FI102609B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso£5,6| sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso£5,6| sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi Download PDF

Info

Publication number
FI102609B
FI102609B FI915138A FI915138A FI102609B FI 102609 B FI102609 B FI 102609B FI 915138 A FI915138 A FI 915138A FI 915138 A FI915138 A FI 915138A FI 102609 B FI102609 B FI 102609B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
mixture
dihydro
chloro
Prior art date
Application number
FI915138A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI102609B1 (fi
FI915138A0 (fi
Inventor
John J Piwinski
Jesse Wong
Michael J Green
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI915138A0 publication Critical patent/FI915138A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI102609B publication Critical patent/FI102609B/fi
Publication of FI102609B1 publication Critical patent/FI102609B1/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

102609
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso[5,6]syklo-heptapyridiinin pyridiini-N-oksidi - Förfarande för framställning av farmako-logiskt värdefullt pyridin-N-oxid-derivat tili substituerat benso[5,6]cyklohepta-pyridin 5
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso[5,6]sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi, jolla on rakennekaava I
A ,B
10 R1 r2-A" .. Jl —/-R4 15 R*· 4"-r· o^\r tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa kaavassa: 20 R on 4-pyridiini-N-oksidi, jolla on kaava (ii),
q9 O
Vn I (ii) 25 R10 | R11 12 12 ; yksi ryhmistä a, b, c ja d on N tai NR , jossa R on O, ja loput ryhmistä a, b, c ja d ovat CH, jotka loput ryhmät a, b, c ja d voivat valinnaisesti olla substituoi-30 tuja R1:lla tai R2:lla; 1 2 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin on toisistaan riippumatta halogeeni, -CF3, -OR13, -SR13 tai CrC6-alkyyli; 3 4 2 102609
R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin on toisistaan riippumatta H
1 2 tai mikä tahansa substituentti R ja R ; 5 6 7 8 R , R , R ja R ovat kukin toisistaan riippumatta H tai C1 -Cg-alkyyli; 5 9 10 11 R , R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kukin valittu toisistaan riippumatta seuraavista: H, halogeeni, -CF3 tai C.|-Cg-alkyyli.
R13 on H tai C-j-Cg-alkyyli; 10 X on N, CH tai C; kun X on C, mukana on valinnainen kaksoissidos, jonka osoittavat katkoviivat hiiliatomiin 11, ja kun X on N tai CH, kaksoissidosta ei ole; 15 katkoviiva hiiliatomien 5 ja 6 välillä on valinnainen kaksoissidos niin, että kun 13 kaksoissidos on mukana, A ja B ovat kumpikin toisistaan riippumatta -R , ja kun hiiliatomien 5 ja 6 välillä ei ole kaksoissidosta, A ja B ovat kumpikin toisistaan riippumatta H2, [ C1 -Cg-alkyyli ja H] tai [H ja -OR131.
20 US-patenteissa 3,326,924, 3,717,647 ja 4,282,233, julkaistussa eurooppalaisessa hakemuksessa n:o 0042544 ja Villani'n et ai. artikkelissa Journal of Medicinal Chemistry. Voi. 15, n:o 7, s. 750-754 (1972) ja Amz. Forch 36 1311-1314 (1986) on kuvattu tiettyjä 11-(4-piperidylideeni)-5H-bentso[5,6]syklo-25 hepta[1,2-b]pyridiinejä antihistamiineina. US-patentissa 4,355,036 on kuvattu tiettyjä N-substituoituja piperidylideeniyhdisteitä.
Patenttijulkaisussa WO 88/03138 on esitetty yhdisteitä, joilla on kaava 3 102609
A B
p1 \\ // ,, JJ —f-R4 5 B^.
A
R‘^r^ r7 R'^\ JT^R8
10 Z<^^R
tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa kaavassa: 9 9 yksi ryhmistä a, b, c ja d on N tai NR , jossa R on =-CH3 tai -(CH2nC02, jossa 15 n on 1 - 3, ja muut ryhmistä a, b, c ja d on CH, jotka muut ryhmät a, b, c ja d 1 2 voivat valinnaisesti olla substituoituja R :lla tai R :lla; 1 2 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin on toisistaan riippumatta halo, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -N(R10)2, -N02, -0C(0)R1°, -C02R1°, 11 20 -0C02R , alkynyyli, alkenyyli tai alkyyli, joka alkyyli- tai alkenyyliryhmä voi olla 10 10 substituoitu halolla, -OR :lla tai -C02R :lla; 3 4 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin on toisistaan riippumatta H, 12 3 4 mikä tahansa ryhmien R ja R substituenteista, tai R ja R voivat yhdessä 25 tarkoittaa tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä fuusioitua C5-C7-rengasta; 5 6 7 8 R , R , R ja R ovat kukin toisistaan riippumatta H, -CH3, alkyyli tai aryyli, 10 10 10 joka alkyyli tai aryyli voi olla substituoitu seuraavilla: -OR , -SR , -N(R )2, : 10 10 11 10 10 -N02, -COR , -OCOR , -OC02R , -C02R , -0P03R , tai yksi ryhmistä 5 16 7 8 4 ^ 30 R , R , R ja R voi yhdistelmänä jäljempänä määritellyn ryhmän R kanssa olla -(CH2)r-, jossa r on 1 - 4 ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, -CF3:lla tai aryylillä; in R on H, alkyyli tai aryyli; 11 4 102609 R on alkyyli tai aryyli; X on N tai C, joka C voi sisältää valinnaisen kaksoissidoksen hiiliatomiin 11; 5 katkoviiva hiiliatomien 5 ja 6 välissä on valinnainen kaksoissidos, jolloin kak- 10 11 soissidoksen ollessa mukana A ja B ovat toisistaan riippumatta H,-R , -OR 10 tai -0C(0)R , ja kun hiiliatomien 5 ja 6 välissä ei ole mitään kaksoissidosta, 10
A ja B ovat kukin toisistaan riippumatta H2, -(OR )2, alkyyli ja H, (alkyyli)2, -H
ja -0C(0)R10, H ja -OR10, =0, aryyli ja H, =NOR10 tai 0-(CH?)n-0-, jossa p on 10 μ 10 2, 3 tai 4 ja R tarkoittaa samaa kuin edellä; Z on O, S tai H2 niin, että (a) kun Z on O, R voidaan ottaa yhdistelmänä edellä määritellyn ryhmän R5, 15 R6, R7 tai R8 kanssa, tai R on H, aryyli, alkyyli, -SR11, -N(R10)2, sykloalkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai -D, jossa -D on heterosykloalkyyli,
.N , W A
-0Ξ· . . jQc; 20 25 joissa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Won O, S tai NR10, jossa R10 tarkoittaa samaa kuin edellä, mainitut sykloalkyyli, alkyyli, alkenyyli ja alkynyyli on valinnaisesti substituoitu 1-3 ryhmällä valittuna seuraavista: halo, -CON(R10)2, aryyli, -C02R1°, -OR12, 30 -SR12, -N(R10)2, -N(R10)C02R10, -COR12, -N02 tai -D, jossa -D ja R10
tarkoittavat samaa kuin edellä ja R12 on R10, -(CH9)mOR10 tai -fCH-1 CO
10 10 ά m ^q 2R , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, m on 1 - 4 ja q on 0 - 4 5 102609 mainitut alkynyyli-ja alkynyyli R-ryhmät eivät sisällä -OH:a, -SH.a tai 10 -N(R )2:a hiilessä, jossa on vastaavasti kaksois- tai kolmoissidos; (b) kun Z on S, R on näiden edellä mainittujen R-ryhmien lisäksi aryylioksi tai 5 alkoksi; ja 10 10 12 (c) kun Z on H2, R on -COOR , -E-COR tai -E-OR , jossa E on alkaani- dyyli, joka voi olla substituoitu -OR10:lla, -SR10:lla, -N(R10)2:lla tai -D:lla, jolloin 10 12 D, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Näiden yhdisteiden ilmoitetaan 10 olevan hyödyllisiä allergian ja tulehduksen hoidossa.
Olemme nyt yllättäen havainneet, että N-oksidiyhdisteillä, joilla on edellä esitetty rakennekaava I, on sekä tehokas antihistamiiniaktiivisuus että PAF-antago-nistinen aktiivisuus.
15
Keksinnön mukaan saadulla edullisella yhdisteellä on seuraava kaavan Ib mukainen rakenne: γν R*
Ib
25 0^"R
3 4 jossa R’ ja R" ovat toisistaan riippumatta H, halo, alkyyli, OH tai CF3; R ja R ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat samaa kuin edellä ollen mieluummin H tai halo; esimerkiksi kloori 8-asemassa; ja R on määritelty edellä esitetyssä 30 kaavassa I.
3 4
Mieluummin toinen tai molemmat ryhmistä R ja R on halo, esimerkiksi kloori 3 4 tai fluori. Kaikkein parhaimpana pidettyjä merkityksiä ryhmille R ja/tai R on hiiliatomissa 8 ja/tai 9 sijaitseva halogeeni, kuten on esitetty seuraavassa 6 102609 numeroidussa rengasrakenteessa, joka esittää keksinnön mukaisten yhdisteiden kolmirenkaaliista osaa: r yj> 2 ^ A 9 1 10
Edullisia keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat: 15 N+—► 0' 20
25 I
N^>· O" 30 7 102609 5 Γ^Νν"Ί 10 l^^N^cr 20 * · 30 ^ 8 102609 0Η3γ^ V-γα 5 ιΊ °Λ^ Ν>. . Ν +—► Ο' 10 (οη3)3° '^ι^^γ^'0
15 JJ
20 ^ | cQya Ν Ι^^Ν^Ο' 30 \ 9 102609 5 J .CH, ο^ΐΊΓ
10 T
uh3
15 \ x\^x J
ch3'/^n 20 0A^ \^/N+-^0- taj 25 οΟίΎ
N
3° ] 10 102609
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, se että menetelmä käsittää vaiheet, joissa: a) seuraavan kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan
5 RCOOH mukaisen yhdisteen kanssa kytkentäaineen läsnäollessa niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste A B
10 R b
Tl * RCOOH -► 1 r6-^t » 15 ^ b) saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan hapettimen kanssa niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste
A Tj ^ -y I
: RS^J^ R? r6—k R8 25 O Ra „a jossa R on "Wx • · .-V-” (II) 11 102609
Tietyt keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisina isomeerisinä muotoina (esimerkiksi enantiomeereinä ja diastereoisomeereinä) sekä konfor-maatiomuotoina. Keksintö käsittää kaikki tällaiset isomeerit sekä puhtaassa muodossa että seoksena, mukaan lukien raseemisina seoksina.
5
Keksinnön mukaan saadut kaavan I yhdisteet voivat esiintyä solvatoitumattomi-na sekä solvatoituina muotoina, mukaan lukien hydratoituina muotoina, esimerkiksi hemihydraattina. Solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa, vastaavat yleensä 10 solvatoitumattomia muotoja keksinnön tavoitteiden kannalta.
Tietyt keksinnön yhdisteet ovat luonteeltaan happamia, esimerkiksi ne yhdisteet, joilla on karboksyyliryhmä tai fenolinen hydroksyyliryhmä. Nämä yhdisteet voivat muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tällaisista suoloista 15 voivat esimerkkejä olla natrium-, kalium-, kalsium-, alumiini- kulta- ja hopea-suolat. Mahdollisia ovat myös suolat, jotka on muodostettu farmaseuttisesti hyväksyttävien amiinien, kuten ammoniakin, alkyyliamiinien, hydroksialkyyli-amiinien, N-metyyliglukamiinien ja vastaavien kanssa.
20 Eräät keksinnön mukaiset emäksiset yhdisteet muodostavat myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esimerkiksi happoadditiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja. Esimerkiksi pyrido-typpiatomit voivat muodostaa suoloja vahvan hapon kanssa, kun taas yhdisteet, joissa on emäksisiä substituentteja, kuten aminoryhmiä, voivat myös muodostaa suoloja heikompien happojen 25 kanssa. Esimerkkejä suolan muodostamiseen sopivista hapoista ovat suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, omenahappo, fumaarihappo, meripihkahappo, ; askorbiinihappo, maleiinihappo, metaanisulfonihappo ja muut alan ihmisten yleisesti tuntemat mineraalihapot ja karboksyylihapot. Suolat valmistetaan 30 saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa, jolloin muodostuu suola tavalliseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada takaisin käsittelemällä suola sopivalla laimealla vesipitoisella emäsliuoksella, kuten laimealla vesipitoisella natriumhydroksidilla, kaliumkarbonaatilla, ammoniakilla ja natriumbikarbonaatilla. Kvaternääriset ammonium- 12 102609 suolat valmistetaan tavanomaisilla menetelmilllä, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukaisen yhdisteen tertiäärinen aminoryhmä reagoimaan kvatemisointi-yhdisteen, kuten alkyylijodidin jne. kanssa. Vapaa emäsmuoto eroaa vastaavista suolamuodoistaan jonkin verran tiettyjen fysikaalisten ominaisuuksien suh-5 teen, kuten liukenevuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta keksinnön tavoitteiden kannalta suolat muutoin vastaavat vastaavia vapaita emäsmuotojaan.
Kaikkia tällaisia happo-, emäs- ja kvatemäärisiä suoloja pidetään farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina keksinnön piirissä ja kaikkia happo- ja emässuo-10 loja pidetään keksinnön tavoitteiden kannalta vastaavien yhdisteiden vapaita muotoja vastaavina.
Seuraavia menetelmiä voidaan käyttää yleisen rakennekaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.
15 A. Yleiskaavan II mukainen yhdiste voidaan kytkeä kaavan RCOOH mukaisen yhdisteen kanssa kytkentäaineen, kuten 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli-karbodi-imidihydrokloridin (DEC), Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin (DCC) tai Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolin (CDI) läsnäollessa niin, että saadaan yleisen 20 rakennekaavan l mukaisia yhdisteitä:
A B
— Ml JJ —f— R4 + RCOOH -► 1 25 X' R7
r6^V rB
«
H
30
Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-sa tai metyleenikloridissa lämpötilassa, joka on noin 0°C ja refluksointilämpöti-lan välillä, mieluummin noin huoneen lämpötilassa. Kun kytkentäaine on DCC tai DEC, reaktio suoritetaan mieluummin 1-hydroksibentsotriatsolin (HOBT) 13 102609 läsnäollessa. Menetelmä A on ensisijainen valinta keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen.
B. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan IV mukainen yhdiste saattaa reagoimaan 5 hapettimen kanssa inertissä liuottimessa, kuten metaklooriperbentsoehapon (MCPBA) kanssa metyleenikloridissa tai vetyperoksidin kanssa etikkahapossa niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste:
A B
V // R1 3 V D .....R3 R‘ —*1 r'A: 4-r* 15 " R’ jossa Ra on 'a
Ria/y\R" : (H) 25 Reaktio suoritetaan tavallisesti missä tahansa lämpötilassa -15°C:sta refluk-sointilämpötilaan. Tämä menetelmä voi myös hapettaa muut kaavan I mukaisten yhdisteiden emäksiset aminoryhmät.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä edellä annettuja 30 menetelmiä A ja B, mutta käyttämällä kaavan RaCOOH tai RaCOL mukaisia yhdisteitä yhdisteen III asemesta. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan myös g valmistaa saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R COL mukaisen yhdisteen kanssa: U 102609 5 B — / . lv ^ \ A jj χ^--^ kuumennus
Ri^r ^vrI
r'-'Ί? J7~- r‘
^NT
10 a|kyy'«
Reaktio suoritetaan mieluummin sopivan nukleofiilin (esimerkiksi Lii jne.) läsnäollessa sopivassa liuottimessa (esimerkiksi tolueeni, dioksaani tai ksyleenit). L on sopiva poistuva ryhmä, kuten halo tai 0C(0)Ra Voidaan lisätä sopivaa emästä ja kuumentamista tavallisesti tarvitaan. Tyypillisesti käytetään lämpöti-15 laväliä 50 - 150°C (mieluummin 100 - 120°C) riippuen liuottimen kiehumispisteestä. Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa patenttijulkaisussa WO 88/03138 kuvatulla tavalla.
