FI106120B - Förfarande för framställning av nya vitamin D analoger - Google Patents

Claims (7)

1. Förfarande för framställning av en farmaceutiskt aktiv D-vitaminanalog med formeln I R1 20 21 22 23 |# C(CH3)C S c-(Q)-C -X ci - J Ä HO ' i vilken formel X är väte eller hydroxi; R1 och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar väte eller en C]_-Cg-kolväteradikal; eller R1 och R2 kan tillsammans med den kolatom (märkt med en stjärna i formel I) som bar gruppen X beteckna en Cg-Cg-karbocyklisk ring; Q är en enkel bindning eller en Ci-Cg-hydrokarbylen-diradikal, varvid uttrycket kolväteradikal (hydrokarbylendiradikal) indikerar den rest som kvarstär efter avlägsnande av 1 (2) väteatom(er) frän .·. ; en rak, förgrenad eller cyklisk mättad eller omättad 4 4 kolväte; R1, R2 och/eller Q kan valbart vara substituerade # · • · **’ med en eller flere deuterium- eller fluoratom(er) ; eller • · framställning av ett derivat av föreningen med formeln I, • · · ··1· '· varvid en eller flere av hydroxigrupperna i derivatet är • · # ·.1 1 maskerade som grupper, vilka kan transformeras tillbaka till hydroxigrupper .in vivo kännetecknatavatt • · · • m • · ·»· a) en 1(S),3(R)-bis-(hydroxiskyddad)-9,10-seco-pregna- « i · -5 (E) , 7 (E) , 10 (19)-trien-20-on bringas att reagera med anjonen R-, som är bildad av en acetylenförening RH, i vilken R är • « 4 « · · · 106120 R1 -C=C-Q - C - X1 R2 i vilken formel R1, R2 och Q har samma betydelse som ovan definierades och X1 är väte, hydroxi eller en skyddad hydroxigrupp, medelst en lämplig bas, för att bilda en produkt med formeln II OH R j H [ |j H II Prot-0 ** \''<>-Prot i vilken R har samma betydelse som ovan och O-Prot. är en skyddad hydroxigrupp; b) en förening med formeln II bringas i en triplett- < I ,-, sensiterad fotoisomerisation, och valbar modifikation av funktionella grupper i sidokeden R, för att bilda • * “I föreningen III OH s • M · I * * * I • · · vv • · · ^ Γ Ί :: il H ::: U 111 :¾ ft Prot-O* Ο-Pro t * · * • · « 50 1 06 1 20 i vilken R och O-prot. har samma betydelse som ovan,- c) en förening med formeln III utsätts för en syra- katalyserad dehydration, och valbar modifikation av funktionella grupper i sidokeden R för att bilda en 17,20-en-isomer eller bäda 17,20-en-isomererna med formeln V, vilka isomerer kan separeras i detta stadium, eller om önskat, i ett senare stadium, C(CH3)R I O II H JJ V XJ Prot-θ'* Vv^/,^>*0-Prot i vilken R och O-Prot. har samma betydelse som ovan. d) en förening med formeln V utsätts för en reaktion som avlägsnar skyddsgruppen genom att använda t.ex. fluorväte-syra eller tetra(n-butyl)ammoniumfluorid, och för valbar modifikation av funktionella grupper i sidokeden R, för att bilda den önskade föreningen med formeln I, vilken kan tas : tili vara som sädan eller, efter modifikation, som en .···. fördrog, i vilken hydroxigrupperna är maskerade som V·'.' grupper, som kan transformeras tillbaka tili hydroxigrupper * in vivo.

• · · • · ♦ ··· · • · · • · · ’·’ 2. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck- n a t av att man framställer en förening med formeln I, där • · * X är hydroxi . t < r m c

3. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t av att man framställer en förening med formeln I, där Q är -(CH2)n- och n är ett helt tai mellan 0-3. « * * i i * , I II· 51 106120

4. Förfarande enligt ett av patentkraven 1-3, kanne -tecknatav att man framställer en ren diastereoisomer av föreningen med formeln I eller en blandning av diastereoisomerer tili föreningen med formeln I.

5. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck- n a t av att man framställer a) 1(S),3(R)-dihydroxi-20-(4-etyl-4-hydroxi-l-hexyn-l-yl)- 9.10- seco-pregna-5(Z),7(E) ,10 (19),17(20) (Z)-tetraen; b) 1(S),3(R)-dihydroxi-20-(5-etyl-5-hydroxi-l-heptyn-l-yl)- 9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen; c) 1(S),3(R)-dihydroxi-20-(6-etyl-6-hydroxi-l-oktyn-l-yl)- 9.10- seco-pregna-5(Z),7(E),10(19),17(20)(Z)-tetraen.

6. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck- n a t av att stegen b) och c) utförs i omvänd ordning.

7. Förfarande enligt patentkravet 1, känneteck-n a t av att stegen c) och d) utförs i ett förenat förfarande, t.ex. med hjälp av fluorvätesyra. • · · • · • · ··· • · · · • · • · · • · • * · • i · • · * · m 00 • * · • · · 0 90· • · • · ·«· « I · < · « « • f • « · • * · I · · m 9 9*9