SK279953B6

SK279953B6 - Aerosólové balenie so stlačeným plynom

Info

Publication number: SK279953B6
Application number: SK3858-92A
Authority: SK
Inventors: Helmut Hettche; J�Rgen Engel; Reinhard Muckenschnabel
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-03-17
Filing date: 1992-12-23
Publication date: 1999-06-11
Also published as: FI109875B; TW238334B; CA2129855C; IL105062A; JPH07508506A; HK1029046A1; NO307282B1; NO943305L; CN1259342A; HK1027969A1; EP0630229B1; ES2105233T3; RU2106862C1; WO1993018746A1; NO943305D0; AU3745993A; US5415853A; CN1085526C; HU9402671D0; FI944257A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka aerosólového balenia so stlačeným plynom na podávanie biologicky účinných látok.

Doterajší stav techniky

Aerosólové balenia so stlačeným plynom sa používajú veľa rokov na najrôznejšie účelom. Pod aerosólovým balením so stlačeným plynom sa myslia tlakové nádoby, v ktorých sa pod tlakom nachádzajúca sa zmes skvapalneného hnacieho plynu a účinnej látky uvoľňuje pomocou ventilu. Aerosólové balenia so stlačeným plynom sú napríklad opísané v publikácii vydavateľstva Sucker, Fuchs a Speiser, Pharmaceutische Technológie, Thieme, Stuttgart, 1991, strany 673 až 688. Ďalej sú aerosóly a aerosólové balenia so stlačeným plynom opísané v publikáciách List, Arzneiformenlehre, Wissenschaflliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1985, strany 8 až 18 a Viogt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technológie, Vch, Weinheim, 1987, strany 427 až 436. Ďalej bola táto populárna aplikačná forma podrobne opísaná v publikácii Thoma, Aerosóle, Selbstverlag, Frankfurt am Main, 1979. Aerosóly sa v lekárstve výhodne uplatňujú vtedy, ak je treba účinné látky dopraviť priamo do pľúc a tam ich deponovať. Výhodou aerosólových balení so stlačeným plynom je to, že pri ich použití vzniká oblak čo najviacej jemne rozptýlených častíc, ktoré pacient vdychuje. Preto dochádza rýchlo k nástupu účinku v pľúcach, čo má rozhodujúci význam napríklad na liečenie bronchiálnej astmy. Okrem toho je možné pri prevencii astmatických záchvatov pri tomto spôsobe miestnej aplikácie profylaktický účinných substancii priamo do pľúc udržať ich dávkovanie na nízkych hodnotách. Tým sa minimalizuje výskyt nežiaducich vedľajších účinkov v porovnaní s aplikáciou zažívacím traktom.

Aerosólové balenia so stlačeným plynom našlo preto značné rozšírenie v terapii ochorení dýchacích ciest. Problémom s koordináciou vdychu a výdychu pacienta s uvoľňovaním aerosólu je možné vyhnúť buď zaradením expanznej komory medzi aerosólové balenie a ústa pacienta alebo použitím špeciálnych konštrukcií inhalátorov, pri ktorých vdych pacienta uvoľní dávku aerosólu.

Ako hnacie látky na dávkovacie aerosólové balenie sa doteraz používali fluorované alebo fluorochlórované uhľovodíky a uhľovodíky. Ako fluorochlórované a fluorované uhľovodíky prichádzajú do úvahy trichlóriluórmctán, dichlórdífluórmetán, dichlórfluórmetán, chlórdifluórmetán, trifluórmetán, trichlórtriiluórmetán, dichlórtetrafluóretán, chlórpentafluóretán, chlórdifluóretán a oktafluórcyklobután a ako uhľovodíky pentán, n-bután a izobután.

Od vzniku ozónovej teórie (odbúravanie stratosférického ozónu fluórchlórovanými uhľovodíkmi a druhými chlórovanými organickými zlúčeninami) sa hľadajú ako hnacie látky skvapalnené plyny, ktoré nie sú ani horľavé, ani neodbúravajú ozón a okrem toho nie sú ani zdraviu škodlivé.

Od určitého času sa pracuje s nechloróvanými fluorovanými uhľovodíkmi, ako je napríklad 1,1,1,2-tetraíluóretán alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán.

Okrem 1,1,1,2-tetrafluóretánu a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu by bolo možné ešte uviesť difluóretán (CH₃CHF₂), trifíuóretán (CII₃CF₃) a fluóretán (CH₃CHjF).