Yleisesti sanoen patenttijulkaisussa WO 88/03138 on kuvattu lähtöaineita, joita 20 käytetään keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen. Toistamatta tässä näitä menetelmän yksityiskohtia viitataan tätä tarkoitusta varten patenttijulkaisun WO 88/03138 sivuihin 19-38. Patenttijulkaisussa WO 88/03138 on esi-: merkiksi esitetty, kuinka valmistetaan lähtöaineet, joissa on kaksoissidos sillan pääasemassa 5-6, lähtöaineita, joilla on kaksoissidos tai yksinkertainen sidos 25 kolmirenkaisen systeemin 11-asemassa, lähtöaineita, joissa on piperatsiiniryh- miä kiinnittyneenä kolmirenkaisen systeemin 11-asemaan, lähtöaineita, joissa 1 2 on substituutio sillanpäähiiliatomissa 5 ja/tai 6 ja/tai joissa on erilaisia R -, R -, 3 4 R - ja/tai R -substituentteja keksinnön mukaisten yhdisteiden kolmirenkaises- sa osassa, jne. Näiden lisäksi voidaan seuraavia menetelmiä käyttää keksin- 30 nön mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa on kolmoisrenkaan N-atomi 1 2 N-hapetettu ja/tai R - ja/tai R -substituentteja kolmirenkaisen systeemin pyri-diinirenkaassa keksinnön mukaisessa yhdisteessä.
« 102609 15
Pvridiini-N-oksidien valmistaminen
Keksinnön mukaiset vastaavat N-oksidit (esimerkiksi, kun a, b, c tai d kaavassa I on N+-0") voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava hapettamaton yhdiste 5 (edellyttäen, että X on hiili) sopivalla hapettimella inertissä liuottimessa. Sopivia hapettimia ovat 3-klooriperoksibentsoehappo metyleenikloridissa tai peretikka-happoetikkahapossa. Reaktio suoritetaan tavallisesti alhaisessa lämpötilassa (esimerkiksi -10°C:ssa) sivutuotteiden muodostumisen minimoimiseksi, vaikkakin joskus käytetään korkeampia lämpötiloja. Jos X=N, niin tämä typpi voidaan 10 suojata suolanaan tai muuna kompleksina (esimerkiksi kompleksi BF3:n kanssa) ennen hapettamista.
Pvridiinirenkaan substituutio 15 Erilaisia menetelmiä voidaan käyttää patenttijulkaisussa WO 88/03138 kuvatulla tavalla tuottamaan yhdisteitä, jotka on substituoitu pyridiinirenkaassa, so. kolmirenkaisen systeemin 2-, 3- ja/tai 4-asemissa. Esimerkiksi syklisointimene-telmissä, joita on kuvattu WO 88/03138:n sivuilla 20 - 30, voi jo olla sopivia substituentteja paikallaan pyridiinirenkaassa. Kirjallisuudesta tunnetaan monia 20 erilaisia substituoituja pyridiinejä ja näitä voidaan käyttää näissä systeeseissä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan XIX mukainen atsaketoni (WO 88/03138:n 1 2 sivulta 27), jossa R ja R ovat kumpikin H, muuntaa sopivasti substituoiduksi 1 2 atsaketoniksi, jossa R ja R ovat muita substituentteja kuin H. Jos sekä ryh-1 2 män R että R halutaan olevan muita kuin H-substituentteja, menettely tulisi 25 toistaa.
Atsaketoni saatetaan näin reagoimaan hapettimen, kuten metaklooriperoksi-bentsoehapon (MCPBA) tai vetyperoksidin kanssa, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa pyridiinirenkaan typpi on N-oksidina: 30 16 102609
A ,B A ,B
fwj, — <\Xj-« 5 o o XIX XlXa 1 2 jossa yksi ryhmistä a', b', c' tai d' on N-O, ja muut ovat CH tai CR tai CR .
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötiloissa välillä -15°C ja refluksointi-lämpötila, tyypillisemmin noin 0°C:ssa. Reaktio suoritetaan mieluummin inertis-10 sä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa MCPBA.n tapauksessa tai etikkaha-possa vetyperoksidin tapauksessa.
Kaavan XlXa mukainen atsaketoni N-oksidi voidaan sen jälkeen saattaa reagoimaan kloorausaineen, kuten S02CI2:n SOCI2:n kanssa niin, että muodos-15 tuu kaavan XlXb mukainen yhdiste. Tämä reaktio johtaa tyypillisesti Cl2:n monosubstituutioon orto- tai para-asemassa renkaan N-atomin suhteen.
A β a, B
O o
XlXa XlXb
Disubstituoitujen tuotteiden valmistamiseksi toistetaan edellä olevat vaiheet 1 25 ja 2.
A β A B
d^/ * cir3
α-t: rrR 7TR
30 Π ^·* Τ ο ο
XlXb XIXc 17 102609
Saaduissa disubstituoiduissa yhdisteissä on tyypillisesti Cl orto- tai para-ase-massa pyridiinirenkaan N-atomiin nähden.
Edellä mainittujen kaavojen XlXb ja XIXc mukaiset mono- tai disubstituoidut 5 yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan erilaisten nukleofiilien, kuten alkoksidi-en, amiinien, tiolien jne. kanssa. Tämä johtaa yhdisteisiin, joissa toinen tai molemmat Cl-substituenteista on korvattu nukleofiilillä, jolloin saadaan kaavan XIX mukainen yhdiste tai yhdiste, joka voidaan helposti muuntaa kaavan XlXd yhdisteeksi.
10 \ /" RS*5 Ri
♦-.i XIXb h c \\ I
XIXc -- p4 15 0
XlXd
Substituoitu ketoni, jolla on kaava XlXd, voidaan sen jälkeen muuntaa keksinnön mukaiseksi halutuksi yhdisteeksi menetelmillä, joita on kuvattu edellä ja patenttijulkaisussa WO 88/03138 ja US-patentissa n:o 3,326,924.
20 A. β 25 X.Xd
Vaihtoehtoisesti voidaan edellä olevan kaavan XlXb tai XIXc mukaiset Cl-subs- tituoidut atsaketonit muuntaa vastaaviksi edellä olevan kaavan II mukaisiksi 1 2 30 johdoksiksi, joissa R ja/tai R on Cl, edellä kuvattujen menetelmien kanssa analogisilla tavoilla. Tässä kohden Cl-substituentti (-substituentit) voidaan korvata sopivalla nukleofiilillä, jolloin saadaan haluttu substituentti. Sopiviin nukleofiileihin kuuluvat alkoksidi, amiinit, tiolit jne. Tämä reaktio edellyttää tavallisesti korkeampia lämpötiloja (esimerkiksi noin 100 - 200°C) kuin korvaus- 18 102609 reaktio, jotta saataisiin edellä mainittu ketoni XIXd. Se suoritetaan myös tavallisesti suljetussa astiassa inertissä liuottimessa. Kaavan II mukainen yhdiste voidaan sen jälkeen muuntaa edellä kuvatulla tavalla kaavan la mukaiseksi yhdisteeksi.
5
Erilaisia elektrofiilejä voidaan myös lisätä pyridiinirenkaaseen vastaavasta halo- substituoidusta pyridiinisä (kaava II, jossa R on halo, mieluummin bromi tai jodi). Halo-johdoksen transmetallointi käyttämällä alkyylilitiumia (esimerkiksi n-BuLi) tuottaa litio-johdoksen, joka voidaan sen jälkeen sammuttaa sopivalla 10 elektrofiilillä (esimerkiksi R L, jne.).
Kun Z on rikki, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on happi, saatetaan reagoimaan P2S5:n, Lawesson'in reagenssin tai muun reagenssin kanssa, joka kykenee tuomaan rikin hapen tilalle. Reaktio voi tapahtua korotetussa lämpötilassa 15 pyridiinissä, tolueenissa tai muissa sopivissa liuottimissa. Tässä ja muissa reaktioissa ovat mahdollisia lukuisat kaavan I mukaisen yhdisteen (Z=0) muuntamiset muuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi (Z=S).
Edellä mainituissa menetelmissä on joskus toivottavaa ja/tai tarpeellista korva-12 3 4 20 ta tietyt R -, R -, R - ja R - jne. -ryhmät reaktioiden aikana. Voidaan käyttää tavanomaisia suojaryhmiä, joita on kuvattu kirjassa: Greene, T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981. Esimerkiksi seuraavan taulukon pystyrivissä 1 luetellut ryhmät voidaan suojata taulukon pystyrivissä 2 esitetyllä tavalla: 25 19 102609
TAULUKKO 1 SUOJATUT RYHMÄT
Suojattavat ryhmät Suojatut ryhmät 5 -COOalkyyli -COObentsyyli
-COOH
-COOfenyyli —O uA—CH3 O—' . \ \ \ NCOalkyyli NCObentsyyli /ΝΠ \ ^NCOfenyyli \ O—\ 15 >o v Λ( v Ί / ' '0_Λ · 7 "0H ~/· OCHjfenyyli 20 0 -OCHj, OSi(CH3)2(t-Bu), -NHR, jossa R on mikä tahansa — N— patenttivaatimusten ryhmään kuu- .nr.co-cf,, -nrcoch3, 25 luva aminoryhmän substituentti ^=r\ -nrch2<TJ> 30 -NH2 , o -NH-C(0)-0(t-Bu) 20 102609
Alalla yleisesti tunnettuja muitakin suojaryhmiä voidaan käyttää. Reaktion tai reaktioiden jälkeen suojaryhmät voidaan poistaa normaaleilla menetelmillä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on verihiutaleita aktivoivan faktorin ("PAF") ja histamiinin vastaisia ominaisuuksia. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sen vuoksi hyödyllisiä, kun PAF ja/tai histamiini osallistuvat tautiin tai häiriöön. Näihin kuuluvat allergiset taudit, kuten astma, aikuisten paniikkihäiriö (ault rspiratory distress syndrome), urticaria ja tulehdustaudit, kuten reumaattinen artriitti ja ostreoartriit-ti. PAF on esimerkiksi tärkeä sellaisten tapahtumien välittäjäaine kuin verihiutaleiden kasautuminen, sileän lihaksen supistuminen (erityisesti keuhkokudoksessa), verisuonten fermea-biliteetti ja neutrofiilin aktivoituminen. Äskettäin saatujen todisteiden perusteella PAF on ilmatiehyeiden liika-aktiivisuuteen liittyvä taustatekijä.
Näiden yhdisteiden PAF-antagonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa käyttämällä jäljempänä kuvattuja farmakologisia standarditestejä. Nämä testimenetelmät ovat standarditestejä, joilla määritetään PAF-antagonistin aktiivisuus ja arvioidaan näiden yhdisteiden hyödyllisyys PAF:n biologisten vaikutusten vastustajina. In vitro-menetelmä on yksinkertainen seulonta-testi, kun taas in vivo-testi matkii PAF-antagonistien kliinistä käyttöä ja antaa tietoa, joka jäljittelee tässä kuvattujen yhdisteiden kliinistä käyttöä.
. AA. In vitro-tutkimukset
Verihiutaleiden kasautumisen määrittäminen
Verihiutaleita aktivoiva faktori (PAF) aiheuttaa verihiutaleiden kasautumisen reseptorivälitteisen mekanismin kautta.
PAF:11a indusoitu verihiutaleiden kasautuminen on sen vuoksi 2i 102609 yksinkertainen ja helppo menetelmä, jolla yhdisteiden PAF:n antagonismi seulotaan.
Terveiltä mieslahjoittajilta kerättiin ihmisverta (50 ml) antikoagulanttiliuokseen (5 ml), joka sisälsi natriumsitraat-tia (3,8 %) ja dekstroosia (2 %). Verta sentrifugoitiin 110 x g 15 minuuttia ja supernatanttina saatu runsashiutaleinen plasma (PRP) siirrettiin varovasti polypropyleeniputkeen. Vähähiuta-leinen plasma (PPP) valmistettiin sentrifugoimalla PRP-plasmaa 12.000 x g 2 minuuttia (Beckman Microfuge B). PRP käytettiin 3 tunnin kuluessa veren valuttamisesta.
PAF:a liuotettiin kloroformi:metanoli (1:1, v/v)-seokseen 2 mg/ml konsentraatioon ja säilytettiin -70°C:ssa. Osa tästä liuoksesta siirrettiin polypropyleeniputkeen ja kuivattiin typpikaasuvirran alla. Kuivattuun näytteeseen lisättiin Hepes-suolaliuos-BSA (BSA= naudan seerumi aiburniini)-puskuria (25 mM Hepes, pH 7,4, 1254 ml NaCl, 0,7 mM MgCU ja 0,1 % BSA) 1 mM liuokseksi ja uitraäänikäsiteltiin 5 minuuttia hauteessa. Tämä perus liuos laimennettiin edelleen sopiviin konsentraatioihin Hepes-suolaliuos-BSA-puskurissa. Kollageeni (Sigma) ja adeno-siinidifosfaatti (ADP) (Sigma) ostettiin liuoksena. Testattavat yhdisteet liuotettiin aluksi dimetyylisulfoksiidiin (DMSO) 50 mM konsentraatioon ja sen jälkeen laimennettiin edelleen Hepes-suolaliuos-BSA-puskurissa haluttuihin konsentraatioihin.
Kun PRP-plasmaan lisätään aggregointiainetta, kuten PAF:a, verihiutaleet kasautuvat. Kasautumismittari kvantitatisoi tämän . kasautumisen mittaamalla (infrapuna) valon transmission PPP:n ja PRP:n läpi ja vertaamalla näitä. Kasautumismääritykset suoritettiin käyttämällä kaksikanavaista kasautumismittaria (Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA). PRP:a (0,45 ml) kasautu-mismittarin kyveteissä sekoitettiin koko ajan (37°C). PRP-plasmaan lisättiin testattavien yhdisteiden tai vehikkelin liuoksia (50 μΐ) ja 2 minuutin inkuboinnin jälkeen lisättiin 22 102609 10 - 15 μΐ PAF-liuosta niin, että loppukonsentraatioksi saatiin 1-5 x 10~8M. Inkubointeja jatkettiin, kunnes valon transmission kasvu saavutti maksimin (tavallisesti 2 minuuttia).
Tämä valon transmission kasvu, joka kuvaa verihiutaleiden kasautumista, siirretään tietokoneelle Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK-liitännän avulla. AGGRO/LINK laskee transmission muutoksen kaltevuuden ja siten aggregoitumisuopeuden. Inhi-bitioarvot laskettiin vertaamalla kasautumisnopeuksia, jotka saatiin ilman yhdistettä ja sen kanssa. Jokaisessa kokeessa käytettiin positiivisena kontrollina PAF-antagonististandar-dia, kuten-8-kloori-6,ll-dihydro-ll-(l-asetyyli-4-piperidyli-deeni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniä.
Yhdisteet, jotka inhiboivat PAF:11a indusoitua kasautumista, testattiin useita muita kasautumisaineita vastaan mukaanlukien kollageenia (0,2 mg/ml) ja ADP:a (2 μΜ) vastaan. Yhdisteet, joilla ei ollut mitään aktiivisuutta näitä jälkimmäisiä aineita vastaan, pidettiin spesifisinä PAF-antagonisteina. Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 2.
