FI106715B - Menetelmä 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

χ 106715

Menetelmä 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylen-PGl2**derivat 5

Kuvaus

Tekniikan alue Tämä keksintö koskee menetelmää valmistaa PGI2 johdannaisia, joilla on m-fenyleenirakenne, ts., kaavan [VII] mukaista 10 yhdistettä ^coor3 r [vii] fCxy ho ho (jossa R3 edustaa metyyliä tai etyyliä; R3 ja R4 edustavat 20 vetyatomia tai metyyliä) joka on käyttökelpoinen veren hyytymistä estävänä aineena. Tekniikan taso

Menetelmänä m-fenyleenityyppisten PGI2-johdannaisten valmis-25 tautiseksi, joissa on 4 hiiltä sisältävä α-sivuketju, tun-.* netaan kaavioissa 1 ja 2 (kuvattu nähtäväksipannuissa JP- patenttihakemuksissa (Kokai) 36477/81 ja 124778/83, vastaavasti) ja kirjallisuudessa ’’Advances in Prostaglandin" (Thromboxane and Leukotriene Research, voi. 15, s. 279) 30 esitetyt menetelmät.

» · • · » 2 106715 o, a;

e ! : E- O ..../ I

V . fs ° O f i W ^J-= " X ci * ΤΓ t

--Q 5 I

1.....r> c s - I 7 - b kx V* δ x I \Q, i--0- 2 :· ö-“ ΥΎ I v..O-.oV f T 5 P, ¢-1 A <CX> °Os * 106715 A) fr» £ ΐ g i

3; O

K *5 * 33 5:°

«O

3? * t ^ A

^ . I „ I

r i-ίοχ^^ s f w*

M 7 « ^tO K

I 8-¾ I

ϊ: o | i%} §j§u* 4 V^» ^χτί; I^Ll t Φ f 4 106715

M

«ί s ° 111

' V

1 *: ce

o 2 ^ I

P z 5: o V ίο ^ m

) ΙηΊ \ - 1 V

3: )5.¾ *

V^Y / ο Οί-Ο -C

° 7\3- δ Vo ^ 51 *5 Upl* > . t λ Jl / \ O <*-0 δ . Vo.

Λ * Ij^Uj v o-jC 3i ^ 7\/'ό 00 « 33¾ y % ti T\/O ^ — 5: 53 t a? Λ 3 i . i I 8 ^ * . δ o ^ )""° δ * /° S Upi^> VI, VI V, Λ ! s 5 106715

Edellä kuvatuilla tavanomaisilla valmistusmenetelmillä on kuitenkin paljon haittoja, jotka ovat epäedullisia suurimit-takaavaisessa teollisessa tuotannossa, ts., niiden toistettavuus on huono, suuressa joukossa vaiheita on käytettävä 5 pylväskromatografiaa, stereoselektiivisyys ja regiospesifi-syys ovat huonot, tarvitaan alhaisessa lämpötilassa suoritettavia reaktioita, toimenpiteet ovat hankalia, saanto on alhainen, ja vastaavia.

10 Keksinnön selitys

Hiinpä keksinnön kohteena on uusi menetelmä valmistaa PGl2~ johdannaisia, joilla on m-fenyleenirakenne, jolla menetelmällä on erinomainen stereoselektiivisyys, regiospesifisyys, helppokäyttöisyys ja toistettavuus.

15 Tämän keksinnön keksijät tutkivat intensiivisesti tämän keksinnön toteuttamiseksi keksiäkseen uuden menetelmän m-fenyleeni-PGl2~johdannaisten syntetisoimiseksi.

20 Tämä keksintö koskee menetelmää vaiheen A kaavan [VII] mukaisten 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2“johdannaisten valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti saadut PGl2~johdannaiset nimetään 25 prostaglandiinien ja prostasykliinianalogien nimistön mukaan, jotka on määrittänyt N. A. Nelson et ai. [N. A. Nelson, J. Med. Chem. JL7. (1974) 911; ja R. A. Johson, D. R. Morton, N. A. Nelson, Prostaglandins 15 (1978) 787]. Perusyhdistettä, jolla on PGI2S11 eksoenolin sijalla inter-m-30 fenyleenirakenne, esitetään seuraavalla kaavalla. Paikkanumerot ilmoitetaan seuraavassa kaavassa esitetyllä tavalla, ja yhdisteen nimi on 5/6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2.

6 106715

4r-»2^-lC0OH

5 H 7^Br*H 14 16 18 nP1 13 6h 17 19 Tämän nimistön mukaisesti seuraavan kaavan mukainen yhdiste 10 on nimeltään 16-metyyli-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2· is ? /CH3 H 1110 ^

HÖ %H

20 Jos tämä yhdiste nimetään muodollisten nimeämissääntöjen mukaisesti, se nimetään voihappojohdannaisena. Tässä tapauksessa kondensoitujen renkaiden osa nimetään lH-syklopenta- [b]bentsofuraanin mukaan, jolla on kaava: 5 6 25 4 O—(0)7 3 3a^Aa8 2 1 30 Siten sen nimi on 4-[2-endo-hydroksi-l-ekso-(3-hydroksi-4-metyyli-6,7-tetradehydro-l-oktenyyli)-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappo. Tässä kuvauksessa yhdisteen rakennekaava esitetään edustamassa vain yhtä optisista isomeereistä. On kuitenkin tarkoitettu, 35 että nämä rakennekaavat sisältävät d-, 1- ja dl-optiset isomeerit, ja absoluuttisen konfiguraation merkintä, ts., merkintä R- ja S- jätetään nimistä pois.

7 106715

Keksinnön paras suoritusmuoto

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa seuraavan, vaiheessa A esitetyn menetelmän mukaisesti.

5 Br Br 0'^.Br ^>-Br 6'

HO

1 2 10 (^vvX:OOMe ^jCOOMe A - 2 Λ' A - J»

15 hÖ^OH Rl(fvOH

3 [I] ^v^COOMe j/s^COOMe

JtP f-® 20 CC.I4 .^2

»1° CHO

4 RiO O

[II] 25 ^.COOMe r-N.COOR3

Rl θ' OH HO OH

30 [IV] [VII]

Kaikki vaiheet kuvataan nyt yksityiskohtaisesti. Vaihe A-l on menetelmä, jossa dibromidi (yhdiste 1) muutetaan trans-diasetaatiksi nk. Prins-reaktiolla, ja sitten reaktiotuote 35 hydrolysoidaan, jolloin saadaan dioli (yhdiste 2). Prins-reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentamalla dibromidi ja formaliinia tai formaliinin kanssa samanarvoista yhdis-* tettä etikkahappoliuottimessa hapon läsnäollessa. Esimerk- 106715 8 kejä formaliinin kanssa samanarvoisesta yhdisteestä ovat mm. paraformaldehydi ja 1,3,5-trioksaani. Katalysaattorina voidaan käyttää rikkihappoa, kloorisulfonihappoa, trikloo-rietikkahappoa, trifluorietikkahappoa, tribromietikkahappoa, 5 perkloorihappoa, fosforihappoa ja vastaavia.

Tavallisesti voidaan edullisesti käyttää rikkihappoa. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella huoneenlämpö-tila - 200 °C. Tavallisesti edullinen reaktionopeus voidaan 10 saavuttaa lämpötila-alueella 60 - 90 °C. Liuottimen ja formaldehydistä peräisin olevien kiinteiden aineiden poistamisen jälkeen reaktiotuote voidaan hydrolysoida alkalilla puhdistamatta. Hydrolyysi voidaan suorittaa helposti liuottamalla saatu tuote liuottimeen, kuten metanoli tai etanoli 15 ja lisäämällä siihen ainakin 8 ekvivalenttia natriumhydrok-sidin, kaiiumhydroksidin, natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Reaktiotuote voidaan puhdistaa pylväs-kromatografiällä silikageelillä.

20 Vaihe A-2 on menetelmä, jossa diolidibromidi (yhdiste 2) saatetaan reagoimaan Grignard-reagessin kanssa 5-aseman bromin Grignard-vaihtamiseksi, reaktiotuote saatetaan reagoimaan metyyliformyylipropionaatin kanssa, ja tulokseksi saatava tuote hydrolysoidaan α-sivuketjun lisäämiseksi.

25 Grignard-reagenssina voidaan käyttää etyylimagnesiumbromi-i dia, n-propyylimagnesiumbromidia, isopropyylimagnesiumbro- midia, sykloheksyylimagnesiumbromidia, etyylimagnesiumklo-ridia, n-propyylimagnesiumkloridia, isopropyylimagnesiumklo-ridia ja sykloheksyylimagnesiumkloridia. Näistä voidaan 30 edullisesti käyttää isopropyylimagnesiumbromidia, sykloheksyylimagnesiumbromidia ja sykloheksyylimagnesiumkloridia. Edullisia esimerkkejä Grignard-vaihtoreaktiossa käytettävästä liuottimesta ovat mm. eetteripohjäiset liuottimet, kuten eetteri, tetrahydrofuraani (THF), 1,2-dimetoksietaani (DME) 35 ja dioksaani. Näistä THF on erityisen edullinen* Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -40 - -30 °C, edullisesti -20 - 0 °C. Liuottimen poiston jälkeen tällä reaktiolla saatu tuote liuotetaan metanoliin ja hydrogenolysoi- 106715 9 daan hapolla palladium/hillen läsnäollessa katalysaattorina. Esimerkkejä haposta voivat olla mm. mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo; oksaalihappo ja etikkahappo. Tavallisesti edullisia tuloksia 5 saadaan suolahappoa käyttämällä. Vaikka reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -20 - 50 °C, edullisia tuloksia saadaan huoneenlämpötilassa. Puhdistus voidaan suorittaa silikageelipylväskromatografiällä.

10 Vaihe A-3 on menetelmä, jossa seuraavat 3 prosessia suoritetaan 1 astiassa.

1) primäärisen hydroksyyliryhmän selektiivinen suojaus, 2) sekundäärisen hydroksyyliryhmän esteröinti, ja 3) primäärisen hydroksyyliryhmän regeneröinti 15 Primäärisen hydroksyyliryhmän suojaukseen käytetty reagenssi voi olla mm. t-butyylidimetyylisilyylikloridi, trityyliklo-ridi, trifenyylisilyylikloridi, di-t-dibutyylisilyyliklori-di, difenyylimetyylisilyylikloridi ja vastaava. Näistä voidaan edullisimmin käyttää trityylikloridia. Liuottimena 20 voidaan edullisesti käyttää eetteripohjäisiä liuottimia, kuten eetteri, THF, DME ja dioksaani; ja dipolaarisia aproottisia liuottimia, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi (DMF) ja vastaavia. Näistä voidaan, rajoittamatta kuitenkaan, DMF:ää käyttää edullisesti silylointiin, ja THFsää voidaan 25 edullisesti käyttää tritylointiin. Tämä reaktio voidaan • edullisesti suorittaa emäksen läsnäollessa. Edullisia esi merkkejä emäksestä ovat mm. trietyyliamiini, pyridiini ja imidatsoli. Vaikkakin ilman rajoituksia, imidatsolia voidaan edullisesti käyttää silylointiin ja trietyyliamiinia voidaan 30 edullisesti käyttää tritylointiin. Sekundäärisen hydroksyyliryhmän suojaukseen käytetyt reagenssit voivat olla mm. etikkahappoanhydridi, o-toluoyylikloridi, p-toluoyyli-kloridi, bentsoyylikloridi, m-toluoyylikloridi, p-t-butyyli-bentsoyylikloridi, p-fenyylibentsoyylikloridi, 3,5-dinitro-35 bentsoyyli, N-fenyylikarbamoyyli, α-naftoyylikloridi, β- naftoyylikloridi ja vastaavat. Näistä voidaan edullisimmin käyttää p-toluoyylikloridia. Primäärisen alkoholin regene-rointi voidaan saavuttaa happokatalysaattoria käyttämällä.

106715 10

Esimerkkejä haposta voivat olla mm. mineraalihapot, kuten suolahappo, rikkihappo ja typpihappo; sulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo ja d-10-kam-ferisulfonihappo; etikkahappo, kloorietikkahappo, bromietik-5 kahappo, trifluorietikkahappo ja vastaavat. Yleensä voidaan edullisesti käyttää 1 - 6N suolahappo/metanolia. Silyyliryh-män poistaminen voidaan saavuttaa käyttämällä edellä kuvattujen happojen lisäksi tetrabutyyliammoniumfluoridia. Nämä reaktiot 1), 2) ja 3) voidaan suorittaa lämpötila-alueella 10 -20-100°C. Tritylointi suoritetaan kuitenkin edullisesti lämpötilassa 50 - 90 °C. Muissa reaktioissa riittävä reaktionopeus voidaan saada huoneenlämpötilassa. Nämä 3 reaktiota (1-astia-) suorittamalla saatu tuote voidaan puhdistaa käyttämällä lyhyttä pylvästä, jolla vain reagoivat aineet 15 voidaan poistaa, alistamalla tulokseksi saatu tuote seuraa-vaksi uudelleenkiteytykselle, tai tavallisella pylväskroma-tografiällä puhtaan tuotteen saamiseksi. Erityisesti kaavan [IU] mukaiset yhdisteet, joissa R^ on p-toluoyyliryhmä, voidaan uudelleenkiteyttää helposti.

20

Vaihe A-4 on menetelmä, jossa alkoholi muutetaan hapettamalla aldehydiksi (yhdiste 4). Tässä reaktiossa käytettävä reagenssi on mm., rajoittamatta kuitenkaan, vedetön kromi -happo/pyridiini-kompleksi (Collinsin reagenssi), dimetyyli-25 sulfoksidi/disykloroheksyylikarbodi-imidipohjaiset hapet- timet, dimetyylisulfidi/N-bromisukkinimidi-pöhjäiset hapettunet, dimetyylisulfidi/kloori/emäs-pohjäiset hapettunet. Saatua aldehydiä voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta.

30

Vaihe A-5 on menetelmä, jossa kondensoidaan aldehydi ja seuraavan kaavan [II] mukaisen dimetyylifosfonaatin litium-suola: 35 0 0

Il II

(MeO)2P-CH2CCHR4CH2CHC-R2 [XI] 106715 11 (jossa R2 edustaa metyyliä tai etyyliä; ja R4 edustaa vety-atomia tai metyyliä) jolloin saadaan α,/3-tyydyttymätön ketoni (kaavan [III] mukainen yhdiste). Reaktiossa käytetty liuotin voi olla 5 mm. eetteripohjäisiä liuottimia, kuten eetteri, THF, DME ja vastaavat. Edelleen käytetään edullisesti muita, kuin edellä kuvattuja liuottimia, joita käytetään Wittig-reak-tiossa, esimerkiksi DMSO:ta ja dialkyyliformamideja. Dime-tyylifosfonaattiesteri voidaan syntetisoida seuraavan reak-10 tion mukaisesti (E. J. Corey et ai., J. Am. Chem. Soc. 88. (1966) 5654).

O R4

Il 1 15 (MeO)2P-CH2® Li® + R2-CsCCH-COOMe -> O O R4

Il II I

(MeO)2P-CH2-C-CH-CsC-R2 20 Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -78 - 80 °C, edullisesti -20 - 30 eC. Tällä reaktiolla saatu tuote (yhdiste [III]) voidaan puhdistaa helposti uudelleenkiteyt-tämällä sen jälkeen kun reagenssi on poistettu pylväskroma-25 tografialla silikageelillä, tai tekniikan tasolla tavallisesti käytetyllä pylväskromatografiällä. Erityisesti kaavan [III] mukainen yhdiste, jossa on ryhmänä R^ p-toluoyyliryh-mä, voidaan uudelleenkoteyttää helposti.

30 Vaihe A-6 on menetelmä, jossa a,j3-tyydyttymätön ketoni pelkistetään allyylialkoholiksi. Edullisia esimerkkejä tässä » reaktiossa käytettävistä pelkistysreagensseista voivat olla, mutta rajoittamatta, Zn(BH4)2, LiAlH4/a,a'-binaftoli, di-isopropyylialumiini-(2,6-dimetyylifenoksidi), alumiinitri-35 isopropoksidi ja NaBH4/seriumkloridi. Kun tämä reaktio suoritetaan käyttämällä Zn(BH4)2:ta, LiAlH4/a,a*-binaftolia tai di-isopropyylialumiini-(2,6-dimetyylifenoksidia), käy-* tetään liuottimena edullisesti eetteripohjäisiä liuottimia, 106715 12 kuten eetteri, THF, DME, dioksaani ja vastaavat. Näistä THF on erityisen edullinen. Edelleen kun tämä reaktio suoritetaan käyttämällä alumiinitri-isopropoksidia, voidaan liuottimena käyttää edullisesti aromaattisia hiilivetyjä, 5 kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat. Näistä voidaan edullisimmin käyttää bentseeniä. Kun reaktio suoritetaan käyttämällä natriumborohydridi/seriumkloridia, voidaan edullisesti käyttää, vaikkakin rajoittamatta, alkoholipohjaisia liuottimia, kuten metanoli, etanoli ja vastaa-10 vat. Vaikka tässä reaktiossa saatu alkoholi on 15a- ja 15/3-isomeerien seos, voidaan seuraavassa vaiheessa A-7 käyttää vain 15a-isomeeriä, jolla on suuri farmakologinen aktiivisuus. Puhdas 15a-isomeeri voidaan saada puhdistamalla seos silikageelipylväskromatografiällä.

15

Vaihe A-7 on menetelmä, jossa kaavan [IV] mukaisen yhdisteen ryhmä R^ poistetaan hydrolyysillä tai metanolyysillä. Tapauksissa, joissa suoritetaan metanolyysi, kaavan [VII] mukaisen yhdisteen ryhmä R3 muutetaan metyyliryhmäksi.

20 Toisaalta, tapauksissa, joissa suoritetaan hydrolyysi, kaavan [VII] mukaisen yhdisteen ryhmä R3 muutetaan vetyatomiksi. Metanolyysitapauksissa reaktio voidaan suorittaa helposti liuottamalla kaavan [IV] mukainen yhdiste metano-liin ja käyttämällä emästä, kuten vedetöntä kaliumkarbonaat-25 tia, vedetöntä natriumkarbonaattia tai vedetöntä natrium-: metoksidia. Hydrolyysin tapauksessa reaktio voidaan suorit taa helposti liuottamalla kaavan [IV] mukainen yhdiste alkoholiliuottimeen, kuten metanoli, etanoli tai vastaava, ja käyttämällä emästä, kuten natriumhydroksidi, kaliumhyd-30 roksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti tai vastaava. Esimerkkejä liuottimesta tai emäksestä ei kuitenkaan rajoiteta millään lailla. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa alueella 0 - 150 °C, edullisesti 20 - 60 °C. Tavallisesti tämä reaktio voidaan suorittaa helposti huoneenläm-35 pötilassa. Edelleen hydrolyysiä suoritettaessa voidaan edellä kuvattujen liuottimien lisäksi käyttää vettä sisältävää THF:ää, vettä sisältävää dioksaania, vettä sisältävää • DME:tä, vettä sisältävää DMSOsta tai vastaavia.

13 106715 Tässä keksinnössä edellä kuvatussa vaiheessa A-6 muodostuneella 15/3-isomeerillä on huonot farmakologiset aktiivisuudet. Saannon parantamisen ja tuotantokustannusten alentamisen kannalta on edullista muuttaa 15/3-isomeeri tehok-5 kaasti 15a-isomeeriksi.

15/3-isomeeri voidaan muuttaa tässä keksinnössä 15/3-isomee-riksi Mitsunobo-reagenssia käyttämällä.

10 Ts., tämä menetelmä käsittää vaiheessa B esitetyt 2 vaihetta. Rj, 1*2 ja R4 edustavat vaiheessa B samoja, edellä mainittuja merkityksiä.

A - COOMe 15 °-<§> B --L»

R]0 OH

[V] 20 A - COOMe A - COOR3 B " 2 > ✓V'' r4 R2 r4 /R2 25 >'5 O =

RjO OR5 HO OH

[V] [VII]

Vaihe B 30

Vaihe B-l on Mitsunobo-reaktio, jossa 15/3-isomeerin (yhdiste V) SN2-reaktio suoritetaan karboksyylihappoa käyttämällä (O. Mitsunobu, M. Yamada, Bull. Chem. Soc. Jpn. 40. (1967) 2380). Edullisia esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävistä 35 karboksyylihapoista voivat olla mm., vaikkakin ilman rajoituksia, etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, valeriaanahappo, heksaanihappo, nonaanihappo, dekaanihappo, ' bentsoehappo, p-metyylibentsoehappo ja p-fenyylibentsoehap- 106715 14 po. Näistä ovat erityisen edullisia bentsoehappo, valeriaa-nahappo ja voihappo. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -40 - 100 °C. Tavallisesti tämä reaktio voidaan suorittaa riittävästi huoneenlämpötilassa. Liuottimena voidaan edul-5 lisesti käyttää eetteripohjäisiä liuottimia, kuten dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani ja dioksaani. Näistä erityisen edullisia ovat dietyylieetteri ja THF.

Tässä reaktiossa käytettynä reagenssina voidaan käyttää trialkyyli- tai triaryylifosfiinia ja dialkyyliatsodikarbok-10 sylaattia. Tavallisesti käytetään edullisesti trifenyylifos-fiinia ja dietyyliatsodikarboksylaattia. Reagenssia käytetään määrä 1-10 ekvivalenttia, ja tyydyttäviä tuloksia voidaan saada käyttämällä 1,2 ekvivalenttia reagenssia. Saatua yhdistettä (yhdiste [VI]) voidaan käyttää puhdis-15 tamatta seuraavassa vaiheessa. Kaavassa [VI] R5 edustaa C2-Cio-asyyliryhmää tai Cy-Cn-aroyyliryhmää.

Vaihe B-2 on menetelmä, jossa yhdiste [VI] muutetaan hydro-lyysillä tai solvolyysillä yhdisteeksi [VII]. Tapauksessa, 20 jossa R^ on esteri, vaihe B-2 voidaan suorittaa helposti liuottamalla yhdiste [VI] liuottimeen ja käyttämällä emästä. Esimerkkejä emäksestä voivat olla mm. alkalimetallien ja maa-alkalimetallien hydroksidit, kuten kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, bariumhydroksidi ja kalsiumhydroksidi; 25 alkalimetallien ja maa-alkalimetallien karbonaatit, kuten kalsiumkarbonaatti, bariumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti; ja Ci-Ci2“alkoksidit, kuten natrium-alkoksidi ja kaliumalkoksidi. Liuottimena voidaan käyttää vesipohjaisia tai vedettömiä alkoholiliuottimia, kuten 30 metanoli, etanoli ja vastaavat. Tapauksessa, jossa R^ on alkyylisilyyli- tai aryylisilyyliryhmä, hydrolyysi suoritetaan edellä kuvatun menetelmän suorittamisen jälkeen käyttämällä happoa tai kvaternääristä ammoniumsuolaa. Edullisia esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävistä hapoista voivat 35 olla mm. etikkahappo, suolahappo, rikkihappo, vetyfluoridi ja vastaavat. Edullisia esimerkkejä kvaternäärisestä am-moniumsuolasta voivat olla mm. tetra-n-butyyliammoniumfluo-*· ridi, tetra-n-butyyliammoniumkloridi, pyridiumhydrofluoridi 106715 15 ja vastaavat. Kun käytetään etikkahappoa, suolahappoa tai rikkihappoa, voidaan liuottimena edullisesti käyttää vesipitoista THF, dietyylieetteriä, asetonitriiliä, metyleeni-kloridia, dimetyylisulfoksidia, metanolia, etanolia tai 5 vastaavia. Kun käytetään vetyfluoridia, tetra-n-butyyliam-moniumfluoridia, tetra-n-butyyliammoniumkloridia, pyridium-hydrofluoridia, voidaan liuottimena käyttää vedetöntä THF:ää, asetonitriiliä, metyleenikloridi, dioksaani tai vastaavaa. Näistä haluttuja tuloksia voidaan saada käyt-10 tämällä etikkahappo/vesi/THF-liuotinjärjestelmää. Saatu kaavan VII mukainen yhdiste sisältää tuskin sivutuotetta, kuten 15j3-isomeeriä ja vastaavia, ja voidaan helposti puhdistaa pylväskromatografialla suurteen puhtauteen.

