-형성제, 가소제, 활제 및 안료가 포함될 수 있다.
필름 피복물 필름-형성제로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol)이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 가소제로는 PEG(polyethylene glycol, 마크로골(macrogol)이라고도 함), 활제로는 탈크, 이산화티탄 등이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
안료는 필름-피복된 정제에 색상을 부여하기 위해 첨가되며, 산화철, 인디고 카르마인-알루미늄 레이크(indigo carmine-aluminium lake) 등이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용 제제로 제형화될 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링겔 용액 또는 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 비휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예, 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 본 분야에 알려진 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 상기한 신규 화합물은 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량으로 함유된다. 바람직하게는 본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 유도체, 또는 그의 염은 데스페소테로딘 유도체 기준으로 약 0.5~20㎎, 바람직하게는 약 1~16㎎, 더욱 바람직하게는 약 1~12㎎, 가장 바람직하게는 약 1~8㎎을 함유할 수 있다.
특정 환자에 대한 특정 유효량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 규정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 신규한 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료방법과,
본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광의 예방 또는 치료에 사용히는 용도 및, 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료를 위한 치료제의 제조를 위해 사용하는 용도를 제공한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
제조예 1: 화학식 2의 신규 데스페소테로딘 유도체와 화학식 6의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염의 제조
반응식 1에 따라 화학식 2의 신규 데스페소테로딘 유도체를 제조하였다.
반응식 1
Figure PCTKR2016002426-appb-I000004
제조예 1-1: 요오도메틸 이소프로필카보네이트(Iodomethyl isopropyl carbonate, IMIC)의 제조
반응기에 클로로메틸 이소프로필카보네이트(chloromethyl isopropyl carbonate) 7.5g과 아세톤(acetone) 75mL를 실온에서 투입하고 용해한 뒤, NaI 11.1g과 NaHCO3 0.4g을 투입하였다. 반응기의 온도를 40~50℃로 승온한 뒤 2시간 이상 교반하였다. 아세톤을 30±5℃에서 농축하였다. 반응기에 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 75mL을 투입하고 상온에서 30분동안 교반하였다. 모액을 여과하고, 메틸렌클로라이드(methylene chloride)를 농축하였다. 농축 후 오일(oil) 형태의 IMIC를 얻었다.
제조예 1-2: 화학식 2 및 화학식 6의 제조
반응기에 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hyroxymehtyl tolterodine, 5-HMT) 10g과 아세톤(acetone) 150mL을 투입하였다. 반응기의 온도를 5~10℃로 냉각하고, Cs2CO3 11.45g과 IMIC 10.72g를 투입하였다. 반응기를 5~10℃에서 2시간 이상 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과된 반응액을 0~10℃로 냉각하여 화학식 2의 화합물을 얻었다. 반응기에 푸마르산(fumaric acid) 4.08g을 넣고 0~10℃에서 3시간 이상 교반하였다. 모액을 여과하여, 습체 상태의 화학식 6의 화합물(화학식 2 화합물의 푸마르산염)을 얻었다.
화학식 6
Figure PCTKR2016002426-appb-I000005
제조예 1-3: 화학식 6 화합물의 정제
반응기에 화학식 6의 조(crude) 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염을 실온에서 메탄올 30ml에 용해시킨 후 MTBE 70ml을 서서히 적가하여 결정화하였다. 실온에서 1시간 교반 후 여과하였다. 반응기의 온도를 서서히 0~10℃로 냉각한 뒤, 동온에서 1시간 교반숙성하였다. 모액을 여과하고, 40℃에서 12시간 동안 건조하여 순도 99.5%의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염을 얻었다.
화학식 2의 1H NMR의 데이터는 다음과 같으며, 1H NMR 스펙트럼은 도 1에 나타내었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.59(d,J=1.6Hz,2H),7.30(d,J=7.2Hz,4H), 7.27-7.24(m,6H),7.17Hz,2H),4.58(dd,J=32.4,12.8Hz,4H),4.26(t,J=7.6Hz,2H),3.61(dt,J=13.2,6.6Hz,4H),2.87(td,J=12.3,4.5Hz,2H),2.71(dtd,J=34.4,11.75.1Hz,6H),1.30-1.26(m,32H).