B. In vivo-tutkimukset: aaonistilla indusoidut reaktiot
Suasmogeenin indusoima bronkosnasmi marsuilla
Hartley-urosmarsujen (450 - 550 g) saantipaikka oli Charles River Breeding Laboratories. Eläimiä paastotettiin yön yli ja seuraavana päivänä ne anestetisoitiin 0,9 ml/kg i.p. dialure-täänillä (sisälsi 0,1 g/ml diallyylibarbituurihappoa, 0,4 g/ml . etyyliureaa ja 0,4 g/ml uretaania). Vasen kaulalaskimo kany- loitiin yhdisteiden antamista varten. Trakea kanyloitiin ja eläimiä ventiloitiin jyrsijöiden hengityslaitteella 55 sykäys-tä/min. sykäyksen tilavuuden ollessa 4 ml. Trakeakanyylin sivuhaara yhdistettiin painemuuntimeen, jolloin voitiin mitata inflaatiopaine jatkuvasti. Bronkokonstriktio mitattiin inflaatiopaineen prosentuaalisena kasvuna, joka oli huipussaan 5 23 102609 minuutin kuluessa spasmogeenin antamisesta. Eläimet haastettiin 1. v. joko histamiinilla (10 ug/kg), metakoliinilla (10 ug/kg), 5-hydroksitryptamiinilla (10 ug/kg), tai PAFrlla (0,4 ug/kg isotonisessa suolaliuoksessa, joka sisälsi 0,25 % BSA:a). Jokainen eläin haastettiin vain yhdellä spasmogeenillä. Yhdisteen vaikutus bronkospasmiin ilmoitetaan inflaatiopaineen nousun prosentuaalisena inhibitiona verrattuna paineen nousuun kontrolliryhmässä. Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 2.
< # i 102609 24 »
dP
’ 0
H
4J
•H
Λ
•Η ·Η o I
C Ä •-t C C ·Η M
*H <L> E
E C <0 « tfl ·Η 4-) to ςτ <0 iH M o BO , a to -H G 6 to <0 SC C c O M < —
AS O
fi I
0 I -H
U X)o\° ~ Λ ·Η I 2 u-1 1 o ., äo 2 —
-H > 1½ C-H
iJ -H ,< i—C-M
to > CL
•H (0 BO M
C O -* o g c a *Si
< - < I I
ev s I -
J~% III
\ > „ 'N / _ < ö ö I [ r w \ s»
D \__/ \ . -/ U to O
E-< [ <0 Ή . c Ö
Jj a: μ o o / % H O u
i * I
cc| = = "ic| O Ö Ή = = -il = = °l * £ • · ? 0=1 Γ\ /=z\
\J \J
J
25 102609 o\o 0
*H
-P
Ή
Λ C -H
•H Ä . O
•<H C
ε m
•H c rt M
E <U 4J W
M C Mi ° < m -Η -H c , , « ftrH 33 C I · c w m < _ 0 <0
X C I
CO H
Ο Λ o\°
P I ·Η I
^ 'S 9 o (N oo 1 ^ ,. k *q· q\ H O M 4-1 ^ 4-1 > < H> 11 W “ “ « O C C ^ I Ί»
O'-η c c EE
*9 i'3- rr> m ro
•H
E
CO
III
ra > c c S Ό. ~ < =-o — o o < w
0- -H
o U1 w V X 0 T) <0 τ> e c h t: x η ο ο ω -J5, i <NJ *" § x| U o a § =| = = = < 1 H o I _ _ _
C1 CJ U U H
w I p = = I = δ
U
--1 <n -3
.· 01 * = = Q
u C
σ 2
12 2 Z -H
1 ? i f "ppp 26 102609
Kuten taulukon 2 arvoista voidaan havaita, rakennekaavan I mukaisilla yhdisteillä on vaihtelevissä määrin PAF-antagonis-tisia ja antihistamiiniominaisuuksia, so. eräillä yhdisteillä on voimakas PAF-antagonistinen aktiivisuus, mutta heikompi histamiininvastainen aktiivisuus. Jotkut muut yhdisteet ovat voimakkaita antihistamiineja, mutta heikkoja PAF-antagonisteja. Useat yhdisteet ovat sekä voimakkaita PAF-antagonisteja että tehokkaita antihistamiineja. Tämän keksinnön piiriin kuuluu siten kunkin näiden yhdisteiden käyttö, kun tämä on kliinisesti tarkoituksenmukaista. Esimerkiksi, jos tarvitaan voimakasta PAF-antagonistia, mutta tarvitaan heikompi antihistamii-niaktiivisuus, lääkäri voisi valita tällaisen yhdisteen. Vaihtoehtoisesti, jos taas tarvitaan sekä tehokas PAF-antagonismi että antihistamiiniaktiivisuus, lääkäri käyttäisi toista keksinnön mukaista yhdistettä.
Farmaseuttisten seosten valmistamista varten tämän keksinnön kuvaamista yhdisteistä voivat inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Muodoltaan kiinteisiin valmisteisiin kuuluvat jauheet, tabletit, dispersiorakeet, kapselit, pussit ja lääkepuikot. Jauheet ja tabletit voivat sisältää noin 5 - noin 70 % aktiivista ainesosaa. Sopivat kiinteät kantajat ovat alalla tunnettuja, esi- • merkiksi magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi. Tabletteja, jauheita, pusseja ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen sopivina kiinteinä an-nostusmuotoina.
. Lääkepuikkojen valmistamista varten sulatetaan ensin matalalla sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien tai kakaovoin seos ja aktiivinen ainesosa dispergoidaan siihen homogeenisesti sekoittamalla. Sula homogeeninen seos kaadetaan sen jälkeen sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä ja näin jähmettyä.
Muodoltaan nestemäisiin valmisteisiin kuuluvat liuokset, sus- 27 102609 pensiot ja emulsiot. Esimerkkinä mainittakoon parenteraaliseen injisointiin tarkoitetut vesiliuokset tai vesi-propyleeniglyko-liliuokset.
Muodoltaan nestemäisiin valmisteisiin voi kuulua myös nenän kautta annettavat liuokset.
Inhaloimiseen sopiviin aerosolivalmisteisiin voivat kuulua liuokset ja kiinteät aineet jauhemuodossa, jotka voivat olla yhdistelmänä farmaseuttisesti kantajan, kuten inertin paineistetun kaasun kanssa.
Mukaan kuuluvat myös muodoltaan kiinteät valmisteet, jotka on tarkoitettu muunnettavaksi hieman ennen käyttöä muodoltaan nestemäisiksi valmisteiksi joko oraalista tai parenteraalista antamista varten. Tällaisiin nestemäisiin muotoihin kuuluvat liuokset, suspensiot ja emulsiot.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös antaa transdermaa-lisesti. Transdermaaliset seokset voivat olla muodoltaan emulsiovoiteita, pesuliuoksia, aerosoleja ja/tai emulsioita ja niitä voi olla alalla tähän tarkoitukseen tavanomaisessa ; matriisi- tai säiliötyyppisessä transdermaalisessa laastarissa.
«
Yhdiste annetaan mieluummin oraalisesti.
Farmaseuttinen seos on mieluummin yksikköannostusmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu edelleen yksikköannoksiin, • jotka sisältävät sopivat määrät aktiivista komponenttia, esi merkiksi halutun tavoitteen saavuttamiseen tarvittavan määrän.
Aktiivisen yhdisteen määrää valmisteen yksikköannoksessa voidaan vaihdella tai säätää kyseisestä sovellutuksesta riippuen välillä noin 0,1 mg - 1000 mg, mieluummin välillä noin 1 mg - 300 mg. Sopiva annostus voidaan määrittää vertaamalla 28 102609 yhdisteen aktiivisuutta tunnetun antihistamiiniyhdisteen, kuten 8-kloori-6 ,ll-dihydro-ll-(l-etoksikarbonyyli-4-piperidylidee-ni)-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiinin, joka on esitetty US-patnetissa n:o 4,282,233, aktiivisuuteen.
Varsinainen käytetty annostus voi vaihdella riippuen potilaan tarpeista ja hoidettavan tilan vakavuudesta. Alan ammattimies kykenee määrittämään kuhunkin tilanteeseen oikean annostuksen. Hoito aloitetaan yleensä pienemmillä annostuksilla, jotka ovat yhdisteen optimiannosta alhaisempia. Tämän jälkeen annostusta nostetaan pienin erin, kunnes saavutetaan näissä olosuhteissa optimaalinen vaikutus. Käytön helpottamiseksi voidaan päivittäinen kokonaisannostus jakaa ja antaa haluttaessa annoksittain päivän aikana.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen antamismäärää ja -taajuutta voidaan säädellä hoitavan lääkärin arvion perusteella, joka ottaa huomioon sellaiset tekijät kuin potilaan iän, kunnon ja koon sekä hoidettavien oireiden vakavuuden. Oireiden helpottamiseen tarvittava, tyypillinen suositeltu annostusalue on oraalisessa antamisessa 10 mg - 1500 mg/päivä, mieluummin 10 - 750 mg/päivä, jaettuna 2-4 annokseen. Nämä yhdisteet ovat tok-sittomia, kun ne annetaan tällä annostusvälillä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
29 102609 VALMISTUSESIMERKKI 1
A. N-(1.1-DIMETYYLIETYYLI)-3-METYYLI-2-PYRIDIINIKARBOKSAMIDI
^N^CN vy° NHC(CHj)3 2-Syano-3-metyylipyridiiniä (400 g) suspendoidaan t-butanoliin (800 ml) ja kuumennetaan 70°C:een. Lisätään väkevää rikkihappoa (400 ml) tipottain 45 minuutin aikana. Lämpötila pidetään 75°C:ssa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun, ja vielä lisäksi 30 minuuttia. Seos laimennetaan vedellä (400 ml), lisätään tolueenia (600 ml) ja pH säädetään arvoon 10 väkevällä vesipitoisella ammoniakilla. Käsittelyn aikana lämpötila pidetään 50 - 55°C:ssa. Erotetaan tolueenifaasi ja uutetaan vesikerros uudelleen. Tolueenifaasit yhdistetään ja pestään vedellä. Poistetaan tolueeni, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, N-(l,l-dimetyylietyyli)-3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidi, öljynä, josta kiinteä tuote kiteytetään. (Saanto 97 % määritettynä kaasukromatografisesti ja käyttämällä sisäistä standardia).
B. 3-Γ2-f 3-KLOORIFENYYLI1ETYYLI1-n-f 1.1-DIMETYYLIETYYLI1-2-PYRIDIINIKARBOKSAMIDI
[f^YCH5 —v'N'01 VT CN*I9*° NHC<C^3 N ShCC^
Valmistusesimerkin IA otsikkoyhdiste, N-(l,l-dimetyylietyyli)- 30 102609 3-metyyli-2-pyridiinikarboksamidi (31,5 g), liuotetaan tetra-hydrofuraaniin (600 ml) ja saatu liuos jäähdytetään -40°C:een. Lisätään n-butyylilitiumia (2 ekv.) heksaanissa pitäen samalla lämpötila *-40°C:ssa. Liuos muuttuu syvän purppuranpunaiseksi. Lisätään natriumbromidia (1,6 g) ja sekoitetaan seosta.
Lisätään m-klooribentsyylikloridin (26,5 g, 0,174 moolia) liuos tetrahydrofuraanissa (125 ml) pitäen samalla lämpötila -40°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes ohutlevykromatogra-fisten määritysten perusteella reaktio on tapahtunut loppuun. Reaktioseokseen lisätään vettä, kunnes väri häviää. Reaktio-seos uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja väkevöidään jäännökseksi, joka on otsikkoyhdiste. (Kromatografisesti saatu saanto 92 %).
C. 3-Γ 2-(3-KLOORIFENYYLI)ETYYLI1-2-PYRIDIINIKARBONITRIILI
[PY ΥΥτ!^[ΥΥ ΥΎ1 V/ ^ \Λν Ks NHC(C^)3
Valmistusesimerkin IB otsikkoyhdisteen, 3-[2-(3-kloorifenyy-li)etyyli]-N-(1,1-dimetyylietyyli)-2-pyridiinikarboksamidin (175 g, 0,554 moolia), liuosta £osforioksikloridissa (525 ml, 863 g, 5,63 moolia) kuumennetaan ja refluksoidaan 3 tuntia. Reaktion loppuun tapahtuminen määritetään ohutlevykromatogra-fian avulla. Mahdollinen ylimääräinen fosforioksikloridi pois-v tetaan tislaamalla alipaineessa ja reaktio sammutetaan veden ja isopropanolin seoksessa. pH säädetään arvoon 5-7 lisää-mällä natriumhydroksidin 50-prosenttista vesiliuosta samalla pitäen lämpötila alle 30°C. Raakatuotteen kiteinen liete suo-datetaan ja pestään vedellä. Raakatuote puhdistetaan liettä-mällä märkä kakku kuumaan isopropanoliin ja jäähdyttämällä 0 - 5°C:een. Tuote suodatetaan, pestään heksaanilla ja kuivataan 31 102609 alle 50°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (Saanto: 118 9 (HPLC-puhtaus 95,7 %), sp. 72 - 73°C, 89,4 % teoreettisesta).
D. 1-(METYYLI-4-PIPERIDINYYLIU3-(2-(3-KLOORIFENYYLI)ETYYLI)-2-PYRIDINYYLT1-METANONIHYDROKLORIDI
GOO
Ύ CHj
Valmistusesimerkin 1C otsikkoyhdiste (118 g, 0,487 moolia) liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin (1,2 1) ja lisätään 15 minuutin aikana N-metyylipiperidyylimagnesiumkloridia (395 ml, 2,48 mooli/litra, 0,585 moolia, 1,2 ekv.). Lämpötila pidetään 30 minuutin ajan 40 - 50°C:ssa jäähdyttämällä tarvittaessa vedellä. Reaktion loppuun tapahtuminen määritetään ohutlevy-kromatografiän avulla. Reaktio sammutetaan alentamalla pH arvoon alle 2 2N. suolahapolla. Saatua liuosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Suurin osa tetrahydrofuraanista poistetaan tislaamalla ja saadun liuoksen pH säädetään arvoon 3,5 lisäämällä vesipitoista natriumhydroksidia. Jäähdytetään 0 - 5°C:een . ja kiteinen hydrokloridisuola-tuote erotetaan suodattamalla.
Pestään jääkylmällä vedellä ja kuivataan vakiopainoon 60°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (Saanto: 168,2 g (HPLC-puhtaus 94 %), sp. 183 - 185°C, 89 % teoreettisesta).
32 102609
E. 8-KLOORI-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDYLINEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOF 5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-blPYRIDIINI
CH3 CHg
Valmistusesimerkin ID otsikkoyhdiste (59 g, 0,15 moolia) liuotetaan fluorivetyhappoon (120 ml, 120 g, 6,0 moolia) -35°C:ssa ja lisättään yhden tunnin aikana booritrifluoridia (44,3 g, 0,66 moolia). Reaktion loppuun tapahtuminen määritetään ohut-levykromatografisesti. Reaktio sammutetaan käyttämällä jäätä, vettä ja kaiiumhydroksidia laskemaan liuoksen loppu-pH arvoon 10. Tuote uutetaan tolueenilla ja pestään vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Tolueeniliuos väkevöidään jäännökseksi ja liuotetaan kuumaan heksaaniin. Liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla ja väkevöidään suodos, jolloin saadaan otsikkoyhdiste epäpuhtaan valkoisena jauheena. (Saanto: 45,7 g (HPLC-puhtaus: 95 %), 92 % teoreettisesta).