15 Edellä kuvattua menetelmää 15j3-isomeerin muuttamiseksi 15a-isomeeriksi voidaan soveltaa yleisesti 15-aseman hydrok-syyliryhmän inversioon seuraavan kaavan mukaisissa yhdisteissä: A - COOR!

Ra ch-ch2-csc-r4 r2°

OH

25 - (jossa Ri edustaa vetyatomia tai suoraketjuista Ci-Ci2~ alkyyliryhmää; R2 edustaa C2“Cio-asyyliryhmää, Cy-Cig-aloyy-liryhmää, Cg-Cig-alkyylisilyyliryhmää tai C7-Ci8“aryylisi-lyyliryhmää; R3 edustaa vetyatomia, metyyli- tai etyyliryh-30 mää; R4 edustaa suoraketjuista Ci-Cg-alkyyliryhmää; A on 1) -ch2-ch2-ch2- 2) -CH2-CH2- tai 3) -O-CH2-) käyttämällä Mitsunobo-reagenssia, jonka jälkeen seuraa 35 solvolyysi tai hydrolyysi, jolloin saadaan 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~johdannainen, jolla on kaava: 16 106715 A - COORx HV0^ 5 CH-CH2-Csc-R4

HO

OH

(jossa ryhmillä Rj_, R3, R4 ja A on edellä esitetyt merkityk-10 set).

Kuten edellä kuvatulla yhdisteellä, edullisia esimerkkejä ryhmästä R2, joka on C2“CiQ-asyyliryhmästä ovat mm., vaikkakaan ei rajoittavasti, asetyyli-, propionyyli-, butyloyy-15 li-, oktanoyyli-, dekanoyyli- ja valeroyyliryhmät. Vaikka edullisia esimerkkejä ryhmästä R2, joka on C7-Ci3-aroyyli-ryhmä, voivat olla mm. bentsoyyli, α-naftoyyli, /3-naftoyyli, p-toluoyyli, o-toluoyyli, m-toluoyyli, p-fenyylibentsoyyli, esimerkit eivät millään lailla rajoitu näihin. Edullinen 20 esimerkkejä ryhmästä R2, joka on C3-Cig-silyyliryhmä, voivat olla mm. trimetyylisilyyli, t-butyylidimetyylisilyyli, t-butyylidifenyylisilyyli, difenyylimetyylisilyyli, di-t-butyylisilyyli, trifenyylisilyyli ja vastaavat.

25 Tällä menetelmällä 15/3-isomeeri, jolla on huono aktiivisuus, • .'. voidaan muuttaa tehokkaasti hyvällä saannolla 15a-isomeerik- si, jolla on suuri aktiivisuus. Edelleen, verrattaessa tavanomaiseen menetelmään, jossa 15-aseman hydroksyyliryhmä hapetetaan käyttämällä hapetinta, kuten mangaanidioksidi, 30 kromihappo tai vastaava muodostamaan ketonmin ja 15-aseman ketoni pelkistetään sitten käyttämällä pelkistysreagenssia, kuten natriumborohydridi, edellä kuvattu menetelmä on erinomainen siinä, että se tuottaa vähem,män epäpuhtauksia ja antaa paremman saannon, ja vältetään jätteenkäsittelyongel-35 mia aiheuttava raskasmetallien käyttö.

Vaikka menetelmää lähtöaine 3a,8b-cis-dihydro-3H-5,7-dibro- * misyklopenta[b]bentsofuraanin (yhdiste I) valmistamiseksi 106715 17 ei ole rajoitettu tässä keksinnössä, se valmistetaan edullisesti seuraavilla 2 menetelmällä:

Ensimmäinen menetelmä voidaan suorittaa vaiheessa C esite-5 tyllä menetelmällä.

Br v 0^^ 0—/ολ

Br'* 0 X

10 5 ^ 7 6

Br Br P-^OV-Bi· 9—(o)—Br 15 Q" / f

Br Br 8 1

20 Vaihe C

Ensiksikin, vaihe C-l on menetelmä, jossa 3,5-cis-dibromi-syklopenteeni (yhdiste 5) (W. G. Young, et ai., J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 4338) ja o-halogeenifenolin alkalimetallisuo-25 la saatetaan reagoimaan faasinvaihtokatalysaattorin läsnäol- • lessa, jolloin saadaan 3,5-cis-bis(2-halogeenifenoksi)syk-lopenteenin (yhdiste 6) kanssa. Edullinen esimerkkejä alka-limetallista ovat mm. natrium, kalium ja vastaavat. Näistä kalium on erityisen edullinen. Esimerkkejä halogeenitenolis- 30 ta ovat mm. 2-kloorifenoli, 2-bromifenoli ja 2-jodifenoli. Edullisia esimerkkejä liuottimesta voivat olla mm. eetteri-pohjäiset liuottimet, kuten dietyylieetteri, THF, DME ja dioksaani; aromaattiset hilivetypohjäiset liuottimet, kuten tolueeni ja bentseeni; dipolaariset aproottiset liuottimet, 35 kuten dimetyyliformamidi ja asetonitriili. Näistä THF on erityisen edullinen. Edullisia esimerkkejä faasinvaihtokata-lysaattorista voivat olla sellaiset, jotka on kuvattu kir- • jallisuudessa "Phase transfer catalyst" (W. P. Weber ja G.

106715 18 W. Kokel, kääntäneet I. Tafushi ja T. Nishitani, s. 309, Kagakudojin). Näistä tetrabutyyliammoniumbromidia, 18-kruu-nu-6:ta voidaan käyttää edullisesti tässä reaktiossa. Esimerkit faasinvaihtokatalysaattoreista eivät kuitenklaan 5 ole rajoittuneet näihin millään lailla. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa -78 - 50 °C, edullisesti -30 - 30 °C. Tavallisesti tyydyttäviä tuloksia voidaan saada suorittamalla reaktio huoneenlämpötilassa. Reaktioaika voi olla 1-60 tuntia, tavallisesti 2-40 tuntia. Kaavan 6 mukainen 10 yhdiste saadaan sakkana, koska sen liukoisuus on vähäinen.

Vaihe C-2 on menetelmä, jossa kaavan 6 mukainen yhdiste muutetaan molekyylienvälisellä syklisoinnilla 3a,8b-cis-dihydro-3H-syklopenta[b]bentsofuraaniksi (yhdiste 7). Ts., 15 kaavan 6 mukainen yhdiste (kaavassa X edustaa klooria, bromia tai jodia) liuotetaan liuottimeen, ja tähän liuokseen lisätään kuivaa magnesiummetallia di-Grignard-reagenssin muodostamiseksi. Esimerkkejä kaavan 6 mukaisesta yhdisteestä ovat mm. 3,5-bis(2-bromifenoksi)syklopenteeni, 3,5-bis(2-20 kloorifenoksi)syklopenteeni ja 3,5-bis(2-jodifenoksi)syk lopenteeni. Esimerkkejä liuottimesta ovat mm» eetteripoh-jaiset liuottimet, kuten dietyylieetteri, THF, DME ja digly-mi; ja aromaattiset hiilivetypohjaiset liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Näistä käytetään taval-25 lisesti eetteripohjaisia liuottimia, ja THF on erityisen * edullinen. Magnesiumia käytetään määrä 1-5 ekvivalenttia, edullisesti 2-2,2 ekvivalenttia. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -20 - 100 °C, edullisesti 20 -60 °C.

30

Sitten kaavan 6 mukaisen yhdisteen liuokseen lisätään katalyyttinen määrä metalliyhdistettä molekyylien välisen syk-lisoinnin saavuttamiseksi, jolloin saadaan 3a,8b-cis-dihyd-ro-3H-syklopenta[b]bentsofuraani (yhdiste 7). Metallikata-35 lysaattorina voidaan käyttää nikkelikloridia, kupari(1)kloridia , kupari(1)bromidia, kupari(1)j odidia, kupari(1)syanidia, palladiumkloridia tai vastaavaa. Näistä voidaan edul-: lisesti käyttää kupari(1)yhdisteitä, erityisesti kupari(l)- 106715 19 jodidia. Esimerkit metallikatalysaattoreista eivät kuitenkaan millään tavoin rajoitu näihin. Tämä reaktio voidaan suorittaa edullisesti lämpötila-alueella -20 - 100 eC, edullisemmin 30 - 50 °C. Kaavan 7 mukainen yhdiste voidaan 5 eristää tislaamalla tai silikageelipylväskromatografiällä. Siinä tapauksessa, että käsitellään suurta määrää, eristys tislaamalla on edullinen. Vaiheessa C-2, reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa käyttämällä huokeaa ja helppokäyttöistä magnesiumia verrattuna tavanomaiseen menetelmään, 10 jossa on välttämätöntä käyttää kallista n-BuLi:tä alhaisessa lämpötilassa, niin että synteesin suoritus on helppoa ja kustannukset ovat alhaiset.

Vaihe C-3 on menetelmä, jossa kaavan 7 mukainen yhdiste 15 muutetaan bromauksella tetrabromidiksi. Ts., kaavan 8 mukainen yhdiste voidaan valmistaa liuottamalla kaavan 7 mukainen yhdiste liuottimeen ja lisäämällä tähän liuokseen bromia. Tässä reaktiossa voidaan käyttää liuottimena klooria sisältäviä liuottimia, kuten dikloorimetaani, kloroformi, hiili-20 tetrakloridi; rikkihiili; etikkahappo; ja sykloheksaani. Näistä voidaan edullisesti käyttää dikloorimetaania ja kloroformia. Käytettävä bromin määrä vaihtelee sen mukaan, käytetäänkö Friedel-Crafts-katalysaattoria vai ei. Ts., tapauksissa, joissa katalysaattoria ei käytetä, voidaan 25 käyttää 3-10 ekvivalenttia, edullisesti 4-6 ekvivalent-: tia bromia. Tapauksissa, joissa katalysaattoria käytetään, voidaan käyttää 3-6 ekvivalenttia, edullisesti 3-3,2 ekvivalenttia bromia. Edullisia esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävästä Friedel-Crafts-katalysaattorista voivat olla 30 mm. rauta, rauta(3)kloridi, rauta(3)bromidi, alumiiniklori-di, alumiinibromidi, sinkkikloridi, antimoni(III)kloridi . ja vastaavat. Näistä rauta ja alumiinibromidi ovat erityisen edullisia. Katalysaattoria voidaan käyttää määrä 0,001 -0,5 ekvivalenttia, edullisemmin 0,007 - 0,015 ekvivalenttia. 35 Kun katalysaattoria ei käytetä, reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella -20 - 100 eC, edullisesti 20 - 60 °C.

Kun katalysaattoria käytetään, reaktio voidaan edullisesti suorittaa lämpötilassa 0 - 30 °C. Tapauksissa, joissa kata- 106715 20 lysaattoria ei käytetä, reaktiota voidaan suorittaa 10 min -1 viikko. Erityisesti, kun käytetään 4 ekvivalenttia bromia, reaktioaika voi olla 12 tuntia - 1 päivä, ja kun käytetään ainakin 5 ekvivalenttia bromia, reaktiota voidaan 5 edullisesti suorittaa 10 min - 3 tuntia. Tapauksissa, joissa käytetään katalysaattoria, reaktiota voidaan suorittaa 1 min - 1 viikko, edullisesti 30 min - 1 päivä. Kuten muiden reaktio-olosuhteiden kohdalla, vaikkakaan ei rajoittavasti, reaktio voidaan edullisesti suorittaa valolta suojattuna.

10 Kaavan 8 mukainen yhdiste voidaan eristää uudelleenkiteytyk-sellä tai silikageelipylväskromatografiällä. Koska reaktio etenee kvantitatiivisesti, saatu tuote voidaan kuitenkin käyttää seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta. Tässä vaiheessa kaavan 8 mukainen yhdiste voidaan valmistaa hel-15 posti korkealla saannolla ja hyvällä toistettavuudella.

Vaihe C-4 on menetelmä, jossa muodostetaan kaksoissidos poistamalla bromi tetrabromidin (yhdiste 8) 5-jäsenisestä rengasryhmästä pelkistämällä. Tämä reaktio voidaan suorittaa 20 yhdellä 3 menetelmästä, joissa käytetään pelkistysreagens-sina kulloinkin 1) sinkkiä, 2) natriumtiosulfaattia tai 3) natriumsulfidia. Kun käytetään sinkkiä, tämä reaktio voidaan suorittaa seuraavien olosuhteiden mukaisesti: Ts., tetrabro-misyklopenta[b]bentsofuraani liuotetaan liuottimeen, ja 25 siihen lisätään sinkkiä, jotta saataisiin 3a,8b-cis-dihydro-*. 3H-5,7-dibromisyklopenta[b]bentsofuraani (yhdiste 1). Sink kiä voidaan käyttää tavallisesti määrä of 1 - 10 ekvivalenttia, edullisesti 1-4 ekvivalenttia. Edullisia esimerkkejä reaktiossa käytettävästä liuottimesta ovat mm. metanoli, 30 etanoli, etikkahappo, THF, DMF, dimetyylieetteri ja diglymi, samoin kuin liuosseokset, kuten etikkahappo/THF, etikkahap-po/dietyylieetteri. Mäistä voidaan edullisesti käyttää etikkahappoa ja etikkahappo/THF-liuotinseosta. Tätä reaktiota voidaan suorittaa lämpötila-alueella 0 - 150 eC aika 35 10 minuuttia - 1 päivä, edullisemmin lämpötila-alueella 20 - 60 °C aika 10 minuuttia - 3 tuntia.

« * 106715 21

Kun käytetään natriumtiosulfaattia käyttävää menetelmää, reaktio voidaan suorittaa menetelmällä, joka on kuvattu kirjallisuudessa (K. M. Ibne-Rasa, A. R. Tahir, A Rahman, Chem. Ind., 1973, 232). Tässä reaktiossa voidaan käyttää 1 5 - 10 ekvivalenttia, edullisesti 2-4 ekvivalenttia natrium tiosulfaattia. Liuottimena voidaan käyttää dipolaarisia aproottisia liuottimia, kuten DMF, DMSO ja vastaavat. Näistä voidaan edullisemmin käyttää DMSO:ta. Tätä reaktiota voidaan suorittaa lämpötila-alueella 0 - 150 °C aika 10 minuuttia -10 3 päivää, edullisesti lämpötila-alueella 80 - 100 °C aika 30 minuuttia - 2 tuntia.

Kun käytetään natriumsulfidia käyttävää menetelmää, reaktio voidaan suorittaa kirjallisuudessa kuvatun menetelmän mukai-15 sesti (K. Fukunaga, H. Yamaguchi, Synthesis, 1981, 897; D. Landini, L. Milesi, M. L. Quardri, ja F. Rolla, J. Org.

Chem. 49 (1984) 157; J. Nakayama, H. Machida ja M. Hoshino, Tetrahedron Lett., 1983, 3001). Liuottimena voidaan käyttää aproottisia ja dipolaarisia liuottimia, kuten DMSO, DMF ja 20 vastaavat yksinään tai liuotinseoksena dikloorimetaani, heksaani, bentseeni tai tolueeni/vesi/faasinvaihtokataly-saattori. Näistä voidaan edullisesti käyttää yksittäin dipolaarisia aproottisia liuottimia, kuten DMSO, DMF ja vastaavat. Edullisia esimerkkejä faasinvaihtokatalysaat-25 torista ovat mm. tetra-n-butyyliammoniumbromidi, heksadekyy-i; litributyylifosfoniumbromidi, trioktyylimetyyliammoniumklo- ridi, 15-kruunu-5 ja vastaavat. Näistä erityisen edullinen on trioktyylimetyyliammoniumkloridi. Tätä reaktiota voidaan suorittaa lämpötila-alueella 20 - 150 °C aika 1 minuutti -30 3 päivää. Kun käytetään DMSO:ta tai DMF:ää, tätä reaktiota voidaan suorittaa edullisesti lämpötila-alueella 20 -40 °C aika 1 minuutti - 1 tunti. Kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan eristää uudelleenkiteyttämällä tai silikageelipyl-väskromatografialla riippumatta käytetystä brominpoistorea-35 genesistä. 1 * 106715 22 Tämän keksinnön mukaisesti lähtöaineena käytettävä kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan syntetisoida toisen, vaiheessa D esitetyn menetelmän mukaisesti.

5 Cl t OM

3 ^ I I Br ö 1 'φ' ^

Br 9 10 10

Br Br Bf

11 1 Vaihe D

20

Vaihe D-l on menetelmä, jossa valmistetaan 3-(2,4-dibromi- 6-jodifenoksi)syklopenteeni (yhdiste 11) saattamalla 3-kloorisyklopenteeni (yhdiste 9) reagoimaan 2,4-dibromi-6-jodifenolin (yhdiste 10) kanssa (kaavoissa, M edustaa nat-25 riumia tai kaliumia). Yhdiste 9 on helppo valmistaa (R. B.

* Moffett, Org. Syn., coll. voi. IV, 238). Edullisia esimerk kejä tässä reaktiossa käytettävästä liuottimesta ovat mm. eetteripohjäiset liuottimet, kuten dietyylieetteri, THF ja 1,2-dimetoksietaanidioksaani; aromaattiset hiilivetypoh-30 jäiset liuottimet, kuten tolueeni ja bentseeni; dipolaariset aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi ja aseto-nitriili. Näistä erityisen edullinen on dimetyyliformamidi. Edullisia esimerkkejä faasinvaihtokatalysaattorista ovat mm. ne, jotka on kuvattu kirjallisuudessa "W. P. Weber ja 35 G. W. Kokel, kääntäneet Iwao TABUSHI ja Takako NISHITANI, "Phase Transfer Catalyst", s. 309, Kagakudojin). Näistä tetrabutyyliammoniumbromidi, 18-kruunu-6 ja vastaavat ovat erityisen edullisia. Esimerkit faasinvaihtokatalysaattorista 106715 23 eivät kuitenkaan millään lailla rajoitu näihin. Tämä reaktio voidaan edullisesti suorittaa lämpötila-alueella -78 - 50 °C, edullisemmin alueella -30 - 30 °C. Tavallisesti tyydyttäviä tuloksia voidaan saada suorittamalla reaktio huoneen-5 lämpötilassa. Tätä reaktiota voidaan suorittaa 1-60 tunnin, tavallisesti 2-40 tunnin ajan. Kaavan 11 mukainen yhdiste voidaan puhdistaa puhtaaksi yhdisteeksi uudelleen-kiteyttämällä, tislaamalla tai pylväskromatografiällä sili-kageelillä.

10

Vaihe D-2 on menetelmä, jossa valmistetaan syklopenta[b]-bentsofuraanijohdannainen (yhdiste 1) saattamalla kaavan 11 mukainen yhdiste reagoimaan palladiumkompleksin ja fos-foriligandin kanssa emäksen läsnäollessa. Tässä reaktiossa 15 kaavan 11 mukainen yhdiste suspendoidaan liuottimeen yhdessä palladiumkompleksin, fosforiligandin ja sopivan emäksen kanssa, ja tätä seosta sekoitetaan riittävästi reaktio sallimiseksi.

20 Esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävistä liuottimista ovat mm. amiinit, kuten trietyyliamiini, di-isopropyylietyy-liamiini; eetteripohjäiset liuottimet, kuten eetteri, THF ja 1,2-dimetoksietaani; aromaattiset hiilivetypohjäiset liuottimet, kuten tolueeni ja bentseeni; dipolaariset 25 aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi ja aseto-• . nitriili. Näistä asetonitriili on erityisen edullinen.

Esimerkkejä palladiumkompleksista ovat mm. ne, jotka on kuvattu kirjallisuudessa (R. F. Heck, "Palladium Reagents in Organic Synthesis"; Acad. Press; New York (1985)). Näistä 30 voidaan käyttää 0-arvoista kompleksia, kuten tetrakistrife-nyylifosfiinipalladium, bisdibentsylideeniasetopalladium; ja kahdenarvoisia komplekseja, kuten palladiumasetaatti ja palladiumkloridi. Tavallisesti käytetään palladiumasetaat-tia. Esimerkit palladiumkomplekseista eivät kuitenkaan 35 rajoitu näihin millään lailla. Edullisia esimerkkejä tässä reaktiossa käytettävästä fosforiligandista voivat olla mm. monohampaiset alkyylifosfiinit, kuten trimetyylifosfiini ja trietyylifosfiini; monohampaiset aryylifosfiinit, kuten 106715 24 trifenyylifosfiini ja tris-o-tolufosfiini; kaksihampaiset fosfiinit, kuten bis-(difenyylifosfiino)metaani, 1,2-bis-(difenyylifosfiino)etaani ja l,3-bis-(difenyylifosfiino)-propaani; ja fosfiitit, kuten trimetyylifosfiitti ja tri-5 etyylifosfiitti. Yleensä käytetään trifenyylifosfiinia.

Tässä reaktiossa käytetään emäksenä amiineja, kuten trietyy-liamiini ja di-isopropyyliamiini; edullisesti voidaan käyttää emäksisiä asetaatteja, kuten natriumasetaatti, kalium-asetaatti ja hopea-asetaatti; emäksisiä karbonaatteja, kuten 10 natriumvetykarbonaatti ja hopeakarbonaatti. Näistä erityisen edullinen on hopeakarbonaatti. Esimerkit emäksestä eivät kuitenkaan millään lailla rajoitu näihin.

Reaktiota voidaan suorittaa lämpötila-alueella -78 - 150 °C, 15 tavallisesti -30 - 120 °C 1 - 100 tuntia, tavallisesti 4 -50 tuntia. Reaktion suorittamisen jälkeen palladium erotetaan suodattamalla, ja sitten suodos alistetaan pylväskro-matografiälle silikageelillä, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste.

20

Edellä kuvattua menetelmää voidaan soveltaa yleisemmin syklopenta[b]bentsofuraanijohdannaisen valmistamiseen, jolla on kaava: “ 0^‘ (jossa X ja Y edustavat vetyä tai halogeeniä) saattamalla 3-fenoksipenteenijohdannainen, jolla on kaava: 30 0s? 35 (jossa X ja Y edustavat samoja, edellä kuvattuja merkityk-siä) 106715 25 reagoimaan palladiumkompleksin kanssa fosforiligandin ja emäksen kanssa, jolloin 3-fenoksijohdannainen valmistetaan saattamalla 3-kloorisyklopenteeni reagoimaan fenolijohdannaisen kanssa, jolla on kaava:

5 OH

10 (jossa X ja Y edustavat samoja, edellä kuvattuja merkityksiä, M edustaa natriumia tai kaliumia).

Kaavan 1 mukainen yhdiste voidaan valmistaa tällä menetelmällä korkealla saannolla ja hyvällä toistettavuudella· 15 Edelleen tavanomaisesta menetelmästä poiketen tässä menetelmässä ei välttämättä tarvita orgaanista metallireagenssia ja alhaisen lämpötilan olosuhteita. Yhä edelleen, koska olefiinin isomerisoituminen saavutetaan käytännöllisellä tasolla ja palladiumin kustannus on alhainen, koska tässä 20 reaktiossa vaaditaan katalyyttinen määrä palladiumia -f niin että tämä menetelmä on erinomainen valmistettaessa kaavan 1 mukaista yhdistettä kaupallisesti.

ΓEsimerkit1 25 Tämä keksintö kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin sen esimerk-: keinä. Tämä keksintö ei kuitenkaan rajoitu niihin.

Vertaava esimerkki 1 3.5-cis-dibromisvklopenteeni 30 400 ml:aan n-heksaania liuotettiin 2128 g (32,19 mol) syk- lopentadieeniä, ja siihen lisättiin 4 ml etanolia, ja jäähdytettiin sitten -78 °C:een. Sitten seokseen lisättiin hitaasti tipoittain 3 tunnin aikana 1616 ml (31,55 mol) bromia. Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu 3 tuntia 35 lämpötilassa -40 - -55 eC, saostuneet kiteet suodatettiin imupullolla, jolloin saatiin vaaleankeltaisia/oranssinväri-siä kiteitä. Näin saatuja kiteitä säilytettiin seuraavassa reaktiossa käyttöön asti pakastimessa.