제조예 2: 화학식 3의 신규 데스페소테로딘 유도체와 화학식 7의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염의 제조
반응식 2에 따라 화학식 3의 신규 데스페소테로딘 유도체와 화학식 7의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염 화합물을 제조하였다.
반응식 2
Figure PCTKR2016002426-appb-I000006
제조예 2-1: 요오도메틸 피발레이트(Iodomethyl pivalate, IMP)의 제조
반응기에 클로로메틸 피발레이트(chloromethyl pivalate) 5.1g과 아세톤 51mL를 실온에서 투입하고 용해한 뒤, NaI 7.6g과 NaHCO3 0.3g을 투입하였다. 반응기의 온도를 40~50℃로 승온한 뒤 2시간 이상 교반하였다. 아세톤을 30±5℃에서 농축하였다. 반응기에 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 51mL을 투입하고 상온에서 30분동안 교반하였다. 모액을 여과하고, 메틸렌클로라이드(methylene chloride)를 농축하였다. 농축 후 오일(oil) 형태의 IMP를 얻었다.
제조예 2-2: 화학식 3 및 화학식 7 화합물의 제조
반응기에 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hyroxymehtyl tolterodine, 5-HMT) 10g과 아세톤(acetone) 150mL을 투입하였다. 반응기의 온도를 5~10℃로 냉각하고, Cs2CO3 19.08g과 IMP 7.8g을 투입하였다. 반응기를 5~10℃에서 2시간 이상 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과된 반응액을 0~10℃로 냉각하여 화학식 3의 화합물을 얻었다. 반응기에 푸마르산(fumaric acid) 4.1g을 넣고 0~10℃에서 3시간 이상 교반하였다. 모액을 여과하여, 습체 상태의 화학식 7의 화합물(화학식 3 화합물의 푸마르산염)을 얻었다.
화학식 7
Figure PCTKR2016002426-appb-I000007
제조예 2-3: 화학식 7 화합물의 정제
반응기에 화학식 7의 조(crude) 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염을 아세톤(acetone) 1500mL을 투입하였다. 반응기의 온도를 50~55℃로 승온한 뒤 5~10분간 교반하였다. 반응기의 온도를 서서히 0~10℃로 냉각한 뒤, 동온에서 1시간 교반숙성하고 모액을 여과하였다. 여과한 고체와 H2O 1500mL을 반응기에 투입하였다. 반응기의 온도를 55~60℃로 승온하여 용해를 확인하였다. 반응기의 온도를 서서히 0~10℃로 냉각한 뒤, 동온에서 1시간 교반숙성하였다. 모액을 여과하고, 40℃에서 12시간 동안 건조하여 순도 99.9%의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염을 얻었다.
화학식 3의 1H NMR의 데이터는 다음과 같으며, 1H NMR 스펙트럼은 도 2에 나타내었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.32(d,J=1.9Hz,1H),7.29-7.23(m,4H),7.18-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.54(s,2H),5.75(dd,J=25.7,6.4Hz,2H),4.42(s,2H),4.34(t,J=7.8Hz,1H),3.29(dt,J=12.9,6.3Hz,2H),2.69-2.59(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.34-2.18(m,2H), 1.13-1.07(m,9H),1.07-0.96(m,12H).
제조예 3: 화학식 4의 신규 데스페소테로딘 유도체와 화학식 8의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염의 제조
반응식 3에 따라 화학식 4의 데스페소테로딘 유도체와 화학식 8의 데스페소테로딘 유도체 푸마르산염 화합물을 제조하였다.