Vaihtoehtoinen vaihe E: 8-KLOORI-ll-(l-METYYLI-4-PIPERIDYLIDEE-: NI)-6.ll-DIHYDRO-5h-BEWTSOr 5.6lSYKLO-
ΗΕΡΤΑΓ1.2-blPYRIDIINI
Edellä olevan valmistusesimerkin ID otsikkoyhdiste (177 g, 0,49 moolia) saatetaan reagoimaan trifluorimetaanisulfonihapon (480 ml, 814,1 g, 5,31 moolia) kanssa 90 - 95°C:ssa 18 tunnin ajan typen alla. Reaktion loppuun tapahtuminen määritetään ohutlevy' 33 102609 kromatografisesti. Reaktioseos jäähdytetään ja reaktio sammutetaan jäävedellä ja pH säädetään arvoon 6 bariumkarbonaatilla. Tuote uutetaan metyleenikloridilla ja väkevöidään alipaineessa noin 1 litraksi. Pestään vedellä ja uutetaan tuote 1 N suolahappoon, käsitellään 30 g:lla aktiivihiiltä ja suodatetaan seliitin läpi. Suodoksen pH säädetään vesipitoisella natriumhydroksidilla (50 %) arvoon 10, tuote uutetaan metylee-nikloridiin ja poistetaan alipaineessa, jolloin muodostuu jäännös. Jäännös liuotetaan kuumaan heksaaniin ja liukenemattomat ainekset poistetaan suodattamalla. Suodos väkevöidään, jolloin saadaan otsikkoyhdiste beigenvärisenä jauheena. (Saanto: 126 g (HPLC-puhtaus 80 %}, 65 % teoreettisesta).
F. 8-KLOORI-ll-(1-ETOKSIKARBONYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BEMTSOr5.6lSYKLOHEPTAn.2-blPYRIDIINI
CHj C02CH;,CH3
Valmistusesimerkin IE otsikkoyhdiste (45,6 g, 0,141 moolia) liuotetaan tolueeniin (320 ml) 80°C:ssa ja tähän lisätään vähitellen etyyliklooriformaattia (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 moolia). Koko lisäyksen jälkeen lämpötila pidetään tunnin ajan 80<>C:ssa, minkä jälkeen lisätään di-isopropyylietyyliamiinia (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 moolia) ja lisää etyyliklooriformaattia (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 moolia). Reaktion loppuun tapahtumista 34 102609 seurataan ohut 1evykromatografisesti. Reaktion tapahduttua loppuun reaktioseos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja pestään tolueeniliuos vedellä. Orgaaninen kerros väkevöidään jäännökseksi ja tämä liuotetaan kuumaan asetonitriiliin (320 ml). Liuoksesta poistetaan väri 14 g:11a aktiivihiiltä. Aktiivihiili poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään kide-lietteeksi. Seos jäähdytetään 0 - 5°C:een ja tuote eristetään suodattamalla. Pestään kylmällä asetonitriilillä ja kuivataan tuote alle 70°C:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (Saanto: 42,4 g (HPLC-puhtaus 97,4 %), 80 % teoreettisesta).
i
G. 8-KLOORI-11-(4-PIPERIDYLIDEENI)-6.ll-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5.61-SYKLOHEPTAT1,2-blPYRIDIINI
Ύ Ύ
CO2CH2CH3 H
Valmistusesimerkin 1F otsikkoyhdiste, 8-kloori-11-(1-etoksi-karbonyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-syklohepta[l,2-b]pyridiini (39 g, 0,101 moolia), hydrolysoidaan kaiiumhydroksidiila (50 g) etanolissa (305 ml) ja vedessä (270 ml) refluksoiden argonkaasun alla 64 tunnin ajan. Osa etanolista tislataan pois ja jäännös laimennetaan kyllästetyllä suolaliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla (3x). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Liuotin poistetaan. Saatu kiinteä aine voidaan kiteyttää 35 102609 uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. (Saanto: 24,5 g, 77 %, sp. 154 - 155°C.
H. Korvaamalla edellä vaiheessa IB meta-klooribentsyylikloridi taulukossa 3 annetulla, sopivasti substituoidulla bentsyyli-halidillä ja käyttämällä periaatteessa samoja menetelmiä kuin vaiheissa C - G, valmistetaan seuraavassa taulukossa 3 luetellut tuotteet. Reaktioajat määritetään TLC:lla tai HPLC:lla. Eräissä tapauksissa on tarpeen puhdistaa tuote kromatografi-sesti.
i * 36 102609 TAULUKKO 3 G-vaiheen tuote
A
i
H
halidi R3 R4 A sp.
B-QF f h h 133,5-134.5°Ca CI^C^' Cl Cl H 150-152°Cb
Br-0- CH3 H H 142-144°Cc
Br H H 146-148°C
Br^V^V0CH3 . .
OCH3 H H karkea kiinteaame “Xbjjj " “ CH3I- Sen jälkeen toistetaan vaihe B yhdisteellä
Br-0CI Cl H CH3 lasi * Vaiheessa E tarvittiin trifluorimetaanisulfonihappoa. b Kiteytettiin uudelleen tolueenista. c Kiteytettiin uudelleen asetonista ja pentaanista.
37 102609 VALMISTUSESIMERKKI 2
A. N-f 1.1-DIMETYYLIETYYLI1-3-Γ 2-(4-FLOQRIFENYYLI)ETYYLI]-2-PYRIDIINIKARBOKSAMIDI
f/%r/— L Xs> ** ί X .o I ^ NHC(CHj)3 NHC(CHj)3 « N-(1,1-dimetyylietyy1i)-3-metyy1i-2-pyridiinikarboksamidin (38,4 g, 0,2 moolia) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (250 ml) jäähdytetään -40°C:een ja lisätään n-butyylilitiumia (185 ml, 0,44 moolia). Lisätään natriumbromidia (1,9 g, 18 milli-moolia) ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään 4-fluoribentsyy-likloridia (1,8 g, 0,22 moolia) ja sekoitetaan 2,5 tuntia samalla lämmittäen -5°C:een. Reaktio sammutetaan vedellä ja tuote uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla ja sen jälkeen pestään kyllästetyllä suolaliuoksella (2X). Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (60,0 g, saanto 99 %, sp. 59 - 61°C).
B. 3-Γ2-Γ4-FLUORIFENYYLI)ETYYLI1-2-PYRIDIINTKARBONITRIILI
Y^l fj^V' NHC(CHj)3
Valmistusesimerkin 2A yhdistettä (60,0 g, o,2 moolia) kuumen- 38 102609 netaan POClatssa (200 ml) 110°C:ssa 3,5 tuntia argonkaasun alla. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle ja tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksella (50 %). Seos uutetaan etyyliasetaatilla (3X) ja pestään vedellä. Pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan ja jäännös johdetaan karkean S1O2 (60 - 200 mesh)-pylvään läpi, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (40 g, saanto 88 %, sp. 48 - 49°C).
C. 9-FLOORI-5.6-DIHYDRO-llH-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTAT1.2-b1-PYRIDIN-ll-ONI
4 c©a
Valmistusesimerkin 2B otsikkoyhdistettä (31,5 g, 139 millimoo-lia) polyfosforihapossa (1,24 kg) syklisoidaan 200°C:ssa 5,5 tuntia. Kaadetaan jäiden päälle ja tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksel la (50 %). Tuote uutetaan kloroformilla (3X) ja pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul faatil la, suodatetaan ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (20,4 g, saanto 64 %, sp. 78 - 81°C di-isopropyylieetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen).
39 102609
D. 9-FLUORI-ll-(1-METYYLI-4-PIPERIDIWYYLI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOF 5elSYKLOHEPTAf1.2-blPYRIDIN-ll-OLI
F F
( CH3
Valmistusesimerkin 2C otsikkoyhdiste (10,0 g, 44 millimoolia) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja lisätään hitaasti jäähdytettyyn (-40°C) Grignard-reagenssin liuokseen, joka on valmistettu N-metyyli-4-klooripiperidiinistä (57,9 ml, 88 mil-limoolia) ja magnesiumista tetrahydrofuraanissa (70 ml). Seosta sekoitetaan noin 1 tunti samalla lämmittäen 0°C:een. Reaktio sammutetaan NHkCl-liuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla . (2X). Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti ja eluoidaan metanolilla (5 %) CHCl3:ssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisina rakeisina kiteinä. (10,1 g, saanto 70 %, sp. 126 -127°C di-isopropyylieetteristä uudel1eenkiteyttämisen jälkeen).
« 40 102609
E. 9-FLOORI-ll-(1-METYYLI-4-PIPERIDYLEENI) - 6 ,11-DIHYDRO-5H-DIBENTSO Γ 5.61SYKLOHEPTA Γ1.2-b1PYRIDIINI
I I
CHj CH3
Valmistusesimerkin 2D otsikkoyhdiste (7,3 g, 22,3 millimoolia) lisätään jäähdytetyn rikkihapon ja CFsSOaHtn (1:1) seokseen (146 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 0,5 tuntia jäähauteen lämpötilassa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle ja tehdään emäksiseksi NaOH-liuoksella (50 %). Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (3X) ja pestään kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan. Saatu puhdistamaton öljy käsitellään hiilellä ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista ja isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste. (5,6 g, saanto 82 %, sp.
134,5 - 135,5°C).
41 102609
F. 9-FLUORI-ll-f1-ETOKSIKARBONYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5,61SYKOOHEPTAΓ12-blPYRIDIINI
CHj C02CH2CH3
Valmistusesimerkin 2E otsikkoyhdistettä (5,0 g, 16,2 milli-moolia) ja trietyyliamiinin 82,6 g, 26 millimoolia) liuosta kuivassa tolueenissa (60 ml) sekoitetaan 80°C:ssa argonkaasun alla ja lisätään ruiskun avulla etyyliklooriformaattia (9,8 g, 90 millimoolia). Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos , suodatetaan ja liuotin poistetaan. Jäännös johdetaan karkean
Si02-pylvään (60 - 200 mesh) läpi ja eluoidaan kloroformilla, jolloin otsikkoyhdiste saadaan valkoisena kiinteänä aineena. (4,5 g, saanto 76 %, sp. 112 - 114°C pentaanin kanssa hiertä-misen jälkeen).
42 102609
G. 9-FLUORI-ll-(4-PIPERIDYLIDEENI) -6 .11-DIHYDRO-5H-BENTSO-Γ 5.61SYKLOHEPTAT1.2-BlPYRIDIINI
CO2CH2CH3 H
Valmistusesimerkin 2F otsikkoyhdistettä (3,83 g, 10,4 milli-moolia) re£luksoidaan kaliumhydroksidin (4,6 g) kanssa 50 mlrssa etanolin ja veden (1:1) seosta 4 tuntia argonkaasun alla. Reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn suolaliuokseen ja uutetaan etyyliasetaatilla (2X), kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan otsikko-yhdiste (2,86 g, saanto 90 %, sp. 138 - 140°C).
H. Käyttämällä taulukossa 4 annettua sopivasti substituoitua ; bentsyylihalidia 4-fluoribentsyylikloridin asemesta vaiheessa 2A valmistetaan taulukon 4 toisessa pystyrivissä annetut halutut tuotteet käyttämällä oleellisesti samaa menetelmää kuin mitä on kuvattu vaiheissa 2A - 2G. Käsittelyaika määritetään joko TLC:lla tai HPLC:lla. Eräissä tapauksissa on tuote puhdistettava kromatografisesti.
« 43 102609 TAULOKKO 4 G-vaiheen tuote cCcr
H
halidi r3 p* sp.
ΒΓ^0 H Cl 134-135°Ca "a H F 138-140°Cb
Br^\^TF
|TI F F 120-122°Cb < * Kiteytetty uudelleen etyyliasetaatista ja pentaanista. b Hierretty pentaanin kanssa.
VALMISTUSESIMERKKI 3
A. 6.11-DIHYDRO-ll-(1-METYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-5H-BENTSQ-Γ 5.61SYKLOHEPTAT1.2-clPYRIDIINI
5,6-dihydro-llH.~bentso[5,6]syklohepta[l, 2-c]pyridiini-ll-oni- 44 102609 yhdiste voidaan valmistaa noudattamalla US-patentissa n:o 3,419,565 kuvattuja menetelmiä. Tämä ketoni voidaan sen jälkeen muuntaa otsikkoyhdisteeksi menetelmillä, joita jo on kuvattu valmistusesimerkin 2 vaiheissa D ja E.
B. 11-(1-SYANO-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.ll-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5. 61 -SYKLOHEPTATl.2-clPYRIDIINI
I I
CH3 CN
^ Liuokseen, joka sisälsi 400 mg 81,35 millimoolia) 11-(1- metyyli-4-piperidylideeni)^6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklo-hepta[l,2-c]pyridiiniä 5,0 ml:ssa bentseeniä, lisättiin huoneen lämpötilassa ja argonkaasun alla tipottain liuos, joka sisälsi 168 g (1,59 millimoolia) syanogeenibromidia 4 mlrssa bromidia. 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin veteen ja uutettiin kerran etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin . kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa- tiliä, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti [2,5 % CH3OH CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin 150 mg (37 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena: sp. 212 - 214°C.
45 102609
C. 11-(4-PIPERIDYLIDEENI)-6.ll-DIHYDRO-5H-BENTSOr5,61SYKLQ-ΗΕΡΤΑΓ1.2-clPYRIDIINI
CN H
Seosta, joka sisälsi 140 mg (0,46 millimoolia) ll-(l-syano-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H.-bentso[5,6]syklohepta[l ,2-c]-pyridiiniä 20 ml:ssa 30-prosenttista vesipitoista suolahappoa, refluksoitiin noin 22,5 tuntia. Seos kaadettiin jääveteen, tehtiin emäksiseksi 25-prosenttisella vesipitoisella natrium-" hydroksidilla ja uutettiin kaksi kertaa CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tvhiössä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografi-sesti [5 % CHsOH, kyllästetty NH3:lla, CH2Cl2:ssa], jolloin saatiin 95 mg (75 %) otsikkoyhdisteestä lasimaisena aineena.
46 102609 VERTAILUESIMERKKI 4
a. 8-KLOQRI-llH-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTAT1.2-blPYRIDIN-ll-ONI
4 8-Kioori-5,6-dihydro-llh-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-11-onin (25,99 g, 0,107 moolia), uudel1eenkiteytetyn N-bromi-sukkinimidin (21,35 g, 0,120 moolia) ja atsobisisobutyryyli-nitriilin (AIBN) (167 mg, 0,102 millimoolia) seosta hiili-tetrakloridissa refluksoidaan argonkaasun alia 1,25 tuntia. Liuos jäähdytetään hitaasti 50°C:een ja muodostunut sakka erotetaan suodattamalla.
Sakkaa refluksoidaan l,8diatsabisyklo]5.4.0]undek-7-eenin (DBU) (20 ml, 0,134 moolia) kanssa metyleenikloridissa (400 ml) 1 tunti. Pestään vedellä (3X), kuivataan magnesiumsulfaatilla, : suodatetaan ja väkevöidään tvhiössä. Raakatuote kiteytetään uudelleen CH2Cl2/tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste värittöminä neulasina (8,93 g, saanto 35 %).
