FI105190B - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrrolidinderivat - Google Patents

Claims (3)

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrrolidinderivat med formeln (I), 5 j—rR1 Rt——R2 (I)

10 CO-CH—NH-CO-Rg R4 väri - R antingen är en metylen-, etylen-, SO-, S02- CHOH- radi-kal eller en svavelatom, Rj är en pyridylradikal, eventu- 15 elit substituerad med en eller flera alkylradikaler, en furylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera alkylradikaler, en tienylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera alkylradikaler, en kinolylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera alkylradikaler, 20 en naftylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera alkylradikaler, en indolylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera alkylradikaler eller en fen-ylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera sub- • · stituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi-, ,<·, 25 hydroxi-, nitro- amino-, monoa 1 ky 1 amino -, dialkylamino- alkoxikarbonyl-, -CO-NR7Re-, -NH-CO-CHj-, trifluormetyl- • · *** eller trifluormetoxiradikaler och Rs är en väteatom, • M - eller R är en metylenradikal, Rx är en väteatom och Rs är • · · ’·’ 1 en fenylradikal, ' f 30 eller R är en CHR6-radikal, Rx och Rs är vardera en väte- i»· atom, - R2 är en alkoxikarbonyl-, cykloalkyloxikarbonyl-, cyklo-alkylalkyloxikarbonyl-, -CONX9R10- eller fenylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera substituenter, val- 35 da bland alkyl-, alkoxi- eller hydroxiradikaler, 198 1 05 1 90 - R3 är en fenylradikal (eventuellt substituerad med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi- och alkyltioradikaler), en naftyl-, indol-yl-, kinolyl- eller fenylaminoradikal, varvid fenylringen 5 eventuellt substit^uerats med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi-, alkyltio-, trifluormetyl-, karboxi-, alkoxikarbonyl-, hydroxi-, nitro-, amino-, acyl-, cyano-, sulfamyl-, karbamyl-, hydroxi -iminoalkyl-, alkoxi-iminoalkyl-, hydroxiaminokarbon-10 yl-, alkoxiaminokarbonyl-, 5-tetrazolyl-, 5-tetrazolylal-kyl-, trifluormetylsulfonamido-, alkylsulfinyl-, mono-eller polyhydroxialkyl-, sulfo-, alk-O-CO-alk-, -alk-COOX-, -alk-O-alk-, -alk'-COOX-, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX-, -CO-COOX-, -alk-S03H-radikalen i saltform, -CH=CH-15 alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -0-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX-, -alk-N(OH)-CO-alk- eller 2,2-dimetyyli-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ylradikalen, - R4 är en väteatom eller en alkylradikal, - R6 är en fenylradikal,

20. R7 är en väteatom eller en alkyl-, fenylalkyl- eller fen ylradikal, eventuellt substituerad med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer eller alkyl-, al-koxi- och alkyltioradikaler, :'. - R, är en alkyl-, fenylalkyl- eller fenylradikal, eventu- ,. 25 elit substituerad med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi- och alkyltioradi-kaler, • · · ···· eller ocksä bildar R7 och Ra tillsammans med kväveatomen, • · · to I · » *·1 1 vid vilken de är bundna, en mättad eller omättad mono- 30 eller polycyklisk heterocykel, som omfattar 4-9 koi- • · · atomer och en eller flera heteroatomer (O, N) och som eventuellt är substituerad med en eller flera alkyl- • · · radikaler, - R9 är en väteatom eller en alkyl-, cykloalkylalkyl-, cyk-35 loalkyl-, fenylalkyl- eller fenylradikal, eventuellt sub- 199 105190 stituerad med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi- och alkyltioradikaler, - R10 är en alkyl-, cykloalkylalkyl-, cykloalkyl-, fenyl-alkyl- eller fenylradikal, eventuellt substituerad med en 5 eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi- och alkyltioradikaler, eller ocksä bildar R9 och R10 tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, en mättad eller omättad mono- eller polycyklisk heterocykel, som omfattar 4-9 kolatomer och en eller 10 flera heteroatomer (O, N, S) och som eventuellt är substituerad med en eller flera alkylradikaler, - X är en väteatom, en alkyl- eller fenylalkylradikal, - alk är en alkyl- eller alkylenradikal, - alk' är en hydroxialkyl-, hydroxialkylen- alkoxialkyl 15 eller alkoxialkylenradikal, varvid alkyl-, alkylen- och alkoxiradikalerna och alkyl-, alkylen- och alkoxidelarna innehäller 1-4 rakkedjade eller förgrenade kolatomer, acylradikalerna och -delarna innehäller 2-4 kolatomer och cykloalkylradikalerna och -delarna innehäller 3-6 20 kolatomer, ävensom deras salter och racemiska blandningar och enantiomerer, när de omfattar ätminstone ett asymetriskt centrum, kännetecknat därav, att (A) för framställning av foreningar med formeln (I), väri R är en metylen-, etylen-, CHOH-, CHR6-radikal 25 eller en svavelatom och R3 är en fenylaminoradikal, där 1·'.ψ fenylringen eventuellt är substituerad, omsätter man ett • · "I reaktivt derivat av en karbamidsyra, vilket erhällits ·· « **“ eventuellt in situ genom inverkan av ett reaktivt derivat • « · *·’ av kolsyra, vald bland N,N'-diimidazolkarbonyl, fosgen, 1 30 difosgen och p-nitrofenylkloroformiat, med ett derivat med » · · ’...· formeln: • · · R-1— R5 R>~^N^“R2 . (II) 3 5 ^