106715 26

Saanto: 2299,55 g (32,2 %) NMR (CDC13) 6: 2,79 (1H, d, J=16,78 Hz), 2,97 - 3,06 (lH, m), 5,10 (2H, d, J=16,72 Hz), 6,20 (2H, d, J=0,97 Hz) 5 Esimerkki 1 3.5-cis-bis(2-bromifenoksi)svklopenteeni 6,1 l:aan metanoiia liuotettiin 610,5 g (9,248 mol) KOH (85 %), ja tämä liuos jäähdytettiin jäävedessä, ja sitten siihen lisättiin 1600,1 g (9,248 mol) o-bromifenolia 1 l:ssa 10 metanolia 1 tunnin ajaksi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös alistettiin atseotrooppiselle tislaukselle 800 ml:n kanssa THF:ää veden poistamiseksi siitä, ja tulokseksi saatu aine kuivattiin tyhjöpumppua käyttäen.

15 Saatiin 2067,0 g (105,9 %) o-bromifenolin kaliumsuolaa.

Näin saatu o-bromifenolin kaliumsuola liuotettiin 2,6 l:aan THF:ää, ja siihen lisättiin 14,90 g (46,2 mmol) n-Bu4NBr:ää, ja jäähdytettiin sitten jäävedessä. Sitten 1096,9 g (4,855 20 mol) 3,5-cis-dibromisyklopenteeniä liuotettiin 1,1 l:aan THF:ää, ja tämä liuos jäähdytettiin jäävedessä. Tämä liuos lisättiin edellä saatuun seokseen kerralla, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin yön yli jäävedellä jäähdyttäen. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 1,2 1 vettä, ja 25 tulokseksi saatua seosta sekoitettiin. Liuottimen haihdut-; tamisen jälkeen saostuneet kiteet pestiin IN NaOH-vesiliuok- sella (5 1 x 2), vedellä (51x2), 3 1:11a metanolia, 2 1:11a sykloheksaania ja n-heksaanilla (500 ml x 2). Näin saadut kiteet kuivattiin tyhjöpumppua käyttämällä, jolloin 30 saatiin otsikkoyhdiste.

Saanto: 1352,0 g (71,3 %)

Sp.: 138,0 - 138,5 eC

NMR (CDCI3) 6: 2,21 (1H, dd, J=14,0, 5,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,0, 7,0 Hz), 5,20 (1H, dd, J=7,0, 5,0 Hz), 6,30 35 (2H, s), 6,80 - 7,50 (8H, m) IR (KBr) ^ cm”1: 1585, 1570, 1165, 992, 790

Alkuaineanalyysi

Laskettu: C ; 49,66 ; H, 3,68 27 1 0 6 7 1 5

Saatu: C ; 49,76 ; H, 3,56

Toistettiin sama menetelmä, kuin esimerkissä 1 paitsi, että o-bromifenolin sijasta käytettiin o-kloorifenolia tai o-5 jodifenolia, jolloin saatiin 3,5-cis-bis(2-kloorifenoksi)-syklopenteeni tai 3,5-cis-bis(2-jodifenoksi)syklopenteeni, vastaavasti.

Esimerkki 2 10 3a.8b-cis-dihvdro-3H-svklopenta Γb1bentsofuraani 1,3 g:aan (53,5 mmol) kuivattua magnesiumia lisättiin 10 ml kuivattua THF:ää, ja sitten tähän liuokseen lisättiin erä liuosta, jossa oli 10 g (24,4 mmol) 3,5-cis-bis(2-bro-mifenoksi)syklopenteeniä 70 ml:ssa THF:ää. Kun tulokseksi 15 saatua seosta oli kuumennettu Grignard-reagenssin valmistamiseksi, siihen lisättiin loppu THF-liuos, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Sitten näin saatu reaktioseos lisättiin 65,2 g:aan (2,68 mol) kuivaa magnesiumia, ja siihen lisättiin 0,5 1 kuivaa THF:ää, ja 20 sitten siihen lisättiin vaiheittain 500 g (1,22 mol) 3,5- bis(2-bromifenoksi)syklopenteeniä 3,5 l:ssa THF:ää. Lisäyksen jälkeen tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 1 tunti 50 °C:ssa, ja jäähdytettiin sitten jäävedessä. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 11,6 g (60,9 mmol) Culstä, ja 25 tulokseksi saatua seosta kuumennettiin 1 tunti 40 °C:ssa, < ja jäähdytettiin sitten jäävedessä. Näin saatuun reaktio- seokseen lisättiin 0,9 1 3 N NaOH-vesiliuosta, ja tulokseksi saatu seos suodatettiin Hyflo Super-Celin läpi. Näin saatu kiinteä aine pestiin 2,5 1:11a THF:ää, ja suodos konsentroi-30 tiin. Konsentraatti uutettiin neljästi 1 1:11a syklohek-saania, pestiin 2N NaOH-vesiliuoksella (0,25 1x2) ja suolaliuoksella (0,1 1 x 3), ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Jos orgaanisen kerroksen ja vesiker-roksen välinen raja ei ollut kirkas uuton ja pesuvaiheiden 35 aikana, seos suodatettiin Hyflo Super-Celin läpi. Sitten magnesiumsulfaatti poistettiin suodattamalla, ja saatu orgaaninen kerros konsentroitiin. Sama menetelmä toistettiin paitsi, että käytettiin 816 g (1,99 mol) 3,5-cis-bis(2- 106715 28 bromifenoksi)syklopenteeniä, ja saatu konsentraatti yhdistettiin aikaisemmin saadun konsentraatin kanssa, ja sitten yhdistetyt konsentraatit tislattiin.

Saanto: 377,0 g (73,7 %) 5 Kp.: 77,8 - 78,8 °C/13 Pa NMR (CDC13) δ: 2,80 (1H, dd, J=2,2, 0,5 Hz), 2,82 (1H, dd, J=5,2, 0,5 Hz), 4,35 (1H, d, J= 7,8 Hz), 5,43 (1H, ddd, J=7,8, 5,2, 2,2 Hz), 5,71 (2H, s), 6,95 (4H, m) IR (neat) \) cm-1: 3060, 1602, 1582 10 Massa: 158 (M+)

Otsikkoyhdiste saadaan esimerkin 2 menetelmässä myös käyttämällä 3,5-cis-bis(2-bromifenoksi)syklopenteenin sijasta 3,5-cis-bis(2-kloorifenoksi)syklopenteeniä tai 3,5-cis-15 bis(2-jodifenoksi)syklopenteeniä. Edelleen otsikkoyhdiste saadaan esimerkin 2 menetelmässä käyttämällä kupari(1)jodi-din sijasta kupari(1)kloridia, kupari(l)bromidia, kupari(-1)syanidia, palladiumkloridi tai nikkelikloridia.

20 Esimerkki 3 3a.8b-cis-2,3.3a,8b-tetrahvdro-1H-1.2.5.7-tetrabromisvk-lopenaΓ b1bentsofuraani 2,0156 g (12,7 mmol) 3a,8b-cis-dihydro-3H-syklopenta(b]bent-sofuraania liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania, ja tämä 25 liuos jäähdytettiin jäävedessä, ja sitten siihen lisättiin • hitaasti 3,9 ml (76,2 mmol) bromia. Kun seosta oli sekoitet tu 1 tunti huoneenlämpötilassa, näin saatu reaktioseos lisättiin 100 ml:aan kylläistä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta, joka jäähdytettiin jäähauteella. Reaktioseokseen 30 lisättiin hitaasti 4,7 g natriumtiosulfaattia 10 ml:ssa vettä sekoittaen. Kun oli varmistettu, että bromin väri oli hävinnyt, seos uutettiin kahdesti 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset pestiin 50 ml:11a suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun natrium-35 sulfaatti oli poistettu suodattamalla, tulokseksi saatu aine konsentroitiin ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin ruskeaa tahmeaa nestettä.

Saanto: 6,2725 g (103,8 %) 106715 29 10,1 mg näin saatua tahmeaa liuosta alistettiin ohutlevy-kromatografialle diastereomeerin erottamiseksi, jolloin vähäisen polaarisuuden jakeista saatiin 6,4 mg yhdistettä 4A, ja suuren polaarisuuden jakeista 3,9 mg yhdistettä 4B.

5 (4A) valkoisia kiteitä

Sp.: 117,0 - 119,0 eC

NMR (CDC13) 6: 2,69 - 2,78 (1H, m), 3,11 - 3,22 (lH, m), 4,37 - 4,43 (1H, m), 4,43 - 4,51 (1H, m), 4,55 - 4,62 (1H, m), 5,52 - 5,60 (1H, m), 7,32 - 7,41 (1H, m), 7,49 (lH, d, 10 J=l,95 Hz) IR (KBr) cm-1: 2970, 1452, 1258, 1187, 1135, 1058, 992, 804, 714

Massa (EI-menetelmä, m/e) : 472 (M+)

High resolution-massaspektri 15 Laskettu (C11H8OBr4, M+): 471,7309 Saatu (M+): 471,7323

(4B) valkoisia kiteitä Sp.: 110,0 - 112,0 °C

NMR (CDCI3) δ: 2,59 - 2,70 (1H, m), 2,97 (1H, ddd, J=15,13, 20 5,37, 3,42 Hz), 4,35 (1H, t, J=7,82 Hz), 4,40 (1H, t, J=5,86

Hz), 4,57 - 4,64 (1H, m), 5,46 - 5,53 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,50 (1H, d, J=l,95 Hz) IR (KBr) p cm”1: 2970, 1455, 1263, 1161, 1013, 867, 812 Massa (EI-menetelmä, m/e): 472 (M+) 25 High resolution-massaspektri : Laskettu (Ci]HgOBr4, M+): 471,7309

Saatu (M+): 471,7349

Br Br ^.^Br ώ: Br Br Br (4A) (4B) 35 106715 30

Esimerkki 4 3a.8b-cis-2.3.3a.8b-tetrahvdro-lH-l.2,5.7-tetrabromisvk-lopentaΓ b1bentsofuraani 100 g (0,632 mol) 3a,8b-cis-dihydro-3H-syklopenta[b]bentso-5 furaania liuotettiin 1 l:aan dikloorimetaania, ja siihen lisättiin 353 mg (6,32 mmol) rautaa, ja jäähdytettiin sitten jäävedessä. Seokseen lisättiin hitaasti 100 ml (1,96 mol) bromia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä, 10 ja siihen lisättiin 160 g (1,90 mol) natriumvetykarbonaattia ja 1 1 vettä. Reaktioseokseen lisättiin sekoittaen 7,8 g (0,0314 mol) natriumtiosulfaattia vesikerroksen ja orgaanisen kerroksen erottamiseksi. Vesikerros uutettiin 2 1:11a etyyliasetaattia, ja orgaaninen kerros pestiin 1 1:11a vettä 15 ja 1 1:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun magnesiumsulfaatti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, ja kiinteä aine kuivattiin alennetussa paineessa.

20 Saanto: 298,7 g (99,7 %)

Puhtaus GC:n mukaan: 93 %

Esimerkki 5 3a.8b-cis-dihvdro-3H-5.7-dibromisvklopentafblbentsofuraani 25 687,3 mg (1,372 mmol, puhtaus: 95,0 %) 3a,8b-cis-2,3,3a,8b- ! tetrahydro-lH-1,2,5,7-tetrabromisyklopenta[b]bentsofuraania liuotettiin 10 ml:aan DMSO:ta, ja siihen lisättiin 1,022 g (4,12 mmol) jauhettua natriumtiosulfaattia, jonka jälkeen kuumennettiin 1 tunti 100 °C:ssa. Kun liuos oli saanut 30 jäähtyä huoneenlämpötilaan, reaktioseokseen lisättiin 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml vettä liuoksen uuttamiseksi. Sitten saatu vesikerros uutettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia, ja orgaaniset kerrokset pestiin 20 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin vedettömällä 35 natriumsulfaatilla. Kun natriumsulfaatti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin kuiviin.

Saanto: 447,0 mg GC-puhtaus: 96,3 %

Sp.: 108,0 - 109,0 °C

106715 31 NMR (CDC13) δί 2,90 (2H, m), 4,48 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,80 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz) IR (KBr)U cm-1: 3070, 2980, 2920, 1595, 1570, 865, 830, 740, 720 5 Massa: 314 (M+), 316 (M++2), 318 (M++4)

Esimerkki 6 3a.8b-cis-dihvdro-3H-5.7-dibromisvklopenta Γ b Ί bentsofuraani 50 ml:aan DMF:ää liuotettiin 5,00 g (10,51 mmol) 3a,8b-cis-10 2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-1,2,5,7-tetrabromisyklopenta[b]bent- sofuraania, ja siihen lisättiin 5,05 g (21,02 mmol) natrium-sulfidia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 50 ml vettä, ja tulokseksi saatu aine uutettiin 50 ml:11a etyyli-15 asetaattia. Sitten vesikerros uutettiin kahdesti 30 ml:11a etyyliasetaattia, ja orgaaniset kerrokset pestiin 50 ml:11a vettä (lisättiin 10 ml kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, koska erottaminen ei ollut helppoa) ja 50 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, ja kuivattiin vedet-20 tömällä magnesiumsulfaatilla. Kun natriumsulfaatti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin kuiviin. Saanto: 3,20 g GC-saanto: 87,6 %

Esimerkki 7 25 3a.8b-cis-dihvdro-3H-5.7-dibromisvklopentaTblbentsofuraani 3,00 g (6,31 mmol) 3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH- 1,2,5,7-tetrabromisyklopenta[b]bentsofuraania liuotettiin 10 ml:aan THF:ää ja 10 ml:aan etikkahappoa, ja siihen lisättiin 0,8657 g (13,2 mmol) sinkkiä, ja tulokseksi saatua 30 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Näin saatu reaktioseos suodatettiin, ja suodoksesta haihdutettiin liuotin. Jäännökseen lisättiin 20 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia jäännöksen uuttamiseksi. Edelleen, vesikerros uutettiin kahdesti 20 ml:11a etyyliasetaattia, ja orgaaniset 35 kerrokset pestiin 20 ml:11a vettä ja 20 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuosta, ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Kun magnesiumsulfaatti oli poistettu suodat- 106715 32 tantalla, suodos konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteä aine.

Saanto: 1,95 g (97,5 %) GC-puhtaus: 96,6 %

5 Sp.: 108,0 - 109,0 °C

NMR (CDC13) 6: 2,90 (2H, m), 4,48 (1H, m), 5,60 (1H, m), 5,80 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz) IR (RBr) V cm-1: 3070, 2980, 2920, 1595, 1570, 865, 830, 740, 720 Massa: 314 (M+), 316 (M++2), 318 (M++4) 10

Esimerkki 8 3- (2,4-dibromi-6-~iodif enoksi 1 svklopenteeni 100 ml:aan etanolia liuotettiin 48,5 g (128 mmol) 2,4-dibro-mi-6-jodifenolia, ja tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:een 15 jäävedessä jäähdyttäen. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 115 ml (128 mmol) 1,12 M kaliumhydroksidia etanolissa, jolloin saatiin sen kaliumsuola. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös kuivattiin kuumentaen ja alennetussa paineessa (67 Pa, 60 °C, 16 tuntia). 53,2 g (128 mmol) tulokseksi saatua 20 ainetta liuotettiin 150 ml:aan dimetyyliformamidiin, ja tähän liuokseen lisättiin 0,68 g (2,6 mmol) 18-kruunu-6:a. Tulokseksi saatuun seokseen lisättiin hitaasti tipoittain tiputussuppiloa käyttäen 11,8 g (115 mmol) 3-kloorisyklopen-teeniä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 2,5 tuntia 25 huoneenlämpötilassa (20 °C). Näin saatu reaktioseos kaadettiin erotussuppiloon, joka sisälsi 300 ml etyyliasetaattia ja 100 ml 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen kerros pestiin 100 ml:11a 1 N natriumhydroksidia ja 150 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta ja kuivattiin 30 natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu, saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 41,6 g (105 mmol) 3-(2,4-dibromi-6-jodifenoksi)syk-lopenteeniä 82 % saannolla.

Sp.: 57 - 58 °C

35 IR (KBr)j/ cm"1: 2900, 1520, 1425, 1360, 1105, 1020, 990, 930, 910, 880, 810, 780, 710 NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,1 - 2,8 (4H, m), 5,4 - 5,6 (1H, 106715 33 m), 5,7 - 6,0 (1H, m), 6,0 - 6,3 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,87 (1H, d, J=2,3 Hz) MS (CI) 459 (M++NH3) 5 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 8 paitsi, että 2.4- dibromi-6-jodifenolin sijalla käytetään 2-bromi-6-jodi-fenolia, jolloin saadaan 3-(2-bromi-6-jodifenoksi)syklopen-teeni.

10 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 8 paitsi, että 2.4- dibromi-6-jodifenolin sijasta käytetään 4-bromi-2-jodi-fenolia, 2-bromi-4-kloori-6-jodifenolia, 4-bromi-2-kloori- 6-jodifenolia tai 2,4,6-trijodifenolia, jolloin saadaan 3- (4-bromi-2-jodifenoksi)syklopenteeni, 3-(2-bromi-4-kloori-15 6-jodifenoksi)syklopenteeni, 3-(4-bromi-2-kloori-6-jodife- noksi)syklopenteeni tai 3-(2,4,6-trijodifenoksi)syklopenteeni , vastaavasti.

Vertaava esimerkki 2 20 3-f 2.4-dikloori-6-iodifenoksi)syklopenteeni 6,3 g (21,8 mmol) 2,4-dikloori-6-jodifenolia liuotettiin 20 ml:aan metanolia, ja tämä liuos jäähdytettiin 0 °C:een jäävedessä jäähdyttäen. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 6,5 ml (21,8 mmol) 3,33 M kaliumhydroksidia metanolissa 25 sen kaliumsuolan muodostamiseksi. Liuotin haihdutettiin, : ja tulokseksi saatu aine kuivattiin kuumentamalla alennetus sa paineessa (67 Pa, 60 °C, 16 h). Näin saatu kiinteä aine liuotettiin 30 ml:aan dimetyyliformamidia, ja siihen lisättiin 0,12 g (0,45 mmol) 18-kruunu-6:a. 2,2 g (19,6 mmol) 30 3-kloorisyklopenteeniä liuotettiin 7,5 ml:aan DMF:ää, ja tämä liuos lisättiin hitaasti tiputussuppiloa käyttäen edellä saatuun seokseen, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa (20 °C) 14 tuntia. Reaktioseos kaadettiin erotussuppiloon, joka sisälsi 20 ml eetteriä ja 30 ml IN 35 natriumhydroksidin vesiliuosta. Näin saatu orgaaninen kerros pestiin IN natriumhydroksidin vesiliuoksella (20 ml x 2) ja 20 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, ja * kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, ja 106715 34 näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä silikageelillä, jolloin saatiin 5,4 g (15,3 mmol, 70 %) 3-(2,4-dikloori-6-jodifenoksi)syklopenteeniä.

IR (KBr) 1) cm"1: 2910, 1525, 1435, 1360, 1100, 1010, 1000, 5 995, 930, 925, 890, 800, 780, 715 NMR (400 MHz, CDC13) 6: 2,2 - 2,8 (4H, m), 5,4 - 5,6 (1H, m), 5,9 - 6,1 (1H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,5 Hz) MS (CI) 371 (M++NH3) 10 Käytetään samaa menetelmää, kuin vertaavassa esimerkissä 2 paitsi, että 2,4-dikloori-6-jodifenolin sijalla käytetään 2-jodifenolia, 2-kloori-6-jodifenolia tai 4-kloori-2-jodi-fenolia, jolloin saadaan 3-(2-jodifenoksi)syklopenteeni, 15 3-(2-kloori-6-jodifenoksi)syklopenteeni tai 3-(4-kloori-2- j odifenoksi)syklopenteeni, vastaavasti.

Esimerkki 9 3a.8b-cis-dihvdro-3H-5.7-dibromisvklopentarblbentsofuraani 20 Schlenk-tyyppisessä reaktorissa suspendoitiin 300,5 mg (0,67 mmol) 3-(2,4-dibromi-6-jodifenoksi)syklopenteeniä, 7,8 mg (0,035 mmol) palladiumasetaattia, 22,2 mg (0,089 mmol) trifenyylifosfiinia ja 102,5 mg (0,37 mmol) hopeakarbonaat-tia 5 ml:aan asetonitriiliä. Tämä suspensio sai reagoida 25 argonilmakehän alla 25 °C:ssa 20 tuntia ja näin saatu seos : suodatettiin seliitin läpi, jonka jälkeen pestiin etyyliase taatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös analysoitiin kaasukromatografialla käyttäen di-n-propyyliftalaat-tia sisäisenä standardina, jolloin saatiin kemiallinen 30 saanto 70 % ja otsikkoyhdisteen ja sen olefiini-isomeerin suhteella 30:1. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä (eluentti: sykloheksaani:etyyliasetaatti = 50:1), jolloin saatiin 3a,8b-cis-dihydro-3H-5,7-dibromisyk-lopenta[b]bentsofuraania.

35 IR (KBr) JJ cm"1: 3070, 2970, 2920, 1570, 1450, 1245, 1220, 1150, 1000, 950, 860, 830, 805, 740, 710 NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 2,85 - 2,95 (2H, m), 4,46 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,53 - 5,60 (1H, m), 5,69 - 5,73 (1H, m), 5,80 - 106715 35 5,85 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J=2,l, 0,6 Hz), 7,38 (1H, d, J=l,8 Hz) MS (El) 314 (M+) 5 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 9 paitsi, että 3-(2,4-dibromi-6-jodifenoksi)syklopenteeniä käytetään 3-(2-bromi-6-jodifenoksi)syklopenteenin sijalla, jolloin saadaan 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-bromisyklopenta[b]bentsofu-raani.

10 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 9 paitsi, että 3- (2,4-dibromi-6-jodifenoksi)syklopenteenin sijasta käytetään 3-(4-bromi-2-jodifenoksi)syklopenteeniä, 3-(2-bromi- 4- kloori-6-jodifenoksi)syklopenteeniä, 3-(4-bromi-2-kloori- 15 6-jodifenoksi)syklopenteeniä tai 3-(2,4,6-trijodifenoksi)- syklopenteeniä, jolloin saadaan 3a,8b-cis-dihydro-3H-7-bromisykiopenta[b]bentsofuraani, 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-bromi-7-kloorisyklopenta[b]bentsofuraani, 3a,8b-cis-dihydro-3H-7-bromi-5-kloorisyklopenta[b)bentsofuraani tai 3a,8b-20 cis-dihydro-3H-5,7-dijodisyklopenta[b]bentsofuraani, vastaavasti .

Vertaava esimerkki 3 3a,8b-cis-dihvdro-3H-5.7-dikloorisvklopenta Γ b1bentsofuraani 25 Schlenk-tyyppisessä reäktorrissa suspendoitiin 228,7 mg : (0,68 mmol) 3-(2,4-dikloori-6-jodifenoksi)syklopenteeniä, 7,6 mg (0,035 mmol) palladiumasetaattia, 35,4 mg (0,135 mmol) trifenyylifosfiinia ja 102,3 mg (0,37 mmol) hopeakar-bonaattia 5 ml:aan asetonitriiliä. Tämä suspensio sai rea-30 goida argonilmakehässä 25 °C:ssa 20 tuntia, ja näin saatu seos suodatettiin seliitin läpi, jonka jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös analysoitiin ^H-NMRillä (400 MHz) käyttämällä di-n-propyy-liftalaattia sisäisenä standardina, jolloin saatiin kemial-35 linen saanto 68 %, ja otsikkoyhdisteen ja sen olefiini- isomeerin suhde 25:1 kaasukromatografia-analyysillä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli, eluentti: 106715 36 sykloheksaani:etyyliasetaatti - 30:1), jolloin saatiin 3a, 8b-cis-dihydro-3H-5,7-dikloorisyklopenta[b]bentsofuraani.