« 47 102609
B. 8-KLOOR1-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDINYYLI)-11h-BENTSO Γ 5.61-SYKLOHEPTRT1.2-blPYRIDIN-ll-OLI
< \
Seokseen, jossa on 22 ml N-metyyli-4-klooripiperidiinin (11,0 millimoolia) 0,5M Grignard-reagenssia tetrahydrofuraanissa, lisättiin 45°C:ssa ja typpikaasun alla tipottain 15 minuutin ajan liuos, jossa oli 1,06 g (4,39 millimoolia) 8-kloori-llg.-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-l-onia 23 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. 2 tunnin 40 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (EtAcÖ). Orgaaniset osat yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti [10 % CHsOH CH2Cl2:ssa], jolloin saatiin 970 mg (65 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
• 4 8 102609
C. 8-KLOORI-ll-(1-METYYLI-4-PIPERIDILIDEENI)-llH-BENTSOT 5,61-SYKLOHEPTAΓ1,2-b1PYRIDIINI
( CHg CH3
Seosta, joka sisälsi 847 mg (2,48 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]-pyridin-ll-olia 5 mlrssa väkevää rikkihappoa ja 5 ml trifluo-rimetaanisulfonihappoa, kuumennettiin 4,1 tuntia 70°C:ssa. Seos ' jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin jääkylmään 30- prosenttiseen vesipitoiseen kaliumhydroksidiin ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset osat yhdistettiin, < pestiin kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. jolloin saatiin 755 mg (94 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
49 102609 D. 8-KLOORI-ll-ri-(2.2.2-TRIKLOORIETOKSIKARBONYYLI)-4-
PIPERIDYLIDEEM11-llH-BEMTSOT5.61SYKLOHEPTA Γ1.2-blPYRIDIINI
Sr QH3 CO2CH2CI3 650 μΐ (4,72 millimoolia) 2,2,2-trikloorietyyliklooriformaat-tia lisättiin huoneen lämpötilassa ja typpikaasun alla seokseen, joka sisälsi 755 mg (2,34 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]-pyridiiniä ja 1,5 ml trietyyliamiinia 25 mlrssa kuivaa toluee-1 nia. Sen jälkeen seos kuumennettiin 90°C:een. Seokseen lisät- • tiin vastaavasti 2 tunnin ja 3 tunnin 40 minuutin kuluttua vielä klooritormaattia (500 μΐ ja 300 μΐ) ja trietyyliamiinia (1,0 ml kummallakin kertaa). Yhteensä 5 tunnin kokonaisreak-tioajan jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tvhiössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti [1,5 % CHaOH CH2Cl2:ssa], jolloin saatiin 639 mg (56 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
50 1 0 2 6 0 9
E. 8-KLOOR1-11-(4-PIPERIDYLIDEENI) -11H-BENTSOΓ 5.61SYKLOHEPTR-Γ1.?-blPYRIDIIWI
cCo^cQcy co2ch2ci3 h
Seosta, joka sisälsi 210 mg (0,434 millimoolia) 8-kloori-ll-[l-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-4-piperidylideeni]-11H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniä ja 526 mg (8,05 milli-I moolia) sinkkipölyä 4 ml :ssa etikkahappoa, kuumennettiin 60 - 70°C:ssa. 2 tunnin 20 minuutin kuluttua lisättiin vielä 547 mg . (8,37 millimoolia) sinkkipölyä. Seuraavan 30 minuutin kuluttua seos tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella vesipitoisella nat-riumhydroksidii la ja uutettiin neljä kertaa metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tvhiössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti [5-6 % CH30H/NH3 CHCl3:ssa], jolloin saatiin 71 mg (53 %) otsikkoyhdistettä lasimaisena aineena.
51 102609 VALMISTOSESIMERKKI 5 A. 5-METOKSI8-KLOORI-1lh-BENTSO Γ 5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-b1PYRIDIN -
11-ONI
B. 6-METOKS1-8-KLOORI-11H-BENTSOΓ 5.61SYKLOHEPTA Γ1.2b1PYRIDIN-
11-ONI
• CH3°v och3 o o o
A B
Br2:a (5 - 10 ml, 99 millimoolia) lisätään 8-kloori-llH-bentso-[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-onin (8,15 g, 33,7 millimoo-lia) ja jauhemaisen AgNOa:n (23,19 g, 137 millimoolia) seokseen 300 ml:ssa kuivaa metanolia huoneen lämpötilassa ja argonkaasun \ alia. 8 tunnin kuluttua lisätään uudelleen AgNOata (5,90 g, 34,7 millimoolia) ja tämän jälkeen uudelleen Br2^a (1,7 ml, 33,0 millimoolia). 0,5 tunnin kuluttua seos kaadetaan veteen ja uutetaan (4X) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöi-dään tyhjössä, jolloin saadaan puhdistamattomien bromieette-reiden seos.
Puhdistamaton tuote liuotetaan metyleenikloridiin (200 ml) huoneen lämpötilassa ja seos laitetaan argonkaasun alle. Lisätään DBU:a (20 ml, 134 millimoolia) ja refluksoidaan 1,3 tuntia. Lisätään uudelleen DBU:a (10 ml, 67 millimoolia) ja seosta refluksoidaan vielä tunti. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan (3X) metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdiste- 52 102609 tään, pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Flash-kromatografisesti [40 %* 75 % etyyliasetaattiheksaaneissa] erotetaan kaksi isomeeristä vinyylieetteriä, otsikkoyhdisteet A ja B, ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/heksaaneista, jolloin saadaan otsikkoyh-diste A (1,51 g, 14,3 %, sp. 156 - 158°C) ja otsikkoyhdiste B (3,68 g, 35 %, sp.: 161 - 162°C).
C. 5-METOKS1-8-KLOOR1-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDINYYLI)-11H-BENTSOf 5.6 Γ SYKLOHEPTAr1.2-blPYRIDIN-ll-OLI
( CHg N-metyyli-4-klooripiperidiin (150 ml, 22,5 millimoolia) 1,5 M Grignard-liuos lisättiin tetrahydrofuraanissa lisätään tipot-tain 7 minuutin aikana 5-metoksi-8-kloori-llSrbentso[5,6]syklo-hepta[l,2-b]pyridin-ll-onin (5,00 g, 18,4 millimoolia) tetrahydrofuraanissa (70 ml) 0°C:ssa ja argonkaasun alla. Reaktio sammutetaan 30 minuutin kuluttua ammoniumkloridin kyllästetyllä liuoksella (pH 8) ja uutetaan (3X) kloroformilla. Orgaaniset osat yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuiva- 102609 taan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Puhdistetaan flash-kromatografisesti (5 % CH3OH CH2Cl2:ssa), jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,60 g, 53 % kiinteänä aineena). Kiinteä aine voidaan sen jälkeen kiteyttää uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saadaan valkoista jauhetta (sp. 168 - 170°C).
D. 8-KLOOR1-11-(1-METYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI1-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOf5.61SYKLOHEPTAT1.2-blPYRIDIN-5-ONI
crtjO o_ CH3 CHj 5-Metoksi-8-kloori-ll-(l-metyyli-4-piperidinyyli )-llH._ bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-olia (4,26 g) liuotetaan metanoliin (6 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla. Lisätään hitaasti 92-prosenttisen vesipitoisen rikkihapon jäähdytetty liuos (54 ; ml). Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan 35 minuutin aikana. Liuos kaadetaan jäiden päälle, tehdään emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla (25 %) ja uutetaan metyleenikloridilla (3X). Orgaaniset osat yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla.
54 102609
Suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös hierretään iso-propyylieetterin kanssa, jolloin saadaan 8-kloori-6,ll-dihydro-11-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-5,ll-epoksi-5H-bentso[5, 6] -syklohepta[l,2-b]pyridin-5-oli-välituote valkoisena kiinteänä aineena (3,58 g, 92 %, sp. 170 - 174°C HCl-suolana).
Välituoteyhdiste (3,58 g, 10,0 millimoolia) liuotetaan tri-fluorimetaanisulfonihappoon (50 ml) ja kuumennetaan 45°C:ssa argonkaasun alla 3 tunnin ajan. Seos kaadetaan jäiden päälle, tehdään emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidilla (25 % paino/tilavuus) ja uutetaan kloroformilla (3X). Orgaaniset osat yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfäatilla. Suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Kroma-tografoidaan silikageelillä (5 % CHaOH CH2Cl2:ssa), jolloin saadaan otsikkoyhdiste epäpuhtaanvalkoisena kiinteänä aineena (1,703 g, 50 %, 58 % laskettuna taiteenotetusta lähtöaineesta). Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä tuote uudelleen etyyliasetaatti/isopropyylieetteristä (sp. 162 - 163°C).
E. ETYYLI-4-(8-KLOORI-5-ETOKSIKARBONYYLIQKSI-llH-BENTSOr_5 , fil-SYKLOHEPTAT1,2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENI)-1-PIPERTDTIKIKARBOK-SYLAATTI
/{vv I CF=C\ CH3 OCH2CH3 8-Kloori-ll-(l-metyyli-4-piperidylideeni)»ll-dihydro-5H- 55 102609 bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-5-oni (617 mg, 1,82 milli-moolia) ja trietyyliamiini (0,50 ml, 3,58 millimoolia) liuotetaan tolueeniin (12 ml) 80°C:ssa argonkaasun alla. Lisätään tipottain 2 minuutin aikana etyy1 ikiooriformaattia (0,87 ml, 9,10 millimoolia). 25 minuutin kuluttua seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Raaktuote puhdistetaan flash-kromatografisesti (1 % CH3OH CH2Cl2:ssa), jolloin saadaan otsikkoyhdiste lasimaisena tuotteena (834 mg, 98 %).
F. 8-KLOORI-ll-(4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSQ-Γ56lSYKLOHEPTAn.2-blPYRIDIN-5-ONI
f
O
O-^-OCHjCHä o
Tjr
^^OCHjCHb H
Sekoiteaan etyyli 4-( 8-kl oori-5-etoksikarbonyyl ioksi-HH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridi-ll-ylideeni)-l-piperidiini-karboksylaattia (897 mg, 1,91 millimoolia) ja vesipitoista kaiiumhydroksidia (20 ml, 13 % paino/tilavuus) etanolissa (15 56 102609 ml) ja refluksoidaan argonkaasun alla 25 tuntia. Seos kaadetaan veteen ja uutetaan kloroformilla (3X). Orgaaniset osat yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti (2 % CHsOH, kyllästetty NHs:lla, CH2Cl2:ssa) ja hierretään isopropyylieetterin kanssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (417 mg, 67 %, sp. 194 - 196°C (haj.)).
G. 5-HYDROKSI-8-KLOORI-11-(4-PIPERIDYLIDEENI1- 6,11-DIHYDRQ-5H-BENTSO Γ 5.61SYKLOHEPTA Γ1.2 - b 1PYRIDIINI
0 l
H H
< 8-Kloori-ll-( 4-piperidyl ideeni ) - 6 , ll-dihydro-5H.-bentso[5,6]syk-lohepta[l,2-b]pyridin-5-onia (400 mg, 1,23 millimoolia) sekoitetaan metanolissa (20 ml) 0°C:ssa argonkaasun alla ja lisätään kolmena eränä natriumboorihydridiä (yhteensä 231 mg, 6,10 millimoolia). 30 minuutin kuluttua seos kaadetaan veteen ja uutetaan (3X) etyyliasetaatilla. Orgaaniset osat yhdistetään, pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natrium- ^7 57 102609 sulfaatilla, suodatetaan ja väkevöidään tyhjössä. Kiinteä aine hierretään isopropyylieetter/etyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (351 mg, 87 %).
H. Käyttämällä samanlaista menettelyä kuin mitä on kuvattu val-mistusesimerkin 5 osissa C - G voidaan valmistaa 6-hydroksi-8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syk-lohepta[l,2-b]pyridiini osan B 6-metoksi-8-kloori-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-onista. Valmistusesi-merkin 5 osassa D voidaan kuitenkin käyttää sen asemesta seu-raavaa menettelyä:
Seosta, joka sisälsi 2,00 g (5,39 millimoolia) 6-metoksi-8-kloori-11-(l-metyyli-4-piperidinyyli)-llH-bentso[5,6]sykio-hepta[l,2-b]pyridin-ll-olia 87-prosenttisessa vesipitoisessa rikkihapossa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja argonkaasun alla. 30 minuutin kuluttua lisättiin 30 ml trifluorimetaani-sulfonihappoa ja seos kuumennettiin 115°C:een. Tunnin kuluttua seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin jäille, tehtiin emäksiseksi 5-prosenttisella vesipitoisella natrium-hydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla (2X). Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
. jolloin saatiin 1,41 g 8-kloori-5,ll-dihydro-ll-(l-metyyli-4- piperidinylideeni)-6H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-6-onia. Tämä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/iso-propyylieetteristä, jolloin saatiin 1,12 g (61 %) ketonia rakeisena kiinteänä aineena: sp. 181 - 183°C.
58 102609 VALMISTUSESIMERKKI 6
A. 1.2.6-TRIMETYYLI-4-KLOORIPIPERIDIINI
Λ Λ -► C H, CHj Lähtöaine, 1,2,6-trimetyyli-4-piperidinoli, voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty artikkelissa Archi Kern. Volume 27, wsivut 189 - 192 (1955). Tionyylikloridia (17 ml, 233 mil-limoolia) lisättiin hitaasti l,2,6-trimetyyli-4-piperidinolin (12,2 g, 85,3 millimoolia) jäähdytettyyn (jäähaude) liuokseen 120 ml:ssa kuivaa bentseeniä. Tumma reaktioseos lämmitettiin sen jälkeen 20 minuutiksi 70°C:een. Reaktioseos jäähdytettiin ja sen jälkeen suspendoitiin veteen ja tämän jälkeen suoda-*· tettiin. Suodos uutettiin kerran dietyylieetterillä. Vesikerros erotettiin ja tehtiin sen jälkeen emäksiseksi 30-prosenttisella NaOH-1iuoksella. Tuote uutettiin seuraavaksi kaksi kertaa mety-leenikloridilla, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin. Saatu . puhdistamaton ruskea neste tislattiin (2-4 mmHg, 62 - 64°C), . jolloin saatiin otsikkoyhdiste (8,0 g, saanto 58 %).
59 102609
B. 8-KLOQRI-ll-(1,2.6-TRIMETYYLI-4-PIPERIDINYYLI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5,6]SYKLOHEPTAf1.2-blPYRIDIN-11-OLI
iV ΓΥα N o N HO^C-^5^ / )-CH3 CH/ \h3
Kloridi, 1,2,6-trimetyyli-4-klooripiperidiini, (4,2 g, 26 mil-limoolia) lisättiin hitaasti tipottain kuivan tetrahydrofuraa-nin (18 ml) liuokseen, joka sisälsi magnesiumia (633 mg, 26,3 millimoolia). Grignard-reagenssi muodostui sen jälkeen, kun oli kuumennettu 6 tuntia 70°C:ssa.
Edellä saatu Grignard'in reagenssi lisättiin 8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-onin (6,3 g, 26 millimoolia) jäähdytettyyn (jäähaude) ja sekoitettuun liuokseen tetrahydrofuraanissa (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti tässä lämpötilassa ja sen jälkeen sammutettiin NH4CI-liuoksella. Tuote uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin . puhdistamatonta ruskeaa ainetta. Tämä kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (5,1 g, saanto 53 %) kellertävänä lasimaisena aineena.
102609
fi O
c. 8-KLOORI-11-f 1-METYYLI- f Z1-2.6-DIMETYYL1-4-PIPERIDYLIDEEWI)-
6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOf 5.61SYKLOHEPTAf1.2-b1PYRIDIINI JA SEN E-ISOMEERI
/| Y\o V\CI
ch/ VH ch^n^ch, 3 CHs ch3 8-Kloori-11-(1,2,6-trimetyyli-4-piperidinyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-olin (5,0 g, 14,1 milli-moolia) seosta 85-prosenttisessa rikkihapossa (100 ml) kuumennettiin öljyhauteessa (60 - 65°C) 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä, minkä jälkeen tehtiin emäksiseksi 25-prosnettisella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Raakatuote uutettiin metyleenikloridilla, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin. Puhdistamalla ja erottamalla E- ja Z-isomeerit kromatografisesti (2 %-*5 % MeOH, kyllästetty NH3:lla, CH2Cl2!ssa) saatiin puhtaan Z-isomeerin jae (300 mg, 6 %) ja jae, joka sisälsi E- ja Z-isomeerien seosta (4,18 g, 82 %).