Nevýhodou týchto hnacích prostriedkov je však to, že na ich použitie potrebné stabilizátory suspenzie a mazacie prostriedky ventilov v týchto nie sú dostatočne rozpustené. Použitie 1,1,1,2-tetrafluóretánu si žiada napríklad prípravok asi 25 % etanolu na dostatočné rozpustenie doteraz použí vaného sorbitantrioleátu (Span ^<R)85), pozri EP 0 372 77 A2. Napríklad sa môžu použiť ešte tieto zlúčeniny: viacmocné alkoholy, ako napríklad glycerol, estery, ako napríklad etylacctát, ketóny, ako napríklad acetón a uhľovodík}', ako napríklad hexán a heptán, pentán a tiež izopropylalkohol. Nevýhodou takýchto vysokých koncentrácií je, že môže dochádzať k rozpúšťaniu účinnej látky, ktorá sa nachádza v suspenzii, a tým vzniká nebezpečenstvo rastu veľkosti častíc. Ak pri skladovaní takejto suspenzie vzrastie veľkosť častíc nad 10 pm, môže dochádzať k upchávaniu aerosólového ventilu a k zníženiu účinku až ku strate účinnosti aerosólu, pretože čiastočky účinnej látky vzhľadom na svoju veľkosť sa nemôžu dostať k hlbším úsekom pľúc.

Existuje teda veľký dopyt po látkach, ktoré sú fyziologicky znesiteľné, sú technologicky schopné stabilizovať aerosólové suspenzie 1,1,1,2-tetrafluóretánu a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a zlepšovať funkciu dávkovacieho ventilu, sú rozpustné v 1,1,1,2-tetrafluóretáne a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropáne bez, alebo s použitím minimálnych množstiev druhých fyziologicky znesiteľných látok zlepšujúcich rozpustnosť a sú chuťovo prijateľné.

Podstata vynálezu

V súlade s vynálezom bolo zistené, že látkou s uvedenými žiadanými vlastnosťami je polyoxyefylénglyceryltiioleát vzorca, kde súčet x + y + z má hodnotu 20 až 30 (obchodný názov „Tagat^<R) TO“, výrobca Goldschmidt, Essen, SRN).

IILB hodnota (hodnota hydrofílno-lipofílnej rovnováhy) zlúčeniny vzorca (I) je 11,3, hydroxylové číslo je medzi 18 a 33, číslo kyslosti dosahuje najviac 2, číslo zmydlenia je medzi 75 a 90 a jódové číslo medzi 34 a 40. Hydroxylové číslo bolo stanovené podľa DGF-C-V 17a, číslo kyslosti podľa DGF-C-V- 2, číslo zmydlenia podľa DGF-C-V 3 a jódové číslo podľa DGF-C-V 11. Predpisy DGF sú predpismi na skúšanie tukov vyvinuté spoločnosťou Deutsche Gesselschaft fur Fettrvissenschaft e. v., Soester Strasse 13, 48155 Munster, SRN, pozri Rompp Chemielexikon, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, SRN, 9. vydanie, str. 916. Polyoxyetylénglyceryltrioleát vzorca (I) je kvapalina jantárovej farby.

Polyoxyetylénglyceryltrioleát vzorca (I) je fyziologicky znesiteľný (porovnateľný so sorbitantrioleátom (Span®85), technologicky schopný stabilizovať aerosólovú suspenziu 1,1,1,2,- tetrafluóretánu a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu a tiež zlepšovať funkciu dávkovacieho ventilu, je rozpustný v 1,1,1,2-tetrafluóretáne a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropáne pri súčasnej prítomnosti menej ako 1 až 2 % etanolu alebo podobných alkoholov a je chuťovo prijateľný.

Ďalšie zlúčeniny vhodné ako stabilizátory suspenzie, ktoré majú uvedené vlastnosti, sú Tagat a Tagat ®02. Tagat ^ÍRÚ) je chemicky polyoxyetylénglycerylmonooleát vzorca,

CH-(CH ) -CH

II ’ ’ ³

CH I (CH_a)_v-C-0-CH_a-CH-OH

O CH^-fOCH^-CHJ^-OH kde n značí číslo s hodnotou 30.