IR (KBr) l) cm-1: 2980, 2920, 1575, 1435, 1240, 1235, 1220, 1140, 1050, 985, 940, 855, 830, 805, 740, 710 5 NMR (400 MHz, CDC13) 6: 2,88 - 2,92 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=7,l Hz), 5,56-5,60 (1H, m), 5,68-5,72 (1H, m), 5,80-5,82 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,0 Hz) MS (EI) 226 (M+) 10 Käytetään samaa menetelmää, kuin vertaavassa esimerkissä 3 paitsi, että 3-(2,4-dikloori-6-jodifenoksi)syklopenteenin sijasta käytetään 3-(2-jodifenoksi)syklopenteeniä, 3-(2-kloori-6-jodifenoksi)syklopenteeniä tai 3-(4-kloori-2-jodi-fenoksi)syklopenteeniä, jolloin saadaan 3a,8b-cis-dihydro-15 3H-syklopenta[b]bentsofuraani, 3a,8b-cis-dihydro-3H-5-kloo- risyklopenta[b]bentsofuraani tai 3a,8b-cis-dihydro-3H-7-kloorisyklopenta[b]bentsofuraani, vastaavasti.

Esimerkki 10 20 5,7-dibromi-2-endo-hvdroksi-l-ekso-hvdroksimetvvli-3a.8b- cis-2.3,3a,8b-tetrahvdro-lH-svklopentarb1bentsofuraani 33 g 3a,8b-cis-dihydro-5,7-dibromisyklopenta[b]bentsofuraa-nia ja 66 g s-trioksaania liuotettiin 400 ml:aan etikkahap-poa, ja siihen lisättiin sekoittaen 80 °C:ssa 30 ml kon-25 sentroltua rikkihappoa, jonka jälkeen sekoitettiin 15 tun tia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen etikkahappo haihdutettiin, ja siihen lisättiin 1000 ml etyyliasetaattia, jonka jälkeen pestiin 500 ml:11a vettä ja kylläisellä natriumkarbonaatin vesiliuoksella (500 ml x 5). Pesut uutettiin 30 500 ml:11a etyyliasetaattia, ja etyyliasetaattikerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 46 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote liuotettiin 400 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin 160 ml 3N natriumhydroksidin vesiliuosta, jonka jälkeen sekoitet-35 tiin 30 min huoneenlämpötilassa. Konsentroinnin jälkeen reaktioseokseen lisättiin 50 ml 6N suolahappoa, ja tulokseksi saatu aine uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml, 1100 ml x 2). Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (200 ml, 100 37 106715 ml) ja 100 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin ja konsentroitiin 30 g:ksi öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote uudelleenkiteytettiin n-hek-saanista ja etyyliasetaatista (50 ml : 25 ml) 16 g:ksi (42 5 % saanto) värittömiä kiteitä (sp.: 126 - 128 °C). Edelleen, emäliuos konsentroitiin ja puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä silikageelillä (eluentti; sykloheksaani:etyyliasetaatti = 2:1 -> etyyli asetaatti) 8,1 g:ksi (21 % saanto) otsikkoyhdistettä.

10 NMR (CDC13) 6: 2,05 (2H, m), 2,54 (1H, m), 3,68 (3H, m), 4,04 (3H, m), 5,24 (1H, ddd, J=9,5, 7,2, 5,0 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,0 Hz) IR (KBr) )} : 3300, 2970, 2925, 2870, 1600, 1575, 750, 730 cnT^- lS Massa (m/e): 336 (M++4), 364 (M+2), 362 (M+) Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 10 paitsi, että trioksaanin sijasta käytetään paraformaldehydiä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

20

Esimerkki 11 4-(2-endo-hvdroksi-l-ekso-hvdroksimetwli-3a,8b-cis- 2.3.3a.8b-tetrahvdro-lH-svklopentarb1bentsofuraani-5-wlH- voihappometvvliesteri 25 175 ml:aan THF:ää, joka sisälsi 35 g 5,7-dibromi-2-endo- hydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a, 8b-cis-2,3,3a,8b-tetra-hydro-lH-syklopenta[b]bentsofuraania, lisättiin argonin alla tipoittain 40 min aikana 0 °C:ssa 109 ml 1,82 M syk-loheksyylimagnesiumkloridia THF:ssä, ja tulokseksi saatua 30 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 min ajan. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 54 ml 1,82 M syklohek-syylimagnesiumkloridia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia 40 °C:ssa. 1 190 ml:aa THF:ää, joka sisälsi 3-formyylipropionihappometyy- liesteriä, sekoitettiin -20 eC:ssa, ja siihen lisättiin 15 min aikana edellä saatu Grignard-reagenssi, jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia -5-0 °C:ssa. Näin saatuun reak- 106715 38 tioseokseen lisättiin 25 ml konsentroitua suolahappoa (noin 35-%), ja tulokseksi saatu seos konsentroitiin ja liuotettiin 300 ml:aan metanolia. Tämän liuoksen pH säädettiin konsentroitua suolahappoa lisäämällä pH-arvoon 2-3, ja 5 siihen lisättiin 3,0 g 10-% palladium/aktiivihiiltä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin kovasti 14 tuntia vetyilmakehässä. Näin saatu reaktioseos suodatettiin, ja suodoksen pH säädettiin kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta lisäämällä pH-arvoon 7-8, jonka jälkeen kon-10 sentroitiin. Jäännökseen lisättiin 100 ml 1 N suolahappoa ja 50 ml kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, ja tulokseksi saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin noin 50 g:ksi 15 öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli 300 g, eluentti; sykloheksaani:etyyliasetaatti = 1:1 --- etyyliasetaatti), jolloin saatiin 30 g lähes puhdasta otsikkoyhdistettä.

20 Tämä yhdiste uudelleenkiteytettiin n-heksaani/etyyliasetaa-tista (12 ml : 15 ml), jolloin saatiin 15,2 g (52 % saanto) kiteitä. Edelleen, emäliuos konsentroitiin ja puhdistettiin pylväskromatografiällä, jolloin saatiin 9,7 g (33 % saanto) otsikkoyhdistettä.

25 NMR (CDC13) 6: 1,7 - 2,7 (11H, m), 3,40 (1H, dd, J=7,0, : 8,0 Hz), 3,64 (3H, s), 3,7 - 4,2 (3H, m), 5,10 (lH,m), 6,76 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,98 (2H, m) IR (KBr) ]) : 3350 (3600 - 3000), 1735, 1600, 755 cm-1

Massa (m/e): 306 (M+) 30 Käytetään saamaa menetelmää, kuin esimerkissä 11 paitsi, että sykloheksyylimagnesiumkloridin sijasta käytetään etyy-limagnesiumbromidia, n-propyylimagnesiumbromidia, isopropyy-limagnesiumbromidia, sykloheksyylimagnesiumbromidia, etyyli-35 magnesiumkloridia, n-propyylimagnesiumkloridia tai isopro- pyylimagnesiumkloridia, jolloin myös saadaan otsikkoyhdiste.

106715 39

Esimerkki 12 4 - Γ 2-endo-hvdroksi-l-ekso-t-butyvlidimetwlisilwlioksime-twli-3a.8b-cis-2.3.3a.8b-tetrahvdro-ΙΗ-5-svklopentarblbent-sof uranwli 1 voihappometvvlies teri 5 900 mg 4-[2-endohydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis- 2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]-voihappometyyliesteria liuotettiin 6,8 ml:aan vedetöntä DMF:ää, ja siihen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 543 mg imidatsolia ja 636 mg (1,3 ekv.) t-butyylidimetyylisilyyli-10 kloridia, jonka jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseokseen lisättiin eetteri/pentaania (1:1), ja sitten siihen lisättiin kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, jonka jälkeen uutettiin kolmesti eetteri/pen-taanilla (1:1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 15 kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 1,2 g öljymäistä tuotetta. Saatua öljymäistä tuotetta käytettiin seuraavassa menetelmässä puhdistamatta.

20 Esimerkki 13 4- Γ 2-endoasetoksi-l-ekso-t-butwlidimetwlisilwlioksimetw-li-3a.8b-cis-2.3.3a.8b-tetrahvdro-lH-5-svklopentafb1bentso-f uranwli 1 voihappometwliesteri 1,2 g 4-[2-endohydroksi-l-ekso-t-butyylidimetyylisilyyliok-25 simetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta- [b]bentso£uranyyli]voihappometyyliesteriä liuotettiin öljy-mäisenä tuotteena 20 ml:aan etikka-anhydridiä ja 10 ml:aan vedetöntä pyridiiniä, ja tulokseksi saatua ainetta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Kun etikkahappoanhydridi 30 ja pyridiini oli poistettu reaktioseoksesta (tyhjöpumppua käyttäen), jäännös alistettiin kolmesti asteotrooppiselle tislaukselle tolueenilla. Saatua öljymäistä tuotetta käytettiin seuraavassa menetelmässä puhdistamatta.

NMR (CDCI3) 6: 0,92 (6H, s), 1,70 (3H, s), 1,80 - 2,70 (9H), 35 3,67 (3H, s), 3,70 (1H, m), 5,02 (1H, m), 5,25 (1H, m), 6,80 (1H, t, J—8,0 Hz), 6,95 (2H, m)

Massa (m/e): 462 (M+) 106715 40

Esimerkki 14 4-Γ 2-endoasetoksi-l-ekso-hvdroksimetvvli-3a.8b-cis-2.3.3a.8b-tetrahvdro-lH-5-svklopentarblbentsofuranwli1-voihaPDometvvliesteri 5 10 ml:aan etikka-anhydridiä ja 5 ml saan THF:ää liuotettiin 1,3 g 4-[2-endoasetoksi-l-ekso-t-butyylidimetyylisilyyliok-simetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta- [b]bentsofuranyyli]voihappometyyliesteriä raakaöljyn muodossa, ja siihen lisättiin 4 ml vettä, jonka jälkeen sekoitet-10 tiin 14 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjö-pumppua käyttämällä, ja jäännös alistettiin kolmesti atseo-trooppiselle tislaukselle tolueenilla. Näin saatu öljymäi-nen tyuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (Lobar-pylväs (silikageeli), saatavissa kaupallisesti yhtiöstä 15 Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani (1 : 1), jolloin saatiin 598 mg puhdasta otsikkoyhdistettä (saanto oli esimerkin 12 lähtöaineesta laskettuna 64 %j.

IR (neat) )J : 3450, 1740, 1595, 1240, 745 cm"1 NMR (CDC13) 6: 1,82 (3H, s), 1,82 - 2,80 (1H), 3,66 (3H, 20 s), 3,70 (3H, m), 5,00-5,35 (2H, m), 6,80 (3H, t, J=7,0 Hz)

Massa (m/e): 348 (M+)

Esimerkki 15 4-r2-endoasetoksi-l-ekso-hvdroksimetvvli-3a.8b-cis-25 2.3.3a,8b-tetrahvdro-lH-5-syklopenta Γ b1bentsofuranwli1- ί voihappometvvliesteri 50 ml saan vedetöntä THF:ää liuotettiin 5 g (0,016 mol) 4—[2— endohydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyy-30 liesteriä, ja siihen lisättiin 7,5 ml vedetöntä trietyyli- amiinia (saatu tislaamalla kaisiumhydridin päältä) ja sitten 7 g trityylikloridia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 2 ml trietyy-liamiinia ja 2 g trityylikloridia, ja tulokseksi saatua 35 seosta sekoitettiin 14 tuntia. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 13,8 ml etikkahappoanhydridiä ja 10,6 ml vedetöntä pyridiiniä (kuivattu kaliumhydroksidillä), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia.

41 106715 Mäin saatu reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja sen pH säädettiin pH-arvoon 1 lisäämällä 55 ml 3f7 N suolahappoa metanolissa, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vähitellen jäävedellä 5 jäähdyttäen ja sekoittaen 23,2 g natriumvetykarbonaattia pH:n säätämiseksi arvoon noin 6. Näin saatu reaktioseos konsentroitiin, ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, ja tulokseksi saatua ainetta sekoitettiin jonkin aikaa. Halutun tuotteen liuottamisen jälkeen seos erotettiin suo-10 dattamalla. Erotettu kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla, ja suodos erotettiin. Vesikerros uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 6N suolahapolla, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroi-15 tiin, jolloin saatiin 15,8 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (si-likageeli, eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani (1:1)), jolloin saatiin 4,4 g (78-% saanto) otsikkoyhdistettä.

20 Esimerkki 16 4-Γ 2-endo-hvdrOksi-l-ekso-tritvvlioksimetvvli-3a.8b-cis-2.3.3a.8b-tetrahvdro-ΙΗ-5-svklopentaΓb1bentsofuranyyli1-voihappometvvliesteri 1 ml:aan vedetöntä THF:ää liuotettiin 100 mg 4-[2-endo-25 hydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetra- hydro-ΙΗ-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyylies-teriä, ja siihen lisättiin 97 mg trityylikloridia ja 0,1 ml trietyyliamiinia, jonka jälkeen sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseokseen lisättiin 20 30 mg trityylikloridia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, ja sitten tulokseksi saatu seos uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tikerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä 35 natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatograf iällä (silikageeli, eluentti; etyyliasetaatti/syk- « 106715 42 loheksaani (1:9)), jolloin saatiin 167 mg (93-% saanto) otsikkoyhdistettä puhtaana tuotteena.

NMR (CDC13) 6: 1,70 - 2,70 (9H), 3,30 (3H, m), 3,60 (3H, s), 4,00 (1H, m), 5,00 (1H, m), 6,80 (3H, m), 7,30 (15H, m) 5 Massa (m/e): 548 (M+)

Esimerkki 17 4-r2-endo-asetoksi-l-ekso-hvdroksimetvvli-3a.8b-cis-2.3.3a# 8b-tetrahvdro-lH-5-svklopentarblbentsofuranvvlil-10 voihappometvviiesteri 3,5 ml:aan vedetöntä DMF:ää liuotettiin 350 mg 4-[2-endo-hydroksi-1-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetra-hydro-1H-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyylies-teriä, ja siihen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 140 mg 15 imidatsolia ja 360 mg t-butyylidimetyylisilyylikloridia.

Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 3 tuntia, DMF poistettiin tyhjöpumppua käyttämällä. Näin saatu jäännös alistettiin kolmesti atseotrooppiselle tislaukselle bentseenillä, ja tulokseksi saatu aine liuotet-20 tiin 10 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja 5 ml:aan vedetöntä pyridiiniä, jonka jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos konsentroitiin, ja jäännös liuotettiin 5 ml:aan etikkahappoa, ja sitten siihen lisättiin 5 ml THF:ää ja 2 ml:aa vettä, jonka jälkeen sekoitet-25 tiin 14 tuntia 50 °C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin, ja 1 jäännös alistettiin kahdesti atseotrooppiselle tislaukselle tolueenilla ja puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili-kageeli, eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani (1:2)), jolloin saatiin 280 mg (70-% saanto) puhdasta otsikkoyhdis-30 tettä.

IR (neat) )} : 3450, 1740, 1595, 1240, 745 cm"1 NMR (CDCI3) 6: 1,82 (3H, s), 1,82 - 2,80 (10H), 3,66 (3H, s), 3,70 (3H, m), 5,00 - 5,35 (2H, m), 6,80 (3H, t, J=7,0 Hz), 6,95 (2H, m) 35 Massa (m/e): 348 (M+) 106715

Esimerkki 18 4-Γ 2-endo-bentsovvlioksi-l-ekso-hvdroksimetwli-3a.8b-cis-2.3.3a,8b-tetrahvdro-lH-5-svklopenta Γ b1bentsofuranvvliΪ-voihappometvvliesteri 5 250 ml$aan vedetöntä THFsää liuotettiin 30,4 g (0,1 mol) 4-[2-endo-hydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta(b]bentsofuranyyli]-voihappometyyliesteriä ja 33,5 g (0,12 mol) trityyliklori-dia, ja sitten siihen lisättiin 33,3 ml (0,24 mol) trietyy-10 liamiinia, jonka jälkeen sekoitettiin 6 tuntia refluksoivas-sa THF:ssä. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, ja siihen lisättiin 14,6 ml (0,18 mol) pyridiiniä ja 20,9 ml (0,18 mol) bentsoyylikloridia, jonka jälkeen sekoitettiin 8 tuntia refluksoituvassa THF:ssä. Näin saatu reaktioseos 15 jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 350 ml meta-nolia ja 60 ml 4,35 N suolahappo/metanolia. Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa noin tunnin ajan, siihen lisättiin 21,9 g (0,26 mol) NaHCC^sa, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunti. Näin saatu reak-20 tioseos konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja 100 ml:aan vettä, jonka jälkeen erotettiin. Vesikerros uutettiin kahdesti 150 ml:11a etyyliasetaattia. Sitten orgaaniset kerrokset pestiin 3N suolahapolla (100 ml x 1) ja 10-% suolaliuoksella 25 (100 ml x 4) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatil- .. _ · la. Kun magnesiumsulfaatti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja 78,8 g konsentraatista puhdistettiin pylväskromatografiällä (sili-kageeli; laji 7734, 500 g kaupallisesti saatavissa yhtiöstä 30 Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani (1:2)), jolloin saatiin 31,3 g (76,2-% saanto) otsikkoyhdis-tettä.

106715 44

Esimerkki 19 4- Γ 2-endo-o-toluowlioksi-l-ekso-hvdroksimetwli-3a. 8b-cis-2.3.3a.8b-tetrahvdro-lH-5-syklopentarb1bentsofuranYYli)-voihappometvyliesteri 5 250 ml saan vedetöntä THF:ää liuotettiin 19,9 g (0,065 mol) 4-[2-endo-hydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-ΙΗ-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]-voihappometyyliesteriä ja 27,2 g (0,0975 mol) trityylik-loridia, ja sitten siihen lisättiin 27,1 ml (0,195 mol) 10 trietyyliamiinia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia refluksoituvassa THFtssä. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 13,1 ml (0,161 mol) pyridiiniä ja 25 g (0,161 mol) o-toluoyylik-loridia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 tuntia 15 refluksoituvassa THF:ssä. Näin saatu reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 400 ml metanolia ja 40 ml (0,44 mol) IIN suolahappoa. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa noin 1 tunti, siihen lisättiin 37 g (0,44 mol) NaHC03:a, ja tulokseksi saatua seosta sekoitet-20 tiin 30 minuuttia. Näin saatu reaktioseos alistettiin samoille jälkikäsittelyille, kuin esimerkissä 18, jolloin saatiin 70 g konsentraattia. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä (silikageeli; laji 7734, 350 g, kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., 25 Inc., eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani (1:2)), jol-: loin saatiin 21,5 g (77,9-% saanto) otsikkoyhdistettä.

Esimerkki 20 4-Γ 2-endo-m-toluovvlioksi-l-ekso-hvdroksimetwli-3a,8b-cis-30 2,3.3a,8b-tetrahvdro-lH-5-svklopentarblbentsofuranwli1- voihappometvyliesteri . Toistettiin samat reaktiot, jälkikäsittelyt ja puhdistukset, kuin esimerkissä 19 paitsi, että o-toluoyylikloridin sijasta käytettiin m-toluoyylikloridia, jolloin saatiin 21,1 g 35 (76,5-% saanto) otsikkoyhdistettä.

„ 106715 45

Esimerkki 21 4 - Γ 2-endo-p-toluowlioksi-l-ekso-hvdroksimetvvli-3a,8b--cis-2,3,3a,8b-tetrahvdro-lH-5-svklopenta Γb1bentsofuranwli1-voihappometyvliesteri 5 25 ml:aan vedetöntä THF:ää liuotettiin 1,5 g (0,0049 mol) 4-[2-endo-hydroksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]-voihappometyyliesteriä ja 1,98 g (0,0071 mol) trityyliklo-ridia, ja sitten siihen lisättiin 2,0 ml (0,144 mol) tri-10 etyyliamiinia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 7 tuntia refluksoituvassa THF:ssä. Näin saatuun reaktioseok-seen lisättiin 1,36 g (0,00088 mol) p-toluoyylikloridia ja 0,72 ml (0,0099 mol) pyridiiniä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 5 tuntia refluksoituvan THF:n alla. Näin saatu 15 reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 50 ml metanolia ja 6 ml (0,026 mol) 4,4N suolahappo/metano-lia. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa noin 1 tunti 30 min, siihen lisättiin 2,3 g (0,026 mol) NaHCC^ta, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin 20 saatu reaktioseos alistettiin samoille jälkikäsittelyille ja kromatografialle, kuin esimerkissä 18, jolloin saatiin 1,83 g (88,1-% saanto) keltaista öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaat-ti/n-heksaanista (1:1), jolloin saatiin 1,43 g otsikkoyhdis-25 tettä valkoisina kiteinä.

: Sp.: 72,0 - 73,0 eC

Alkuaineanalyysi

Laskettu (C25H2806) C ; 70,74 H ; 6,65 Saatu C ; 70,72 H ; 6,75 30

Esimerkki 22 . 4-Γ 2-endo-p-tolowlioksi-l-ekso-hvdroksimetvvli-3a.8b-cis- 2.3,3a.8b-tetrahvdro-lH-5-svklopentaTblbentsofuranwli1-voihappometvvliesteri 35 300 ml:aan vedetöntä THF:ää liuotettiin 49,4 g (0,9 mol) 4-[2-endo-hydroksi-l-ekso-trityylioksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]-voihappometyyliesteriä, ja siihen lisättiin 25 g (0,162 106715 46 mol) p-toluoyylikloridia ja 26,9 ml (0,162 mol) trietyyli-amiinia, jonka jälkeen sekoitettiin 7 tuntia refluksoituvas-sa THF:assä. Reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 350 ml metanolia ja 50 ml (0,44 mol) 4,4N suola-5 happo/metanoiia. Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu 1 tunti, siihen lisättiin 18,4 g NaHCC^ia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Näin saatu reaktioseos alistettiin samoille jälkikäsittelyille ja kromato-grafialle, kuin esimerkissä 18, jolloin saatiin 35 g (91,8-10 % saanto) keltaista öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljy- mäinen tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/n-hek-saanista (1:1), jolloin saatiin 25,9 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä.

15 Esimerkit 23 - 27

Toistettiin samat reaktiot, jälkikäsittelyt ja puhdistus kuin esimerkissä 21 paitsi, että p-toluoyylikloridin sijasta käytettiin p-t-butyylibentsoyylikloridia (esimerkki 23), p-fenyylibentsoyylikloridia (esimerkki 24), a-naftoyyliklori-20 dia (esimerkki 25), /3-naftoyylikloridia (esimerkki 26) tai 3,5-dinitrobentsoyylikloridia (esimerkki 27). Saatujen tuotteiden fysikaalisten ominaisuuksien tulokset on esitetty taulukossa 1» 25 j · 47 1 0 6 7 1 5

O O

« w m m

» S

•H (M o n « CO <N ·

8 CN CO rt H 00 <7^ gH

^ » » »te ^ ^ 0 *ΐβ ««. It, Hl ·% »*l Hl 0 c to to en te B3 ij o ^

0 »00 ·> k Λ * “ i—I

C O (N Oi CO O O w Π ^ * * oo ri » m :f0 O —I * *T *·. O *· *> 3 » r» r» ^ r> co es Γ" r* * * 5 O « oo 2 m m r4 O ·* ·% O rtf

β CO O U CO ·* ··» CN ·*· ·»> C

a oivv ta v v G

0 3 M ^ w CO 43 CO 3 .CM O m ϋ ϊρ o” ΰ ~ s .* S3 w Jt ι s 2 * 3 0 β 4 · 3 jj • 3 5 3 5 >, ______ω μ -i mt~{ ¥ o in m W f* λ ® 5 Φ eo » 9> tH ϊ I . . 0)

ft o rn ° J

M i S 3 S CD

* I § 5 s § <d <β * i ..5 * ~ σ\ a\ m ο β ^ m n v ^ * * _*· * ert h t, «, «, tn» M CD lw 0 φ eno» m o o oo » (rt

4300 A Ο Λ ^ ^ M

c ^ 03 3 2 <fl ------(Ö 7 I J, 5 * *H* rt « ·—· Ή ·> *n • 8 CO I CO jQ CM Λ

v « I ^ k § f «, w I «, I 4C I U

0 CN 3 8 <N 3 033 0 3 " 0 8 ΛΑ 3 i 3 s a s , s 7 s s 7 £ ti . m δί&έ s3 aa Τ7ΐ τι 5 3 «β

s j, a a fc A 2 2 77a n s s. t. -»J

43 09 ^ 3 0 « Jf ti? W β Λ I -H « & J -J3 3 >» C * >i .C e *» >ι *H β ·Η >i Q Ö *H 0 Q C CO I C .«4 « o OM 43380 *OB& ^ ϋ H & J) I <n e ·<0 O ti n I O G CO i > Olia o I 4C a ti -H J, M , i—| 43 -H I in > βιιηι Ή ti « C *H .0 Oi 3 P Ί? 3 .P Tl .