61 102609 D. 8-KLOORI-ll-(l-SYANO-fZ)-2.6-DIMETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI) -
6.11-DIHYDRO-5H-BENTSO Γ 5.61SYKLOHEPTA Γ1.2-b1PYRIDIINI
f \ rV fv TY
CH3^^ N ^XH3 CH3^ N ^CH3 ch3 cn
Liuos, joka sisälsi 300 mg (0,85 millimoolia) 8-kloori-ll-(l-metyyli-(Z)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniä bentseenissä (4,5 ml), lisättiin hitaasti tipottain huoneen lämpötilassa BrCN:n (133 mg, 1,2 millimoolia) sekoitettuun liuokseen bentseenissä (4,5 ml). Tämän annettiin sekoittua 2 1/2 tuntia argonkaasun alla. Reaktioseos suspendoitiin veden ja etyyliasetaatin (EtOAc) kesken. EtOAc-kerros pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin (NaaSO1). Suodattamisen jälkeen liuotin poistettiin ja raakatuote kromatografoitiin (3 % CH3OH CH2Cl2:ssa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (251 mg, saanto 81 %).
62 1 0 2 6 0 9
E. 8-KLOORI-11-((2)-2.6-DIMETYYLI-4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-blPYRIDIINI
CQy CH^nAjh, CN ' ή 8-Kloori-ll-(l-syano-(Z)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni)-6,11-dihydro-SH-bentsoCS^lsykloheptaCl^-bJpyridiinin (200 mg, 0,55 millimoolia) seoksen 80-prosenttisessa suolahapossa (20 ml) annettiin refluksoitua 7 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tehtiin sen jälkeen emäksiseksi 25-prosenttisella natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin metyleenikloridilla (2X), erotettiin, pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste (174 mg, saanto 93 %) valkoisena lasimaisena aineena. 1 F. Noudattamalla samanlaisia menettelyjä kuin edellä vaiheissa D ja E muunnettiin 8-kloori-ll-(1-metyyli-(E)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni) -6 , ll-dihydro-5H.-bentso[5,6]syklohepta[l,2-bjpyridiini 8-kloori-ll-((E)-2,6-dimetyyli-4-piperidylideeni)- 6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniksi.
63 102609 VALMISTUSESIMERKKI 7
A. 3,5-DIMETYYLIPYRIDINIUM W-QKSIDI
XX-x? o®
Liuos, joka sisälsi 285 ml (1,31 moolia) 35-prosenttista per-etikkahappoa, lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 149 g (1,39 moolia) 3,5-dimetyylipyridiiniä, jolloin lisäyksen aikana lämpötila nousi 85°C:een ja lämpötila pidettiin tässä lisäyksen aikana. Kun seoksen lämpötila oli laskenut noin 35°C:een, reaktioseosta säilytettiin 5°C:ssa yön yli.
Osa 185 ml:sta etikkahappoa poistettiin tislaamalla tvhiössä. minkä jälkeen reaktioseos pestiin NaHS04-liuoksella ja sen jälkeen neutraloitiin 10-prosenttisella NaOH-liuoksella pH-arvoon noin 7. Tuote uutettiin metyleenikloridilla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (saanto 142 g, 83 %).
B. 1-MFTDKSI-35-DIMETYYLIPYRIDINIUMMETYYLISOLFARTTT
I —- TT
X. ^ f© y © rw I CHjSOr °© OCH3
Dimetyylisulfaattia (42,0 g, 0,33 moolia) lisättiin hitaasti 64 102609 41,0 g:aan (0,33 moolia) 3,5-dimetyylipyridinium N-oksidia samalla sekoittaen mekaanisesti. Seosta kuumennettiin tämän jälkeen höyryhauteella 1 tunti. Sen jälkeen muodostettiin tyhjö samalla jäähdyttäen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kvantitatiivisella saannolla ruskehtavana kiinteänä aineena.
C. 2-SYANO-3-5-DIMETYYLIPYRIDIIN1 | CH3SO4 OCH3
Natirumsyanidin (49,0 g, 0,999 moolia, 3,0 ekvivalenttia) jäähdytettyyn (0°C) liuokseen 135 ml:ssa vettä (ilma poistettu) tiputettiin l-metoksi-3,5-dimetyylipyridiniummetyylisulfaattia (83,0 g, 0,33 moolia) 100 ml:ssa vettä (ilma poistettu) 1,25 tunnin aikana, jolloin lämpötila pidettiin alle 3°C. Reaktio-seosta säilytettiin noin 3°C:ssa yön yli. Seos suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 40 g otsikkoyhdistettä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä ja pentaanista (4:1) (sp.: 61 - 62°C).
D. N-(1.1-DIMETYYLIETYYLI1-3.S-DIMETYYLI-2-PYRIDIINIKARBOKS-AMIDI
TT —T T h ^N'^CN ^n,#^VN'c<ch3)3 o
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 20,0 g (0,153 moolia) 2- 65 102609 syano-3,5-dimetyylipyridiiniä 100 ml:ssa, lisättiin 20 ml väkevää rikkihappoa 10 minuutin kuluessa ja sen jälkeen seuraa-van 15 minuutin kuluessa 20 ml t-butanolia. Liuosta lämmitettiin 30 minuuttia 75°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin emäksiseksi 25-prosenttisella natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (600 ml), uutteet yhdistettiin ja pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04>, suodatettiin ja väkevöitiin tvh-iössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (31,26 g) kellertävänä öljynä.
E. a-KT.OORI.-‘*-MFTYYLI-ll-(4-PIPERIDYLIDEENI)-6.11-DIHYDRO-5h-
BffMTRnr5.61SYKLOHEPTA[1,2-blPYRIDIINI
VV' \n^Y-NH-c(cHj)3 n ΊΓ ""
H
Korvaamalla edellä vaiheessa IB N-(l,l-dimetyylietyyli)-3- metyyli-2-pyridiinikarboksamidi N-(l,l-dimetyylietyyli)-3,5-dimetyyli-2-pyridiinikarboksamidilla ja käyttämällä oleellisesti samoja menetelmiä kuin valmistusesimerkin 1 vaiheissa B -G saadaan 8-kloori-3-metyyli-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll- dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiini. Reaktioajat ...... mj z’· 1 Ja täi HPLC siis.
. määritetään tIj^· a 66 1 0 2 6 0 9 VALMISTUSESIMERKKI 8
A. 1-(1-METYYLI-4-PIPERIDINYYLI)-1-Γ3-(2-FENYYLIETYYLI)-2-PYRIDYYLI1METAWOLI
cCo cOd t v CHa 0¾ 0,8 g (21,1 millimoolia) natriumboorihydridiä lisättiin annoksittain seokseen, joka sisälsi 5,0 g (16,2 millimoolia) (1-metyyli-4-piperidinyyli)[3-(2-fenyylietyyli)-2-pyridinyyli]-metanonia (joka voidaan valmistaa valmistusesimerkin 1 vaiheissa A - D kuvatulla tavalla paitsi, että meta-kloori-bentsyylikioridin asemesta käytetään bentsyylikloridia) 70 ml:ssa metanolia. Seuraavana päivänä liuos väkevöitiin tyhjössä. Saatu liete liuotettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu neste tislattiin (kp. 190 - 195°C ¢51 mm Hg), jolloin saatiin 4,4 g otsikkoyhdistettä viskoosisena öljynä.
• 1 67 102609
B. ll-fl-METYYLI-4-PIPERIDYYLn-6.ll-DIHYDRO-5H-BENTSOf5.6l-SYKLOHEPTAf1.2-blPYRIDIINI
n γ CH3 CH3
Seosta, joka sisälsi 3,5 g (11,3 millimoolia) l-(l-metyyli-4-piperidyyli)-l-[3-(2-fenyylietyyli)-2-pyridyyli]metanolia ja 200 g polyfosforihappoa, kuumennettiin 13 tuntia 160 -170°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi vesipitoisella natriumhydroksidi 1 la ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset osat väkevöitiin tyhjössä ja tuote kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, (sp. 111 - 114°C).
C. 11-f 4-PIPERIDYYL11-6.ll-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTA-Γ1.2-blPYRIDIINI
H
Valmistusesimerkin 1 vaiheissa F - G kuvatulla tavalla voidaan 68 102609 ll-(l-metyyli-4-piperidyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]-sykoohepta[l,2-b]pyridiini muuntaa 11-(4-piperidyyli)-6,11-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniksi.
VALMISTUSESIMERKKI 9
a. 8-KLOORI-5.6-DIHYDRO-llH-BENTSOr5.61SYKLOHEPTAT1,2-bl-PYRIDIN-11-ONI N-OKSIDI
Seokseen, oka sisälsi 25,1 g (0,103 moolia) 8-kloori-5,6-dihydro-HH-bentso[5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-onia 175 mlrssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 0°C:ssa ja argon-kaasun alia tipottain 70 minuutin aikana liuos, jossa oli 24,12 g 3-klooriperoksibentsoehappoa 150 ml:ssa metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 1/2 tuntia, minkä jälkeen jäähaude poistettiin. 2 päivän kuluttua reaktio-seos kaadettiin 1,0 N vesipitoiseen natriumhydroksidiin ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset osat yhdistettiin, pestiin kerran vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu tuote hierrettiin isopropyylieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin ’ 25,8 g (96 %) otsikkoyhdistettä.
69 102609
B. 2.8-DIKLOORI-56-DIHYDRO-11H-BENTSO Γ 5.61SYKLOHEPTA Γ1,2-b]-PYRIDIN-11-ONI JA 4.8-DIKLOORI-5.6-DIHYDRO-llH-BENTSOr5,61-SYKLOHEPTAT1.2-BlPYRIDIN-ll-ONI
500 ml 1,0 M S02Cl2:a lisättiin tipottain tunnin aikana 0°C:ssa ja argonkaasun alla seokseen, joka sisälsi 29,13 g (112,2 millimoolia) valmistusesimerkin 9Ά otsikkoyhdistettä 40 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Tämän jälkeen jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja sen :· jälkeen refluksoitiin 7 tuntia. Seos kaadettiin 1,0 N vesipi toiseen natriumhydroksidiin ja uutettiin kolme kertaa metylee-nikloridilla. Orgaaniset osat yhdistettiin, kuivattiin magne-' siumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu tuote puhdistettiin ja erotettiin flash-kromatografisesti, jolloin saatiin molemmat otsikkoyhdisteet.
70 102609 C. 4-(2.8-DIKLOORI-5.6-DIHYDRO-llH-BENTSOr5,61SYKLOHEPTA- Γ1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENIIPIPERIDIINI JA 4-(4,8-DIKLOORI-
5.6-DIHYDRO-llh-BENTSOr 5.6lSYKLOHEPTAr1.2-blPYRIDIN-ll-. YLIDEENPPIPERIDIINI
c-CCO'0'
^IST
H
Cl
H
Noudattamalla oleellisesti samaa menettelyä kuin mitä on
N
kuvattu valmistusesimerkin 2 osissa D - G muunnettiin valmis-tusesimerkin 9B 2,8-dikloori- ja 4,8-dikloori-tuotteet vastaaviksi otsikkoyhdisteiksi.
7i 102609 VALMISTUSESIMERKKI 10
A. 4-(8-KLOORI-2-HYDROKSI-5.6-DIHYDRO-11H-BENTSOΓ 561SYKLO-ΗΕΡΤΑΓ1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENI1PIPERIDIINI
WjrV1 WjrV1
H H
Seosta, joka sisälsi 180 m? valmistusesmerkin 9-C otsikon 2,8-diklooriyhdistettä, 7 ml 2,0 N vesipitoista natriumhydroksidia ja 7 ml metanolia, kuumennettiin 160°C:ssa typpikaasun alla suljetussa paineastiassa 2 päivän ajan. Sen jälkeen astia jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset osat yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös hierrettiin isopropyyli-• eetteri/metyleenikloridin kanssa, jolloin saatiin 85 mg otsik- koyhdisettä valkoisena kiinteänä aineena.
B. Käyttämällä valmistusesimerkin 10 menettelyä voidaan tehdä muiden ryhmien substituutioita 2-asemaan käyttämällä sopivaa nukleofiiliä natriumhydroksidin asemesta (esimerkiksi dimetyy-liamiini, ammoniakki, kaliumtiolaatti jne.).
72 102609 VALMISTUSESIMERKKI 11
Cl ___ 1 Cl
k S
H U
H
A. 4-(8-KLOORI-4-METOKSI-5.6-DIHYDRQ-11H-BENTSOΓ 5.61SYKLOHEPTA-Γ1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENIIPIPERIDIINI
Seosta, joka sisälsi 212 mg valmistusesimerkin 9-C otsikon 4,8-diklooriyhdistettä, 7 ml 2,0 N vesipitoista natriumhydroksidia ja 7 ml metanolia, kuumennettiin 135°C:ssa typpikaasun alla suljetussa paineastiassa 18 tunnin ajan. Sen jälkeen astia jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset osat yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu jäännös puhdistettiin flash-kro-matografisesti (4-*7 % metanoli, kyllästetty ammoniakilla, metyleenikloridissa) ja sen jälkeen hierrettiin isoporpyyli-eetteri/metyleenikloridin kanssa, jolloin saatiin 144 mg ot-sikkoyhdistettä valkoisena lasimaisena aineena.
B. Käyttämällä valmistusesimerkin 11 menettelyä voidaan tehdä muiden ryhmien substituutioita 4-asemaan käyttämällä natrium-hydroksidin asemasta sopivaa nukleofiiliä (esimerkiksi dimetyy- „ 102609 liamiini, ammoniakki, kaliumtiolaati, jne.).
VERTAILUESIMERKKI 12 A. Korvaamalla valmistusesimerkin 7 3,5-dimetyylipyridiini seuraavan taulukon 5 pystyrivissä 1 annetulla yhdisteellä ja noudattamalla oleellisesti samaa menettelyä (vaiheet A - E) voidaan valmistaa seuraavassa pystyrivissä 2 annetut yhdisteet. Huomattakoon, että nitriiliryhmän additio pyridiiniin valmistusesimerkin 7 vaiheessa C voi johtaa muiden ei-toivottujen isomeerien muodostumiseen, jotka voidaan poistaa flash-kroma-tografisesti.
102609 TAULUKKO 5 ρ,-f.vrivi 1 Pystyrivi ,2 R”.
R" R
^NT
H
R* = R” = R,M = R,M’ -
aVVCH3 H Cl H H
|l J H Cl H Ct
BrV^^CH3 H Br H Cl ΟγγεΗί H Ok H c'
^NT
/^CH3 | T CH3 H H Cl
H3C N
CH3 A<CH3 I J H H CH3 Cl 75 102609 VALMISTOSESIMERKKI 13
A. 3-(1.1-DIMETYYLI-l-ETYYLI)-8-KLOORI-5.6-DIHYDRQ-llh-BENTSQ-Γ 5.6lSYKLOHEPTAr1.2-blPYRIDIN-ll-ONI
o o ^
Seokseen, joka sisälsi 20,05 g (82,28 millimoolia) 8-kloori- 5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-onia 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain -72°C:ssa ja typpikaasun alla 40 minuutin kuluessa 66,0 ml 2,7 M t-butyylimagnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön yli. Sen jälkeen seos kaadettiin 10-prosenttiseen vesipitoiseen ammoniumkloridiin ja uutettiin neljä kertaa metyleenikloridil-la. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. jolloin saatiin otsikko-yhdiste yhdessä 8-kloori-ll-(l,l-dimetyyli-l-etyyli)-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-olin kanssa. Nämä yhdisteet erotettiin flash-kromatografisesti. Saatu ot-sikkoyhdiste kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,37 g (18 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena.