35 CO-CH“NH2 I ά 200 105190 väri R är en metylen-, etylen, CHOH-, CHR6-radikal eller en svavelatom och R3, R2/ R4/ Rs och R6 är säsom definierats i formeln (I), med ett anilin, där fenylringen eventuellt är substituerad med en eller flera substituenter, valda bland 5 halogenatomer och alkyl-, alkoxi-, tioalkyl-, tri- fluormetyi-, karboxi-, alkoxikarbonyl-, hydroxi-, nitro-, amino-, acyl-, cyano-, sulfamyl-, karbamyl-, hydroxsi-iminoalkyl-, alkoxi-iminoalkyl-, hydroxiaminokarbonyl-, alkoxiaminokarbonyl-, 5-tetrazolyl-, 5-tetrazolylalkyl-, 10 trifluormetylsulfonamido-, alkylsulfinyl-, mono- eller polyhydroxialkyl-, sulfo-, -alk-O-CO-alk-, -alk-COOX-, -alk-O-alk-, -alk'-COOX-, -O-alk-COOX-, -CH=CH-COOX-, -CO-COOX-, -alk-SOjH-, -CH=CH-alk'-, -C(=NOH)-COOX-, -S-alk-COOX-, -0-CH2-alk-'-COOX-, -CX=N-0-alk-C00X- eller -alk-15 N(OH)-CO-alk- eller 2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5- ylradikaler, isolerar den erhällna produkten och eventuellt omvandlar den tili ett sait, (B) för framställning av föreningar med formeln (I), väri R är en metylen-, etylen-, CHOH-, CHR6-radikal 20 eller en svavelatom och R3 är en fenylaminoradikal, där fenylringen eventuellt är substituerad med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, alkoxi-, alkyltio-, trifluormetyl-, nitro-, acyl-, cyano-, sulfamyl-, alkoxikarbonyl-, -alk-O-alk-, trifluormetylsul-, 25 fonamido-, -alk-S03H-radikaler i saltform, alk-COOX eller ··' alk'COOX-radikaler, väri X är annat är en väteatom, omsät- • · r ' t · ’*1 ter man en produkt med formeln (IX) med ett m •;;j fenylisocyanat, där fenylringen eventuellt är substituerad • · ’ med en eller flera substituenter, valda bland 30 halogenatomer och alkyl-, alkoxi-, alkyltio-, trifluor- • M metyl-, nitro-, acyl-, cyano-, sulfamyl-, alkoxikarbonyl-, -alk-O-alk-, trif luormetylsulfonamido- eller alk-S03H- * radikaler, isolerar den erhällna produkten och eventuellt omvandlar den tili ett sait, 201 . 105 1 90 (C) för framställning av föreningar med formeln (I), väri R är en metylen-, etylen-, CHOH-, CHR6-radikal eller en svavelatom och R3 är en fenylaminoradikal, där fenylringen är substituerad med en karboxi-, -alk-COOH-, 5 -O-alk-COOH-, -alk'-COOH-, -CH= CH-COOH-, -CO-COOH-, -S-alk-COOH-, -C(=NOH)-COOH-, 0-CH2-alk'-COOH eller CX=N-0-alk-COOH-radikal, hydrolyserar eller hydrerar man en motsvarande ester, isolerar den erhällna produkten och eventuellt omvandlar den tili ett sait, 10 (D) för framställning av föreningar med formeln (I), väri R är en metylen-, etylen- CHOH-, CHR6-radikal eller en svavelatom, R3 är en fenylradikal, eventuellt substituerad, en naftyl-, indolyl-, kinolylradikal, eventuellt substituerad, eller en fenylaminoradikal, där 15 fenylringen eventuellt är substituerad med en eller flera substituenter, valda bland halogenatomer och alkyl-, al-koxi-, alkyltio-, trifluormetyl-, nitro-, acyl-, cyano-, sulfamyl-, alkoxikarbonyl-, trifluormetylsulfonamido-, alk-O-alk-, alk-COOX- eller alk'-COOX -radikaler, väri X 20 är annat än en väteatom, omsätter man en syra med formeln: R-1—R5 ,iv) H 25 V,’» väri R är säsom ovan definierats och R, och R5 är säsom • · 1 1 • · definierats i formeln (I), med en syra med formeln: ·« « • · · « v : HOOC-CH-NH-CO-Rg 30 r4 ··· Af • m * · ··· väri R, är säsom ovan definierats och R4 är säsom definie-rats i formeln (I) , eller med ett reaktivt derivat av denna syra, isolerar den erhällna produkten och eventuellt 35 omvandlar den tili ett sait, ( « 1 « • I < • · 105190 (E) för framställning av föreningar med formeln (I) , väri R är SO eller S02, oxiderar man motsvarande pro-dukt, väri R är en svavelatom, isolerar den erhällna pro-dukten och eventuellt omvandlar den tili ett sait, 5 (F) för separering av enantiomererna av föreningar- na med formeln (I) utför man kromatografi i en chiralfas med strukturen: 10 — °-Si(R'>3. —0\ _ Si—(CH2)3-NH-CO-(CH2)n-NH-COCHNH-G1 (xxx) ° °H %h5 — 0-Si(R")3 15 väri symbolerna R', vilka är identiska eller olika, och R", vilka är identiska eller olika, betecknar alkylradi-kaler med 1-10 kolatomer, G3 är en besoylradikal, even-20 tuellt substituerad med en eller flera nitroradikaler och n är ett heltal 3 - 13. '