반응식 3
Figure PCTKR2016002426-appb-I000008
제조예 2-1: 화학식 4 및 화학식 8 화합물의 제조
반응기에 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hyroxymehtyl tolterodine, 5-HMT) 10g과 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 150mL을 투입하였다. NaHCO3 2.46g을 H2O 50ml에 용해하여 실온에서 투입하였다. 페닐티오클로로포메이트(phenyl thiochlorofomate) 5.06g을 반응기에 넣고, 1시간 교반하였다. 반응 종료 후 메틸렌클로라이드(methylene chloride) 층을 분리하여 농축하여 화학식 4의 화합물을 얻었다. 농축잔사에 아세톤(acetone) 150ml을 넣고, 용해한 후 푸마르산(fumaric acid) 4.1g을 넣고 0~10℃에서 3시간 이상 교반하였다. 모액을 여과하여, 습체 상태의 화학식 8의 화합물(화학식 4 화합물의 푸마르산염).
화학식 8
Figure PCTKR2016002426-appb-I000009
화학식 4의 1H NMR의 데이터는 다음과 같으며, 1H NMR 스펙트럼은 도 3에 나타내었다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.35-7.27(m,5H),7.26-7.19(m,2H),7.17-7.12(m,2H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),4.71(dd,J=30.2,13.5Hz,2H),4.13(t,J=7.5Hz,1H),3.66(dq,J=13.3,6.5Hz,2H),3.03-2.78(m,3H),2.66-2.78(m,3H),2.66-2.52(m,1H),1.35(t,J=34.4Hz,12H).
실시예 1: In Vivo 생체 이용성(bioavailability)
페소테로딘 푸마르산염(fesoterodine fumarate, Toviaz)과 본 발명에 따른 데스페소테로딘 유도체 후보물질(desfesoterodine derivatives candidates) 3종을 ICR 마우스에 단 회 정맥 및 경구 투여 후, 혈장 중 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hydroxymethyl tolterodine, 5-HMT)을 정량하고, 이를 통해 약물 동태분석 및 생체이용률(bioavailability)을 아래와 같은 방법을 이용하여 확인하였다.
1. 시험물질의 투여
시험물질은 정맥 투여와 경구 투여의 2 가지 투여경로로 투여되었다.
정맥투여는 일회용 멸균 주사기를 이용하여 미정맥을 통해 분당 5 mL 이하의 속도로 천천히 투여되었으며, 5 mg/kg/day의 용량으로 단회 투여되었고,
경구 투여는 정확한 양을 투여하기 위하여, 혹은 투여 중의 사고를 방지하기 위하여 용액상태의 시험물질을 경구용 존대를 이용해서 투여되었으며, 10 mg/kg/day의 용량으로 단회 투여되었다.
2. 결과 분석
LC/MS 분석을 위해 LC(liquid chromatography) 시스템(Finnigan™ Surveyor, Thermo Electron Co.)와 MS(mass spectrometry) 시스템(Finnigan™ TSQ® Quantum Discovery MAX™, Thermo Electron Co.)을 이용하였다. 컬럼은 Atlantis®(dC18 5μm 2.1 × 150 mm (186001301), Waters Co.)를 사용하였다.
HPLC 분석은 컬럼 온도 40℃, 유동상(mobile phase)로 아세토나이트릴 (ACN, acetonitrile)과 탈이온수(DDW, deionized distilled water)를 부피비로 6:4로 혼합한 용매를 사용하였으며, 유속(flow rate)는 0.2mL/min, 투여 부피(injection volume)는 5㎕, 분석시간(run time)은 5분으로 하였다.
HPLC/UV분석을 위해 2HPLC/UV 분리모듈(Separations module)로는 Waters 2695 HPLC 시스템(Water Co.), 디텍터(detector)는 Waters 2487 Dual λAbsorbance Detector(Water Co.)를 사용하였고, 컬럼은 Develosil ODS-HG-5 (3.0 × 150 mm (Mfg No. 2610583), Nomura Chem.)을 사용하였다.
