FI109875B - Painekaasupakkauksia, jotka on saatu käyttämällä polyoksietyleeniglyseryylioleaatteja - Google Patents
Painekaasupakkauksia, jotka on saatu käyttämällä polyoksietyleeniglyseryylioleaatteja Download PDFInfo
- Publication number
- FI109875B FI109875B FI944257A FI944257A FI109875B FI 109875 B FI109875 B FI 109875B FI 944257 A FI944257 A FI 944257A FI 944257 A FI944257 A FI 944257A FI 109875 B FI109875 B FI 109875B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- pressure gas
- weight
- aerosol pressure
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Wrappers (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
Description
109875
Painekaasupakkauksia, jotka on saatu käyttämällä polyoksi-etyleeniglyseryylioleaatteja
Selitysosa 5 Aerosolipainekaasupakkauksia on käytetty jo useita vuosia mitä erilaisimpiin tarkoituksiin. Aerosolipainekaa-supakkauksilla tarkoitetaan painetta kestäviä säiliöitä, joista paineenalaisena oleva nesteytetystä ponnekaasusta ja vaikuttavasta aineesta oleva seos vapautetaan venttii-10 Iin avulla. Painekaasupakkauksia on kuvattu esimerkiksi teoksessa Sucker, Fuchs ja Speiser (toimittajat), Pharma-zeutische Technologie, Thieme, Stuttgart, 1991, s. 673-688, lisäksi aerosoleja ja painekaasupakkauksia kuvataan teoksissa List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Ver-15 lagsgesellschaft, Stuttgart, 1985, s. 8-16, ja Voigt,
Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, VCh, Weinheim, 1987, sivuilla 427-436. Lisäksi tätä suosittua antomuotoa kuvaa seikkaperäisesti Thoma omakustanteisessa teoksessa Aerosole, Frankfurt am Main, 1979. Lääketieteen alueella 20 niitä käytetään edullisesti silloin, kun vaikuttavat ai- . neet tulee kuljettaa suoraan keuhkoihin ja ne tulee varas- • ** toida sinne. Aerosolipainekaasupakkausten etuna on se, • · · :·· : että niitä käytettäessä syntyy pilvi hienojakoisia hiukka- ·.*·: siä, jotka potilas voi hengittää sisään. Sen seurauksena 25 vaikutus alkaa nopeasti vaikutuskohdassa keuhkoissa, mikä on esimerkiksi Asthma bronchialen hoidolle ratkaisevan tärkeää. Toisaalta estettäessä astmakohtauksia profylakti-sesti vaikuttavien aineiden avulla annostus voidaan pitää : pienenä sellaisen paikallisen annon avulla suoraan keuh- • · .···, 30 koihin. Siten ei-toivottujen sivuvaikutusten esiintyminen on minimoitu verrattuna antoon maha-suolialueen kautta. v,: Aerosolipainekaasupakkauksilla on sen vuoksi laaja :lt,·· levinneisyys hengitystiesairauksien hoidossa. Ne ovat yk- . sinkertaisia, vaarattomia ja hinnaltaan edullisia. Mahdol- 35 lisiä ongelmia potilaan hengityksen ja aerosolisysäyksen 2 109875 purkautumisen koordinaation yhteydessä voidaan välttää joko aerosolipakkauksen ja potilaan suun väliin asetetun laajenemiskammion ("Spacer") avulla tai käyttämällä erityisiä inhalaattorien rakenteita, joissa potilaan sisään-5 hengitys laukaisee aerosolisysäyksen. Asthma bronchialen ennaltaehkäisyyn tarkoitetun inhalaatiokäytön ja akuutin astmakohtauksen hoidon lisäksi keksinnön mukaista valmistemuotoa voidaan käyttää myös nenäsumutteena ja suusumut-teena (lingvaalinen ja bukkaalinen anto).
10 Annosaerosolien ponneaineina on tähän asti käytetty FCKW-yhdisteitä (fluorikloorattuja hiilivetyjä). Käyttökelpoisia ponneaineina ovat esimerkiksi seuraavat fluori-klooratut hiilivedyt ja hiilivedyt: pentaani, n-butaani, isobutaani, TG 11, TG 12, TG 21, TG 22, TG 23, TG 113, TG 15 114, TG 115, TG 142b ja TG C 318. Fluorattujen kloorihii livetyjen tyyppimerkinnät ovat peräisin seuraavasta avain-koodista:
Ykkösten kohdalla oleva luku = fluoriatomien (F) lukumäärä Kymmenten kohdalla oleva luku miinus 1 = vetyatomien (H) 20 lukumäärä
Satojen kohdalla oleva luku plus 1 = hiiliatomien (C) lu- . ' * kumäärä • ·
Vielä vapaiden valenssien luku = klooriatomien (Cl) luku-. '.: määrä *:· 25 Otsoni teorian (stratosfäärin otsonin hajoaminen • FCKW:n ja muiden klooripitoisten orgaanisten yhdisteiden vaikutuksesta) esittämisestä lähtien on etsitty ponneaineiksi sopivia nestekaasuja, jotka eivät ole palavia ei-•t . vätkä hajota otsonia ja jotka eivät ole terveydelle hai- ‘.,.’30 tallisia.