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- .\j t e c k n a t därav, att man framställer föreningar med *·,. formeln (I), väri R är en metylenradikal, en svavelatom .*·. 25 eller en SO-radikal, R3 är en fenylradikal, eventuellt sub- .···, stituerad, R2 är en fenylradikal, eventuellt substituerad, • t R2 är en fenyl- eller alkoxikarbonylradikal, R4 och R5 är en * väteatom och R3 är en fenylaminoradikal, varvid fenylringen * * * ’·* ’ är substituerad med en karboxi-, -alk-COOH-, -S-alk-COCH-, 30 hydroxialkyl- alk'-COOH- eller alk-S03*-radikal. ·’ ··· 1 Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - • ♦ · t e c k n a t därav, att man framställer föreningar med * formeln (I), vilka är följande: (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-((RS)-1-hydroxietyl))fenyl)urei-35 do]acetyl}-5-fenyl-tert-butylprolinat 2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2 -tertbutoxikarbonyl-5-fenyl-1-pyrrolidinyl)-2-oxoetyl]ureido)fenyl}propionsyra, 203 105190 - (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-butoxikarbonyl-5-fenyl-l-pyr-rolidinyl)-2-oxoetyl]ureido}tiofenylättiksyra, - (2R,4R)-3-(3-[4-tert-butoxikarbonyl-2-(2-fluor-3-tiazo-lidinyl)-2-oxoetyl]ureido}fenylättiksyra, 5 - 2-(3-(3-[2-((2R,4R)-2-tert-butoxikarbonyl-2-(2-fluorfen- yl) -3-tiazolidinyl)-2-oxoetyl]ureido}fenyl}propionsyra, - (RS)-1-(3-(3-[2-((2R,4R)-4-tert-butoxikarbonyl-2-fenyl- 3-tiazolidinyl)-2-oxoetyl]ureido}fenyl}-etansulfonat-kali-umsalt, 10 - (RS)-1-(3-(3-[2-((2S,5R)-2-tert-butoxikarbonyl-5-fenyl- 1-pyrrolidinyl)-2-oxoetyl]ureido}fenyl}etansulfonat-kaliumsalt, - (2S,5R)-3-(3- [2-(2-tert-butoxikarbonyl-5-fenyl-l-pyrro-lidinyl)-2-oxoetyl]ureido}-1-fenylmetansulfonat-kalium- 15 salt, - (2S,5R)-3-(3-[2-(2-tert-butoxikarbonyl-5-fenyl-1-pyrro-lidinyl)-2-oxoetyl]ureido}bensoesyra, - (2RS,5SR)-3-(3-(2-[2-tert-butoxikarbonyl-5-(2-fluorfen-yl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxoetyl}ureido}bensoesyra, 20 - (cis)-3-(3-[2-(2,5-difenyl-l-pyrrolidinyl)-2-oxoetyl]- ureido}bensoesyra, (2RS,5SR)-3-(3-(2-[2-(2-hydroxifenyl)-5-fenyl-l-pyr-rolidinyl]-2-oxoetyl}ureido}fenylattiksyra, - (2R,4R)-3-(3-[2-(4-tert-butoxikarbonyl-2-fenyl-3-1iazo- 25 lidinyl)-2-oxoetyl]ureido}fenylättiksyra, - (2R,4R)-3-(3-[2-(4-tert-butoxikarbonyl-2-fenyl-3-tiazo- **I lidinyl) -2-oxoetyl]ureido}bensoesyra, • · · -2-(3-(3-(2-((IRS,2R,4R)-4-tert-butoxikarbonyl-2-(2-fluor-'·’ ' fenyl)-l-oxid-3-tiazolidinyl)-2-oxoetyl}ureido}fenyl} - ~ 30 propionsyra, - (2R, 4R)-3-(3-[2-(4-tert-butoxikarbonyl-2-(2,3-dif luor-fenyl)-3-tiazolidinyl)-2-oxoetyl]ureido}fenylättiksyra, (2RS,5SR)-1-(2-(3-[(3-(E)-(1-hydroxi-iminoetyl)fenyl]-ureido}acetyl}-5-fenyl-tert-butylprolinat. > I I ( I