3. 혈장내 약물농도 정량
혈장 내의 약물농도를 측정하기 위하여, 투여 전(0분), 투여종료 후 5, 15, 30분, 1, 2, 4, 7 및 24시간에 각각 동물의 안와정맥총에서 매회 약 40~50㎕씩 채혈을 수행하였다. 채혈된 혈액은 항응고제 처리된 PCR 튜브(Na2 EDTA, NaF)에 혈액을 담고, PCR 튜브 랙에 원심분리 전까지 넣어두었다. 각각의 샘플은 원심분리하여(13,200rpm, 3min, 4℃) 혈장 약 20㎕를 PCR 튜브에 옮기고 분석 전까지 약 -80℃ 이하에서 보관하였다.
분석을 위해서 보관 중인 샘플을 10분 동안 4℃에서 방치하고, 샘플을 Solvinert 필터 플레이트(MSRLN0410, MILLIPORE)로 이동시키고, 5분동안 440g 및 4℃에서 원심분리하였다. 탈이온수 100㎕를 샘플 여과액에 첨가하고, HPLC/MS/MS 분석(5㎕ injection)을 실시하였다. 혈장 내 약물농도 정량을 위해서 96-well plate를 사용하였으며, 혈장을 포함하지 않는 컨트롤(control) 군을 대조군으로 사용하였다.
MS/MS 분석은 표 2에 나타낸 조건에서 수행되었다.
본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 유도체의 In Vivo 생체 이용성(bioavailability) 분석 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2016002426-appb-T000003
표 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 2 내지 화학식 4의 신규 데스페소테로딘 유도체는 비교예인 데스페소테로딘에 비하여 생체 이용성이 1.1 내지 1.5배 이상 우수한 것을 알 수 있다.
실시예 2: In Vitro 전환 시험(conversion test)
본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 유도체 3종의 프로드러그 후보물질로서의 유용성을 확인하기 위하여, 활성 대사산물(active metabolite)인 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hydroxymethyl tolterodine, 5-HMT)으로 대사되는 정도를 페소테로딘 푸마르산염(fesoterodine fumarate)과 비교하였다.
인간 혈청(human serum)을 15분 동안 37℃에서 프리 인큐베이션(pre-incubate)시키고, 670mM HEPES 15㎕을 혈청용액 282㎕에 첨가하였다. 반응 혼합물 297㎕에 5mM 샘플(in 100% DMSO) 3㎕을 첨가하고, 5개의 튜브에 상기 혼합물을 50㎕씩 분배하였다. 37℃에서 초기, 5, 15, 30분 동안 인큐베이션시켰다. 100%의 아세토나이트릴 150㎕을 첨가하여 반응을 종료하였다. 얼음 위에서 10분을 초과하여 방치하고, 50% 메탄올 100㎕를 첨가하였다. 혼합물을 14,000rpm으로 10분동안 4℃에서 원심분리하였다. 상층액(200㎕)을 96-웰 필터 유니트(96-well filter unit)에 이동시키고, 동일한 용액을 440g로 3분동안 4℃에서 필터링하였다. 여과액 100㎕과 탈이온수 100㎕를 혼합하고 상기 필터링된 샘플을 HPLC 분석용 샘플 바이알에 옮겨 HPLC 분석을 실시하였다.
본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 유도체의 in vitro 전환 시험(conversion test) 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4a 및 도 4b에 나타낸 바와 같이, 신규의 데스페소테로딘 유도체 중에서 화학식 2 및 화학식 3의 데스페소테로딘 화합물은 활성 대사물질인 5-하이드록시메틸 톨테로딘(5-hyroxymehtyl tolterodine, 5-HMT)로 불과 5분이 경과하였을 때 100% 전환되는 것을 확인하였으며, 화학식 4의 데스페소테로딘 유도체(도 4c)는 기존의 페소테로딘 화합물(도 4d)과 거의 동등한 전환율을 보였다.
실시예 3: 안정성(stability) 분석
의약품의 안정성 시험은 의약품의 저장방법 및 사용기간 등을 설정하기 위하여 경시변화에 따른 품질의 안정성을 평가하는 시험을 말한다. 적절한 규격을 설정한 후, 정해진 시험법에 근거하여 의약품을 분석한 후 유의적인 변화를 평가하여 규격 적합 여부를 판단하여 유효기간을 설정하며, 최종 기준 및 시험법을 확정하게 된다. 따라서 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 가장 중요한 요소중의 하나라 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 데스페소테로딘 유도체 3종에 대해 유연물질 발생 정도에 따른 안정성(가혹)을 평가하기 위해 페소테로딘 푸마르산염(fesoterodine fumarate)을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 준하여 가혹 안정성 시험을 실시하고 미국 약전(USP)에 등재되어 있는 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5a 내지 도 5d에서의 “initial”은 시험 초기의 값으로 control 군을 의미하며, “light_1 week(open)” 또는 “light_2 week(open)”는 UV를 조사한 개방된(open) 조건에서 1주 또는 2주 경과 후의 값을 의미하며, “light_1 week(close)” 또는 “light_2 week(close)”는 UV를 조사한 밀폐된(close) 조건에서 1주 또는 2주 경과 후의 값을 의미한다. 또한, “temp_1 week” 내지 “temp_3 week”는 각각 60℃ 조건에서의 1주 내지 3주 경과 후의 값을 의미한다.
그 결과, 도 5a 내지 도 5d에 나타낸 바와 같이, 신규의 데스페소테로딘 유도체 모두 기존의 페소테로딘 화합물(도 5d)보다 월등한 안정성을 보였으며, 2~3주가 지나도 자외선 및 고온에 대하여 안정성의 변화가 거의 없었다.
본 발명에 따른 신규 데스페소테로딘 유도체는 안정성이 높고 요실금, 절박뇨 및 빈뇨와 같은 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료에 우수한 효능을 나타낸다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 1
    Figure PCTKR2016002426-appb-I000010
    상기 식에서, R은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, C2-C20 알릴 또는 카보하이드레이트; 포밀, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴카보닐; C1-C6 알콕시카보닐, 치환 또는 비치환된아릴옥시카보닐, 벤조일아실, 벤조일글라이실, 치환 또는 비치환된 아미노산 잔기; -CONR1R2(여기에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된아릴임); -SO2NR3R4(여기에서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴임); 또는 실리콘 유도체(silicon derivatives)이고,
    R’는 -(CH2)n-O-CO-R5이거나 -CS-A-R6이며, 여기에서 R5 및 R6는 C1-C6알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C6-C20 아릴 또는 C2-C20 알릴이며, A는 산소(O), CH2, 황(S), 인(P) 또는 질소(N)이고, n은 0 내지 12의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R은 수소인 것을 특징으로 하는 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 것을 특징으로 하는 데스페소테로딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 2
    Figure PCTKR2016002426-appb-I000011
    화학식 3
    Figure PCTKR2016002426-appb-I000012
    화학식 4
    Figure PCTKR2016002426-appb-I000013
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 푸마르산(fumaric acid, fumarate)염, 말레익산(maleic acid, mlaleate)염, 옥살산(oxalic acid, oxalate)염, 시트릭산(citric acid, citrate)염, 프탈산(phthalic acid, phthalate)염, 숙신산(succinic acid, succinate)염, 타르타르산(tartaric acid, tartrate)염, 및 말릭산(malic acid, malate)염으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 과민성 방광 증상은 요실금, 절박뇨 및 빈뇨에서 선택된 질환임을 특징으로 하는 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 데스페소테로딘 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료용 경구 투여 제형.
  8. 제7항에 있어서, 캡슐, 정제 또는 피복-정제임을 특징으로 하는 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료용 경구 투여 제형.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 과민성 방광 증상은 요실금, 절박뇨 및 빈뇨에서 선택된 질환임을 특징으로 하는 과민성 방광 증상의 예방 또는 치료용 경구 투여 제형.
PCT/KR2016/002426 2015-03-17 2016-03-11 신규 데스페소테로딘 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 WO2016148444A1 (ko)

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