·;*’ Jo jonkin aikaa on työskennelty käyttäen klooraa- : : : mattomia fluorihiilivetyjä kuten esimerkiksi 1,1,1,2-tet- rafluorietaania (TG 134a) tai 2H-heptafluoripropaania (TG 227).
3 109875 TG 134a:n ja TG 227:n lisäksi mainittakoon vielä TG 152a (difluorietaani, CH3CHF2), TG 143a (trifluorietaa-ni, CH3CF3) ja TG 161 (fluorietaani, CH3CH2F).
Haitallista näissä ponneaineissa on tosin se, että 5 niiden käytössä tarvittavat suspensiostabilisaattorit ja venttiilinvoiteluaineet eivät ole riittävässä määrin niihin liukoisia. Esimerkiksi TG 134a:n käyttö vaatii noin 25 % etanolia, jotta tähän asti aerosolisuspensioissa käytetty sorbitaanitrioleaatti (SpanR85) liukenisi riittävässä 10 määrin (ks. EP 372 777 A 2). Esimerkiksi seuraavia yhdisteitä voidaan myös käyttää: moniarvoiset alkoholit kuten esimerkiksi glyseroli, esterit kuten esimerkiksi etyyliasetaatti, ketonit kuten esimerkiksi asetoni ja hiilivedyt kuten esimerkiksi heksaani ja heptaani, pentaani ja myös 15 isopropanoli. Haitallista näin suuressa pitoisuudessa on se, että se voi johtaa suspensiossa olevan vaikuttavan aineen liukenemisilmiöihin, ja siten on olemassa hiukkasten kasvun vaara. Jos tällaisia suspensioita varastoitaessa vaikuttavan aineen hiukkaset kasvavat yli koon 10 pm, 20 toisaalta voi tapahtua aerosoliventtiilin tukkeutumisia, toisaalta aerosolin vaikutuksen vähenemistä tehottomuuteen . **· saakka, koska vaikuttavan aineen hiukkaset eivät enää ko- • » konsa vuoksi pysty saavuttamaan syvempiä keuhkolohkoja.
. Sen vuoksi on olemassa pakottava tarve saada aikaan •••25 aineita, jotka • - ovat fysiologisesti siedettyjä • « » · ,·;·. - ovat teknisesti sopivia stabiloimaan TG 134a:n ja * I · TG 227:n aerosolisuspensioita sekä parantamaan annostelu-. . venttiilin toimintaa 30 - liukenevat aineisiin TG 134a ja TG 227 ilman tai ·;·’ käyttämällä vain pieniä määriä muita fysiologisesti sie- : dettyjä liukenemista edistäviä aineita - ovat maultaan hyväksyttyjä.
Nyt keksittiin yllättävästi, että polyoksietyleeni-"’,35 25-glyseryylitrioleaatti on aine, jolla on juuri mainitut 1 · 4 109875 tarvittavat ominaisuudet (kauppanimi "TagatR TO"; valmistaja: Goldschmidt, Essen). Polyoksietyleeni-25-glyseryylit-rioleaatilla on seuraava rakennekaava: 5 0
II
CH2-0-(CH2-CH2-0)x-c-(ch2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3 o
II
CH-0-(CH2-CH2-0)y-C-<CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3 (I) 10 « ιυ CH2“°-(CH2"CH2-0,z-C"(CH2,7_CH=CH-(CH2)7-CH3 jolloin: x+y+z»20-30 15 HLB-arvo on 11,3; hydroksyylliuku on 18 - 33; hap- poluku saavuttaa korkeintaan arvon 2; saippuoitumisluku on 75 - 90 ja jodiluku 34 - 40.
Hydroksyyliluku määritettiin DGF-C-V 17a:n mukaan, happoluku DGF-C-V 2:n, saippuoitumisluku DGF-C-V 3:n ja 20 jodiluku DGF-C-V 11:n mukaan. Polyoksietyleeni-25-glyse-ryylitrioleaatti on meripihkanvärinen neste.
’·· Polyoksietyleeniglyseryylitrioleaatti ; - on fysiologisesti siedettävä (verrattavissa sor- hitaani tr ioleaattiin (= SpanR85)) •••25 - on teknisesti sopiva stabiloimaan TG 134a: n ja/tai TG 227: n aerosoli suspension sekä parantamaan annos- • · « · teluventtiilin toimintaa - liukenee TG 134a:hän ja TG 227:ään, niin että mu- , , kana on samanaikaisesti vähemmän kuin 1 - 2 % etanolia tai ; / 30 siihen verrattavia alkoholeja - on hyväksyttävä maultaan
Muita, suspensiostabilisaattoreiksi sopivia yhdis-teitä, joilla on edellä mainitut ominaisuudet, ovat: - TagatR0, TagatR0 on kemiallisesti polyoksietylee-35 ni-30-glyseryylimono-oleaatti.