(ii)

HLB hodnota tejto látky je 16,4, hydroxylové číslo je medzi 50 a 65, číslo kyslosti dosahuje najviac 2, číslo zmydlema je medzi 30 a 45 a jódové číslo medzi 15 a 19,

Tagat ®02 je chemicky polyoxyetylénglycerylmonooleát vzorca,

HC-(CH ) -CH || ' a * 7 3

CH(CH ) -C-O-CH -CH-OH ²⁷ í ² |

O CH (OCH CH ) -OH a a a *» (III) kde m značí číslo s hodnotou 20.

HLB hodnota tejto látky je 15,0, hydroxylové číslo je medzi 70 a 85, číslo kyslosti dosahuje najviac 2, číslo zmydlenia je medzi 40 a 55 a jódové číslo medzi 21 a 27.

Ak sa v ďalšom opise používa na označenie polyoxyetylénglyceryloleátov vzorcov (I), (Π) a (ΙΠ), chápe sa, že v týchto vzorcoch majú premenné x, y, z, n a m uvedený význam.

Rozpúšťacia schopnosť zmesi 1,1,1,2-tetrafluóretánu a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu s 1 až 2 % etanolu pre zvyčajne účinné substancie je natoľko malá, že nehrá žiadnu úlohu na možnosť rastu kryštálov účinných látok. Doteraz používané stabilizátory suspenzie majú HLB hodnotu pod 5 (napríklad Span ^(R>85, HLB = 1,8) a tým sú v oblasti emulgátorov voda/olej. (Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technológie, Weinheim 1987, strana 332). Je preto prekvapujúce, že polyoxyetylénglyceryloleáty podľa vynálezu vzorca (I), (H) a (ΙΠ), ktoré majú HLB hodnotu 11,3 až do 16,4, sú na tento účel vhodné.

Použité množstvo pri polyoxyetylénglyceryloleátoch vzorca (I), (II) a (ΙΠ), v závislosti od použitého množstva účinnej látky je napríklad medzi 0,3 až 8000, najmä medzi 5 a 4000 a osobitne výhodne medzi 15 až 2500 percentami hmotnosti. V závislosti od celkovej hmotnosti zmesi, robí podiel polyoxyetylénglyceryloleátov vzorca (I), (II) a (IH), 0,01 až 5, prednostne 0,2 až 2,5 a osobitne výhodne 0,75 až 1,5 hmotnosti.

Popri inhalačnom používaní na profylaxiu bronchiálnej astmy a na terapiu akútnych astmatických záchvatov je možné aerosólové balenie podľa vynálezu používať aj ako nosný sprej a ústny sprej (lingiálna a bukálna aplikácia).

Ako účinné látky môžu byť použité analgetiká, antialergiká, antibiotiká, anticholinergiká, antihistaminiká, látky s protizápalovým účinkom, antitusíva, bronchodilatátory, diuretiká, enzýmy, látky s účinkom na srdcový obeh, hormóny, proteíny a peptidy. Ako napríklad analgetiká sa dajú uviesť kodeín, diamorfm, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl a morím, ako príklady antialergík možno uviesť kyselinu kromoglicínovú, nedokromil, príkladmi antibiotík sú cefalosporíny, fusafungín, neomycín, penicilín, pentamidín, streptomycín, sulfonamidy a tetracyklíny, anticholinergikom je napríklad atropín, atropínmetonitrát, iprotropiumbromid, oxitropiumbromid a trospiumchlond, príkladom antihistaminiká je azelastín, flezelastín, metapyrilén, príkladom látky s protizápalovým účinkom je beklometazon, bodenosid, dexametazon, flunisolid, flutikazon, tripredan a triamcinolon, príkladom antitusíva je narkotina a noskapin, príkladom bronchodilatátoru je bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, efedrín, epinefrín, formoterol, fenoterol, hexoprenalm, ibuterol, izoprenalín, izoproterenol, metaproterenol, orciprenalín, fenylefrín, fenylpropanolamín, pirbuterol, prokaterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin a tolobuterol, príkladom diuretika je amilorid a furosemideín, príkladom enzýmu je trypsín, príkladom látky s účinkom na srdcový obeh je diltiazem a nitroglycerín, príkladom hormónu je kortizón, hydrokortizón a prednisolon, príkladom proteínu a peptidu sú cyklosporíny, cetrocelix, glukagón a inzulín. Medzi ďal šími účinnými látkami, ktoré sa dajú použiť, je možné uviesť adrenochróm, kolchicín. heparín a skopolamín.