O rl rt I n jS-HI" rl CD I ti H CO 8 ti M >» rH »W μ »H

2 a i a ti ti s a ti g: - a ti s f 4 s ti λ ti S 4 fc fcSii: 2 7 4 * 2 7 i Z. |I|ti: « ? a ti a sstis titititi ti ti 7 ti 7 3 ί 3 a ·£ 43 -3 >, M *H rt rt >1 h rt C ^ 7* ? £* P T* 10 ·£ < 7 ^ I8439U i84ti9M i Kti s ii JL *i ϋ b i!

Dl JC o rt a Di ti C rt ( 04333« e rt ·ρ e β *? ti ti *3* tJ i-«

I o m o 4> I o ii o rt ι g m 3 v i S >· « rt i ti e < S G

0M4388 0M4388 0 B 4> M 8 O I ti h B O M rt fl fl) >* >0 <0 e rt β Ό *0 « 43 Φ «0 *H « 3 Φ Ό *3 3 3 ® ^ ^ JL S S w e >, 5 C -H C >, 5 C -H S 8 rt rt rt β 8 M Ή -H C « Λ « Λ -["Λ o ti I ί rl J ti I «h «4CI0H Dtirt OH β 0 00 ft Oi ' ’

I I .0 Jj >1 I I A) A >1 1 o .0 e >1 I o Φ « >t 18*03 P

M O β I S IN 6 eo I S (N II e rt S N rt rt rt S N -¾ * -J f V

w e * " 4> 1-» 8 * «-* 43 ·—· Ό * C 43 ·—« Ό I C 43 *- · w Ä ·Η r-*i

I ti O ti O I ti 3 ti C I >1 3 5 g I Sti 5 g I J. * 5 «H

« B n u g « co >-< B ^ ti n ti B v J3 « Λ S ^ *h ro e > ------ω 0 co m » it /n

e CN CN CN CN CN O

•H *W -H *H 1j «H > ί ί ί i ä St! ss s s « s ^ 2 2 2 2 2 2 : 5 S S S S S —

♦ I_1_I_I_I_I iH

48 106715

Esimerkki 28 4- Γ 2-endo-N-f enwlikarbamowlioksi-l-ekso-hvdroksimetwli-3a.8b-cis-2,3,3a.8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta Γ b1bentsofu-ranwli 1 voihappometvvliesteri 5 500 ml:aan vedetöntä tolueenia liuotettiin 50 g (0,91 mol) 4-[2-endo-hydroksi-l-ekso-trityylioksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-ΙΗ-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]-voihappometyyliesteriä, ja tähän lisättiin 16 g (0,136 mol) fenyyli-isosyanaattia ja 1 ml (0,012 mol) pyridiiniä, jonka 10 jälkeen sekoitettiin 60 °C:ssa 4 tuntia 30 minuuttia. Reak-tioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 500 ml metanolia ja 15,2 ml (0,18 mol) 12 N suolahappoa, jonka jälkeen sekoitettiin 1 tunti 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatu reaktioseos alistettiin samoille jälkikäsit-15 telyille ja kromatografialle, kuin esimerkissä 18, jolloin saatiin 3,5 g (101,9-% saanto) otsikkoyhdistettä. Tämä vaaleankeltainen tuote uudelleenkiteytettiin välitellen huoneenlämpötilassa. Näin saatujen kiteiden sulamispiste oli 57,0 - 59,0 ®C. Esimerkkien 18 - 28 otsikkoyhdisteiden 20 spektritiedot esitetään yhteenvetona taulukossa 2. 1 • < 49 106715 Ϊ a * ? ? a ϊ ϊ ta n S n m n a β h n ^ w en en en en © w w n * ^ w w — -te IA *“* ^ m co ·> a 00 © mmo o« o r*. © n « © ia © © co , « n h n ^ **.·. ·* * N w DS B en en en en B en «n i en . «-·

. i « « WÄ 1 Λ e' 1 w J

? o * ? CM? r- ma o a S OB OO r- p en vo *. © p * p r»«H m ,_S % te te te te M * «li te te te B *· * « « * n b © »B n B en B en B B o en B <n © en g *r -».!*. en ·» en © © »h p ^ ^ 0 —* ia ? «ia * o B Bo eiAOO β o aa a 9t g o Ben *. *h % h © © © o «Οι ci B h h en B r* b p d © b © bb b (r)C> n w w © en en <n d ** r4 I w dl I ~ I w|||^| ~ ^ w n ia f» il) «n _ S un r» «m p m vo o m ommioiAin o vo cn m m <9 φ (v) |s «p» % p· p» vo en en p ia v vo ia «h w g fc Ä ^ ^ («1 te te «k «v « v v v « ^ (N ia «vo vo es vo cn P n e ei P en© en •H O —* « « m *? B a ao? ? ? aa aa aa aa α a d b « « <n rt. b v Q ^ B« M % « ^ te te te te te te N « ««

aesmiA «HB OB «HB dB BBBBBB BB BB

i.Hcn w es h es «hp** cn p en d d © en ioen p © ά G W* W www—. m— w ww ww z S ia? So o ia iAO ? m om o m o cn iao iao 1 g <e « p ^ v m 5f p. h en ia p» «h p *h ö ^ 3 & dB WlA CN IA fip pf in d P <N m N P «N P eNP»

| w 1 I II | | w I I I I I I I II II

o

IA o o IA ia IA lAlA O W ΙΑΙΑ IA© lAlA O O

d © «es cn (N *hp» (h n n e «hoi «hp* en p CNP· te te N « « K te te te te * * * V * * «« ^ k d en ia cn m es, <e h ia no es ui es w d »o cn© *| A * « v V ^ lv «« «« «« V j* ^ ^ a « a 8 a ??a??o??aa??a? a? ?? CN vo ·» G>

Ota n u Sei Heisi Hei <h si ti eisi mm mm hh hh <n m w n m n « rs cn en ** ©es es a es rs *a d cn rs M “ ^ ~ -----~---- lj m a ia o> in en © o p en aiAinp©OPOd oia o ia

*-*» Ot IA «© © ® ^ ^ © IA © «f © © OVIA eniA Ή CN

^ ^ ^ v «Hv * v v «« * v « «« «« * * « « «% *\ ihbp* © h en p h ia B en p «h ia h© «h ia csia cn ia H en i © ....

£ I ^ I I lit II NW|| tl II 11 II II

(rt o CN O © IA Ο O <N OIA OOlA ©IA lAlA O® OO j£> <£> 2, ©©rs «© ©r*«H ©rs en p in ©rs r*·© ρ*·(ν ©en ©o H h k s H ·> ·.<.·. h « * v «. * * * v «« «« « « h en p en «h©p» h ia hop h m «nen h ia «hia «h ia ?

a B O N N © ©OO O IA

e w «H rs <N CN © ©©© O d

B N N NN N N ^ N UI N

s\ * ©© vo O ©m O «H CN P © d O © d ©«o© ©© ^ σν rs «h p* rs t-ι r* *-t λ h ^ps ia en n ©p»© ^»h ©ia OP* © © © © © ©P* ©P* ©P*© O © IA ΟΓ* rs «h n h d d «h d «h d «h d *h d h h en cn «h cn*n rs © rs rs r* © cn rs o «o ia n s o ^ ©©© ©d© ©rs© a ©n ©p*p* *a© ^ cn m «H cnia ia rn ia © © «nesd enp*n

«H OP* O © IA ©IA OP ©P* O © OP O © © «H©© rt©lA

I cn «h a rs h rs *h m «h cn«h encN en *-i en rs »h <nd«H en d p J I ·,·, k k I. ^ k ·. te V. teta te te tetete te te te te te te μ <w o d © © © spiA © φ n» p © © d d ©so© rs © »» © ^©*h ij op ©v© o «h cn © o en ©d op ©«hih© © un d ^ en ^ o 5 ia © «9 © IA IA P s1 © IA P © IA© sf©PlA N Λ P W en © © B end n rs h «n «h end cn »h end cn rs m rs «h h n p h h a d h

CU

O —— —' ------- I se S 5 a +> Φ .♦· +i +.e-i +» äsjö a

IS S SS S S S S S S

a e a e r c 4

4J

+J

a ______

o © Oi o «H CN en Ν' IA © P* O

G »h «h d d d d ddd d d -H *H *H *H *H *H Tj τ3

1/ ji v M M M M MMM M M

M M M M M M M MMM M

S e ϊ ϊ ϊ ϊ Ϊ S ϊ ϋ ϊ Ϊ I .3 5 3 5.3 5 -355 3 3 -· o a a aaaa a « « a a j· o φ o Doaa a φ © a a 50 106715

Esimerkki 29 11.15-didehvdroksi-ll-asetoksi-16-metvvli-15-okso-18.19-tetradehvdro-5.6,7-trinor-4. e-inter-m-fenvleeni-PGIg-metvv-liesteri 5 161 ml:aan vedetöntä bentseeniä ja 161 ml:aan vedetöntä DHSO:ta liuotettiin 16,1 g (0,0463 mol) 4-[2-endo-asetoksi- l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyyliesteriä, ja sitten siihen lisättiin 137 ml vedetöntä pyridiiniä ja 2,76 10 ml trifluorietikkahappoa ja 15,26 g (1,5 ekv.) DCC:tä (di-sykloheksyylikarbodi-imidi), jonka jälkeen sekoitettiin 20 °C:ssa 14 tuntia. Näin saatu reaktioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 23 g kalsiumkarbonaattia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia.

15 Reaktioseos suodatettiin, ja sakka pestiin kolmesti 20 ml:11a bentseeniä. Suodokset yhdistettiin ja pestiin 50 ml:11a vettä, ja vesikerros uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaatti /sykloheksaania (1:1) ja etyyliasetaatilla (100 ml x 2, 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin 20 100 ml:11a kylläistä kuparisulfaatin vesiliuosta, ja sitten kuparisulfaattiliuos uutettiin takaisin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin 120 g:11a natriumsulfaattia ja konsentroitiin. Näin saatu jäännös alistettiin neljästi atseotrooppiselle tislaukselle 25 50 ml:11a bentseeniä ja kuivattiin käyttämällä tyhjöpumppua.

Sitten 2,76 g natriumhydridiä (60-% dispersio mineraaliöljyssä) lisättiin 3-kaulakolviin ja kuivattiin, ja ilma korvattiin argonilla. Tähän kolviin lisättiin 200 ml vedetöntä DME:tä (saatiin tislaamalla aluminiumlitiumhydridil-30 tä), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin. 50 ml:aan vedetöntä DME:tä liuotettiin 16 g (1,5 ekv.) 2-okso-3-metyy-• lihept-5-yynifosfonihappodimetyyliesteriä, ja tämä liuos lisättiin tipoittain aikaisemmin saatuun seokseen. Kun tulokseksi saatua seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 35 30 minuuttia, aikaisemmin saatu aldehydi liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä DME:tä, ja tämä liuos lisättiin siihen tipoittain, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Näin saadun reaktioseoksen 51 106715 pH säädettiin pH-arvoon 7 lisäämällä 1,7 ml etikkahappoa.

Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia, tulokseksi saatu seos erotettiin suodattamalla, ja sakka pestiin viidesti 20 ml:11a etyyliasetaattia, jonka jälkeen suodokset konsentroi-5 tiin, jolloin saatiin 46 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä (eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani (1:4)), jolloin saatiin 15 g puhtaita konjugoituja ketoneita (saanto 80 %).

10 IR (neat) \) : 1740, 1700, 1670, 1630, 1595 cm"1 NMR (CDCI3) 6: 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,78 (3H, t, J=3,l Hz), 1,60 - 2,60 (12H), 3,67 (3H, s), 3,68 (2H, m), 5,00 (1H, q, J=6,3 Hz), 5,40 (lH, m), 6,25 (1H, d, J=16,0 Hz), 6,60 - 7,10 (4H) 15 Massa (m/e): 452 (M+)

Esimerkki 30 11.15-didehvdroksi-ll-asetoksi-16-metwli-15-okso-18.19-tetradehvdro-5.6.7-trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGlg-metvv-20 liesteri 2,5 ml:aan vedetöntä THF:ää ja 2,5 ml:aan vedetöntä DMSO:ta (saatu tislaamalla kaisiumhydridistä) liuotettiin 250 mg (0,721 mmol) 4-[2-endoasetoksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]-25 voihappometyyliesteriä, ja sitten siihen lisättiin 0,057 ml vedetöntä pyridiiniä (saatu kuivaamalla KOH:lla), 0,042 ml trifluorietikkahappoa (saatu yksinkertaisella tislauksella) ja 221 mg DCC:tä (disykloheksyylikarbodi-imidi), jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Reak-30 tioseos jäähdytettiin jäävedessä, ja siihen lisättiin 357 mg kalsiumkarbonaattia (saatu kuivaamalla kaupallisella kalsiumkarbonaatilla 120 °C:ssa 2 tuntia), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia jäävedellä jäähdyttäen.

35

Sitten 3-kaulakolviin lisättiin 43 mg (1,5 ekv.) natrium-hydridiä (60-% dispersio mineraaliöljyssä), kuivattiin, ja * ilma korvattiin argonilla. Tähän kolviin lisättiin 2 ml 52 106715 vedetöntä DME:tä (saatu tislaamalla aluminiumlitiumhydridis-tä), jonka jälkeen sekoitettiin. 1,8 ml:aan vedetöntä DME:tä liuotettiin 250 mg (1,5 ekv.) Wadsworthin reagenssia, ja tämä liuos lisättiin tipoittain aikaisemmin valmistettuun 5 seokseen, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin aikaisemmin saadun aldehydiesterin reaktioseoksen supernatantti ruiskua käyttäen, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseoksen pH säädettiin 10 pH-arvoon 7 lisäämällä pipettiä käyttäen 2 tippaa etikkahap-poa, ja tulokseksi saatu aine konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin 3 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia, ja sakka suodatettiin ja pestiin kahdesti 3 ml:11a etyyliasetaattia, ja suodokset erotettiin. Vesikerros uutettiin kahdesti 3 15 ml:11a etyyliasetaattia, ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 ml:11a vettä ja 3 ml:11a kylläistä natrium-kloridin vesiliuosta, kuivattiin 10 g:11a natriumsulfaattia ja konsentroitiin, jolloin saatiin 567 mg öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskroma-20 tografialla (Lobar-pylväs [B] (silikageeli) kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliase-taatti/sykloheksaani (1:2}), jolloin saatiin 240 mg kon-jugoituja ketoneita (saanto 76 %).

25 Esimerkki 31 • 11,15-didehvdroksi-ll-bentsowlioksi-16-metvvli-15-okso- 18,19-tetradehvdro-5,6.7-trinor-4.S-inter-m-fenvleeni-PGIg-metvvliesteri 45 ml:aan vedetöntä THF:ää ja 17,7 ml saan (0,25 mol) vede-30 töntä DMS0:ta liuotettiin 10,24 g (25 mmol) 4-[2-endo-bent-soyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-Sa,8b-cis-2,3,3a,8b-tetra-hydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyylies-teriä ja 6,19 g (30 mmol) disykloheksyylikarbodi-imidiä, ja sitten siihen lisättiin typen alla 0,4 ml (5 mmol) pyri-35 diiniä ja 0,37 ml (5 mmol) trifluorietikkahappoa, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti 30 minuuttia, jolloin saatiin aldehydi. Sitten 1,5 g natriumhydridiä (37,5 mmol) (60-% dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 53 106715 50 ml:aan vedetöntä THF:ää, ja tämä suspensio jäähdytettiin jäävedessä. Tähän suspensioon lisättiin 8,78 g (37,5 mmol) 2-okso-hept-5-yynifosfonihappodimetyyliesteriä 25 ml:ssa vedetöntä THF:ää, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 5 30 minuuttia huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehässä. Näin saatu reaktioseos jäähdytettiin -10 - -20 °C:een, ja siihen lisättiin aikaisemmin saatu aldehydiesterin reaktioseos, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 2,2 ml etikkahappoa sen neutrali-10 soimiseksi. Näin saatu reaktioseos suodatettiin Hyflo Super-Celin läpi, ja suodokseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, ja tulokseksi saatu seos erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin kolmesti 50 ml:11a 10-% suolaliuosta ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun mag-15 nesiumsulfaatti oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, ja 20,8 g näin saatua konsentraattia puhdistettiin pylväskromatografialla silika-geelillä (laji 7734, 400 g kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti/sykloheksaani 20 (1:5)), jolloin saatiin 10,82 g (saanto 84,3 %) otsikkoyhdistettä.

Esimerkit 32 - 40

Toistettiin saunat reaktiot, jälkikäsittelyt ja puhdistus, 25 kuin esimerkissä 31 paitsi, että 4-[2-endo-bentsoyylioksi- l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyyliesterin sijasta käytettiin 4-[2-endo-o-toluoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofu-30 ranyyli]voihappometyyliesteriä (esimerkki 32), 4-[2-endo- m-toluoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyy-liesteriä (esimerkki 33), 4-[2-endo-p-toluoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syk-35 lopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyyliesteriä (esimerkki 34), 4-(2-endo-p-t-butyylibentsoyylioksi-l-ekso-hydroksime-tyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]-bentsofuranyyli]voihappometyyliesteriä (esimerkki 35), 4- 54 106715 [2-endo-p-fenyylibentsoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofu-ranyyli]voihappometyyliesteriä (esimerkki 36), 4-[2-endo-α-naftoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-5 tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyy- liesteriä (esimerkki 37), 4-[2-endo-/3-naftoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syk-lopenta[b]bentsofuranyyli]voihappometyyliesteriä (esimerkki 38), 4-[2-endo-3,5-dinitrobentsoyylioksi-l-ekso-hydroksime-10 tyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bent sof uranyyli] voihappometyyliesteriä (esimerkki 39) tai 4-[2-endo-N-fenyylikarbamoyylioksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofu-ranyyli]voihappometyyliesteriä (esimerkki 40). Tuloksen 15 esitetään yhteenvetona taulukossa 3. Spektritiedot esitetään taulukossa 4.

« 106715 V Ok P 00 00 · 0 ·«· ·* r*

>1 <0 <0 M

K ~ <D

H t0 m ·« * 0 O ta td Q)

C kO LJ

0 r> «► «* HN

« B c- f» -H

C «n o» e [VJ

•H en % * :(t3 0 υ * * .m 3 ^ r- r- * » .¥

- υ S G

0)

9 tQ

£ _ Ai • 9 w JO V ?1 0 0 Jj 3 5 & ------0)

P

-k ·Η .° *

e ° S

1iS 0) * ^

0 iH

fi ® Φ

J s 'S

2 3

S

id

n ^ O

„ _ +J

O ** r- oo co n C« lj—'Ok IO % ^ * * tri A ·. «. p o r» r- *0

l> O r** r* os r* o co P

3c” * “ m ή 3 3 « 3 3------3

IH tii P

•HO jj P

i i 0 h o Vj

• P P M XJ I c -H

• I© I© O >1 Ή I » P I fs

• P p P 4> -H ϋ C POP O W

PC PC PO© P 0 P> 101 Wf N P N P N Ό © >ι ^ I H J< Jj 'T*

K I I P K I I Ή K 0 H >i 0 00 H 0 0 M

0 Ok 00 M O Ok 00 h 0 P N -P I «* NIC p

3 p « © 3 i-ι « φ 3 <M C c m r- S m P *U

>-| ^ p> P « 0» .p H © © £ H CO I C P P I i) OCOI0 0 00 I 0 O <μ ^ Il CM Φ I 4> <V ^

4} H h O 4) h l| e PII P P I H Ή 4| I H

1 I O -h ι i o p I Ok B i p r- u i p r* ö *<rt O O C P fi O C P απ I CL >1 ^ CU CL N * CL *«u © I 0 P N I 0 P N I - M I >1 Ό 1 I >1« 1 -_|

P H ^ M >1 H M >1 <-100© Ή +J * -H «h 4* « -H VJ

O «H o P P p o P P P P p P © tf C P © Irt Π I—I

9 III© III© lie I B i « I fi I © .P

p h in h i ρ in p* fi p 0 p p p i O © piO© *»u 0 P % I B H «« I 0 0 I P 0 SO P P 0 <0 lj H fft M I kO P4 X I VO tN 44 i O C .* P *0 N X ^ *0 >k ,

OP ·. P OP » H 0 0 ·> P O I N C O I N C -H

μ p in « μ h in ϋ μ i « 0 ppx© μ p jb © m

Osip* Tjbnip, Ό in i · *o 0 © p p Ό0©ρρ W

N K O I N K O I N P μ P i S I M

jCPPP 43 P ΰ P JSIOP P Ο 0 fi © -C 0 0 S Φ ©OOC © © *0 C © P C >1 ©PPIP © p μ | p c Ό B N © Ό B S 6 *0 P P N Ό p p P 0 Ό Η P M 0 *t

PIJ3© P I JS © P ΪΡ P P P N © · © P s, © © © <U

Ό so φ P Ό <0 © η Ό >1 P © «ΟΪΝΡΡΡ T3 >< -4J P P ·!—k |ΡΌ>, I p Ό N I P I S I o I C P l0l^,i !p tn I 0 C iai0C inor*l tnookPN in 0 o» p N p ppp© p p P © PB*tt ppPlN ppPlN u h 0 p P t»0pp *»|I0H ·> C < Φ P * C » e 4> Γ*ι

p J4 « I h 4( Q I Pt0«C9 p © ω ·» © P © ® -- © —I

p O P fi POPS p p in fu p Λ p ^ fi p Λ p ’ B ^ ------m 0 CM en ^ m !£ λ

Cm en m m m Q

p P P P P p ^ MM M M M M Lj J«( M -V \2 u U P P P p <1 © « © © © «

3 5 -5 3 3 I

0 0 0 0 0 © © © « © · · * _ - ____I ________ I _ -----1- — I I r-l 56 106715 ΓΊ ιΗ •H ^ m · a - - c*

fr « « N

s <D

0 ~ m m 0) g O* . . Ai o ό r- *· —l C m m \_i •h B - » :cd 0 VO e «

3 m r·* p* * I

M V

H -*·-·-

0 u υ C

CD

0 tn

4» S

Λ — ^ 0 9 *W.

Ai 4* Pl «0 Jj S3 ►, -----O) +j

? S

— m m C

» ^ 5!