5 109875
Polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaatilla on seuraava rakennekaava: _ CH-(CH2)7-CH, 5 I 2 7 3
CH
(CH2)7-c-0-CH2-CH-0H
II I
o CH2(OCH2-CH2)n-OH (II) 10 jolloin n: noin 30.
HLB-arvo on 16,4; hydroksyyliluku on 50 - 65; hap-poluku saavuttaa korkeintaan arvon 2; saippuoitumisluku on 15 30 - 45 ja jodiluku .15 - 19.
- TagatR02, TagatR02 on kemiallisesti polyoksiety-leeni-20-glyseryylimono-oleaatti.
Polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaatilla on seuraava rakennekaava: 20 HC-(CH,)7CH,
: ;· II
• ·*: ch(ch2 ) 7-c-o-cHo-ch-oh
: 2 7 II 2 I
'· " 0 CH2(0CH2CH2)m-0H (HI) .:.25 • · · * · * · * · · jolloin n on noin 20.
. . HLB-arvo on 15,0; hydroksyyliluku on 70 - 85; hap-
I » I
30 poluku saavuttaa korkeintaan arvon 2; saippuoitumisluku on ·;·; 40 - 55 ja jodiluku 21 - 27.
: TG 134a:n tai TG 227:n seoksella 1-2 prosentin : kanssa etanolia on tavallisten vaikuttavien aineiden suh- » * · *. teen sen verran vähäinen liuotuskyky, että sillä ei ole ”, 35 mitään merkitystä vaikuttavien aineiden mahdolliselle ki- 6 109875 teiden kasvulle. Tähän asti kaupallisissa valmisteissa käytetyillä suspensiostabilisaattoreilla HLB-arvo oli alle 5 (esimerkiksi Span 85: HLB = 1,8) ja ne ovat siten W/0-emulsioiden alueella. (Voigt, Lehrbuch der pharmazeu-5 tischen Technologie, Weinheim, 1987, s. 332) Sen vuoksi on yllättävää, että sellainen aine kuin polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaatti,polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaatti ja polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaatti, jonka HLB-arvo on 11,3 - 16,4, sopii tähän tarkoitukseen.
10 Käytetty määrä polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaattia, polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaattia ja polyoksi-etyleeni-20-glyseryylimono-oleaattia käytetyn vaikuttavan aineen määrän suhteen on esimerkiksi välillä 0,3 - 8000, erityisesti 5 - 4000 ja erityisen edullisesti 15 - 2500 15 massa-%.
Vaikuttavina aineina voidaan käyttää:
Analgeettisia aineita, allergian vastaisia aineita, antibiootteja, antikolinergisia aineita, antihistamiineja, tulehduksen vastaisesti vaikuttavia aineita, antitussiive-20 ja, keuhkoputkia laajentavia aineita, diureetteja, entsyymejä, sydämen verenkiertoon vaikuttavia aineita, hormoneja, proteiineja ja peptidejä. Esimerkkejä analgeettisis- * ··; ta aineista ovat kodeiini, diamorfiini, dihydromorfiini, t * * · /•j ergotamiini, fentanyyli, morfiini; esimerkkejä antialler- • · 25 gisista aineista ovat kromoglisiinihappo, nedokromiili; • · « · esimerkkejä antibiooteista ovat kefalosporiinit, fusafun- y.‘.' giini, neomysiini, penisilliinit, pentamidiini, streptomy siini, sulfonamidit, tetrasykliinit; esimerkkejä antiko-linergisistä aineista ovat atropiini, atropiinimetonit- t · · '· ” 30 raatti, ipratropiumbromidi, oksitropiumbromidi, trospium- ...* kloridi; esimerkkejä antihistamiineista ovat atselastiini, fletselastiini, metapyrileeni; esimerkkejä tulehduksenvas-taisesti vaikuttavista aineista ovat beklometasoni, bude- * I · ·, sonidi, deksametasoni, flunisolidi, flutikasoni, tipreda- 35 nit, triamkinoloni; esimerkkejä antitussiiveista ovat nar- 7 109875 kotiini, noskapiini; esimerkkejä keuhkoputkia laajentavista aineista ovat bambuteroli, bitolteroli, karbuteroli, klenbuteroli, efedriini, efinefriini, formoteroli, fenote-roli, heksoprenaliini, ibuteroli, isoprenaliini, isoprote-5 renoli, metaproterenoli, orsiprenaliini, fenyyliefriini, fenyylipropanoliamiini, pirbuteroli, prokateroli, reprote-roli, rimiteroli, salbutamoli, salmeteroli, sulfonteroli, terbutaliini, tolobuteroli; esimerkkejä diureeteista ovat amiloridi, furosemidi; esimerkki entsyymeistä on tryp-10 siini; esimerkkejä sydämen verenkiertoon vaikuttavista aineista ovat diltiatseemi ja nitroglyseriini; esimerkkejä hormoneista ovat kortisoni, hydrokortisoni, prednisoloni; esimerkkejä proteiineista ja peptideistä ovat syklosporii-nit, setroreliksi, glukagoni, insuliini. Muita vaikuttavia 15 aineita, joita voidaan käyttää, ovat adrenokromi, kolki-siini, hepariini, skopolamiini. Myös edellä esitettyjen aineiden yhdistelmiä voidaan käyttää.