Môžu byť použité aj kombinácie predtým uvedených látok. Prídavok ďalších povrchové aktívnych látok, ako je napríklad uvedené v EP 0 372 777, je samozrejme možný.

Suspendovanie účinných sa môže prevádzať či pri normálnom tlaku, pričom suspenzné médium sa musí ochladiť na nízke teploty (napríklad -35° až -55 °C) alebo v tlakovej nádobe, kde je možné pracovať pri normálnej teplote (teplote miestnosti 15 až 25 °C).

Suspenzia sa homogenizuje a plní sa do tlakových nádob, ktoré sú uzavreté dávkovacím ventilom, alebo sa tieto nádoby uzatvárajú po naplnení.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1000 g 1,1,1,2,3,3,3-heptafluóipropánu sa ochladí na teplotu asi -55 °C a za miešania sa zmieša s roztokom 11,7 g polyoxyetyléenglyceryloleátuo vzorca (I) (obchodný názov Tagat®TO, Goldschmidt AG) v 11,7 g absolútneho etanolu. Potom sa pridá 16,8 g mikronizovanej dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny, ďalej 8,4 g mikronizovaného reproterolhydrochloridu a 0,9 g mikronizovaného sacharinnatria, ďalej 6,75 g mätovej silice a vzniknutá suspenzia sa intenzívne homogenizuje. Za ďalšieho miešania a ochladenia sa suspenzia doplní ochladeným 1,1,1,2,3,3,3-heptatluórpropánom na 1170,0 g a potom sa plní do kovových nádob uzavretých dávkovacími ventilmi, ktoré na 1 zdvih uvoľňujú 50 μΐ suspenzie. Jeden zdvih tým uvoľní 1 mg dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 0,5 mg reproterolhydrochloridu.

Príklad 2 lOOOg 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu sa ochladí na teplotu asi - 55 °C a za miešania sa zmieša s roztokom 11,7 g polyoxyetylénglyceryloleátu vzorca (H) (obchodný názov)

Tagat ^|RIO, Goldschmidt AG) v 11,7 g absolútneho etanolu. Potom sa pridá 16,8 g mikronizovanej dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 8,4 g mikronizovaného reproterolhydrochloridu, ako aj 0,9 g mikronizovaného sacharínnatria a 6,75 g mätovej silice. Za ďalšieho miešania sa suspenzia doplní ochladeným 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánom na 1170,0 g a potom sa plní do kovových nádob uzavretých dávkovacími ventilmi, ktoré na 1 zdvih uvoľňujú 50 μΐ suspenzie. Jeden zdvih uvoľní 1 mg dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 0,5 mg reroterolhydrochloridu.

Príklad 3 lOOOg 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu sa ochladí na teplotu asi - 55 °C a za miešania sa zmieša s roztokom 11,7 g polyoxyetylénglyceryloleátu vzorca (ΙΠ) (obchodný názov Tagat ^02, Goldschmidt AG) v 11,7 g absolútneho etanolu. Potom sa pridá 16,8 g mikronizovanej dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 8,4 g mikronizovaného reproterolhydrochloridu, ďalej 0,8 g mikronizovaného sacharinnatria a 6,75 g mätovej silície a vzniknutá suspenzia sa intenzívne homogenizuje. Za ďalšieho miešania sa suspenzia doplní ochladeným 1.1,1,2.3.3,3-heptafluórpropánom na 1170,0 g a potom sa plní do kovových nádob vybavených dávkovacími ventilmi, ktoré na 1 zdvih uvoľňujú 50 μΐ suspenzie. Jeden zdvih uvoľní 1 mg dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 0,5 mg reproterolhydrochloridu.

SK 279953 Β6

Príklad 4

Pracuje sa ako v príklade 1, ale namiesto 16,8 g dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 8,4 g mikronizovaného reproterolchloridu sa použije 16,8 g mikronizovaného flezelastínu. Flezelastin je chemicky 4-(p-íluórbenzyl)-2-(hexahydro-l-fenetyl-lH-azepin-4-yl)-l(2H) falazinon alebo tiež 4-(fluórfenyl)metyl-2-hexahydro-l(2-fenyletyl)-lH-azepin-4-yl-l/2H)falazinon). Flezelastin v tvare hydrochloridu má tento štruktúrny vzorec.

Jedným zdvihom sa teda uvoľní 1 mg flezelastínu.