Ci n e Q) —. ϊ * “Φ g u ' '-1

O ® 10 m pH

M % Ρ 0>

.p a r~ 00 rQ

<d g 3 m 3

w O

m „ -P

m n ^ G

o ~ 0. n. ° « _V OO e n ·. cd frt *7* +> rH σ\ vo r* oo *r ^ c w 9. tn

a S

iH · id s-----<0

<d I » Il I *P

Cj M O -H O en jj “ «M ah i*h «hi ^7

Ai Ό I Ai *0 l «oh i - h ·Η O ►» *H O >i *H II ^ O h CO © λ

-rt JSC Ή JO C O O « 41 0 «rt 4* U

ho© h © © haia Ai i C V

>1 V 9 >, Ό « 4* Ai h © *rt O *rt Τ'

>ι 0 Η >10·-! -rt O O -rt rH β I -H H

O M >i O h >i C I C rH >i -* CO h ^ 4* 4* C 4* 4* C -rt tt -rt >i S O - Φ »3 «h 0 Φ «H © © Ό H ^ S C I «ί P Jj 0 4> 44 O 44 h I I +> 4* C ΙΛ I β ^ eti e: i i m «h i e ή ή μ © 1 9ι β I OS S * H S B I I O *rt ,fm4 ö rl I O rt I m fr * l 2 rt C rt ί<0 © I - h I - h I ►» Ό (N 1 H T* h f—|

V «H CO φ rt e t rt rt *» H rH>,h^ 'J

O «rt «rt 4> rt rt +j rt O m O rt >, +» 44 pH

9 lie lie I S I Λ 14*10 tfri V -HO -H Ή rt O rt rt -HIOI -rt © f- B *U) naih aolh a v© h -rt a S - i m

Ai Ai 00 © MM «O © Ai »n Ό C Ai I Ό 04 ,

0 O * 4* 00-4* O I >, 0 pvc-H »H

h i * a hi^a h -n aO o ^ η ιλ ϋ m

Όιηι© Ό m 1 Φ Ό a β rt Ό ι ι Λ vJ

>ι H h -H >)rt k rt >t Ai *0 >* >ι *rt 0 I

J5 I 0 rrt jOlOrrt .C 0 0 β Λ β k -H _.

φ -w c c-rie>i φ ή h © φ Ai tj e G

Orrt-rtS Ό ι-i -H >1 TJ <rt +J »W Ό O >» ® flt

•H > h 4* *H >» h 4* rt S O I rt rt £ C U

Ό >1 4* © Ό >ι 4* © Ό Λ 4» S Ό «rt ® rrt *T—s 1 4* I B I 4* I β 1011 I >« L·' ιλ c p*· I tncr-i tnaevh tn >» 0 e 3

rt B * N rt i ^ (N «rt 4» irt © «rt O h © \J

** I VO H * I VO H - C - 4* v I rt Ή HH

»-» »© *. o rt « » o rt a CO e »rt a © I -j rt rt m ft rt rl ID ft «H j5 «rt -rt H A 4^ β Vj

P

-----w

Or·* CO 9ι O -

C λ m m ^ O

*H *rt -rt *rt *rt ^

Ai Ai Ai M a; Li

Ai Ai A< Ai Ai Γ3 h h h h h <3 © © © © © Λ Λ -S -3 -9..

» a a a a a © © a © © rt—*.

_ 1 1 rH

57 106715 aa "a a "a a aa aa aa aa nm h r S n "ia m mm mm mm mm

«rt (N w n w OI —' n «H «H <N lO «H ΙΛιΗ «1 pH

<NOO^ o ia o n o o o o g (n m m o m m « λ ia o φ « ar « 9 ·. ^ a o ^ o a o» ot t**· o aa ma m a ma % % «· ·» *· «· *· * * «· «nm m m tn no n ia oi m oi «n « » l t I <o

Il I I I ap | tl II II II

m οι o λ λ λ <*·> **· m o oo o o o oo o m oi g m o g m m g m o g m m g 00 ro a n a n *. <n o* oo com n oo n w enot a a (N a Π a (N a a a a a a a a a a *aa

01 m m m m m n m oimn oi m H οι n n n λ B

•aa,·» « ® ^ ^ A A g A β A g A. A Λ Ä A Λ A Λ A Λ

Aa g g g g g o n o g g m geo geo geo

ta a a a (N m «O O pH «H

S mm h n S m Sm « « ^ m ti i~ m ti t~ ti m mmr^ oo h h h »h «h h h n o h po (n en (n ro tn o* C* —a ne m m tn o m n m o g m oo mmm m n m m m o mmm 8*ο»λ o» o» o» o» o»o» » h r- o· PO m m o» m m oo noh a. Oi *, a. a a aa aa aaa aaa aaa aaa aaa m'"" n m n m n m n m n m to m n h oi m to oi m to oi m to H m 55*° 11 11 II II - a ^a 1 1 ^a I ^ ^a I ^ ^ I ^ ^ 8 o m g o o g ia oi fi m o g m g g o m g mgg m g g m g g w B no n oo oo m oo o» oio» *-t m «h -h f! n po n n m n n m n n m n h n n oi m n oi n n oi n n oi n n μ h et co oo oo h n a» >-i«h «nm h h 4J 3 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ I ~ w ^ ^ ^ ^ ~ w ^ ^ ^ ^ W ^ © e g e m g n oo geo g e m o m n geo g m m g in in goioo 0,_ m m H» ^o»oi* m m aj· m as· af af e C aaa aaa aaa aaa aaa aaa aaa aaa aaa i -h m n r» n n o ano- n n o* «h m to n co o» m m to n m to n m to ie mm mm mm mm m «h m m m O w w | W W I w w I w w | ^ t I -a w | W I I ~ I I ^ 1 I Ä i O mmm mmm mmm mmm emo o* m oo m o m o n o m oi m e tö y oi tn h oi in h oi to h Oi m o h m oi m h ot n w λ n n «mm thO< aaa aaa aaa aaa aaa aaa aaa aaa aaaa

r-t m to m m to «h m to «h m to u m to «h m to «h m to «h m «o m m to H

e, m I a a laa I a a I a a w a a I - a I ^ ^ ^ ^ © ? S o g g mgg o g g (N ? B o?? mg?? o??g o B B « ^ r*. (-« to f- m o* to o- to m _ h b « h b b h n n h b a m n n h a m <-imnn «-> n m n h n e oi O H H pH H «H «H H H H (t| H H rt M h rt N O «rt n M ^WW ~w ~ ^ ~ ~ ^^ ~ ^ j: ~ ~ ~ w— ~ w ~ ~ li Ό m n Ό n oi t m n *dmo *d o o tl o m Ό o o o Ό o m m Ό o o e pa n ^ n ό n v n « o ^ n ^ o m o» o ·» oi o m ^ n m m n m to n m to n m to Hmm n m to n m m e temmo- n m m n H m m m m m m m m m n 0 W I I W I I w I I w|| -a|| -a I I w||| w||| w I I w (rt o m o ooo h in o omm o m o o o cm m m o o o oi o m mmmo g_J nmm n «h m n«-tm oi m n n ® m noim n ® m m n ® m ·» oi ® m to «rt m to >rt m to «h m to m m to t-ι n m n n to «h n m r- m n m o» m n m « V.

a a ·» m ai on o o * ·* v <* *·—'«n n n n r- o» »o to o oi

Binmmmmmm m to m ί+* ____ n cT o-^ t+t o co n too- m o· o m e» n ® ^o» o- m n r-cN o» h h m m oi m n «h oio» m n m ^ n e to e» to »o® to o «o co to ® r- to m r- tn o» to ® otto® «rt n «rt «rt O» «rt «rt «rt n «H et «rt «rt «rt «rt «rt «rt «rt e» oi «rt et o ^ m co* «o oo» <n n «» o m r- ®ot nmm *r cd a- n m m o m ph ® oi*-» o- oi m o* to m r- r» moi m o- ^ m o m m r- ® ei to ® r» m o* et ®to »mm o» to m o» to ot to m o o- m I «rt et fi| rt »i «rt «rt «rt® (N H n «H »rt n »H «rt OI «H (N H rt m «rt «rt *H§ aa aaa aa aa aa aaa aaa aa aaa aaa μ w o o ^ o o oo» o m ^ m o ό »h o ^ m o o» ® ® o» o o» «h 4) m o n oi o mn nm to o» n m «rt «h m «rt et n m ® m oi oi oi m m o M e» to o h te et to 91 10 otto® o o» to o o» m ® o te o o to m m o» to n «H m «rt «rt <N*H N rt (N rl OI m »rt «rt n rt rt Oi m «rt Ot m pH «rt m «rt «rt h

Jj e +> u g 4J +e +» m e ® e4J4->-PMeee ® β κ se e e 2 « · g κ e

eceeScee g C G G

> +> 4-» n _

Omnmtomtoo» o ® o emmmmmmm m m ^ ·Η·Η·«Η·Η·ρΙ·Η·Η·Η -H *rj

MMMMMMMM M M M

UUUUUUUU M U k ©ΦΦΦ©0€Φ g g g .3 5-9 55555 5 5 5 •«neeeaee e e e φφφφφφφφ e e e 58 1 0 6 7 1 5

Esimerkki 41 11.15-didehvdroksi-ll-asetoksi-15-okso-18.19-tetradehvdro- 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenvleeni-PGIg-metvvliesteri 0,3 ml:aan vedetöntä pyridiiniä 10 ml:ssa vedetöntä bentsee-5 niä liuotettiin 150 ml 4-[2-endo-asetoksi-l-ekso-hydrok- simetyyli-3a,8b-cis-2,2,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]-bentsofuranyyli]voihappometyyliesteriä, ja sitten 0,14 ml trifluorietikkahappoa liuotettiin 10 mitään vedetöntä DMSO:-ta, ja 0,37 ml tästä liuoksesta lisättiin aikaisemmin saa-10 tuun liuokseen. Sitten seokseen lisättiin 340 mg DCCitä (disykloheksyylikarbodi-imidi), ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Sakka erotettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 260 mg raaka-aldehydiä. Sitten 118 mg natriumhydridiä (55-15 % dispersio mineraaliöljyssä) suspendoitiin 10 ml:aan DME:tä. Tähän suspensioon lisättiin 689 mg 2-okso-hept-5-yynifosfonihappodimetyyliesteriä 10 ml:ssa DME:tä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpö-tilassa argonilmakehässä. Näin saatuun reaktioseokseen 20 lisättiin 260 mg aikaisemmin saatua aldehydiä 5 ml:ssa DME:tä, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin etik-kahappoa, jotta saavutettaisiin pH-arvo 7, ja tulokseksi saatu aine konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin 10 ml 25 pentaani/eetteriä (1:1), ja sakka erotettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 800 mg öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (Lobar-pylväs (silikageeli) kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliase-30 taatti:sykloheksaani = 1:3), jolloin saatiin 116 mg otsik- koyhdistettä (saanto 62 %).

IR (neat): 1740, 1700, 1675, 1630, 1575, 750 cm'1 NMR (CDC13) δ: 1,69 (3H, t, J=3,l Hz), 1,71 (3H, s), 1,70 - 3,05 (13H), 3,60 (3H, s), 3,62 (1H, m), 4,90 (1H, q, J=6,2 35 Hz), 5,15 (1H, m), 6,15 (1H, dd, J=16,0 Hz, 2,0 Hz), 6,50 -7,20 (4H, m)

Massa (m/e): 438 (M+) 59 106715

Esimerkki 42 ll-dehvdroksi-ll-asetoksi-18,19-tetradehvdro-5,6.7-trinor- 4.8-inter-m-f envleeni-PGIg-metwliesteri 10 ml:aan metanolia liuotettiin 116 mg 11,15-didehydroksi-5 ll-asetoksi-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, ja sitten siihen liuotettiin 150 mg seriumkloridiheptahydraattia, ja lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 15 mg natriumborohydridiä, jonka jälkeen sekoitettiin 15 minuuttia. To the reaktioseos, 2 10 ml of saturated aqueous natriumvety karbonaatti solution lisättiin ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin 5 ml etyyliasetaattia, ja tulokseksi saatu aine suodatettiin Super-Celin (2 g) läpi imulla ja pestiin kahdesti 5 ml:11a etyy-15 liasetaattia. Suodokset yhdistettiin, pestiin 2 ml:11a vettä, ja vesikerros uutettiin 2 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 170 mg öljymäistä 20 tuotetta. Näin saatua öljymäistä tuotetta käytettiin seuraa-vassa reaktiossa puhdistamatta.

Esimerkki 42-2 18,19-tetradehvdro-5.6,7-trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGIg-25 metvvliesteri ! 4,5 ml:aan vedetöntä metanolia liuotettiin 170 mg 11-dehyd- roksi-ll-asetoksi-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, ja siihen lisättiin 3 tippaa 4,8 M natriummetoksidia ruiskua käyttäen, ja tulok-30 seksi saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 1 g ioninvaihtohartsia (IRC-50), ja tulokseksi saatua ainetta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja suodatettiin. Hartsit pestiin riittävästi metanolilla, ja suodok-35 set yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 170 mg öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä (Lober-pylväs (silikageeli) kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; 106715 60 etyyliasetaatti:sykloheksaani - 3:1), jolloin saatiin 49 mg diolia (saanto 47 %).

IR (neat)^/ : 3370, 1740, 1595, 970, 745 cm"^ NMR (CDC13) δ: 1,70 (3H, t, J=3,0 Hz), 1,20 - 2,80 (15H), 5 3,40 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,59 (3H, s), 3,80 (1H, q, J=6,l

Hz), 4,50 (1H, m), 5,05 (1H, m), 5,60 (2H, m), 6,60 - 7,00 (3H)

Massa (m/e): 398 (M+) 10 Esimerkki 43 18.19-tetradehvdro-5.6,7-trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGl2 4,3 ml:aan metanolia liuotettiin 43 mg 18,19-tetradehydro- 5.6.7- trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, ja sitten siihen lisättiin 1 ml IN natriumhydroksidia, ja 15 tulokseksi saatu seos jätettiin 14 tunniksi huoneenlämpötilaan argonilmakehään. Näin saatu reaktioseos konsentroitiin, ja jäännökseen lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 1 ml IN suolahappoa pH-arvon säätämiseksi arvoon 3. Tulokseksi saatu aine uutettiin kolmesti 5 ml:11a etyyliasetaattia, ja or-20 gaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 2 ml:11a vettä ja 2 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesiliuosta, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 41 mg karbonihappoa (carbonic acid) (saanto 93 %).

IR (neat): 3700 - 2200, 1710, 1595, 975, 740 cm"1 25 NMR (CDCI3) δ: 1,65 (3H, t, J=3,0 Hz), 1,40 - 2,80 (14H), : 3,30 (1H, t, J=8,0 Hz), 3,80 (1H, m), 4,20 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,10 - 5,80 (4H), 6,50 - 7,00 (3H)

Massa (m/e): 384 (M+) 30 Esimerkki 44 ll-dehvdroksi-ll-asetoksi-16-metvvli-18.19-tetradehvdro- 5.6.7- trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGIg-metwliesteri 10 ml:aan metanolia liuotettiin 122 mg 11,15-didehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-35 trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, ja sitten siihen lisättiin 150 mg seriumkloridiheptahydraattia, ja lisättiin jäävedessä jäähdyttäen 15 mg natriumborohydridiä, jonka jälkeen sekoitettiin 10 minuuttia, Reaktioseokseen 106715 61 lisättiin 2 ml kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Kun reaktioseos oli konsentroitu, jäännökseen lisättiin 5 ml etyyliasetaattia, ja tulokseksi saatu aine suodatettiin ja 5 sakka pestiin kahdesti 2 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 130 mg öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä 10 (Lobar-pylväs (silikageeli) kaupallisesti saatavissa yh tiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti:sykiohek-saani = 1:2), jolloin saatiin 54 mg puhdasta otsikkoyhdis-tettä (saanto 44 %).

IR (neat) |/ : 3475, 1740, 1595, 970 cm-1 15 Massa (m/e): 454 (M+)

Esimerkki 45 16-metwli-18.19-tetradehvdro-5.6.7-trinor-4.8-inter-m-f envl eeni -PGI2 -metwlies teri 20 4,5 ml:aan vedetöntä metanolia liuotettiin 54 mg 11-dehyd- roksi-11-asetoksi-l6-metyyli-18,19-tetradehydro-5,6,7-tri-nor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“nietyyliesteriä, ja sitten siihen lisättiin 0,001 ml 4,8 N natrlummetoksidia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunti 30 minuuttia huo-25 neenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa, : ja tulokseksi saatu seos konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin kylläisellä natrium-vety karbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja konsentroi-30 tiin, jolloin saatiin 55 mg öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväskromatografialla (Lo-bar-pylväs tyyppi B (silikageeli), joka on kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti isykloheksaani 3:1), jolloin saatiin 48 mg diolia 35 (saanto 98 %).

IR (neat) : 3370, 1740, 1595, 970, 745 cm"1 NMR (CDCI3) 6: 1,00 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,80 (3H, t, J=3,l

Hz), 1,80 - 2,80 (14H), 3,45 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,65 (3H, 106715 62 s), 4,00 (2H, m), 5,10 (1H, m), 5,65 (2H, m), 6,60 - 7,00 (3H)

Massa (m/e): 412 (M*) 5 Esimerkki 46 16-metwli-18.19-tetradehydro-5.6,7-trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGIg 4,3 mlsaan metanolia liuotettiin 41 mg 16-metyyli-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-10 liesteriä, ja sitten siihen lisättiin 1 ml 1 N natriumhyd-roksidin vesiliuosta, ja tulokseksi saatu seos sai seistä 17 tuntia 30 °C:ssa. Näin saatu reaktioseos konsentroitiin, ja jäännökseen lisättiin 1 ml vettä. Tulokseksi saadun seoksen pH säädettiin pH-arvoon 4 lisäämällä 1 N suolahap-15 poa, ja tulokseksi saatu seos uutettiin kolmesti 5 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin 5 ml:11a vettä ja 5 ml:11a kylläistä natriumkloridin vesi-liuosta, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 39 mg puhdasta karboksyylihappoa (saanto 100 %).

20 IR (neat) j/ : 3700 - 2200, 1710, 1595, 743 cm"1 NMR (CDC13) 6: 1,00 (3H, m), 1,79 (3H, s), 1,50 - 3,00 (12H), 3,35 (1H, t, J=9,l Hz), 4,00 (2H, m), 5,20 (4H, m), 5,60 (2H, m), 6,80 (1H, m), 6,90 (2H, m)

Massa (m/e): 398 (M+) 25 : Esimerkki 47 16-metwli-18,19-tetradehvdro-5.6.7-trinor-4,8-inter-m-fenvleeni-PGIg-metvvliesteri 60 ml:aan metanolia ja 20 ml:aan THF:ää liuotettiin 6,00 g 30 (11,35 mmol) 11,15-didehydroksi-ll-p-toluoyylioksi-16-metyy- li-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä (kiteiden muodossa) ja 3,72 g (11,35 mmol) seriumtrikloridiheptahydraattia, ja tämä liuos jäähdytettiin -10 °C:een, ja sitten siihen lisättiin 35 322 mg (8,5 mmol) natriumborohydridiä 30 minuutiksi sekoit taen. Kun seosta oli sekoitettu 20 minuutin ajan, siihen lisättiin 10 ml kylläistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia.

63 106715

Sakka poistettiin suodattamalla Hyflo Super-Celin läpi, ja suodos konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja pieni määrä magnesiumsulfaattia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia, suodatettiin ja 5 konsentroitiin, jolloin saatiin 7,05 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote uudelleenkiteytettiin 12 ml:sta etyyliasetaatti/sykloheksaania (1:2), jolloin saatiin 0,55 g kiteitä ja 6,0 g kiinteää ainetta konsentroidusta emä-liuoksesta. 50 ml:aan metanolia liuotettiin 6,0 g kiinteää 10 ainetta konsentroidusta emäliuoksesta, ja siihen lisättiin I, 1 ml (5,5 mmol) 5 N natriummetoksidia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin 0,3 ml etikkahappoa, ja tulokseksi saatu seos konsentroitiin. Jäännökseen lisättiin 50 ml 15 etyyliasetaattia ja pieni määrä magnesiumsulfaattia, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin 5,8 g öljymäistä tuotetta. Näin saatu öljymäinen tuote puhdistettiin pylväs-kromatografiällä silikageelillä (silikageeli; laji 13905 20 (180 g), eluentti; etyyliasetaatti:sykloheksaani = 3:2), jolloin saatiin 3,15 g väritöntä ja läpinäkyvää öljymäistä tuotetta (saanto 67,3 %). Saadulla tuotteella oli samat spektritiedot, kuin esimerkissä 45 saadulla otsikkoyhdis-teellä.

25 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 47 paitsi, että 11,15-didehydroksi-ll-p-toluoyylioksi-16-metyyli-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesterin sijasta käytetään 11,15-didehydroksi-30 ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-15-okso-18,19-tetradehydro- 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, II, 15-didehydroksi-ll-o-toluoyylioksi-16-metyyli-15-okso- 18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 11,15-didehydroksi-ll-m-toluoyylioksi-16- 35 metyyli-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter- m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 11,15-didehydroksi-ll-p-t-butyylibentsoyylioksi-16-metyyli-15-okso-18,19-tetradehyd-ro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 106715 64 11.15- didehydroksi-ll-p-fenyylibentsoyylioksi-16-metyyli- 15- okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2~metyyliesteri/ 11,15-didehydroksi-ll-a-naftoyyliok-si-16-metyyli-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8- 5 inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteria, 11,15-didehydroksi-ll-/3-naftoyyliooksi-16-metyyli-15-okso-18,19-tetradehydro- 5,6 7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä tai 11.15- didehydroksi-ll-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)-16-metyy-li-15-okso-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m- 10 fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin myös saadaan otsik-koyhdiste.

Esimerkki 48 11.15- didehvdroksi-ll-asetoksi-16-metwli-20-homo-15-okso- 15 18,19-tetradehvdro-5.6.7-trinor-4.S-inter-m-fenvleeni-PGIg- metvvliesteri

Toistettiin sama menetelmä, kuin esimerkissä 41 paitsi, että 3-metyyli-2-okso-hept-5-yynifosfonihappodimetyylieste-rin sijasta käytettiin 3-metyyli-2-okso-okt-5-yynifosfoni-20 happodimetyyliesteriä, jolloin saatiin 120 mg otsikkoyhdis-tettä 150 mg:sta 4-[2-endo-asetoksi-l-ekso-hydroksimetyyli-3a,8b-cis-2,3,3a,8b-tetrahydro-lH-5-syklopenta[b]bentsofu-ranyyli]voihappometyyliesteriä lähtöaineena.

IR (neat) \) : 1740, 1700, 1670, 1630, 1595, 970 cm"1 25 Massa (m/e): 466 (M+) • 4

Esimerkki 49 16- metvvli-20-homo-18,19-tertadehvdro-5.6.7-trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGIg-metvvliesteri 30 Toistettiin sama menetelmä kuin esimerkissä 45 paitsi, että lähtöaineena käytettiin 58 mg 11-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-18,19-tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saatiin 50 mg otsikkoyhdistettä.