76 102609 B. 4-(3-(1.1-DIMETYYLI-1-ETYYLI)-8-KLOORI-5,6-DIHYDRO-11H-
BENTSOT 5.elSYKLOHEPTAT1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENIiPIPERIDIINI
<C^ 0
V
H
Otsikkoyhdiste voidaan saada käyttämillä osan A otsikkoyhdis-tettä soveltamalla oleellisesti samaa menettelyä kuin mitä on kuvattu valmistusesimerkin 2 osissa D - G.
VALMISTOSESIMERKKI 14
A. 4-Γ 8-KLOORI-5.6-DIHYDRO-3-(1-HYDROKSI-1-ETYYLI)-11H-BENTSO-Γ 5.elSYKLOHEPTAT1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENIIPIPERIDIINI
OH
H
H
3-Bromi-8-kloori-6,ll-dihydro-ll-(4-piperidylideeni)-5H-bentso-[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiini (779,4 mg) kuivassa tetrahydro- 77 1 0 2 6 0 9 furaanissa (25 ml) jäähdytettiin argonin alla -76°C:een. Tähän tiputettiin n-butyylilitiumia (1,76 ml heksaanissa, 2,2 ekv.) pitäen lämpötila alle -74°C. Sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen liuokseen kuplitettiin asetaldehydiä, kunnes reaktio-seoksen väri muuttui kellertäväksi noin 20 minuutin kohdalla. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja sen jälkeen sammutettiin vedellä, minkä jälkeen uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin. Liuotin poistettiin ja puhdistamaton tuote kromatografoitiin piidioksidilla eluoimalla ammoniakilla kyllästetyllä 10-prosenttisella metanolilla metyleenikloridissa, jolloin saatiin 219 mg ot-sikkoyhdistettä.
B. Noudattamalla oleellisesti samaa menettelyä kuin mitä on kuvattu valmistusesimerkissä 14, mutta käyttämällä asetalde-hydin asemesta muita elektrofiilejä (esimerkiksi CO2, etyyli-propargylaatti, etyyliformaatti, jne.) voidaan valmistaa yhdisteitä, jotka sisältävät 3-asemassa vastaavasti karboksin, 3-karboksietoksi-l-propen-l-yylin ja formyylin.
VALMISTUSESIMERKKI 15
A. 8-KLOORI-6.11-DIHYDRO-ll-HYDROKSI-5H-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTA-Γ1.2-blPYRIDIINI
• ' c&y-CQy
o OH
Seokseen, joka sisälsi 25,03 g (103 millimoolia) 8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-onia 200 ml:ssa metanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa ja typpikaasun alla annoksittain noin 1 tunnin aikana 4,82 g (124 millimoolia) 78 102609 natriumboorihydridiä. Lisäyksen aikana oli silloin tällöin tarpeen jäähdyttää vesihauteella, jotta vältettäisiin liiallinen refluksoituminen. 1,6 tunnin kuluttua seos kaadettiin jääkylmään veteen ja uutettiin sen jälkeen etyyliasetaatilla (3X). Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen kuumasta iso-propyylieetteristä. Loput suodoksesta puhdistettiin flash-kromatografisesti (20 % etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin saatiin enemmän tuotetta, joka jähmettyi seisotettaessa. Molemmat erät yhdistettiin, jolloin saatiin 20,41 g otsikkoyh-distettä valkoisena kiinteänä aineena.
B. 8,ll-DIKLOORI-6.ll-DIHYDRQ-5H-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTAf1.2bl-PYRIDIINI
c&y-
Cl
Seokseen, joka sisälsi 13,3 g (54 millimoolia) 8-kloori-6,ll-dihydro-ll-hydroksi-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniä • 290 ml:ssa tolueenia, lisättiin -15°C:ssa ja typpikaasun alla ruiskun kautta 1 tunnin aikana 6,20 ml (85,7 millimoolia) tionyylikloridia. Reaktion etenemistä seurattiin TLCilla (50 % etyyliasetaattia heksaanissa). Reaktion tapahduttua loppuun seos kaadettiin 300 ml:aan 1,0 N vesipitoista natriumhydroksi-dia ja uutettiin etyyliasetaatilla (5X). Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, suodatettiin nopeasti emäksisen alumiinioksidin läpi ja väkevöitiin uudelleen. Saatu tuote hierrettiin pentaanin kanssa, jolloin saatiin 10,22 g otsikko- 79 102609 yhdistettä nahanvärisenä kiinteänä aineena.
C. 8-KLOORI-11-(1-PIPERATSINYYLI)-6.ll-DIHYDRO-5H-BENTSOr 5.61-SYKLOHEPTAΓ1.2-b1PYRIDIINI
0Q>-0O>a
NT
H
33,0 g piperatsiinia lisättiin huoneen lämpötilassa ja typpikaasun alla seokseen, joka sisälsi 10,0 g (37,9 millimoolia) 8,ll-dikloori-6,ll-dihydro-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]-pyridiiniä ja 1,0 ml trietyyliamiinia 200 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22,5 tuntia ja sen jälkeen refluksoitiin 5,5 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kaadettiin 250 ml:aan 5-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia ja uutettiin , metyleenikloridilla (3X). Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (2-*5 % metanoli, kyllästetty ammoniakilla, metyleenikloridissa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste lasimaisena aineena.
« 80 102609 ESIMERKKI 1
1-(4-PYRIDINYYLIKARBONYYLI-4-(8-KLOORI-5.6-DIHYDRO-11H-BENTSO-Γ 5.61SYKLQHEPTAf 1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENI ) PIPERIDI INI N^-OKSIDI
N^NX
vo
Seokseen, joka sisälsi 5,01 g (16,1 millimoolia) 4-(8-kloori- 5,6-dihydro-llH.-bentso[5,6]syklohepta[l, 2-b]pyridin-ll-ylidee-ni)piperidiiniä (tuote valmistusesimerkistä 1, vaihe G), 2,19 g (15,7 millimoolia) isonikotiinihappo N-oksidia ja 2,33 g (17,2 millimoolia) 1-hydroksibentsotriatsoli-hydraattia 30 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin -15°C:ssa ja typpikaasun alla tipottain 25 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 3,26 g (16,9 millimoolia) l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbo-di-imidi-hydrokloridia (DEC) 60 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan. 3 tunnin kuluttua seos kaadettiin natriumdivetyfosfaa-tin 10-prosenttiseen vesiliuokseen ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti ja kiteytettiin uudelleen käyttämällä isopropyylieetteriä, jolloin saatiin 1,35 g (82 %) l-(4-pyridyylikarbonyyli)-4-(8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-ylideeni)piperidiini N1-oksidia valkoisena kiinteänä aineena (228°C, haj.) si 102609 ESIMERKKI 2
Seuraavan taulukon 6 pystyrivissä 2 luetellut yhdisteet voidaan saada oleellisesti samalla menettelyllä kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä pystyrivissä 1 annettuja amiineja 4-(8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-ylideeni)piperidiinin asemasta: « 82 102609 TAULUKKO 6
Pystyrivi 1 Pystyrivi 2 L ^-\ R3 R!ltxYR< ηΫΌΎ4
Jl'·^ R5 R'^N II^^R5 " ^ fil R2 β2 fii fi5
CH3 H H ' Cl H
H t-butyyli H Cl H
H CH3C(OH)- H Cl H
H H CH3 Cl H
Cl H H Cl H
H Cl H Cl H
H H Cl Cl H
H Br H Cl H
HO H H Ci H
H H OCH3 Cl H
H H H H Cl
H H H F F
H H H CH3 H
» 102609 ESIMERKKI 3
Seuraavan taulukon pystyrivissä 2 luetellut yhdisteet voidaan saada käyttämällä oleellisesti samaa menettelyä kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä pystyrivissä 1 annettuja amiineja 4-(8-kloori-5/6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-ylideeni)piperidiinin asemesta: TAULUKKO 7
Pystyrivi 1 Pystyrivi 2 cQ%: cQx ' 0 0 a h n
F - F N
a H CH
« 84 102609 ESIMERKKI 4
Seuraavan taulukon 8 pystyrivissä 2 luetellut yhdisteet voidaan saada käyttämällä oleellisesti samaa menettelyä kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä pystyrivin 1 amiineja 4-(8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-ll-ylideeniJpiperidiinin asemesta: TAULUKKO 8
Pystyrivi 1 Pystyrivi 2
OH OH
OH OH
85 102609 TAULUKKO 8 JATK.
Pystyrivi 1 Pystyrivi 2 CH3 9^3 1 -ίο- CCCrc_ CCCf
O O
3! 3? ββ 102609 ESIMERKKI 5
Seuraavan taulukon 9 pystyrivissä 2 luetellut yhdisteet voidaan saada käyttämällä oleellisesti samaa menettelyä kuin esimerkissä 1, mutta käyttämällä pystyrivin 1 karboksyylihappoja isonikotiiniamiinihappo N-oksidin asemesta: 87 102609 TAULUKKO 9.
. , Pystyrivi 2
Pystyrivi 1 y^/ Vyö CHS fj V*.
CH3
HOO<y^N_^0 N
JJ p η ei keksinnön I I mukainen
^hT
oAQr° cOcrc' HOOC^^fsy:^ VLo 0 «*ς£
Cl 88 1 0 2 6 0 9 ESIMERKKI 6 cCoci Ό °V> ^ 'o ^*%0
1~(4-PYRIDINYYLIKARBONYYLI)~4~ (8~KLOORI-5.6-DIHYDRQ-11H-BENTSO-Γ5.61SYKLOHEPTAΓ1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENI)PIPERIDIINI N1,N4~ DIOKSIDI
Seokseen, joka sisälsi 1,35 g esimerkin 1 otsikkoyhdistettä 15 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin -15°C:ssa typpikaasun alla useina erinä 3 1/2 tunnin kuluessa 649 mg 3-kloori-peroksibentsoehappoa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpö-. tilaan ja seosta sekoitettiin yön yli. Reaktioseos kaadettiin sen jälkeen 10-prosenttiseen natriumbisulfiittiliuokseen ja uutettiin metyleenikloridi11 a. Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin 1,0 M natriumhydroksidi1 la, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tämän jälkeen tuote puhdistettiin flash-kromatografisesti (20 % metanoli, • v kyllästetty ammoniakilla, etyyliasetaatissa) ja halutut jakeet yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/ metanoli/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 707 mg (51 %) l-(4-pyridinyylikarbonyyli) - 4-(8-kloori-5,6-dihydro-llH.-bentso[5,6]syklohepta[l,2-B]pyridin-ll-ylideeni)piperidiini 89 102609 N1,N4-dioksidia valkoisena jauheena.
ESIMERKKI 7 ei keksinnön mukainen
1-(3-PYRIDINYYLIKARBONYYLI1-4-f 8-KLOORI-5.6-DIHYDRQ-11H-BENTSO-Γ 5.61SYKLOHEPÖTAΓ1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENIIPIPERIDIINI N1.N4-DIOKSIDI
<2r° l-(3-Pyridinyylikarbonyyli)-4-(8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso-C5,6]syklohepta[1,2-b]pyridin-ll-ylideeni)piperidiini N1,N4-oksidi voidaan saada käyttämällä oleellisesti samaa menettelyä kuin esimerkissä 6, mutta käyttämällä l-(3-pyridinyylikarbonyy-li)-4-(8-kloori-5,6-dihydro-HH-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]-pyridin-ll-ylideeni)piperidiini Ni-oksidia l-(4-pyridinyyli-karbonyyli)-4-(8-kloori-5,6-dihydro-llH-bentso[5,6]sykiohepta-[l,2-b]pyridin~ll-ylideeni)piperidiini N^-oksidin asemesta.
102609 ESIMERKKI 8
4-Γ 8-KLOOR1-5.6-DIHYDRO-3-METYYLI-llH-BENTSOr 5.61SYKLOHEPTR-Γ1,2-BfPYRIDIN-ll-YLIDEENI1-1-(4-PYRIDINYYLIKRRBONYYLI1 PIPERI-DI INI N^-OKSIDI
S ^ 1,91 g l-(3-dimetyyliaminopropyyli-(3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (DEC) lisättiin 0°C:ssa seokseen, joka sisälsi 20 g 8-kloori-ll-(4-piperidylideeni)-6,ll-dihydro-3-metyyli-5H-bentso[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridiiniä (valmistusesimerkin 7 vaiheen E tuote), 1,39 g isonikotiinihappo N-oksidia ja 1,35 g 1-hydroksibentsotriatsolia 60 ml:ssa metyleenikloridia. Reak-tioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan yön aikana. Reaktioseos sammutettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutettiin metylee-nikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset osat pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tvhiössä. Seos flash-kromatografoitiin käyttämällä 5-prosent-tista metanolia metyleenikloridissa, jolloin saatiin 2,52 g tuotetta, joka voitiin hiertää CH2Cl2/di-isopropyylieetterin kanssa (1:20 tilavuusosaa), jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena.
91 102609 ESIMERKKI 9
4-Γ 8-KLOORI-56-DIHYDRO-3-METYYLI-HH-BENTSOT5.6ISYKLOHEPTA-Γ1.2-blPYRIDIN-ll-YLIDEENI1-1-f 4-PYRIDINYYLIKARBONYYLI1PIPE-RIDIINI W1-OKSIDI
Liuokseen, joka sisälsi '900 mg esimerkin 8 otsikkoyhdistettä 25 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin 0°C:ssa 700 mg m-klooriperoksibentsoehappoa neljänä eränä 15 minuutin välein, sen jälkeen reaktiota jatkettiin sekoittamalla tunnin ajan.
Seos otettiin metyleenikloridiin, pestiin 10-prosenttisella NaHSC>3-liuoksella, 1,0 N natriumhydroksidiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Sen jälkeen se kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin. Liuotin poistettiin tyhjössä pvöröhaihduttimella, jolloin saatiin 950 mg valkoista vaahtoa, joka kromatografoltiin Si02:lla (230 - 400 mesh, 10-prosenttinen metanoli, kyllästetty ammoniakilla, etyyliasetaatissa), jolloin saatiin 689 mg otsikkoyhdistettä valkoisena lasimaisena aineena.
Seuraavassa on annettu esimerkkejä farmaseuttisista annostus-muodoista, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä.
Tässä yhteydessä käytettynä nimitystä "aktiivinen yhdiste" käytetään tarkoittamaan yhdistettä >1 102609 OCO'”
Keksinnön piiri farmaseuttisen seoksensa osalta ei ole rajoittunut esimerkkeihin, koska farmaseuttisten seosten esimerkeissä voidaan käyttää mitä tahansa muuta rakennekaavan I mukaista yhdistettä.
Esimerkit farmaseuttisista annostusmuodoista ESIMERKKI A Tabletit , N:o Ainesosa mg/tabletti mg/tabletti 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 122 113 3. Maissitärkkelys, elintarvike- 30 40 laatu, 10-prosenttisena tahna- na puhdistetussa vedessä 4. Maissitärkkelys, elintarvike- 45 40 laatu 5. Magnesiumstearaatti _3. _]_
Yhteensä 300 700 93 102609
Valmistusmentelmä
Aineet n:ot 1 ja 2 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10 - 15 minuutin ajan. Seos rakeistetaan aineen n:o 3 kanssa. Märät rakeet seulotaan tarvittaessa karkean seulan läi (esimerkiksi 1/4", 0,53 cm). Kosteat rakeet kuivataan. Tarvittaessa kuivat jakeet seulotaan ja sekoitetaan aineen n:o 4 kanssa ja sekoitetaan 10 - 15 minuuttia. Lisätään aine n:o 5 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos puristetaan sopivaan kokoon ja painoon sopivassa tabletointikoneessa.