Príklad 5

Pracuje sa ako v príklade 1, ale namiesto 16,8 g dvojsodnej soli kromoglicínovej kyseliny, 8,4 g mikronizovaného reproterolhydrochloridu, 0,9 g mikronizovaného sacharinnatria a 6,75 g matovej silice sa pridá 4,2 g mikronizovaného budesonidu. Jeden zdvih obsahuje 0,25 mg budesonidu.

Príklad 6

1000 g 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu sa ochladí na teplotu asi -55 °C a za miešania sa zmieša so zmesou 11,7 g polyoxyetylénglyceryloleátu vzorca (I) (obchodný názov Tagat® TO, Goldschmidt AG) a 6,75 mg dentomintu pH 799 959 (výrobca: Haarmann a Reimer, Holzminden). Za ďalšieho miešania a chladenia sa pridá 16,8 g mikronizovanej dvoj sodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 8,4 g mikronizovaného reproterolhydrochloridu, ďalej 0,9 g mikronizovaného sacharinnatria a vzniknutá suspenzia sa intenzívne homogenizuje. Za ďalšieho miešania a chladenia sa suspenzia doplní ochladeným 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánom na 1170 g a potom sa plní do kovových nádob, uzavretých dávkovacími ventilmi, ktoré na jeden zdvih uvoľňujú 50 μΐ suspenzie. Jedným zdvihom sa teda uvoľní 1 mg dvoj sodnej soli kromoglicínovej kyseliny a 0,5 mg reproterolhydrochloridu.

Claims

1. Aerosólové balenie so stlačeným plynom, na podávanie biologicky aktívnych látok, vyznačujúce sa tým, že ako stabilizátor suspenzie alebo ako mazací prostriedok ventilu obsahuje polyoxyetylénglyceryloleát zvolený zo súboru zahŕňajúceho polyoxyetylénglycerylnitrioleát vzorca, o

CH_a-O-(CH_a-CH_a-O)_x-C~(CH_a)_v-CH-CH-(CH ) -CH i

CH-O-(CH_a-CH_a-0)_y-C-(CK_a)^-CH=CH-(CH^),-CH^ (I)

CH_a-O-( CH_a-CH_a-O) * -^-(CH_a) ,-CH=CH-(CH₌) ,-CH, kde súčet čísiel x + y + z značí číslo 20 až 30, alebo polyoxyetylénglycerylmonooleát vzorca,

CH-(CH ) -CH || ‘ a ' 7 a

CH (II) (CHJ^-C-O-CH^-CH-OH

O CH_a-(OCH_s-CH₌)_n-OH kde n je číslo 30 alebo polyoxyetylénglycerylmonooleát vzorca,

CHtCH₂)₇-jľ-O-CH_a-CH-OH (III)

O CH (OCH CH ) -OH a ' 2 2 ' tn kde m je číslo 20.

2. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ako polyoxyetylénglyceryl oleát obsahuje polyoxyetylénglyceryltrioleát vzorca (I).

3. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 2, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglyceryltrioleátu vzorca (I), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,01 až 5 % hmotnosti.

4. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 3, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglyceryltrioleátu vzorca (I), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,2 až 2,5 % hmotnosti.

5. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglyceryltrioleátu vzorca (I), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,75 až 1,5 % hmotnosti.

6. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglycerylmonooleátu vzorca (H), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,01 až 5 % hmotnosti.

7. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 6, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglycerylmonooleätu vzorca (H), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,2 až 2,5 % hmotnosti.

8. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 7, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglycerylmonooleátu vzorca (Π), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,75 až 1,5 % hmotnosti.

9. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylén-20-glyceryltrioleátu vzorca (Hl), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi je medzi 0,01 až 5 % hmotnosti.

10. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglycerylmonooleátu vzorca (TU), vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,2 až 2,5 % hmotnosti.

11. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že podiel polyoxyetylénglycerylmonooleátu vzorca (Hl) vzťahujúci sa na celkovú hmotnosť zmesi, je medzi 0,75 až 1,5 % hmotnosti.

12. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa niektorého z nárokov 1 a 6 až 11, vyznačujúce sa tým, že ako hnací prostriedok obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán alebo 1,1,1,2-tetrafluóretán.

13. Aerosólové balenie so stlačeným plynom podľa niektorého z nárokov 2až5, vyznačujúce sa tým, že ako hnací prostriedok obsahuje 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán alebo 1,1,1,2- tetrafluóretán.