35 IR (neat) ]) : 3370, 1740, 1595, 970 cm"1 Massa (m/e): 426 (M+) 106715 65

Esimerkki 50 16-metwli-20-homo-18.19-tetradehvdro-5.6.7-trinor-4.8-inter-m-fenvleeni-PGI;;

Toistettiin sauna menetelmä, kuin esimerkissä 46 paitsi, että 5 lähtöaineena käytettiin 50 mg 16-metyyli-20-homo-18,19- tetradehydro-5,6,7-trinor-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-nietyy-liesteriä, jolloin saatiin 48 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat) ^ : 3700 - 2200, 1710, 1595, 975 cm-1 Massa (m/e): 412 (M*) 10

Esimerkki 51 16-metwli-5.6.7-trinor-18.18,19.19-tetradehvdro-4.8-inter-m-f envleeni-PGIg-metvvliesteri 15 _ .COOMe pC*A,*' w * i

HO OH

20 3 ml:aan vedetöntä THF:ää liuotettiin 328 mg (0,619 mmol) 15-epi-ll-dehydroksi-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, ja sitten siihen lisättiin 333 mg (1,27 mmol) 25 trifenyylifosfiinia ja 158 mg (1,29 mmol) bentsoehappoa, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 5 muniitin aikana 284 mg (1,29 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia 6 ml:ssa vedetöntä THF:ää, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia 30 huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin 1 g kaliumkarbonaattia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 35 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin vedellä sen neutralisoimiseksi. Tulokseksi saatu seos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pyl- 106715 66 väällä, joka on kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc. (eluentti; etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:2), jolloin saatiin 216 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3370, 2985, 2950, 2930, 1720, 1595, 1455, 1415, 5 1380, 1360, 1340, 1305, 1285, 1250, 1180, 1130, 1100, 1080, 1025, 1010, 960, 900, 860 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,00 (3H, kaksi, d, J=6,3 Hz), 1,80 (3H, t, J=3,1 Hz), 1,80 - 2,80 (14H, m), 3,45 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,65 (3H, s), 4,05 - 4,30 (2H, m), 5,05 - 5,13 (1H, m), 10 5,58 - 5,68 (2H, m), 6,60 - 7,00 (3H, m)

Massa (EI-menetelmä, m/e): 412 (M+)

High resolution-massaspektri Laskettu (C25H32O5, M+): 412,2250 Saatu (M+): 412,2258 15 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 51 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll- 20 asetoksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-11-propionyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2“inetyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-25 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, : 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanolioksi-16-metyyli-5,6,7-tri- nor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-esteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanolioksi-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ 30 metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroksi-16-metyy- li-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-35 naftoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11- (/3-naf toyylioksi) -16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 106715 67 15-epi-l1-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11--( o-toluoyylioksi )-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-5 ni-PGl2_metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyy-libentsoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 metyyliesteriä, jolloin myös saadaan otsikkoyhdiste.

10 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 51 paitsi, että liuottimena käytetään metanolin sijasta etanolia, ja paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli- 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-15 asetoksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-propionyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4, 8-inter-m-f enyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyroyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-20 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15- epi-l 1-dehydroksi- ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-5 ,6,7-trinor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyli-25 esteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-valeroyylioksi-16-metyyli-. 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-1l-bentsoyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(α-naftoyyli-30 oksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter- m-f enyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-()8-naf toyylioksi) -16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (m-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-35 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“etyyli-esteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyyliok- 106715 68 si)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli- 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ etyyliesteri.

5

Esimerkki 52 16-metwli-2.5.6.7-tetranor-18.19-tetradehydro-4.8-inter-m-f envleeni-PGIg-metwliesteri (2) 20 COOMe <2> HO OH 15 3 ml:aan vedetöntä THF:ää liuotettiin 205 mg (0,423 mmol) 15- epi-11-dehydroksi-11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)- 16- metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, ja sitten siihen lisättiin 20 233 mg (0,888 mmol) trifenyylifosfiinia ja 108 mg (0,884 mmol) bentsoehappoa, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 5 minuutin aikana 892 mg (0,892 mmol) dietyyliat-sodikarboksylaattia 6 ml:ssa vedetöntä THF:ää, ja tulokseksi 25 saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia, ja siihen lisättiin 1 g kaliumkarbonaattia, jonka jälkeen sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa 30 paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia, ja tulokseksi saatua liuosta pestiin sen neutralisoimiseksi. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan etikkahappo/vesi/THF:ää (65:35:10), jonka jälkeen sekoitettiin 30 tuntia 25 °C:ssa. 35 Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin natriumvetykarbonaat-tia sen neutralisoimiseksi. THF haihdutettiin alennetussa paineessa, ja tulokseksi saatu aine uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesi- 69 1 0 6 7 1 5 liuoksella, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli haihdutettu, näin saatu jäännös puhdistettiin Lobar-pylväällä (kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti:sykloheksaani -5 1:2), jolloin saatiin 101 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3380, 2948, 1728, 1592, 1442, 1366, 1335, 1295, 1247, 1187, 1065, 1030, 999, 965, 884, 875, 833, 761, 742 cm-l NMR (CDC13, 6): 0,90 - 1,11 (3H, m), 1,60 - 1,89 (3H, m), 10 1,89 - 3,09 (10H, m), 2,27 (2H, s), 3,44 (1H, t, J=8,95

Hz), 3,66 (3H, s), 3,74 - 4,26 (2H, m), 4,98 - 5,22 (1H, m), 5,55 - 5,73 (2H, m), 6,61 - 7,10 (3H, m)

Massa (EI-menetelmä, m/e): 398 (M+) 15 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyyliok-si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-16-20 metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyylieste-riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-25 metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2 metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trimetyylisilyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyylisilyylioksi-16-metyyli-30 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2-metyyliesteriä, jolloin myös saadaan otsikkoyhdiste.

♦ r - Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyyliok-35 si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- 106715 70 fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli-2/5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyy- 5 li-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee- ni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-trimetyyli-silyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyylisilyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-10 tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(t-butyylidimetyylisilyyliok- 15 si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-11-trimetyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(t-20 butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisi-lyylioksi-16-metyyli-20-horao-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-25 ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-tri-fenyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-30 riä, jolloin saadaan 16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 18 ,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI^-metyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyyliok-si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-35 inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesterin sijasta käytetään 15-epi- 1 1-dehydroksi- 1 1-trimetyylisilyylioksi- 16-metyy li-2 0-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny-• Ieeni-Gl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyyli- 106715 71 difenyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“etyyliesteriä, 15- epi-ll-dehydroksi-ll-di£enyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- 5 inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyylisilyy-lioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehyd-10 ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, jolloin saadaan 16- metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi- 11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7- 15 tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trimetyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(t-butyylidifenyylisilyy-20 lioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2”metyyliesteriä, 15-epi- 11 -dehydroksi-11-dif enyy limetyy lisilyy lioksi-16-metyy li-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-25 11-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7- :.l tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyyli-silyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste-30 riä, jolloin saadaan 16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-35 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-11-trimetyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi- 72 106715 11-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteria, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dife-nyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli-2O-homo-2,5,6,7-tetranor- 5 4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy- liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyyliok-si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-trifenyylisilyy lioksi-16-metyyli-2 0-10 homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter- m-f enyleeni-PGl2”etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-2 0-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteri. Toistetaan sama menetelmä, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydrok-15 si-11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-, tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trimetyylisilyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyyliesteriä, 15-epi-20 11-dehydroksi-11-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ metyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-difenyylimetyylisi-lyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi- 25 ll-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-. : tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2” metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-5,6,7-trinor- 30 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyyliesteri.

Käytettiin samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyylioksi )-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytettiin 35 15-epi-11-dehydroksi-11-trimetyylisilyylioksi-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyyli- *- - silyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 106715 73 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli-5,6,7-tri-nor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyylies-teriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)- 5 16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetrade-hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-10 inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi- 1 1- ( t-butyylidimetyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-ϋ-15 (t-butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-difenyylimetyylisilyyli-oksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-f enyleeni-PGl2-nietyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd- 2 0 roksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-25 metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter- :.i m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri. Käytetään saunaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesterin 30 sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyy-lisilyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-35 PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-difenyylimetyy-lisilyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-2 0- „ 106715 74 homo-5,6,7-trinor-18 ,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2”etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyyli-silyylioksi-16-metyyli-20-homo-5, 6,7-trinor-18,19-tetrade-hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, jolloin 5 saadaan 16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-11-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-16-metyyli- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-10 PGl2~metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi- 11-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tet-radehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-difenyylimetyylisilyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-15 liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyyliok-si)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trifenyyli-silyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 5,6,7-trinor-20 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteri.

Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(t-butyylidimetyylisilyyliok-si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 25 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-.· 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-difenyylimetyylisilyylioksi-5 ,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-(di-t-30 butyylisilyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydrok-si-ll-trifenyylisilyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, jolloin saadaan 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ 35 etyyliesteri. Käytetään seunaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyy-lisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehyd-• ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käyte- 106715 75 tään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyylisilyyliok-si)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-difenyylimetyylisilyylioksi-2 ,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-5 inter-m-fenyleeni-PGl2-nietyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-2,5,6,7 -tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-10 riä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyylioksi)-16-metyyli- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- 15 PGl2“-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi- 11-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-difenyylimetyylisilyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ 20 etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyy-lioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 25 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- : . PGl2_etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimer kissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidi-metyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta 30 käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-trimetyylisilyylioksi- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 35 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-2,5,6,7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~inetyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyyli-: . silyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 106715 76 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetrade- 5 hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (t-butyylidimetyylisilyylioksi) -16-metyyli- 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-l1-dehydroksi-10 11-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI 2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyy- 15 lisilyylioksi-2,5,6,7-tetrainor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11-(di-t-butyylisilyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä tai 15-epi-l1-dehydroksi-ll-trifenyylisilyylioksi-2,5,6,7- 20 tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidimetyylisilyyliok- 25 si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-30 11-difenyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- 4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyylioksi )-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll- 35 dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- 77 1 0 6 7 1 5 PGI2-metyyHesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 52 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidi-metyylisilyyli°ksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta 5 käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(t-butyylidifenyylisilyy-lioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-difenyylimetyylisilyylioksi-16-metyyli- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- 10 fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(di-t-butyylisilyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-trifenyylisilyylioksi-16-metyy-li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-15 fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri.

Esimerkki 53 20 16-metyyli-20-homo-2,5.6.7-tetranor-18.19-tetradehvdro-4.8- inter-m-f envleeni-PGIg-metwliesteri 13) /^COOMe

25 I-O

H0 ÖH

Toistetaan sama menetelmä, kuin esimerkissä 51 paitsi, että 30 reagoivana aineena käytetään 156 mg 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-. 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste- riä, jolloin saadaan 75 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3380, 2960, 2930, 1730, 1590, 1440, 1360, 1250, 35 1185, 1060, 1030, 990, 960, 880, 850 cm-1 NMR (CDCI3, 6): 1,01 (3H, kaksi, d, J=7,8 Hz), 1,12 (3H, kaksi, t, J=7,8 Hz), 1,8 - 1,85 (1H, m), 1,9 - 2,0 (1H, * m), 2,1 - 2,3 (4H, m), 2,35 - 2,45 (1H, m), 2,55 - 3,0 (7H, 106715 78 m), 3,42 (1H, kaksi, t, J=8,8 Hz), 3,66 (3H, s), 3,85 - 3,95 (1H, m), 4,10 (1H, kaksi, t, J=6,7 Hz), 5,05 - 5,15 (1H, m), 5,58 (1H, kaksi, dd, J=6,7, 15,1 Hz), 5,67 (1H, kaksi, dd, J=8,9, 15,1 Hz), 6,76 (1H, kaksi, t, J=7,5 Hz), 5 6,9 - 7,0 (2H, m)

Massa (EI-menetelmä, m/e): 412 (M+)

High resolution-massaspektri Laskettu (C25H32O5, M+): 412,2250 Saatu (M+): 412,2263 10 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 53 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-15 dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste-riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-2 0 butyloyy1ioksi-16-metyy1i-2 0-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-20-homo- 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-25 16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- . : inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi- ll-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-20-homo-30 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-naftoyyliok-, si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11- (/3-naftoyylioksi) -16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tet-35 ranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-*- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi- 79 1 0 6 7 1 5 11-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16- metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-5 inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 53 paitsi, että metanolin sijasta käytetään liuottimena etanolia ja paitsi, 10 että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-1l-asetoksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-butyloyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi- 20 ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19- tetradehydro-4 > 8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi- 11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi- 2 5 16-metyyli-2 0-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-: inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi- ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi- 11-dehydroksi-11-(α-naftoyylioksi)-16-metyyli-2 0-homo-30 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(/3-naftoyyliok-si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi- 11- (m-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tet-35 ranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyli- esteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11—(o-toluoyylioksi)-16-metyy-li-20-homo-2,5,6,7-tatranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-*· m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä tai 15-epi-l1-dehydroksi- 106715 80 11-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ 5 etyyliesteri.

Esimerkki 54 16-metwli-20-homo-2.5.6.7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehvd-ro-4,8-inter-m-fenvleeni-PGl2-metwliesteri (41 10 O^^COOMe 2-½ (4) 1= 80 Sh

Toistettiin sama menetelmä, kuin esimerkissä 51 paitsi, että reagoivana aineena käytettiin 178 mg 15-epi-ll-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-20 4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyy- liesteriä, jolloin saatiin 82 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3450, 2970, 2930, 1745, 1660, 1615, 1590, 1490, 1460, 1440, 1330, 1290, 1245, 1195, 1115, 1040, 970, 865, 765, 730, 690 cm"1 25 NMR (CDC13, 6): 1,01 (3H, kaksi, d, J=6,8 Hz), 1,12 (3H, • kaksi, t, J=7,3 Hz), 1,7 - 1,9 (1H, m), 1,9 - 2,3 (5H, m), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,6 - 3,1 (3H, m), 3,44 (1H, kaksi, t J=8,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,8 - 3,9 (1H, m), 4,0 - 4,2 (1H, m), 4,72 30 (2H, s), 5,1 - 5,3 (1H, m), 5,5 - 5,7 (2H, m), 6,7 - 7,9 (3H, m)

Massa (EI menetelmä, m/e): 414 (M+)

High resolution-massaspektri Laskettu (C24H30O6, M+): 414,2042 35 Saatu (M+): 414,2042 81 106715 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 54 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesterin sijasta käytetään 5 15-epi-11-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyyliok-si-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-10 11-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-oktanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-15 dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyyliesteriä, 15-epi-ll-2 0 dehydroksi-11-bentsoyylioksi-16-metyyli-2 0-homo-2,5,6,7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-naftoyyliok-si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-25 ll-dehydroksi-ll-(/3-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-30 riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehyd-roksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-35 fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan otsikkoyh- diste.

106715 82 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 53 paitsi, että metanolin sijasta käytetään liuottimena etanolia ja paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-5 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesterin sijasta käytetään 15- epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi- 16- metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd- 10 ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll- dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-oktanoyylioks i-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-15 ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-20 ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll- dehydroksi-1l-bentsoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(α-naftoyyliok-si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra-25 dehydro-4,8-inter-m-fehyleeni-PGl2“etyyliesteriä, 15-epi-ll- dehydroksi-11- (/3-naftoyylioksi) -16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyyliok-si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra-30 dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi- ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo- 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-35 4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy liesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tet-ranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä.

83 1 0 6 7 1 5

Esimerkki 55 16-metwli-2.5.6.7-tetranor-4-oksa-18.19-tetradehvdro-4.8-inter-m-fenvleeni-PGIg-metvvliesteri (5) 5 COOMe (5)

HO ÖH

10

Toistettiin sama menetelmä, kuin esimerkissä 51 paitsi, että reagoivana aineena käytettiin 163 mg 15-epi-l1-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-15 riä, jolloin saatiin 82 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3380, 2970, 2930, 1750, 1620, 1595, 1490, 1460, 1440, 1380, 1295, 1210, 1200, 1120, 1020, 970, 890, 855, 830, 760, 730, 665 cm"1 NMR (CDC13, 6): 1,00 (3H, kaksi, d, J=*6,8 Hz), 1,7 - 1,9 20 (4H, m), 1,9 - 2,5 (4H, m), 2,6 - 2,7 (1H, m), 2,5 - 3,1 (2H, m), 3,50 (1H, kaksi, t, J=8,60 Hz), 3,79 (3H, s), 3,8 - 4,0 (1H, m), 4,0 - 4,0 (1H, m), 4,72 (2H, s), 5,13 - 5,3 (1H, m), 5,5 - 5,8 (2H, m), 6,6 - 6,9 (3H, m)

Massa (EI-menetelinä, m/e): 400 (M+) 25 High resolution-massaspektri : Laskettu (C23H28°6' M+): 400,1886

Saatu (M+): 400,1892 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 55 paitsi, 30 että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyylieste-35 riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-butyloyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19- 106715 84 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PG^-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-2,5, 6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-5 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteria, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyyli-2,5,6f7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteria, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-10 tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-naftoyyliok-si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11-( /S-naf toyylioksi) - 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-15 oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2"metyyli-esteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-16-metyy-li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-20 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyy-li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan otsikkoyh-diste.

25 :. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 55 paitsi, että metanolin sijasta käytetään liuottimena etanolia ja paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-30 inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetra-; nor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-35 inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli—2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-oktanoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7- es 106715 tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteria, 15-epi-11-dehydroksi-5 ll-valeroyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi- 1 1-dehydroksi- 1 1-bentsoyy Iloksi- 16 -metyyli-2 ,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyHesteria, 15-epi-11-dehydroks i-11-(α-naftoyyliok-10 si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2”etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11- ()3-naf toyylioksi) -16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2“etyyli-esteriä , 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-16-metyy-15 li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä tai 15- epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyy- 20 li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2~etyyliesteria, jolloin saadaan 16-metyyli- 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri.

25 Vertaava esimerkki 4 16- metyyli-5.6.7-trinor-18.19-tetradehvdro-4.8-inter-m-fenvleeni-PGl2~etvvliesteri (61 COOEt 30 ί&ΛΧ <6) HÖ ÖH 1 2 ml:aan vedetöntä THF:ää liuotettiin 148 mg (0,279 mmol) 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, ja sitten siihen lisättiin 146 mg (0,556 mmol) 86 106715 trifenyylifosfiinia ja 69 mg (0,565 mmol) bentsoehappoa, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Näin saatuun reaktioseos lisättiin 115 mg (0,558 mmol) di-etyyliatsodikarboksylaattia 6 ml:ssa vedetöntä THF:ää 5 5 minuutin aikana, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan vedetöntä etanolia, ja siihen lisättiin 0,2 ml 1,44 M natriumetoksidia, jonka jälkeen sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilas-10 sa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia, ja tulokseksi saatu aine pestiin vedellä sen neutralisoimiseksi. Tulokseksi saatu aine kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös 15 puhdistettiin Lobar-pylväällä (kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc., eluentti; etyyliasetaatti:syklo-heksaani = 1:2), jolloin saatiin 81 mg otsikkoyhdistetta.

IR (neat): 3370, 2985, 2950, 2930, 1720, 1595, 1415, 1380, 1305, 1285, 1250, 1180, 1130, 1100, 1080, 1025, 960, 900, 20 860 cm'1

Massa (EI-menetelmä, m/e): 426 (M+)

High resolution-massaspektri Laskettu (C26H34O5, M+): 426,2404 Saatu (M+): 426,2411 25 Käytetään samaa menetelmää, kuin vertaavassa esimerkissä 4 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-30 dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-*. ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli-35 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2- metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroks i-11-oktanoyy1ioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni -PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyyli- 87 106715 oksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyyli-5, 6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-l 1-dehyd-5 roksi-ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tet-radehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-11-(α-naftoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyli esteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(/3-naftoyylioksi) -16- 10 metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee- ni-PGl2“metyyliesteriär 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyy-lioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4 f 8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriaf 15-epi-ll-dehydroksi-ll- ( o-toluoyylioksi)-16-metyyli-5 f 6,7-trinor-18,19-tetrade- 15 hydro-4f8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi- ll-dehydroksi-ll- (p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

20 Esimerkki 56 5.6.7-trinor-18.19-tetradehvdro-4.S-inter-m-fenvleeni-PGIo-metvvliesteri (7\ ^^COOMe 25 0-® (7)

H0 OH

30 Toistettiin sama menetelmä kuin esimerkissä 51 paitsi, että reagoivana aineena käytettiin 128 mg 15-epi-l1-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriäf jolloin saatiin 58 mg otsikkoyhdistettä.

35 IR (neat): 3370, 1740, 1595, 970, 745 cm-1 NMR (CDCI3, δ): 1,70 (3H, t, J=3,0 Hz), 1,20 - 2,80 (15H, m), 3,40 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,59 (3H, s), 3,80 (1H, q, J=6,l 106715 88

Hz), 4,50 (1H, m), 5,05 (1H, m), 5,60 (2H, m), 6,60 - 7,00 (3H, m)

Massa (EI-menetelmä, m/e): 398 (M+)

High resolution-massaspektri 5 Laskettu (C24H30O5, M+): 398,2352 Saatu (M+): 398,2358 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 56 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-10 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-propionyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-15 liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-5,6,7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-1l-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-5,6,7-20 trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy- liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-bentsoyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-25 liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-naftoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11- (jS-naf toyylioksi) -5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-5,6,7-30 trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-liesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyyli-oksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-35 PGl2~metyyliesteriä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 56 paitsi, että metanolin sijasta käytetään liuottimena etanolia ja 106715 89 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny- 5 leeni-PGl2“etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyy-lioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyyliok-si-5 ,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyy1iesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-oktanoyylioksi-10 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2- etyy1iesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy-15 liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-5,6,7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-naftoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11- (/8-naf toyylioksi )-5,6,7-20 trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyy- liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2*etyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(o-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy-25 liesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyyli-oksi )-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 56 paitsi, että 30 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin ! sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- 35 asetoksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2_metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-1l-propionyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll- 106715 90 dehydroksi-ll-butyloyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyyli-5 esteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteria, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi- 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-lΙ- ΙΟ bentsoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11-(α-naftoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11- (/3-naf toyyli) -2,5,6,7-tetranoroksi- 15 4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy- liesteri, 15-epi-l1-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(o-toluoyyliok-si)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-20 m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä tai 15-epi-l1-dehydroksi- 11-(p-fenyylibentsoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteria, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri. Käytetään samaa 25 menetelmää, kuin esimerkissä 56 paitsi, että 15-epi-ll- dehydroksi-l 1-(p-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetrade-hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ 30 metyyliesteriä, 15-epi-l-dehydroksi-ll-asetoksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2** metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-ll-butyroyylioksi- 35 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- *- PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi- 91 106715 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteria, 15-epi-11-dehydroksi-11-bentsoyylioksi- 5 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI^ -metyylies teriä, 15-epi-l1-dehydroksi-l1-(α-naftoyyliok-si)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(β-naftoyy-lioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-10 fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-11-(o-tolnoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä tai 15-epi-ll- 15 dehydroksi-11-(p-fenyylibentsoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyylieste-riä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 56 paitsi, että 15-epi-ll- 2 0 dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetrade- hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-l1-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI 2 -etyylies teriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-asetoksi-25 2,5,6,7-tetranor-4-oksä-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-pro-pionyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi- ll-butyroyylioksi-2 ,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tet- 30 radehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi- ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyli- 35 esteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-bentsoyylioksi-: 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- 92 1 0 6 7 1 5 fenyleeni-PGl2“etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(α-naftoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11- (/3-naf toyylioksi )-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19- 5 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (m-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyli-esteriä , 15-epi-11-dehydroksi-l1-(o-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-10 PGl2~etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyyli-bentsoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri. Käytetään samaa menetelmää, 15 kuin esimerkissä 56 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (p-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-20 epi-11-dehydroksi-ll-asetoksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetra- dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-propionyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2”etyyliesteriä, 15-epi- 1 1-dehydroksi-l l-butyloyylioksi-2 ,5,6,7-tetranor-18,19-25 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-: epi-11-dehydroksi-11-oktanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi- 11-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-30 epi-11-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi- 1 1-dehydroksi- 1 1-bentsoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi- 11-dehydroksi-11-(α-naftoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-35 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (/3-naf toyylioksi )-2,5,6,7-tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor- 93 1 0 6 7 1 5 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)- 5 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2~etyyliesteriä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetränor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteri.

Esimerkki 57 10 16-metwli-5.6.7-trinor-18.19-tetradehvdro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2 (8)

.—✓ COOH

15 &sXA' ia) V· Ϊ

H0 ÖH

3 mitään vedetöntä THFtää liuotettiin 226 mg (0f548 mmol) 20 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2~inetyy-liesteriä, ja sitten siihen lisättiin 287 mg (1/09 mmol) trifenyylifosfiinia ja 144 mg (1/18 mmol) bentsoehappoa, ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilas-25 sa. Näin saatuun reaktioseokseen lisättiin 245 mg (lr19 : ; . mmol) dietyyliatsodikarboraattia 6 mltssa vedetöntä THFtää 5 minuutin aikana/ jonka jälkeen sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa/ ja jäännös liuotettiin 10 mitään metanolia/ ja 30 siihen lisättiin 3 ml 1,02 N natriumhydroksidin vesiliuosta, jonka jälkeen sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös liuotettiin 10 mitään etyyliasetaattia, ja tulokseksi saatu liuos pestiin vedellä sen neutraloimiseksi. Tuote kuivattiin 35 vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin Lobar-pyl-väällä (kaupallisesti saatavissa yhtiöstä Merck Co., Inc.