Esimerkkeinä esitettyjä vaikuttavia aineita voidaan käyttää vapaina emäksinä tai happoina tai farmaseuttisesti 20 siedettävinä suoloina. Vastaioneina voidaan käyttää esimerkiksi fysiologisesti siedettäviä maa-alkali- tai alka-limetalleja tai amiineja sekä esimerkiksi asetaattia, ! bentseenisulfonaattia, bentsoaattia, vetykarbonaattia, • · · · ,\j vetytartraattia, bromidia, kloridia, jodidia, karbonaat- 25 tia, sitraattia, fumaraattia, malaattia, maleaattia, glu- * ( I t konaattia, laktaattia, pamonaattia, hydroksinaftoaattia ja sulfaattia. Voidaan käyttää myös estereitä, esimerkiksi • * · ‘ asetaattia, asetonidia, propionaattia, dipropionaattia, valeraattia. TagatRTO:n, TagatR0:n tai TagatR02:n määrä vai- * * · '* ’’ 30 kuttavista aineista, ponnekaasusta tai ponnekaasuseoksis-ta, mahdollisista apuaineista koostuvan kokonaisseoksen -V, suhteen on esimerkiksi 0,01 massa-% - 5 massa-%, erityi- sesti 0,2 massa-% - 2,5 massa-% ja erityisen edullisesti ·’ 0,75 massa-% - 1,5 massa-%.
e 109875
Mahdollista on lisätä myös lisäliuottimia, esimerkiksi alifaattisia alkoholeja, joissa on 2 - 6 C-atomia, tai niiden estereitä tai ketoneja tai polygoleja. Esimerkkejä ovat etanoli, isopropanoli, propyleeniglykoli, aseto-5 ni, etyyliasetaatti, n-propanoli, edullisesti etanoli ja isopropanoli.
Etanolin tai isopropanolin määrä kokonaisseoksen suhteen on 0 massa-% - 10 massa-%, erityisesti 0,1 mas-sa-% - 2 massa-% ja erityisen edullisesti 0,2 massa-% -10 1 massa-%.
Muiden pinta-aktiivisten aineiden lisäys, kuten esimerkiksi julkaisussa EP 0 372 777 on esitetty, on tietenkin mahdollista.
Vaikuttavien aineiden suspendointi voi tapahtua 15 joko normaalissa ilmanpaineessa, jolloin suspensioväliaine täytyy jäähdyttää mataliin lämpötiloihin (esimerkiksi -35 °C - -55 °C), tai paineastian sisällä, jolloin voidaan työskennellä normaalilämpötiloissa (huoneenlämpötila 15 - 25 °C).
20 Suspensio homogenoidaan ja sen jälkeen täytetään painepurkkeihin, jotka on suljettu annosteluventtiileillä . ’·· tai suljetaan välittömästi.
! ·’: Esimerkki 1 • · · · .*·.· 1000 g 2H-heptafluoripropaania (= ponneaine 227) 25 jäähdytetään lämpötilaan noin -55 °C ja sekoitetaan häm- • · * · mentämällä sellaisen liuoksen kanssa, joka koostuu 11,7 grammasta polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaattia • · · (kauppanimi: (TagatR TO; Goldschmidt AG) 11,7 grammassa , , absoluuttista etanolia. Sen jälkeen lisätään 16,8 g mikro- * « » '· ’’ 30 nisoitua kromoglisiinihappoa dinatriumsuolana ja 8,4 g mikronisoitua reproterolihydrokloridia sekä 0,9 g mikroni-soitua sakkariininatriumia ja 6,75 g piparminttuöljyä ja syntyvä suspensio homogenoidaan tehokkaasti. Sekoitusta ja • i * \ jäähdytystä edelleen jatkettaessa suspensio täydennetään 35 jäähdytetyllä ponneaineella 227 1170,0 grammaan ja sitten
* I
i 9 109875 | se laitetaan metallitölkkeihin, jotka suljetaan annostelu- venttiileillä, jotka vapauttavat painallusta kohti 50 μΐ suspensiota. Painallusta kohti vapautuu siten 1 mg kromo-glisiinihappoa dinatriumsuolana ja 0,5 mg reproterolihyd-5 rokloridia.
Esimerkki 2 1000 g 2H-heptafluoripropaania (= ponneaine 227) jäähdytetään lämpötilaan noin -55 °C ja sekoitetaan hämmentämällä sellaisen liuoksen kanssa, joka koostuu 11,7 10 grammasta polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaattia (kauppanimi: (TagatR O; Goldschmidt AG) 11,7 grammassa absoluuttista etanolia. Sen jälkeen lisätään 16,8 g mikroni-soitua kromoglisiinihappoa dinatriumsuolana ja 8,4 g mik-ronisoitua reproterolihydrokloridia sekä 0,9 g mikroni-15 soitua sakkariininatriumia ja 6,75 g piparminttuöljyä ja syntyvä suspensio homogenoidaan tehokkaasti. Sekoitusta ja jäähdytystä edelleen jatkettaessa suspensio täydennetään jäähdytetyllä ponneaineella 227 1170,0 grammaan ja sitten se laitetaan metallitölkkeihin, jotka suljetaan annostelu-20 venttiileillä, jotka vapauttavat painallusta kohti 50 μΐ suspensiota. Painallusta kohti vapautuu siten 1 mg kromo-glisiinihappoa dinatriumsuolana ja 0,5 mg reproterolihyd-rokloridia.
* * * ♦ ,\j Esimerkki 3 25 1000 g 2H-heptafluoripropaania (= ponneaine 227) • · » « jäähdytetään lämpötilaan noin -55 °C ja sekoitetaan häm- ".y mentämällä sellaisen liuoksen kanssa, joka koostuu 11,7 • · · ’ grammasta polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaattia (kauppanimi: (TagatR 02; Goldschmidt AG) 11,7 grammassa * t · *: 30 absoluuttista etanolia. Sen jälkeen lisätään 16,8 g mikro- ...* nisoitua kromoglisiinihappoa dinatriumsuolana ja 8,4 g mikronisoitua reproterolihydrokloridia sekä 0,9 g mikroni-soitua sakkariininatriumia ja 6,75 g piparminttuöljyä ja •t syntyvä suspensio homogenoidaan tehokkaasti. Sekoitusta ja i I « 35 jäähdytystä edelleen jatkettaessa suspensio täydennetään 10 109875 jäähdytetyllä ponneaineella 227 1170,0 grammaan ja sitten se laitetaan metallitölkkeihin, jotka suljetaan annostelu-venttiileillä, jotka vapauttavat painallusta kohti 50 μΐ suspensiota. Painallusta kohti vapautuu siten 1 mg kromo-5 glisiinihappoa dinatriumsuolana ja 0,5 mg reproterolihyd-rokloridia.
Esimerkki 4
Työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta 16,8 gramman sijasta mikronisoitua kromoglisiinihapon dinat-10 riumsuolaa ja 8,4 gramman sijasta mikronisoitua reprotero-lihydrokloridia käytetään 16,8 g mikronisoitua D-18024:ää. Painallusta kohti vapautuu siten 1 mg D-18024:ää. D-18024:llä on seuraava rakennekaava:
15 [~~4 V" F
kJO c' „ ! D-18024:llä on INN fletselastiinihydrokloridi.
··'. Esimerkki 5 i i t · ·. : Työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta 16,8 • · 25 gramman sijasta mikronisoitua kromoglisiinihapon dinat-’ riumsuolaa, 8,4 gramman sijasta mikronisoitua reproteroli- hydrokloridia, 0,9 gramman sijasta mikronisoitua sakkarii- I « · ‘ ninatrlumia ja 6,75 gramman sijasta piparminttuöljyä käy tetään 4,2 g mikronisoitua budesonidia. Yksi painallus • » 30 sisältää 0,25 mg budesonidia.
Esimerkki 6 . 1000 g heptafluoripropaania (= ponneaine 227) jääh- ,·*·, dytetään lämpötilaan noin -55 °C ja sekoitetaan hämmentä- t · mällä sellaisen liuoksen kanssa, joka koostuu 11,7 gram- I » » 35 masta polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaattia (kaup- • I t t r t I · 11 109875 panimi: (TagatR TO, Goldschmidt AG) ja 6,75 grammasta Den-tomint PH 799 959:ää (valmistaja: Haarmann und Reimer,
Holzminden). Koko ajan sekoittaen ja jäähdyttäen lisätään 16,8 g mikronisoitua kromoglisiinihappoa dinatriumsuolana 5 ja 8,4 g mikronisoitua reproterolihydrokloridia sekä 0,9 g mikronisoitua sakkariininatriumia ja syntyvä suspensio homogenoidaan tehokkaasti. Sekoitusta ja jäähdytystä edelleen jatkettaessa suspensio täydennetään jäähdytetyllä ponneaineella 227 1170,0 grammaan ja sitten se laitetaan 10 metallipurkkeihin, jotka suljetaan annosteluventtiileillä, jotka vapauttavat painallusta kohti 50 μΐ suspensiota. Painallusta kohti vapautuu siten 1 mg kromoglisiinihappoa dinatriumsuolana ja 0,5 mg reproterolihydrokloridia.
• · * • · * * » • t • t · · * a i t « * · * 1 · a * » I » * ) I · * » * ·
t I f I t I
ϊ ; s i f a
* « I
* t t t » » * · • I I * i « I I » » < » a i · I ( ·
I I
I * l * a * t * i t a i > » a < I 1 1 I > a
Claims (15)
1. Aerosolipainekaasupakkauksia biologisesti aktii-5 visten aineiden antamiseen, tunnettu j a siitä, että vedettömän suspension stabilisaattorina ja/tai vent-tiilinvoiteluaineena käytetään polyoksietyleeni-25-gly-seryylitrioleaattia, jolla on kaava I O
2. Aerosolipainekaasupakkauksia biologisesti aktii- . visten aineiden antamiseen, tunnettu j a siitä, • " että vedettömän suspension stabilisaattorina ja/tai vent- :·· · tiilinvoiteluaineena käytetään polyoksietyleeni-30-gly- ·.**: seryylimono-oleaattia, jolla on kaava II ·!· 25 • · · · ..:i* ch-(ch2)7-ch3 CH (tH2)7- j>0-CH2-CH-OH O CH2(OCH2-CH2)n-OH .··'·! 30 "* jolloin n on noin 30.
·.·.· 3. Aerosolipainekaasupakkauksia biologisesti aktii- visten aineiden antamiseen, tunnettu j a siitä, , .·, että vedettömän suspension stabilisaattorina ja/tai vent- 35 tiilinvoiteluaineena käytetään polyoksietyleeni-20-gly-seryylimono-oleaattia, jolla on kaava III 109875 HC-(CH2)7CH3 CH(CH2)7-C-0-CH2-CH-OH ϋ) CH2(OCH2Gp2)m-OH 5 jolloin m on noin 20.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukaisia aerosolipainekaa-supakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan I mukaisen 10 8 ch2-o- (CH2-CH2-0)x-C- (ch2) 7-ch=ch- (ch2) 7-ch o CH-O-(CH2-CH2-0)y-C-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3 15 i ch2-o-(CH2-CH2-0)z-c-(ch2)7-ch=ch-(ch2)7-ch3 polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaatin osuus seoksen ko-20 konaismassan suhteen on 0,01 - 5 massa-%. , 5. Patenttivaatimuksen 1 mukaisia aerosolipainekaa- • " supakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan I « · · :.. : mukaisen 0
25 CH2-0-(CH2-CH2-0)x-C-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH * · · • «ft P CH-O-(CH2-CH2-0)y-C-(ch2)7-ch=ch-(ch2)7-ch3 17 30 j? ch2-o-(ch2-ch2-o)z-c-(ch2)7-ch=ch-(ch2)7-ch3 • » · polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaatin osuus seoksen kokonaismassan suhteen on 0,2 - 2,5 massa-%. • * ( 14 109875
5 HC-(CH2)7CH3 CH(CH2)7-C-O-CH2-CH-OH O CH2(OCH2CH2)m-OH 10 polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaatin osuus seoksen kokonaismassan suhteen on 0,75 - 1,5 massa-%.
5 CH2-0-(CH2-CH2-0)x-C-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH (J CH-O-(CH2-CH2-0)y-C-(CH2)7~CH=CH-(CH2)7-CH3 10 o CH2-0- (CH2-CH2-0) 2-c!- (CH2) 7 -CH=CH- (CH2) 7-CH3 polyoksietyleeni-25-glyseryylitrioleaatin osuus seoksen kokonaismassan suhteen on 0,75 - 1,5 massa-%.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisia aerosolipainekaa-supakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan I mukaisen (D
7. Patenttivaatimuksen 2 mukaisia aerosolipainekaa- supakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan II mukaisen CH-(CH2)7-CH3 CH 20 (CH2)7-C-0-CH2-ch-oh O CH2 (OCH2 -CH2··) n-OH * · « · * • · • · · · • · ·.*·· polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaatin osuus seoksen 25 kokonaismassan suhteen on 0,01 - 5 massa-%.
·· 8. Patenttivaatimuksen 2 mukaisia aerosolipainekaa- :*Γ. supakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan II mukaisen CH- (CH2) 7-CH3 30 * ch .v, (ch2) 7-Cj:-o-ch2-ch-oh ’:.: * o ch2(och2-ch2)n-oH I I I 35 polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaatin osuus seoksen kokonaismassan suhteen on 0,2 - 2,5 massa-%. 109875 f j
9· Patenttivaatimuksen 2 mukaisia aerosolipainekaa- I supakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan II mukaisen CH-(CH2)7-CH3 c. Il D CH (CH2)7-C-0-CH2-CH-OH Il I
0 CH2(OCH2-CH2)n-OH 10 polyoksietyleeni-30-glyseryylimono-oleaatin osuus seoksen kokonaismassan suhteen on 0,75 - 1,5 massa-%.
10. Patenttivaatimuksen 3 mukaisia aerosolipaine-kaasupakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan III mukaisen 15 HC-(CH2)7CH3 CH(CH2)7-C-0-CH2-CH-OH O CH2(OCH2CH2)m-OH 20 . polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaatin osuus seoksen • " kokonaismassan suhteen on 0,01 - 5 massa-%. • t
· ··· : 11. Patenttivaatimuksen 3 mukaisia aerosolipaine- ·.1·: kaasupakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan .J·’ 25 III mukaisen :T: HC—(CH2)7CH3 CH(CH2) 7-(j:-0-CH2-CH-0H O CH2(OCH2CH2)m-OH 30 ν,ί polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaatin osuus seoksen : : kokonaismassan suhteen on 0,2 - 2,5 massa-%. > · · i » • I · I I t • » · ; 16 109875
10 II CH2 -O- (CH2 -CH2 -O) X-C- (CH2) 7 -CH=CH- (CH2 ) η -CH CH-O- (CH2-CH2-0)y-E- (CH2) 7 ~CH=CH- (CH2) 7-CH3 15 O II CH2-0- (CH2-CH2-0) z-C- (CH2) 7-CH=CH- (CH2) 7-CH3 jolloin x + y + z * 20 - 30.
12. Patenttivaatimuksen 3 mukaisia aerosolipaine-kaasupakkauksia, tunnettu j a siitä, että kaavan III mukaisen
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukaisia ae-rosolipainekaasupakkauksia, tunnettu j a siitä, että niissä käytetään ponneainetta TG 227 ja/tai TG 134a.
14. Menetelmä patenttivaatimusten 1-12 mukaisten aerosolipainekaasupakkauksien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ponneainetta TG 227 ja/tai TG 134a sekoitetaan jäähdyttäen tai paineen alla polyok-sietyleeni-25-glyseryylitrioleaatin, ja/tai polyoksietylee- 20 ni-30-glyseryylimono-oleaatin ja/tai polyoksietyleeni-20-glyseryylimono-oleaatin sekä mahdollisesti lisäliuottimien • 1' kanssa, ja sen jälkeen aktiivisten aineiden ja mahdollises- : ti apuaineiden kanssa ja näin saatu suspensio homogenoidaan ·.’·· ja täytetään ponneaineella TG 227 ja/tai TG 134a ja täyte- ' '1' 25 tään paineenkestäviin astioihin. • < < · * · · » · • · • · · 109875
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4208505 | 1992-03-17 | ||
| DE4208505 | 1992-03-17 | ||
| DE4215188 | 1992-05-08 | ||
| DE4215188 | 1992-05-08 | ||
| DE4230876 | 1992-09-16 | ||
| DE4230876A DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1992-09-16 | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| PCT/EP1993/000496 WO1993018746A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-03-04 | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| EP9300496 | 1993-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944257A FI944257A (fi) | 1994-09-14 |
| FI944257A0 FI944257A0 (fi) | 1994-09-14 |
| FI109875B true FI109875B (fi) | 2002-10-31 |
Family
ID=27203527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944257A FI109875B (fi) | 1992-03-17 | 1994-09-14 | Painekaasupakkauksia, jotka on saatu käyttämällä polyoksietyleeniglyseryylioleaatteja |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5415853A (fi) |
| EP (1) | EP0630229B1 (fi) |
| JP (1) | JP3380242B2 (fi) |
| KR (1) | KR100255261B1 (fi) |
| CN (3) | CN1069191C (fi) |
| AT (1) | ATE155680T1 (fi) |
| AU (1) | AU664080B2 (fi) |
| BR (1) | BR9306089A (fi) |
| CA (1) | CA2129855C (fi) |
| CZ (1) | CZ285135B6 (fi) |
| DE (2) | DE4230876A1 (fi) |
| DK (1) | DK0630229T3 (fi) |
| ES (1) | ES2105233T3 (fi) |
| FI (1) | FI109875B (fi) |
| GE (1) | GEP19991518B (fi) |
| GR (1) | GR3024600T3 (fi) |
| HK (2) | HK1029046A1 (fi) |
| HU (1) | HU214914B (fi) |
| IL (1) | IL105062A (fi) |
| MX (1) | MX9301450A (fi) |
| NO (1) | NO307282B1 (fi) |
| RU (1) | RU2106862C1 (fi) |
| SK (1) | SK279953B6 (fi) |
| TW (1) | TW238334B (fi) |
| WO (1) | WO1993018746A1 (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4322703A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter Verwendung von Polyoxyethylen-glyceryl-fettsäureestern als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel |
| DE4340781C3 (de) * | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| KR970701535A (ko) * | 1994-03-14 | 1997-04-12 | 지울리아노 페트렐리 | 비타민 E를 함유하는 에어로졸 약물 제형(Aerosol drug formulations containing vitamin'E) |
| US5635159A (en) * | 1994-08-26 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing polyglycolyzed glycerides |
| GB9425160D0 (en) * | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5840213A (en) * | 1995-04-28 | 1998-11-24 | Great Lakes Chemical Corporation | Uses of heptafluoropropane |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5955098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-09-21 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal non polar spray or capsule |
| US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
| GB9620187D0 (en) † | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| DE19753108A1 (de) * | 1997-11-29 | 1999-08-05 | Wella Ag | Mittel zur Erhöhung der Formbarkeit und des Glanzes von Haaren |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| SK286694B6 (sk) * | 2000-05-22 | 2009-03-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosólový farmaceutický prostriedok |
| ES2222294T3 (es) | 2001-07-02 | 2005-02-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacion optimizada de tobramicina para administracion en forma de aerosol. |
| PT3536344T (pt) * | 2002-03-01 | 2020-03-26 | Chiesi Farm Spa | Formulação superfina de formoterol |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| GB2437488A (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-31 | Optinose As | Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4010252A (en) * | 1974-12-19 | 1977-03-01 | Colgate-Palmolive Company | Antimicrobial compositions |
| NL7506407A (nl) * | 1975-05-30 | 1976-12-02 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam far- maceutisch preparaat. |
| US4581225A (en) * | 1984-04-25 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Sustained release intranasal formulation and method of use thereof |
| EP0203211A1 (en) * | 1985-05-28 | 1986-12-03 | Chemisch Adviesbureau Drs. J.C.P. Schreuder B.V. | Composition for treatment of skin affections and process for its preparation |
| ATE60226T1 (de) * | 1986-03-10 | 1991-02-15 | Kurt Burghart | Pharmazeutikum sowie verfahren zu seiner herstellung. |
| DE3775960D1 (de) * | 1986-03-10 | 1992-02-27 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zur herstellung derselben. |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IL95952A0 (en) * | 1989-10-19 | 1991-07-18 | Sterling Drug Inc | Aerosol composition for topical medicament |
| US4963720A (en) * | 1989-12-05 | 1990-10-16 | Jong Jiunn Neng | Apparatus for counting lump foodstuffs |
-
1992
- 1992-09-16 DE DE4230876A patent/DE4230876A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-23 SK SK3858-92A patent/SK279953B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 CZ CS923858A patent/CZ285135B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-04 ES ES93906483T patent/ES2105233T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 CA CA002129855A patent/CA2129855C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 AU AU37459/93A patent/AU664080B2/en not_active Ceased
- 1993-03-04 GE GEAP19932335A patent/GEP19991518B/en unknown
- 1993-03-04 KR KR1019940703219A patent/KR100255261B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 BR BR9306089A patent/BR9306089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-04 RU RU94041703A patent/RU2106862C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 HU HU9402671A patent/HU214914B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 WO PCT/EP1993/000496 patent/WO1993018746A1/de active IP Right Grant
- 1993-03-04 AT AT93906483T patent/ATE155680T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 JP JP51620193A patent/JP3380242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 DE DE59306978T patent/DE59306978D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 EP EP93906483A patent/EP0630229B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 DK DK93906483.8T patent/DK0630229T3/da active
- 1993-03-16 MX MX9301450A patent/MX9301450A/es unknown
- 1993-03-16 IL IL105062A patent/IL105062A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 CN CN93104061A patent/CN1069191C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-17 US US08/033,789 patent/US5415853A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-18 TW TW082102062A patent/TW238334B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-07 NO NO943305A patent/NO307282B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-14 FI FI944257A patent/FI109875B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-02 GR GR970402244T patent/GR3024600T3/el unknown
-
1999
- 1999-11-19 CN CN99124841A patent/CN1085525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 CN CN99124842A patent/CN1085526C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-10 HK HK00107168A patent/HK1029046A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 HK HK00107334A patent/HK1027969A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109875B (fi) | Painekaasupakkauksia, jotka on saatu käyttämällä polyoksietyleeniglyseryylioleaatteja | |
| US5536444A (en) | Compressed-gas packages using polyoxyethylene glyceryl fatty-acid esters as suspension stabilizers and valve lubricants | |
| JP2786493B2 (ja) | 医薬エアゾール製剤 | |
| RU2129424C1 (ru) | Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний | |
| CA2353959A1 (en) | A medicinal aerosol formulation | |
| JP4794701B2 (ja) | エアゾール製剤 | |
| JPH04327527A (ja) | 医薬エアロゾール配合物 | |
| CZ184694A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| JPH08509459A (ja) | 安定化医用エアーゾル溶液製剤 | |
| RU98118908A (ru) | Баллон для доставки фармацевтического состава, дозирующий ингалятор | |
| ES2259915B1 (es) | Nueva formulacion estable de aerosoles en suspension y procedimiento de obtencion. | |
| ES2295550T3 (es) | Ciclodextrinas como estabilizantes de una suspension en agentes propulsores licuados bajo presion. | |
| WO2021146176A1 (en) | Medicinal compositions for carbon dioxide based metered dose inhalers | |
| KR0175164B1 (ko) | 에어로졸 약물 제제 | |
| MXPA00012388A (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MEDA PHARMA GMBH & CO.KG Free format text: MEDA PHARMA GMBH & CO.KG |
|
| MM | Patent lapsed |