FI119414B - Intravaginala läkemedelstillförselsanordningar för givande av 17beta-estradiolprekursorer - Google Patents

Claims (10)

1. En intravaginal anordning med hölje eller kärna lämplig för läkemedelstillförsel till däggdjur av honkön, 5 kännetecknad av att anordningen bestär av en 17 β-östradiolprekursor i en polymermatris och har en mantel som omger polymermatrisen, varvid anordningen är anpassad för att f risatta 17p-östradiolprekursorn i stort sett en-ligt nollte ordningens kinetik i minst tre veckor, varvid 10 mängden är 1 mg/dag av 17p-östradiol; varvid prekursorn är en 17p-östradiolhalva i vilken hydroxylgruppen, eller varje hydroxylgrupp, i 17p-östradiolhalvan blockeras av en blockerande grupp; prekursorn har tillräcklig lipofilici-tet, säsom bestämts antingen av en löslighet i flytande 15 silikon pä ej mindre än 0,1 mg/100 ml eller av ett normalt k-värde i detta sammanhang bestämt pä ej mindre än 0,1 yg/dag/mm; som prekursorn har tillräcklig hydrofilici-tet säsom bestämts av löslighet i destillerat vatten pä ej mindre än 1 yg/100 ml; varvid den blockerande gruppen, el-20 ler varje blockerande grupp, är förbundna med 17p-öst-radiolhalvan pä sä sätt att den lätt kan avskiljas frän ί,Γ: 17p-östradiolhalvan in vivo; och den blockerande gruppen, ·*·.. eller varje blockerande grupp, väljs för att ge en sub- • ;*. s tans som är nontoxisk för däggdjur av honkön när den av- • ® · · .·. : 25 skiljs frän 17p-östradiolhalvan in vivo; varvid den block- • · · :·. erande gruppen, eller varje blockerande grupp, företrädes- • · · vis är en alifatisk acylgrupp med kort kedja, med förbe- • · ♦ * häll för att varje hydroxylgrupp inte kan blockeras med acetyl när acylgruppen är acetyl och acylgruppen ännu • · t *·*·* 3 0 hellre är acylhalvan av en mättad monokarbon- eller dikar- • · · bonsyra, vald frän gruppen innefattande formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, oxalyl, malonyl, succinyl, .···. och glutaryl, eller acylgruppen alternativt är acylhalvan • · av en omättad monokarbon- eller dikarbonsyra, vald frdn • · *· " 35 gruppen innefattande akryloyl, propioloyl, metakryloyl, kroto- * * · noyl, isokrotonoyl, maleoyl, fumaroyl, citrakonoyl och me-sakonoyl. 119414

2. En intravaginal anordning för läkemedelstillförsel enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den blockeran-de gruppen blockerar 3-hydroxylgruppen i 17p-östradiolhal-van och prekursorn är företrädesvis 17p-östradiol-3-acetat 5 eller 17p-östradiol-3-propionat, och ännu hellre 17p-östra-diol-3-acetat.

3. En intravaginal anordning för läkemedelstillförsel enligt patentkrav 1, kännetecknad av att den blockerande gruppen blockerar 17-hydroxylgruppen i 17p-öst- 10 radiolhalvan och prekursorn är företrädesvis 17p-östra-diol-17-acetat eller 17p-östradiol-17-propionat, och ännu hellre 17p-östradiol-17-acetat.

4. En intravaginal anordning för läkemedelstillförsel enligt vilket som heist av de föregäende patentkraven, 15 kännetecknad av att anordningen dessutom innehäller ett progestogen i polymermatrisen, varvid progestogenet företrädesvis väljs ur gruppen innefattande noretisteron-17-acetat och levonorgestrel.

5. En intravaginal anordning för läkemedelstillför-20 sei enligt vilket som heist av de föregäende patentkraven, kännetecknad av att den är lämplig för att lindra el- • · · V ·* ler förhindra symtom förknippade med hypoöstrogenism in- klusive hormonersättningsterapi och i vilken polymermatri- • j'; sen bildar en kärna och mäntein omger kärnan. • · * · .’.J 25

6. En intravaginal anordning för läkemedelstillför- • · :·. sei enligt vilket som heist av patentkraven 1-4, kän- • ·* ]...t netecknad av att den är lämplig för att framkalla hy- « · peröstrogenism inklusive födelsekontroll, varvid polymer- . . matrisen bildar en ihälig annulus och anordningen är för- • · ***** 30 sedd med en mittvägg inuti annulus, varvid mäntein omger • · « • · den ihaliga annulus.

·*·'; 7. En procedur för preparation av en intravaginal .·**. anordning med hölje eller kärna för läkemedelstillförsel, * · *·· #· e som är lämplig för tillförsel hos däggdjur av honkön, • · · *·" 35 kännetecknad av att proceduren innefattar ätgärden att • · · *...· kombinera en 17p-Östradiolprekursor, varvid prekursorn är en 17p-östradiolhalva i vilken hydroxylgruppen, eller varje hyd- 119414 roxylgrupp, i 17p-östradiolhalvan blockeras av en blockerande grupp; varvid prekursorn har tillräcklig lipofilicitet, säsom bestämts antingen av en löslighet i flytande silikon pä ej mindre Bn 0,1 mg/100 ml eller av ett normalt k-värde i 5 detta sammanhang bestämt pä ej mindre Bn 0,1 pg/dag/mm; prekursorn har tillräcklig hydrofilicitet säsom bestämts av en löslighet i destillerat vatten pä ej mindre än 1 pg/100 ml; varvid den blockerande gruppen, eller varje blockerande grupp, är förenad med 17p-östradiolhalvan pä sä sätt att den 10 lätt kan avskiljas frän 17p-östradiolhalvan in vivo; och varvid den blockerande gruppen, eller varje blockerande grupp, väljs för att ge en subs tans som är nontoxisk för däggdjur av honkön när den avskiljs frän 17β-03^30ϊο11ΐ3ΐν3η in vivo; varvid med en polymer, ett lämpligt tvärbindnings-15 medel och en härdningskatalysator bildas en blandning; bland-ningen härdas för att bilda en polymermatris, och när poly-mermatrisen bildar en kama, bildas dessutom en mantel som omger polymermatrisen; eller när polymermatrisen bildar en ihälig annulus, förfarandet innefattar dessutom steg, i vil-20 ka en mittvägg bildas; 17 β-östradiolprekursom kombineras med polymeren, lämpligt tvärbindningsmedel och härdningska- <·· V : talasytom för att bilda blandningen och blandningen härdas för att bilda polymermatrisen i form av den ihäliga annulus ; ·*· som omger mittväggen; och en mantel bildas, som omger poly- ··· · : 25 mermatrisen. • ·· • ·

8. En intravaginal anordning för läkemedelstillför- • ·· ]··· sei som är lämplig för tillförsel hos däggdjur av honkön, • · · kännetecknad av att den förbereds genom en procedur en- ,. ligt krav 7. • · · *·]·* 30

9. Användning av en 17 β-östradiolprekursor i en in- • · *···* travaginal anordning med hölje eller käma för läkemedels- ·*;*· tillförsel med frisättning av upp till 1 mg/dag av 17β- .··*. östradiol som i s tort sett följer noli te ordningens kinetik • · · / . i minst tre veckor, kännetecknad av att 17β-0β^3- ♦ * · 35 diolprekursom är en 17β-östradiolhalva i vilken hydroxyl-*·..* gruppen, eller varje hydroxyl grupp, i 17β-03^^άϊο11ι&1ν3η blockeras av en blockerande grupp; varvid prekursom har 119414 tillräcklig lipofilicitet, säsom den bestämts antingen av löslighet i flytande silikon pä ej mindre än 0,1 mg/100 ml eller av ett normalt k-värde i detta sammanhang bestämt pä ej mindre än 0,1 pg/dag/mm; prekursom har tillräcklig hyd-5 rofilicitet säsom bestämts av löslighet i destillerat vatten pä ej mindre än 1 μg/100 ml; varvid den blockerande gruppen, eller varje blockerande grupp, är förenad med 17p-östradiol-halvan pä sä sätt att den lätt kan avlägsnas frän 17p-östra-diolhalvan in vivo; och varvid den blockerande gruppen, el-10 ler varje blockerande grupp, väljs sä att den ger en sub-s tans som är nontoxisk för däggdjur av honkön när den av-skiljs frän 17p-östradiolhalvan in vivo.

10. Användning av en 17p-östradiolprekursor för tillverkning av en intravaginal anordning med hölje eller 15 käma för läkemedelstillförsel med daglig frisättning av upp till 1 mg 17p-östradiol, varvid den i stort sett följer nollte ordningens kinetik i minst tre veckor för behandling av hypoöstrogena symtom, kännetecknad av att 17p-öst-radiolprekursom är en 17p-östradiolhalva i vilken hydroxol-20 gruppen, eller varje hydroxolgrupp, i 17p-östradiolhalvan blockeras av en blockerande grupp; varvid prekursom har ··· ϊ.ϊ ί tillräcklig lipofilicitet, säsom bestämts antingen av en löslighet i flytande silikon pä ej mindre än 0,1 mg/100 ml • ·1 2 3· eller av ett normalt k-värde i detta sammanhang bestämt pä ··· · •\J 25 ej mindre än 0,1 pg/dag/mm; prekursom har tillräcklig hyd- • · ♦·, rofilicitet säsom bestämts av en vattenlöslighet i destille- • ·· )·.·# rat vatten pä ej mindre än 1 pg/100 ml; varvid den blocke- • · · * rande gruppen, eller varje blockerande grupp är förenad med . . 17p-östradiolhalvan pä ett sädant sätt att den lätt kan av- • · · ***** 30 skiljas frän 17p~östradiolhalvan in vivo; och varvid den ··· *...: blockerande gruppen, eller varje blockerande grupp, väljs sä :1·1· att den ger en substans som är nontoxisk för däggdjur av honkön när avskiljs frän 17p-östradiolhalvan in vivo. • · ··« · • · · • ·· 2 • • •ft ft · • 3