• (joka inaktivoitiin kylläistä etyyliasetaatin vesiliuosta 106715 94 käyttämällä), eluentti; etyyliasetaatti:sykloheksaani = 1:4), jolloin saatiin 156 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3700 - 2200, 1710, 1595, 1455, 1415, 1380, 1360, 1340, 1305, 1285, 1250, 1180, 1130, 1100, 1080, 1025, 1010, 5 975, 900, 860, 740 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,65 (3H, t, J=8,0 Hz), 1,40 - 2,80 (14H, m), 3,80 (1H, m), 4,20 (1H, m), 5,00 (1H, m), 5,10 - 5,80 (4H, m), 6,50 - 7,00 (3H, m)

Massa (EI-menetelmä, m/e): 398 (M+) 10 High resolution-massaspektri

Laskettu (C24H30O5, M+): 398,2352 Saatu (M+): 398,2356 Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyy-liesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetok-si-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-20 propionyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tet-radehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-25 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste- ' riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_ metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny- 30 leeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyy-lioksi-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-. m-fenyleeni-PGl2”metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (α-naftoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-35 dehydroksi-11- (/3-naf toyylioksi) -16-metyyli-5,6,7-trinor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ 106715 95 metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-5, 6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-5 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2“metyyliesteriä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-10 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~ metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra-15 dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi- ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyylieste-riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-2,5,6,7-tetra-nor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ 20 metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi- 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-25 roksi-ll-valeroyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetra- : dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi- ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyylieste-riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(α-naftoyylioksi)-2,5,6,7- 30 tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2 -metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (/3-naf toyyliok-. si)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter- m-f enyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-35 ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll- dehydroksi-11-(o-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18.19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä '· tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)- 96 106715 2.5.6.7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2.

5 Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll- 10 (p-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-1l-asetoksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-15 inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-1l-butyloyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll -oktanoyylioksi-2 ,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-20 11-dekanoyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-1l-valeroyylioksi-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~inetyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll -bent soyy lioksi-2 ,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-25 inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-:· 11-(a-naftoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehyd-roksi-11- (/3-naf toyylioksi )-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetrade-hydro-4,8-inter-m-f eny leeni-PGI2-nietyyliesteriä, 15-epi-30 11-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor-18,19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(o-toluoyylioksi)-2,5,6,7-tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-35 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGI2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2. Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehyd- 106715 97 roksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyy-li-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-5 fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11- propionyylioksi-16-metyyli-2 0-homo-5,6,7-trinor-18,19-tet-radehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyyli-20-homo- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“ 10 metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-16- metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-15 ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyy-liesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-bentsoyylioksi-16-metyy-li-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(α-2 0 naftoyylioksi)-16-metyyli-2 0-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetra- dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-(/8-naftoyylioksi) -16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä , 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-16-25 metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter- ; m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (o-toluoyylioksi)-16-metyyli-2 0-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä tai 15-epi-11-hydroksi-11-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-30 20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee- ni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-20-homo- 5.6.7- trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2. Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7- 35 trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyy- liesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste- 106715 98 riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo- 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-l1-propionyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-5 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste- riä, 15-epi-11-dehydroksi-11-butyloyylioksi-16-metyyli-2 0-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-10 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyylieste- riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-l1-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-15 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste- riä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(α-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-20 oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyli- esteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(/3-naf toyylioksi)-16-metyy-li-20-homo-2,5,6,7-tetranoloksi-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-l 1- (m-toluoyylioksi )-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tet- 25 ranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2“ :; metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyylioksi)- 16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-20-30 homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter- m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-,, 20-homo-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2· Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-35 toluoyylioksi)-16-metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4.8- inter-m-fenyleeni-PGl2”metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20- • « homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny- 106715 leeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-l 1-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-5 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyylieste- riä, 15-epi-11-dehydroksi-11-butyloyylioksi-16-metyy1i-2 0-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2~nietyyliesteriä, 15-epi-l 1-dehydroksi-l 1-oktanoyy-lioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehyd-10 ro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2“inetyyliesteriä, 15-epi-ll- dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2” metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-15 inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi- ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(a-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny-20 leeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(/3-naf- toyylioksi)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-25 PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-toluoyyliok- : si)-16-metyyli-20-homo-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-30 PGl2~metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-20-homo- 2.5.6.7- tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2· Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyy-li-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- 35 PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-l1-dehydroksi-ll-asetoksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter- loo 106715 m-fenyleeni-PGl2-nietyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-butyloyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-5, 6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-5 m-fenyleeni-PGl2~xnetyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriäf 15-epi-11-dehydroksi-lΙ-ΙΟ bentsoyylioksi-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter- m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(α-naftoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(j8-naftoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-15 m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriär 15-epi-11-dehydroksi-l1-(o-toluoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-20 11-(p-fenyylibentsoyylioksi)-5,6,7-trinor-18,19-tetradehyd- ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2· Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-25 5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2- : metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (p-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetra-30 nor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_ metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-propionyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-1l-butyloyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-35 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-oktanoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi- ιοί 106715 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_metyyliesteria, 5 15-epi-11-dehydroksi-11-bentsoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7- tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI 2 -metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(a-naftoyylioksi )-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehyd-10 roksi-11- (/3-naf toyylioksi) -16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4- oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyli-esteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-16-metyy-li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(o-15 toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19- tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15- epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyy-li-2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli- 20 2,5,6,7-tetranor-4-oksa-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGl2· Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 57 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)- 16- metyyli-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-ll- 25 dehydroksi-11—(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- : 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste- riä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-propionyylioksi-30 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter- m-f enyleeni-PGl2 -metyy liesteriä , 15-epi-11-dehydroksi-11-butyloyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-oktanoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-35 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~metyylieste- riä, 15-epi-11-dehydroksi-11-dekanoyylioksi-16-metyyli- 2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-valeroyylioksi- 106715 102 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f enyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyylioksi-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehyd-ro-4,8-inter-in-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-5 dehydroksi-11-(a-naftoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyylieste-riä, 15-epi-11 -dehydr oks i-11-( /3-naf t oyy 1 ioks i) -16 -metyyli -2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyyliok-10 si)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2“metyyliesteria, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (o-toluoyylioksi)-16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyy-15 li-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee- ni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli-2,5,6,7-tetranor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2·

Esimerkki 58 20 16-metvvli-20-homo-5,6.7-trinor-18.19-tetradehvdro-4.8- inter-m-fenvleeni-PGl2-metwliesteri (9) ^v^COOMe 0-^) : 25 <9)

HO OH

Toistettiin sama menetelmä kuin esimerkissä 51 paitsi, että 30 reagoivana aineena käytettiin 186 mg 15-epi-ll-dehydroksi-11-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, jolloin saatiin 98 mg otsikkoyhdistettä.

IR (neat): 3370, 1740, 1595, 970 cm”1 35 Massa (m/e): 426 (M+) Käytetään samaa menetelmää, kuin esimerkissä 58 paitsi, » että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli- ιη, 106715 103 20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2~metyyliesterin sijasta käytetään 15-epi-11-dehydroksi- ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-5 ,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-5 ll-dehydroksi-ll-propionyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyy-liesteriä, 15-epi-l1-dehydroksi-11-butyloyylioksi-16-metyy-li-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-1Ι-ΙΟ oktanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-xn-f enyleeni-PGl2“-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2_nietyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyy-15 li-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-bentsoyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetra-dehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(a-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-20 trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyy liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(iB-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-f eny leeni -PGI 2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(m-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-25 tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä, 15-epi-11-dehydroksi-11-(o-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-metyyliesteriä tai 15-epi-11-dehydroksi-11-(p-fenyyli-bentsoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetr-30 adehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI^-metyyliesteriä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Käytetään samaa menetelmää kuin esimerkissä 58 paitsi, että 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-toluoyylioksi)-16-metyyli-20-35 homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni- PGl2**metyyliesterin sijasta käytettiin 15-epi-ll-dehydroksi-ll-asetoksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetrade-hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGI2-etyyliesteriä, 15-epi-ll- 104 106715 dehydroks i-11-propionyylioksi-16-metyy1i-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyy-liesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-butyloyylioksi-16-metyy-li-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-5 fenyleeni-PGl2-etyyliesteria, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-ok-tanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetrade-hydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-dekanoyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-tri-nor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyylies-10 teriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-valeroyylioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-feny-leeni-PGl2*-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-bentsoyy-lioksi-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro- 4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteria, 15-epi-ll-dehyd-15 roksi-11-(α-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor- 18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2~etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(j8-naftoyylioksi)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteria, 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(m-toluoyyliok-20 si)-16-metyyli-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8- inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, 15-epi-ll-dehydroksi-ll- (o-toluoyylioksi) -16-metyyli-20-homo-5 ,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä tai 15-epi-ll-dehydroksi-ll-(p-fenyylibentsoyylioksi)-16-metyy-25 li-20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m- • . fenyleeni-PGl2-etyyliesteriä, jolloin saadaan 16-metyyli- 20-homo-5,6,7-trinor-18,19-tetradehydro-4,8-inter-m-fenylee-ni-PGl2~etyyliesteri.

30 Teollinen sovellettavuus Tällä keksinnöllä annetaan käyttöön uusi m-fenyleenityyppis-ten PGl2~johdannaisten valmistusmenetelmä, jolla on erinomainen stereoselektiivisyys ja regiospesifisyys. Keksinnön mukainen menetelmä vähentää alhaista lämpötilaa tai pylväs-35 kromatografiaa vaativien reaktiovaiheiden lukumäärää, ja on erinomainen suorituksen helppoudessa ja toistettavuudessa. Siten keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan tuottaa suuressa mittakaavassa PGI2-johdannaisia, jotka ovat käyt- 105 106715 tökelpoisia veren hyytymistä estävinä aineina, haavaumien-vastaisena lääkkeenä, valtimonkovetustaudinvastaisena lääkkeenä ja vastaavina.

4

Claims (15)

106 1 0 6 7 1 5

1. Menetelmä kaavan [VII] mukaisten 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenyleeni-PGl2-johdannaisten valmistamiseksi ^\v/COOR3 S S

5 HO (jossa R2 edustaa metyyliä tai etyyliä; R3 ja R4 edustavat vetyä tai metyyliä), tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: 10 saatetaan kaavan 5 mukainen 3,5-cis-dibromisyklopenteeni . ti 5 reagoimaan o-halogeenifenolin kaliumsuolan kanssa, jolloin 15 muodostuu kaavan 6 mukainen 3,5-cis-bis(2-halogeenifenoksi)-syklopenteeni x o o x 6 20 (jossa X edustaa klooria, bromia tai jodia); 106715 käsitellään mainittu kaavan 6 mukainen yhdiste magnesium-metallilla yhdisteen muuttamiseksi Grignard-reagenssiksi; syklisoidaan mainittu Grignard-reagenssi metallikatalysaat-5 torin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan 7 mukainen sykiopentabentsofuraani; _ 10 bromataan mainittu kaavan 7 mukainen yhdiste, jolloin muodostuu kaavan 8 mukainen tetrabromidi; Br βιλ)-(3| \ Br Br g 15 poistetaan mainitun, kaavan 8 mukaisen yhdisteen 5-jäsenisen rengasryhmän bromit pelkistävästi, jolloin muodostuu kaavan 1 mukainen yhdiste; Br Br 1 20 muutetaan mainittu kaavan 1 mukainen yhdiste Prins-reaktiolla ja hydrolyysillä kaavan 2 mukaiseksi dioliksi; 108 106715 JZö°^ ' OH 2 saatetaan mainittu kaavan 2 mukainen yhdiste reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa metalli/halogeeni-vaihdon suorit-5 tamiseksi; saatetaan tulokseksi saatu tuote reagoimaan metyyli-3-for-myylipropionaatin kanssa; 10 alistetaan tulokseksi saatava tuote hydrogenolyysille muodostamaan kaavan 3 mukainen dioliesteri; ^^^^COOMe ....... ' -OH 3 15 alistetaan mainittu kaavan 3 mukainen yhdiste primäärisen hydroksyyliryhmän suojaukselle, esteröidään sekundäärinen hydroksyyliryhmä ja poistetaan primäärisen hydroksyyliryhmän suojaryhmä mainitun, kaavan 3 mukaisen yhdisteen muuttami- : seksi kaavan [I] mukaiseksi yhdisteeksi; • · ‘ ' 20 109 106715 ^^^^.COOMe ...........k!J '-OH [i] (jossa Ri edustaa asetyyliä, p-toluoyyliä, o-toluoyyliä, bentsoyyliä, m-toluoyyliä, p-t-butyylibentsoyyliä, p-fenyy-5 libentsoyyliä, 3,5-dinitrobentsoyyliä, N-fenyylikarbamoyy-liä, a-naftoyyliä, β-naftoyyliä tai p-nitrobentsoyyliä); muutetaan mainittu kaavan [I] mukainen yhdiste kaavan [III] mukaiseksi yhdisteeksi 10 -COOMe (jossa Ri, R2 ja R3 edustavat samoja merkityksiä kuin edellä) 15 hapettamalla mainittu kaavan [I] mukainen yhdiste ja saatta- ; r maila tulokseksi saatu tuote reagoimaan kaavan [II] mukaisen • * - :*- yhdisteen kanssa vahvan emäksen läsnäollessa; 110 106715 (MeO^P t11] O (jossa R2 ja R4 edustavat samoja merkityksiä kuin edellä) 5 pelkistetään mainittu kaavan [III] mukainen yhdiste pelkis-tysaineella, jolloin muodostuu kaavan [IV] mukainen yhdiste; .COOMe * OH 10 (jossa R^, R2 ja R4 edustavat samoja merkityksiä kuin edellä) ja solvolysoidaan tai hydrolysoidaan mainittu kaavan [IV] mukainen yhdiste, jolloin muodostuu mainittu kaavan [VII] 15 mukainen yhdiste.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää vaiheen, jossa kaavan III mu- : kaisen yhdisteen pelkistyksessä sivutuotteena saadun kaavan - ♦ .20 [V] mukaisen yhdisteen 15-aseman hydroksyyliryhmä invertoi daan : 111 106715 —"V .COOMe (jossa Ri, R2 ja R4 edustavat samoja merkityksiä kuin edellä) käyttämällä Mitsunobo-reagenssia, jolloin muodostuu 5 mainittu kaavan [IV] mukainen yhdiste.

3. Kaavan 8 mukainen tetrabromisyklopenta[b]bentsofuraani-j ohdannainen Br ........\^\

10 Br 8

4. Menetelmä kaavan 8 mukaisen tetrabromisyklopenta[b]bentsof uraanijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheen, jossa bromataan kaavan 7 mukainen 15 3a,8b-cis-dihydro-3H-syklopenta[b]bentsofuraani 1

5. Menetelmä kaavan [I] mukaisen yhdisteen valmistamiseksi: 112 106715 .^\^C00Me Rlo '-’OH [I] 5 (jossa R^rllä on edellä mainittu merkitys) tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: muodostetaan kaavan 6 mukainen 3,5-cis-bis(2-halogeenifenoksi) syklopenteeni: 10 Ψΐ.οΜ x o o x 5 (jossa X edustaa klooria, bromia tai jodia) 15 saattamalla kaavan 5 mukainen 3,5-cis-dibromisyklopenteeni: ' ΒΓ 5 reagoimaan o-halogeenifenolin kaliumsuolan kanssa; 20 muutetaan mainittu kaavan 6 mukainen yhdiste metallimagne-siumilla Grignard-reagenssiksi; 113 106715 syklisoidaan tulokseksi saatu tuote metallikatalysaattorin läsnäollessa, jolloin muodostuu kaavan 7 mukainen syklopen-tabentsofuraani; . Φ© bromataan mainittu kaavan 7 mukainen yhdiste, jolloin muodostuu kaavan 8 mukainen tetrabromidi; Br BrX\«-(sO^

10 Br 8 poistetaan mainitun, kaavan 8 mukaisen yhdisteen 5-jäsenisen rengasryhmän bromit pelkistävästi, jolloin muodostuu kaavan 1 mukainen 3a,8b-cis-dihydro-3H-5,7-dibromisyklopenta[b]-15 bentsofuraani; φΑ : Br ! • # < alistetaan mainittu kaavan 1 mukainen yhdiste Prins-reak-20 tiolle ja hydrolysoidaan se kaavan 2 mukaiseksi dioliksi; * 114 106715 Br ho^O"'-\2\ '-OH 2 käsitellään mainittu kaavan 2 mukainen yhdiste Grignard-rea-genssilla metalli/halogeeni-vaihdon suorittamiseksi; 5 saatetaan tulokseksi saatu tuote reagoimaan metyyli-3-for-myylipropionaatin kanssa; alistetaan tulokseksi saatu tuote hydrogenolyysille, jolloin 10 muodostuu kaavan 3 mukainen dioliesteri; ^^^.COOMe «o '--OH 3 ja alistetaan mainittu kaavan 3 mukainen yhdiste primäärisen 15 hydroksyyliryhmän suojaukselle, sekundäärisen hydroksyyli-ryhmän esteröinnille ja primäärisen hydroksyyliryhmän suo-jaryhmän poistolle mainitun, kaavan 3 mukaisen yhdisteen muuttamiseksi mainituksi, kaavan [I] mukaiseksi yhdisteeksi. ·> · ·« ·« 11= 106715 l. Förfarande för framställning av 5,6,7-trinor-4,8-inter-m-fenylen-PGl2-clerivat enligt formeln [VII] ^-ss^coor3 J >« J O ] ivii] Ho""""N/

5 HO (väri R2 representerar metyl eller etyl; R3 och R4 representerar väte eller metyl), kännetecknat av att det innefattar skeden där: 10 .man bringar en 3,5-cis-dibromcyklopenten enligt formeln 5 5 att reagera med o-halogenfenolens kaliumsalt, varvid det 15 uppstar en 3,5-cis-bis(2-halogenfenoxi)cyklopenten enligt formeln 6 X O O X g 20 (väri X representerar klor, brom eller jod); 116 106715 man behandlar den nämnda föreningen enligt formeln 6 med magnesiummetall för att omvandla föreningen till en Grig-nard-reagens; 5 man cykliserar den nämnda Grignard-reagensen i närvaro av en metallkatalysator, varvid en cyklopentabensofuran enligt formeln 7 bildas; πΛα 10 man bromerar den nämnda föreningen enligt formeln 7, varvid en tetrabromid enligt formeln 8 bildas; Br «Λ)...... ^ Br Br 8 15 man reducerar bromen frän den 5-ledade ringgruppen i den nämnda föreningen enligt formeln 8, varvid en förening enligt formeln 1 bildas; Br ......

20 Br 1 man omvandlar den nämnda föreningen enligt formeln 1 med Prins-reaktionen och hydrolys till en diol enligt formeln 2; 106715 Br ....... '-OH 2 man bringar den nämnda föreningen enligt formeln 2 att rea-gera med Grignard-reagensen för att utföra metall/halogen-5 utbytet; man bringar produkten man erhdllit som resultat att reagera med metyl-3-formylpropionat; 10 man underkastar produkten man erhclllit som resultat hydro-genolys för att bilda en diolester enligt formeln 3; ^^^^•COOMe '-OH 3 15 man underkastar den nämnda föreningen enligt formeln 3 skydd av en primär hydroxylgrupp, förestrar en sekundär hydroxyl-grupp och reducerar den primära hydroxylgruppens skyddsgrupp för att onrvandla den nämnda föreningen enligt formeln 3 till . en förening enligt formeln [I]; ™ 106715 ^^v^^COOMe ........vij '-OH [I] (vari Rj_ representerar acetyl, p-toluoyl, o-toluoyl, benso-yl, m-toluoyl, p-t-butylbensoyl, p-fenylbensoyl, 3,5-dinit-5 robensoyl, N-fenylkarbamoyl, a-naftoyl, β-naftoyl eller p-nitrobensoyl); man ontvandlar den nämnda föreningen enligt formeln [I] till en forening enligt formeln [III]; 10 V" (vari Rx, R2 och R3 är definierade som ovan) genom att oxidera den nämnda föreningen enligt formeln [I] 15 och bringa produkten man erhclllit som resultat att reagera med en forening enligt formeln [II] i närvaro av en stark bas; (MeOfeP ' tn] 0 119 106715 (väri R2 och R4 är definierade som ovan) man reducerar den nämnda föreningen enligt formeln [III] med ett reduceringsmedel, varvid en förening enligt formeln [IV] 5 bildas; OH (väri R1# R2 och R4 är definierade som ovan) och 10 solvolyserar eller hydrolyserar den nämnda föreningen enligt formeln [IV] , varvid en förening enligt formeln [VII] bildas .

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att det 15 vidare innefattar ett skede där hydroxylgruppen i 15-posi-tionen i föreningen enligt formeln [V] som erhällits som bi-produkt vid reduceringen av föreningen enligt formeln III inverteras; ^^-\^,COOMe 1 (väri Rj_, R2 och R4 är definierade som ovan) genom att an-vända Mitsunobo-reagens, varvid den nämnda föreningen enligt *- formeln [IV] bildas. 120 1 0 6 7 1 5

3. Tetrabromcyklopenta [b] bensofuranderivat enligt formeln 8 Br /—c°t\ ......"'\3\ Br 8 5 4. Förfarande för framställning av ett tetrabromcyklopenta- [b]bensofuranderivat enligt formeln 8, kannetecknat av att det innefattar ett skede, där en 3a,8b-cis-dihydro-3H-cyklo-pentatb]bensofuran enligt formeln 7 bromeras 10 7

5. Förfarande för framställning av en förening enligt formeln [I]: 15 '-OH [I] : (väri Rx är definierad som ovan) kannetecknat av att det innefattar skeden, där: 1 * man bildar en 3,5-cis-bis(2-halogenfenoxi)cyklopenten enligt formeln 6: 121 106715 x ° ox 6 (väri X representerar klor, brom eller jod) genom att bringa en 3,5-cis-dibromcyklopenten enligt formeln 5 5: b 5 att reagera med o-halogenfenolens kaliumsalt; 10 man omvandlar den nämnda föreningen enligt formeln 6 med me-tallmagnesium till en Grignard-reagens; man cykliserar produkten man erhällit som resultat i närvaro av en metallkatalysator, varvid en cyklopentabensofuran en-15 ligt formeln 7 bildas; man bromerar den nämnda föreningen enligt formeln 7, varvid . ; 20 en tetrabromid enligt formeln 8 bildas; « « • I Br 122 106715 Br 8 man reducerar bromen frän den 5-ledade ringgiruppen i den nämnda föreningen enligt formeln 8, varvid en 3a,8b-cis-di-hydro-3H-5,7-dibromcyklopenta[b]bensofuran enligt formeln 1 5 bildas; CÖal Br 1 man underkastar den nämnda föreningen enligt formeln 1

10 Prins-reaktionen och hydrolyserar den till en diol enligt formeln 2; Br ........... '-OH 2 c 15 man behandlar den nämnda föreningen enligt formeln 2 med Grignard-reagensen för att utföra metall/halogen-utbytet; man bringar produkten man erhällit som resultat att reagera med en metyl-3-formylpropionat; • · ' 20 123 106715 man underkastar produkten man erhällit som resultat hydro-genolys, varvid en diolester enligt formeln 3 bildas; _ry\ ...........C37 '-OH 3 5 och man underkastar den nämnda föreningen enligt formeln 3 skydd av en primär hydroxylgrupp, forestring av en sekundär hydr-oxylgrupp och reducering av den primara hydroxylgruppens 10 skyddsgrupp, for omvandling av den nämnda föreningen enligt formeln 3 till den nämnda föreningen enligt formeln [I]: « • »