ESIMERKKI B
Kapselit N:o Aineosa mg/kapseli mg/kapseli 1. Aktiivinen yhdiste 100 500 2. Laktoosi USP 106 123 3. Maissitärkkelys, elintarvikelaatu 40 70 4. Magnesiumstearaatti NF 7_ Z_
Yhteensä 250 700
Valmistusmenetelmä
Aineet n:ot 1, 2 ja 3 sekoitetaan sopivassa sekoittimessa 10 -15 minuutin ajan. Lisätään aine n:o 4 ja sekoitetaan 1-3 minuuttia. Seos täytetään sopiviin kaksiosaisiin kovagelatii-nikapseleihin sopivassa kapselointikoneessa.
Vaikkakin esillä olevaa keksintöä on kuvattu edellä annettujen yksittäisten suoritusmuotojen avulla, monet sen muutokset, modifikaatiot ja variaatiot ovat ilmeisiä alan keskitason ammattilaiselle. Kaikki tällaiset vaihtoehdot, modifikaatiot ja 102609 54 variaatiot sisältyvät esillä olevan keksinnön henkeen ja alueeseen.

Claims (9)

1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso[5,6]-sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi, jolla on rakennekaava I 5 A ,B p1 y * /
10 A 1 R7 r6^\t -R8 ^ NT 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti, jossa kaavassa: R on 4-pyridiini-N-oksidi, jolla on kaava (ii), p9 O 20 I (>i) R10 R11 12 12 25 yksi ryhmistä a, b, c ja d on N tai NR , jossa R on O, ja loput ryhmistä a, b, c ja d ovat CH, jotka loput ryhmät a, b, c ja d voivat valinnaisesti olla substituoi-tuja R1:lla tai R2:lla; ' 1 2 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin on toisistaan riippumatta 30 halogeeni, -CF3, -OR13, -SR13 tai C^Cg-alkyyli; 3 4 R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja kumpikin on toisistaan riippumatta H 1 2 tai mikä tahansa substituentti R ja R ; *6 102609 5 6 7 8 R,R,R ja R ovat kukin toisistaan riippumatta H tai C1-C6-alkyyli; 9 10 11 R ,R ja R voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kukin valittu toisistaan riippumatta seuraavista: H, halogeeni, -CF3 tai C^Cg-alkyyli 5 13 R on H tai C^-Cg-alkyyli; X on N, CH tai C; 10 kun X on C, mukana on valinnainen kaksoissidos, jonka osoittavat katkoviivat hiiliatomiin 11, ja kun X on N tai CH, kaksoissidosta ei ole; katkoviiva hiiliatomien 5 ja 6 välillä on valinnainen kaksoissidos niin, että kun 13 kaksoissidos on mukana, A ja B ovat kumpikin toisistaan riippumatta -R , ja 15 kun hiiliatomien 5 ja 6 välillä ei ole kaksoissidosta, A ja B ovat kumpikin toisistaan riippumatta H2, [C-j-Cg-alkyyli ja Hl tai [H ja -OR13!; ja tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet, joissa: 20 a) seuraavan kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan RCOOH mukaisen yhdisteen kanssa kytkentäaineen läsnäollessa niin, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste & ,/ 2c V3 '-γ r3 xx Ja, -^a Tl + RCOOH -► 1 r6X? R8 30 hT 11 H b) saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan hapettimen kanssa niin, että muodostuu kaavan I mukainen yhdiste ” 102609 Α, Ά R1 Χ]ΐϊ, 5 *^A I .X' RS^k r7 r6^C r8 \NX iv 10 0Xr· „a jossa R on Vs | (ii)
15 R’X[ R"
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on Λ 20 r·— 4-r- xx o 9 10 jossa kumpikin ryhmistä R ja R on toisistaan riippumatta H, C^-Cg-alkyyli tai 25 halogeeni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaava I mukainen « I yhdiste, jossa R on 30 XX o tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 98 1 0 2 6 0 9
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa yhdiste, jonka kaava on 5 N 10 ^ | <^\^N+->CT ^=rN+ 0‘ 20 ° ^ I 25
30 I 102609 oM 10 l^^N+-^cr ch3 Y^Y^°
15 U^. 2° oA^ n^^N^CT 25 • > 30 102609 ion ΓΥα * il 5 °' f η V,
10 U^/N^o- (ch3)3c v^^j/ VyQ 15 20 U^Nt*o- 25 30 k / N k^Nt^O- 102609 CXDcya 0^ I
10 L^^N+-^0' ch3 15 20 0^ N+-+0' 25 tai 30 102609 1C 2 N
5 I ! , N"^ O’ 10 tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä. 102609
FI915138A 1989-05-01 1991-10-31 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso[5,6]sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi FI102609B1 (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34560489 1989-05-01
US07/345,604 US5089496A (en) 1986-10-31 1989-05-01 Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US9002251 1990-04-30
PCT/US1990/002251 WO1990013548A1 (en) 1989-05-01 1990-04-30 Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI915138A0 FI915138A0 (fi) 1991-10-31
FI102609B true FI102609B (fi) 1999-01-15
FI102609B1 FI102609B1 (fi) 1999-01-15

Family

ID=23355693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI915138A FI102609B1 (fi) 1989-05-01 1991-10-31 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso[5,6]sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5089496A (fi)
EP (2) EP0396083B1 (fi)
JP (1) JP2863629B2 (fi)
KR (1) KR950009859B1 (fi)
AT (1) ATE114650T1 (fi)
AU (1) AU643946B2 (fi)
CA (1) CA2053903C (fi)
CZ (1) CZ414491A3 (fi)
DE (1) DE69014393T2 (fi)
DK (1) DK0396083T3 (fi)
ES (1) ES2064520T3 (fi)
FI (1) FI102609B1 (fi)
IE (1) IE66392B1 (fi)
IL (1) IL94258A (fi)
NO (1) NO179674C (fi)
NZ (1) NZ233495A (fi)
OA (1) OA09521A (fi)
WO (1) WO1990013548A1 (fi)
ZA (1) ZA903303B (fi)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5438062A (en) * 1986-10-31 1995-08-01 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5665726A (en) * 1986-10-31 1997-09-09 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
DE68914291T2 (de) * 1989-09-01 1994-09-01 Total Raffinage Distribution Verfahren und einrichtung zum dampfkracken von kohlenwasserstoffen in der wirbelschichtphase.
NZ238629A (en) * 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
SK31793A3 (en) * 1990-10-10 1993-09-09 Schering Corp Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
AU8902591A (en) * 1990-10-10 1992-05-20 Schering Corporation Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
EP0552245A1 (en) * 1990-10-10 1993-07-28 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
AU2028892A (en) * 1991-05-23 1992-12-30 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0524784A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists
HUT71132A (en) * 1992-03-27 1995-11-28 Schering Corp Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
WO1993020063A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
US5648360A (en) * 1992-05-19 1997-07-15 Schering Corporation Pentacyclic antihistamines
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
ES2087818B1 (es) * 1993-11-24 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato.
US5574173A (en) * 1993-12-06 1996-11-12 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5538986A (en) * 1993-12-06 1996-07-23 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US5464840A (en) * 1993-12-06 1995-11-07 Schering Corporation Tricyclic derivatives, compositions and methods of use
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
ES2080699B1 (es) * 1994-07-27 1996-10-16 Farmahispania S A Nuevos derivados de 2-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)metil)piridina y un procedimiento para su obtencion.
ES2080700B1 (es) * 1994-07-27 1996-10-16 Farmihispania S A Nuevo procedimiento para la obtencion de loratadina.
ES2087026B1 (es) * 1994-07-28 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevo derivado de la benzo(5,6)ciclohepta- (1.2-b) piridina.
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
JP3779349B2 (ja) * 1995-04-24 2006-05-24 興和株式会社 ピペリジン誘導体
AU730194B2 (en) * 1995-12-22 2001-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
AU769687B2 (en) * 1995-12-22 2004-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US5925757A (en) * 1996-07-26 1999-07-20 Schering Corporation Method for preparing carboxamides
US5958890A (en) * 1996-09-13 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6030982A (en) 1996-09-13 2000-02-29 Schering Corporationm Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
IL128926A0 (en) * 1996-09-13 2000-02-17 Schering Corp Substituted benzocycloheptapyridines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR20000036120A (ko) * 1996-09-13 2000-06-26 둘락 노먼 씨. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제에 대한 트리사이클릭 저해제
US5861395A (en) * 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
US5965570A (en) * 1996-09-13 1999-10-12 Schering Corporation Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
DE69731544T2 (de) * 1996-09-13 2005-10-27 Schering Corp. Trizyklische antitumor verbindungen mit farnesyl protein transferase inhibierender wirkung
US6071907A (en) * 1996-09-13 2000-06-06 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors
US5945429A (en) * 1996-09-13 1999-08-31 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
SK33699A3 (en) * 1996-09-13 2000-03-13 Schering Corp Tricyclic compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
JP2002515052A (ja) * 1996-09-13 2002-05-21 シェーリング コーポレイション ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物
US6040305A (en) * 1996-09-13 2000-03-21 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
TR199901274T2 (xx) * 1996-09-13 1999-10-21 Schering Corporation Farnezil protein transferaz inhibit�rleri olarak yararl� yeni trisiklik piperidinil bile�ikleri
US5985879A (en) * 1996-09-13 1999-11-16 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6130229A (en) * 1996-10-09 2000-10-10 Schering Corporation Tricyclic compounds having activity as RAS-FPT inhibitors
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
CH688412A5 (de) * 1997-03-11 1997-09-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung von 1,4-disubstituierten Piperidinverbindungen.
US5998620A (en) * 1997-03-25 1999-12-07 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
CA2284646C (en) * 1997-03-25 2004-04-06 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
GB2323783A (en) * 1997-04-02 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5760232A (en) * 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US5852034A (en) * 1997-06-17 1998-12-22 Schering Corporation Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors
EP0993460B1 (en) * 1997-06-17 2004-09-15 Schering Corporation Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6576639B1 (en) 1997-06-17 2003-06-10 Schering Corporation Compounds for the inhibition of farnesyl protein transferase
SK283820B6 (sk) * 1997-06-17 2004-02-03 Schering Corporation Tricyklická amidová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
US6051582A (en) * 1997-06-17 2000-04-18 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6689789B2 (en) 1997-06-17 2004-02-10 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6225322B1 (en) * 1997-06-17 2001-05-01 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6218401B1 (en) 1997-06-17 2001-04-17 Schering Corporation Phenyl-substituted tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939416A (en) * 1997-06-17 1999-08-17 Schering Corporation Benzo (5,6) cycloheptapyridine compounds useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6228865B1 (en) 1997-06-17 2001-05-08 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5925639A (en) * 1997-06-17 1999-07-20 Schering Corporation Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6239140B1 (en) 1997-06-17 2001-05-29 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6159984A (en) 1997-06-17 2000-12-12 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
US6211193B1 (en) 1997-06-17 2001-04-03 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US5877177A (en) * 1997-06-17 1999-03-02 Schering Corporation Carboxy piperidylacetamide tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5925648A (en) * 1997-07-29 1999-07-20 Schering Corporation Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase
US5958940A (en) * 1997-09-11 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001519428A (ja) * 1997-10-10 2001-10-23 シェーリング コーポレイション エチル４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリデンカルボキシレート多形物
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
JP2002501052A (ja) 1998-01-21 2002-01-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法
WO1999037651A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6613905B1 (en) 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE69919720D1 (de) * 1998-07-24 2004-09-30 Russinsky Ltd Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyridin-11-one
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
CO5150169A1 (es) 1998-11-20 2002-04-29 Schering Corp Sintesis de intermediarios utiles para pareparar compuestos triciclicos
US6372909B1 (en) 1998-11-20 2002-04-16 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing tricyclic compounds
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6455554B1 (en) 1999-06-07 2002-09-24 Targacept, Inc. Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
AU6503900A (en) * 1999-07-28 2001-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6114346A (en) 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
AU2277101A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
JP2004501081A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 シェーリング　コーポレイション 三環式化合物の調製において有用な中間体の合成
US7342016B2 (en) * 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
AR033680A1 (es) * 2000-08-30 2004-01-07 Schering Corp Compuestos triciclicos utiles como inhibidores de la farnesil proteino transferasa y su uso para la manufactura de medicamentos como agentes antitumorales
WO2002056884A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
ES2260497T7 (es) 2001-11-21 2009-11-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas de receptores de quimioquininas y metodos de uso de los mismos.
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
CN103113348B (zh) * 2013-02-18 2015-03-25 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419565A (en) * 1963-04-24 1968-12-31 Schering Corp Aza-dibenzocycloheptenes
DE1470314B2 (de) * 1963-04-24 1974-07-11 Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) 5-Substituierte 4-Azadibenzocyloheptene und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL132137C (fi) * 1963-04-24
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
CH531000A (de) * 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US3960894A (en) * 1972-01-24 1976-06-01 Sandoz Ltd. 9-Bromo-or chloro-9,10-dihydro-10-dihydro-10-alkoxy-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[1,2-b]thiophen-4-ones
US4128549A (en) * 1976-02-27 1978-12-05 Sandoz Ltd. Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
EP0047226B1 (en) * 1980-09-02 1985-05-15 Sandoz Ag Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
GB8717430D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
DE68916699T2 (de) * 1988-04-28 1994-12-01 Schering Corp Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
US5151423A (en) 1992-09-29
IL94258A0 (en) 1991-03-10
KR920700209A (ko) 1992-02-19
JPH04504724A (ja) 1992-08-20
US5089496A (en) 1992-02-18
AU643946B2 (en) 1993-12-02
KR950009859B1 (ko) 1995-08-29
IL94258A (en) 1994-10-07
NO179674B (no) 1996-08-19
WO1990013548A1 (en) 1990-11-15
NO914270D0 (no) 1991-10-31
NZ233495A (en) 1992-11-25
JP2863629B2 (ja) 1999-03-03
CA2053903C (en) 1999-03-30
ES2064520T3 (es) 1995-02-01
CZ414491A3 (en) 1993-05-12
DE69014393D1 (de) 1995-01-12
IE66392B1 (en) 1995-12-27
ATE114650T1 (de) 1994-12-15
ZA903303B (en) 1991-01-30
EP0471750A1 (en) 1992-02-26
FI102609B1 (fi) 1999-01-15
FI915138A0 (fi) 1991-10-31
DK0396083T3 (da) 1995-02-06
IE901563L (en) 1990-11-01
EP0396083B1 (en) 1994-11-30
US5151423B1 (en) 1994-08-30
CA2053903A1 (en) 1990-11-02
AU5642090A (en) 1990-11-29
DE69014393T2 (de) 1995-06-01
NO179674C (no) 1996-11-27
OA09521A (en) 1992-11-15
NO914270L (no) 1991-12-23
EP0396083A1 (en) 1990-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI102609B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokas substituoidun bentso£5,6| sykloheptapyridiinin pyridiini-N-oksidi
FI96768C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä
KR950004004B1 (ko) 신규한 벤조피리도 피페리딘, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물, 조성물, 제조방법 및 이용방법
CA2085878C (en) Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions
US5104876A (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
WO2005118583A1 (en) 2, 5-dihydro-pyrazolo`4, 3-c!quinolin-4-ones as chk-1 inhibitors
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner