FI100331B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)-6-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4 -metyyli-1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo £3,4-b|pyratsiinin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)-6-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4 -metyyli-1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo £3,4-b|pyratsiinin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100331B FI100331B FI933248A FI933248A FI100331B FI 100331 B FI100331 B FI 100331B FI 933248 A FI933248 A FI 933248A FI 933248 A FI933248 A FI 933248A FI 100331 B FI100331 B FI 100331B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyrazine
- piperazinyl
- pyridyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- -1 5-Chloro-2-pyridyl Chemical group 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KQMCKDYNYRLDPL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropyrrolo[3,4-b]pyrazin-5-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NCC2=N1 KQMCKDYNYRLDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- ZMJIPNACONXBCG-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine Chemical group C1=CN=C2CN=CC2=N1 ZMJIPNACONXBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013661 Rhodoid Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
100331
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)-6-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiinin valmistamiseksi 5
Ranskalaisessa patenttihakemuksessa 72 00505, joka on julkaistu numerolla 2 166 314 (vastaa suomalaista patenttijulkaisua 54 124), on kuvattu erityisesti 6-(5-(kloori-2-pyridyyli)-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbo-10 nyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiinia, joka tunnetaan myös nimellä tsopikloni, joka on erinomainen unilääketuote.
Sen tosiseikan vuoksi, että asymmetrinen hiiliatomi on läsnä 5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiinirenkaan asemassa 5, 15 tsopiklonin on katsottava raseemisessa muodossa koostuvan vasemmalle kiertävän muodon ja oikealle kiertävän muodon tarkasti ekvimolaarisesta seoksesta.
Nyt on havaittu, että tsopiklonin oikealle kiertävällä isomeerillä on ominaisuuksia, jotka eivät ole ilmei-20 siä raseemisen tsopiklonin ominaisuuksen perusteella.
Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä tsopiklonin oikealle kiertävän isomeerin eli (+)-6-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyratsiinin valmistami-25 seksi, jolla on kaava k N I /—\ 0’; 30 0-CO-f/_ N-CHj sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnus-omaista, että raseeminen 6-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4-me-. 35 tyyli-l-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro- 2 100331 5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiini jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen D(+)-Ο,Ο'-dibentsoyyliviinihapon avulla orgaanisessa liuottimessa, eristetään oikealle kiertävän isomeerin suola ja sen jälkeen erotetaan eristetystä suo-5 lastaanö-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4- b]pyratsiinin oikealle kiertävä isomeeri, joka haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Yleensä käytetään orgaanista liuotinta, joka on 10 alifaattinen halogenoitu hiilivety, kuten dikloorimetaani, tai nitriilit, kuten asetonitriili, käytettynä yksin tai seoksena.
Tällä tavoin toimien oikealle kiertävän isomeerin suola saostuu ja vasemmalle kiertävä isomeeri uutetaan 15 kiteytysemäliuoksista.
Tsopiklonin oikealle kiertävä isomeeri erotetaan suolastaan käyttäen apuna emästä kuten natriumhydroksidia.
On tunnettua, että raseemisessa tuotteessa usein toinen kahdesta enantiomeeristä on aktiivinen ja että tämä 20 aktiivisuus saattaa olla sidoksissa toksisuuden kasvuun, toisen enantiomeerin ollessa samalla kertaa selvästi vähemmän aktiivinen tai epäaktiivinen ja vähemmän toksinen. Tällaisilla tuotteilla hyöty aktiivisuudesta ei kompensoi kasvavasta toksisuudesta johtuvia haittoja.
.· 25 Tsopiklonin tapauksessa on havaittu yllättävästi ja ···· : odottamattomasta, että oikealle kiertävä isomeeri ei ole • · ;*·,· ainoastaan noin 2 kertaa aktiivisempi kuin raseeminen seos • · j.! vaan myös sen toksisuus on heikompi kuin raseemisen seok- *.‘ sen toksisuus ja että vasemmalle kiertävä isomeeri on sekä • · · 30 käytännöllisesti katsoen epäaktiivinen että samalla myös toksisempi kuin raseeminen seos.
Esimerkiksi hiirellä suun kautta annettuna tsopiklonin toksisuus (DL50) on noin 850 mg/kg kun taas oikealle kiertävän isomeerin toksisuus on noin 1,5 g/kg ja vasem-35 malle kiertävän isomeerin DL50 on välillä 300 - 900 mg/kg.
3 100331
Eläimessä tsopiklonin oikealle kiertävällä isomeerillä on nukuttavia, rauhoittavia, ahdistusta ehkäiseviä, myorelaksantteja ja kouristuksia ehkäiseviä vaikutuksia.
Tutkittaessa yhdisteitä vaikutuksen voimakkuuden 5 kannalta tärkeimmissä kokeissa, jotka osoittavat tsopiklonin rauhoittavaa ja nukuttavaa vaikutusta, kuten affini-teettikokeessa keskushermoston bentsodiatsepiinireseptori-kohtien suhteen tekniikalla, jonka ovat esittäneet J.C.Blanchard ja L. Julou [J. of Neurochemistry, 40, 601 10 (1983)] Squiresin ja Braestrupin [Nature, 266, 732 - 734 (1977)] töiden inspiroimina, antagonistiaktiivisuuskokees-sa pentetratsolikouristusten suhteen Everettin ja Richardein tekniikalla [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] tai hiirien jaloilleennousemisrefleksikokeessa Zbindenin ja 15 Randallin tekniikalla [Advances in Pharmacology 5, 213 -291 (1967)] oikealle kiertävä isomeeri on 2 kertaa aktiivisempi kun taas vasemmalle kiertävä isomeeri on käytännöllisesti katsoen epäaktiivinen.
Seuraavassa esitetään yksityiskohtainen kuvaus suo-20 ritetuista kokeista ja saaduista tuloksista.
1. Toksisuus oraalisessa annossa hiirillä Määritettiin tutkittavan yhdisteen maksimiannos, joka hiirille annettuna aiheutti kuoleman 50 %:lle eläimistä. Käytettiin 2-4 annostustasoa ja kutakin annostus- .· 25 tasoa kohti viittä hiirtä.
• · ·· .·. . 2. Affiniteetti keskushermoston bentsodiatsepiini- ;·.· reseptorikohtiin Tämä menetelmä perustuu julkaisuun Squires & Braes- \l trup, Nature 266 (1977) s. 732 - 734. Siinä mitataan tut- • · 30 kittavan yhdisteen läsnäollessa ligandin, nimittäin triti- oidun flunitratsepaamin, spesifinen kiinnittyminen bentso-diatsepiinireseptoreihin. Jos tutkittavalla yhdisteellä on affiniteettia bentsodiatsepiinireseptorikohtiin, ligandin spesifinen kiinnittyminen vähenee. Koemenettely on seuraa-35 va: 4 100331
Koirasrotan (CD, COBS, Charles River, Ranska) koko aivokuoresta tehty pesty homogenaatti sekoitettiin Tris-HCl-puskuriin (50 mM) pH:ssa 7,4, niin että seoksen lopullinen proteiinipitoisuus oli 0,1 mg/cm3. Lisättiin tutkit-5 tavaa yhdistettä eri pitoisuuksina ja tritioitua flunitr-atsepaamia (loppupitoisuudeksi 1,5 nM). Ei-spesifinen kiinnittyminen määritettiin diatsepaamin läsnäollessa (10 μΜ) . Inkuboitiin 120 minuutin ajan 0 °C:ssa, minkä jälkeen kukin näyte suodatettiin lasikuitusuotimen läpi (Whatman 10 GF/B -suodin) ja suotimeen pidättynyt radioaktiivisuus mitatiin nestetuikelaskimella. Näin määritettiin IC50, so. tutkittavan yhdisteen se pitoisuus, joka inhiboi 50-pro-senttisesti ligandin spesifisen sitoutumisen.
3. Antagonistiaktiivisuus hiiren penetratsolikou-15 ristuksia vastaan Käytetty menetelmä perustuu julkaisuun Everett & Richards, J. Pharmacol. M (1944) s. 402. Koiras- tai naa-rashiiret (CD,, COBS, Charles River, Ranska), jotka kukin painoivat 20 - 24 g, sijoitettiin ihonalaisen penetratso-20 liruiskeen antamisen jälkeen laatikkoihin, jotka oli jaet tu viiteentoista 13 cm2:n osastoon ja peitetty läpinäkyvällä Rhodoid-levyllä. Hiiriä tarkkailtiin 30 minuuttia. Hiiren katsotaan olevan suojattu kouristuksilta, jos tämän 30 minuutin tarkkailujakson aikana ei esiinny kouristusta *: 25 (jatkuvaa tai nykivää). Pentetratsolia annettiin annoksena ···· j*·.· 150 mg/kg fysiologisessa suolaliuoksessa, jota käytettiin :*,* 25 cm3/kg. Tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisesti 45 ♦ · minuuttia ennen tarkkailun aloittamista. Kutakin annostus- « · \ tasoa kohti käytettiin viittä hiirtä. Määritettiin tutkit- « « * 30 tavan yhdisteen AD50 eli se annos joka suurimmalla tehol laan vähentää pentetratsolin aiheuttamat kouristukset 50 %:lla koe-eläimistä.
5 100331 4. Aktiivisuus hiiren jaloilleennousemisrefleksi-kokeessa
Mentelmän periaatteena on tutkia yhdisteen vaikutuksia "luontaiseen" jaloilleennousemisrefleksiin. Käytet-5 ään 18 - 24 g:n painoisia koiras- tai naarashiiriä (CD,, COBS, Charles River, Ranska). Eläimille annettiin oraalisesti 50 cm3/kg kantajaa (vertailu) tai tutkittavaa yhdistettä "t" minuuttia ennen tarkkailujakson alkamista; kutakin annostasoa kohti käytettiin viittä eläintä. Eläimet 10 asetettin varovasti selälleen ja niiden katsottiin olevan kykenemättömiä noudattamaan jaloilleennousemisrefleksiä, jos ne eivät olleet jaloillaan 20 sekunnin kuluessa. Laskettiin AD50-arvo eli yhdisteen annos, joka aiheutti jaloilleennousemisref leksin meneteyksen 50 %:lla hiiristä.
15 Edellä kuvatuissa kokeissa saadut tulokset on esi tetty seuraavassa taulukossa 1.
·« ···« • · • · ·« · • 1 • « ·« I • « / • ♦ * « 4 ♦ · « 100331 ^ o a · M S.* o o o o
·— o X · ΙΛ O O
co _i ra o. Oh tn « g i— λ 1 1 :cB >— _ -ÖJ O *- _ w o σ> · *-»δο — m w «o ΓΖ 2 .* o ^ c o — i j* c o . Q s · «··-<>» —* o <u ·*- m .Z. «c g Q. C> :« O C >
jC
v·'
CO
ϋ c| H- T3 :<0
4) m- C U
t- co o S sai 3 C ··- :<o tn tn tn tn tn tn tn tn
<0 ««DLg SVS S S V "s S
3 —* 4-» 3 o o o o tn tn o tn 8 4- P Φ Φ £ 3 QC C —* s i 4) _ *T CO O» o OJC o o o o o o o o cv o o o o o o o o jo Cg «- tn <* *- m o* «- ro S S d Λ
5|d. ° ^ R
^*x
iCQ
_ £ :<0 Γ O —. C L.
M 3 « :n _ *-* — (3 la in in in in in in in in in in m
f- ^ 1- E N \ S SSNSS N S S N
^ _ m·- 3 o o ia o o n in o *— K) vj·
_l M
Ϊ §^2 0 J2 “ * s---- M co 3 H IA O) N.
pH 3 o o cv *- tn tn »- n st 03 Ό o o o o P .* c ® «- «- rvj sj- co «o Λ< e «- 4-> H 3 4-» ' ' — Ί —— 4» 4-» 3 q O) 4» S.* o tn eo -c Q V · * * o < g a n» «- -o
' , ’ . CO
...! o c g) 41 -<0 • Zj tn —»cc.
• · · ffl ^ 3 4» ·<0 • · c_ _ ·»-« *«- :ra tn tn tn tn tn m tn in tn tn m • * 4-J = 4-* L· £ \ s s vvvvv sss ,, , 4;Ä<e·— 3 o m tn t-njinmin o»- >r • . - £ ° Γ'— -* • C O £ 3 • · 4> 3 —« Q. <Λ • · « -• ·
• · (AO) K
• · · O ^ ·♦· Cv «— in tn n st co Ό o o o
• Cg «f— Γ- (MstiO
c o c — <_» 41 — 4-» CO CO —
P Q P P O
4) E <0 £ O
Ϊ O? Ji? 2 • ·.. cm mc 8 Rt- ' 1 ·— D p* ·— O —- ’ H- ^ C ·— — v ... *4- co 4» a.
. . < 4) -Ω • < J*
, ‘ * ·. c — c *C
Φ c o s ... · CO -* © S IS 2 - .... I "δ at a 8- g-
• · F <« o CO S
>- CD CO 4-» *2 « P * ,
... Ό _L
7 100331 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu tsopiklonin oikealle kiertävä isomeeri on hyödyllinen ihmiselle sellaisten tilojen hoidossa, jotka johtuvat keskushermosto-järjestelmän häiriöistä.
5 Tsopiklonin oikealle kiertävä isomeeri on esimer kiksi hyödyllinen unilääkkeenä, rauhoittavana aineena, myrorelaksanttina ja antikonvulsanttina.
Tsopiklonin oikealle kiertävä isomeeri on kuitenkin aivan erityisen hyödyllinen ihmiselle unilääkkeenä.
10 Vaikuttaessaan unen erilaisiin parametreihin tsopi klonin oikealle kiertävä isomeeri lisää unen kestoa ja parantaa sen laatua ja vähentää yöllisten heräämisten ja ennenaikaisten heräämisten määrää.
Keksinnön mukaisesti valmistettua tsopiklonin oi-15 kealle kiertävää isomeeriä tai jotain sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan käyttää puhtaassa muodossa tai farmaseuttisissa koostumuksissa laimentimen tai päällyksen läsnä ollessa. Näitä koostumuksia voidaan käyttää suun kautta, peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan 20 ulkopuolisesta
Farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina voidaan : mainita mineraalihappojen suolat (kuten kloorihydraatit, ·· sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen suolat (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bent- ;v. 25 soaatit, fumaraatit, tartraatit, teofylliiniasetaatit, • · salisylaatit, fenoliftalinaatit, metyleeni-bis-/?-oksinaf- • · toaatit) tai näiden happojen substituutio johdannaiset.
• « * * Suun kautta annettavina kiinteinä koostumuksina voidaan käyttää puristeita, pillereitä, jauheita tai ra- 30 keitä. Näissä koostumuksissa keksinnön mukaisesti valmis tettu aktiivinen aine sekoitetaan yhteen tai usemapaan • · * *· inerttiin laimentimeen kuten sakkaroosiin, laktoosiin tai tärkkelykseen. Nämä koostumukset voivat sisältää myös muita aineita kuin laimentimia, esimerkiksi liukastavia ai-3 5 neita kuten magnesiumstearaattia.
8 100331
Suun kautta annettavina nestemäisinä koostumuksina voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä emulsioita, liuoksia, suspensioita, siirappeja ja eliksiirejä, jotka sisältävät inerttejä laimentimia kuten vettä tai parafii-5 niöljyä. Nämä koostumukset voivat sisältää myös muita aineita kuin laimentimia, esimerkiksi kostuttavia, makeuttavia tai makua-antavia tuotteita.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat koostumukset voivat olla steriilejä vesipitoisia tai ei-vesi-10 pitoisia liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Liuottimena tai kuljettimena voidaan käyttää propeeniglykolia, polyeteeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, ja injektoitavia, orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyy-lioleaattia. Nämä koostumukset voivat sisältää adjuvantte-15 ja, erityisesti kostuttavia, emulsifioivia tai dispergoi-via aineita. Sterilointi voidaan tehdä useilla tavoilla, esimerkiksi käyttäen apuna bakteriologista suodatinta, sisällyttäen koostumukseen steriloivia aineita, säteilyt-tämällä tai kuumentamalla. Ne voidaan valmistaa steriilien 20 koostumusten muodossa, jotka voidaan liuottaa käyttöhet-kellä steriiliin veteen tai aivan muuhun injektoitavaan, v.· steriiliin väliaineeseen.
Peräsuolen kautta annettavat koostumukset ovat peräpuikkoja, jotka voivat sisältää aktiivisen tuotteen li- ·· 25 säksi täyteaineita kuten kaakaovoita.
• · :·.* Ihmisen hoidossa annokset riippuvat halutusta vai- • · .·.· kutuksesta ja hoidon kestosta; yleensä ne ovat välillä • · 2,5 - 15 mg päivässä suun kautta aikuiselle annettuna.
Seuraava esimerkki havainnollistaa tätä keksintöä.
30 Esimerkki
Liuokseen, jossa on 22,56 g D(+)-Ο,Ο'-dibentsoyyli- ·· * *' viinihappoa monohydraattimuodossa (0,06 moolia) 3 00 cm3:ssä dikloorimetaania, lisätään liuos, jossa on 23,28 g tsopi-klonia (0,06 moolia) 300 cm3:ssä dikloorimetaania. Reaktio-35 seos konsentroidaan kuivaksi alipaineessa. Saatu raakasuo-la uudelleenkiteytetään 2 000 cm3:ssä asetonitriiliä niin 9 100331 että saadaan 46 %:n saannolla 21,3 g kiteistä tuotetta, joka sulaa 160 - 165 °C:ssa (hajoten) ja jonka rotaatiokyky on [α]ο° = 83° (c = 0,5; asetoni).
Saatu tuote liuotetaan 180 cm3:iin dikloorimetaania 5 palautusjäähdyttäen. Lisätään 200 cm3 asetonitriiliä ja annetaan levätä 1 tunnin ajan lämpötilassa 5 °C. Saatu kiteinen tuote uudelleenkiteytetään samoissa olosuhteissa. Siten saadaan 36 %:n saannolla 16,5 g kiteistä suolaa, joka sulaa 160 - 165 °C:ssa (hajoten) ja jonka rotaatiokyky 10 on (a]o° = 102° (c = 0,5; asetoni).
Näin saatu suola liuotetaan 125 cm3:iin vettä, kun läsnä on 125 cm3 dikloorimetaania. Seos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 11 lisäämällä hitaasti 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Dekantoinnin jälkeen vesifaasi uutetaan kah-15 desti dikloorimetaanin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen, liuottimen haihdutuksen ja saadun tuotteen uudelleenkiteytyksen jälkeen 80 cm3:ssä asetonitriiliä, saadaan 23 %:n saannolla 5,4 g tsopiklonin oikealle 20 kiertävää isomeeriä, joka sulaa 206,5 °C:ssa ja jonka rotaatiokyky on [α]έ° = 135° ± 3° (c = 1,0; asetoni).
'·' Tsopiklonisuolan kiteytymisemäliuokset D(+)-0,0'- dibentsoyyliviinihapon kanssa konsentroidaan kuivaksi ali-paineessa niin että saadaan 22,05 g suolaa, jonka rotaa-• *. 25 tiokyky on [α]ο° = -21° (c = 0,2; asetoni).
;’·*· Näin saatu suola liuotetaan 125 cm3: iin vettä, kun :*;* läsnä on 125 cm3 dikloorimetaania. Seos tehdään emäksiseksi pH-arvoon 11 lisäämällä hitaasti 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Dekantoinnin jälkeen vesifaasi uutetaan kaksi 30 kertaa dikloorimetaanin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faa-sit pestään vedellä, sitten kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen saatu kiteinen tuote (8,45 g) uudelleenkiteytetään peräkkäin 100:ssa, 50:ssä ja 45:ssä cm3:ssä asetonitriiliä. Siten 35 saadaan 13,9 %:n saannolla 3,13 g tsopiklonin vasemmalle kiertävää isomeeriä, joka sulaa 206,9 °C:ssa ja jonka ro-taatiokyky on [α]ρ0 = -133 ± 3° (c = 1,0; asetoni).
Claims (2)
100331 Patentt ivaat imus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)-6-(5-kloo-ri-2-pyridyyli)-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbonyyli-5 oksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiinin val mistamiseksi, jolla on kaava O-CO-N^ N-CHj sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseeminen 6-(5-15 kloori-2-pyridyyli) -5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbo- nyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiini jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen D(+)-OfO'-dibentsoyyliviinihapon avulla orgaanisessa liuottimessa, eristetään oikealle kiertävän isomeerin suola ja sen jäl-20 keen erotetaan eristetystä suolastaan 6-(5-kloori-2-pyri- dyyli)-5-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-ok-so-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyratsiinin oikealle kiertävä isomeeri, joka haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. * m m 9 m 9 · 1 • · · 9 · • 9 9 9 • # $ ! Mi! MB · • · Ψ 1 100331 Förfarande för framstälining av av (+)-6-(5-klor-2-pyridyl) -5- (4-metyl-l-piperazinyl) karbonyloxi-7-oxo-6,7-5 dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin med formeln okr
10 O-CO-l/ n-ch3 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kanne-t e c k n a t därav, att man separerar det racemiska 6-(5-klor-2-pyridyl) -5-(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyloxi-7-15 oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazinet till dess op-tiskt aktiva isomerer med hjälp av D(+)-Ο,Ο'-dibensoylvin-syra i ett organiskt lösningsmedel, isolerar saltet av den högervridande isomeren och därefter separerar den höger-vridande isomeren av 6-(5-klor-2-pyridyl)-5-(4-metyl-l-20 piperazinyl)karbonyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4- b]pyrazin frän dess isolerade salt, vilken isomer vid be-hov omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart sait. • « m · • · · • · • · • · • · • · 1 · m ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9100490 | 1991-01-17 | ||
| FR9100490A FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| FR9200031 | 1992-01-06 | ||
| PCT/FR1992/000031 WO1992012980A1 (fr) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | DERIVE DE LA 5H-PYRROLO[3,4-b]PYRAZINE OPTIQUEMENT ACTIF, SA PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LE CONTIENNENT |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI933248L FI933248L (fi) | 1993-07-16 |
| FI933248A0 FI933248A0 (fi) | 1993-07-16 |
| FI100331B true FI100331B (fi) | 1997-11-14 |
Family
ID=9408772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI933248A FI100331B (fi) | 1991-01-17 | 1993-07-16 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen (+)-6-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-(4 -metyyli-1-piperatsinyyli)karbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo £3,4-b|pyratsiinin valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6319926B1 (fi) |
| EP (2) | EP0495717A1 (fi) |
| JP (1) | JPH06504548A (fi) |
| AR (1) | AR248024A1 (fi) |
| AT (1) | ATE121089T1 (fi) |
| AU (2) | AU671797B2 (fi) |
| CA (1) | CA2099782C (fi) |
| CZ (1) | CZ281011B6 (fi) |
| DE (1) | DE69202060T2 (fi) |
| DK (1) | DK0609210T3 (fi) |
| ES (1) | ES2071486T3 (fi) |
| FI (1) | FI100331B (fi) |
| FR (1) | FR2671800B1 (fi) |
| HU (1) | HU218928B (fi) |
| IE (1) | IE66110B1 (fi) |
| IL (1) | IL100677A (fi) |
| MA (1) | MA22392A1 (fi) |
| MX (1) | MX9200180A (fi) |
| NO (1) | NO179911C (fi) |
| NZ (1) | NZ241313A (fi) |
| OA (1) | OA09807A (fi) |
| PH (1) | PH30982A (fi) |
| PL (1) | PL166976B1 (fi) |
| RU (1) | RU2110519C1 (fi) |
| SK (1) | SK279060B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN92004A1 (fi) |
| WO (1) | WO1992012980A1 (fi) |
| YU (1) | YU48878B (fi) |
| ZA (1) | ZA92302B (fi) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) * | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| ES2101653B1 (es) * | 1995-07-10 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | (+)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-viniloxicarboniloxi-5,6-dihidropirrolo(3,4b)pirazina y su uso para un procedimiento de preparacion de (+)-6-(5-cloropirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-carboniloxi-7-oxo-5,6-dihidropirrolo(3,4b)pirazina. |
| US6339086B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-01-15 | Swpracor, Inc. | Methods of making and using N-desmethylzopiclone |
| TWI289604B (en) | 1999-10-04 | 2007-11-11 | Ajinomoto Kk | neform bacteria Genes for a heat resistant enzymes of amino acid biosynthetic pathway derived from thermophilic cory |
| WO2005060968A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| US20050215521A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-09-29 | Karim Lalji | Modafinil combination therapy for improving sleep quality |
| EP1696959A2 (en) * | 2003-12-24 | 2006-09-06 | Sepracor, Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| CA2556870C (en) * | 2004-02-18 | 2014-01-28 | Timothy J. Barberich | Dopamine-agonist combination therapy for improving sleep quality |
| US7776858B2 (en) * | 2004-04-05 | 2010-08-17 | Sepracor Inc. | Methods of treatment of chronic pain using eszopiclone |
| WO2006136866A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Generics [Uk] Limited | Process for enantiomeric separation of zopiclone |
| CA2614282A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
| AU2006265008A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and O-desmethylvenlafaxine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US7863273B2 (en) * | 2006-01-17 | 2011-01-04 | Glenmark Generics Ltd. | Process for the preparation of an optically active 5H-pyrrolo [3,4-B] pyrazine derivative |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
| US20080027223A1 (en) * | 2006-03-23 | 2008-01-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of eszopiclone malate |
| US20070270590A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-22 | Marioara Mendelovici | Methods for preparing eszopiclone crystalline form a, substantially pure eszopiclone and optically enriched eszopiclone |
| US20080015197A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-17 | Alex Mainfeld | Process for the preparatrion of zopiclone |
| US7786304B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-08-31 | Centaur Pharmaceutical Pvt. Ltd. | Process for the preparation of eszopiclone |
| TW200846340A (en) * | 2007-01-31 | 2008-12-01 | Teva Pharma | Methods for preparing eszopiclone |
| EP1997482B1 (en) * | 2007-05-29 | 2011-07-06 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A pharmaceutical composition comprising eszopiclone |
| US20080305171A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Kristin Anne Arnold | Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there |
| US20090018336A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-01-15 | Nina Finkelstein | Racemization process of R-zopiclone |
| EP2020403A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-04 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the resolution of zopiclone and intermediate compounds |
| WO2009063486A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-05-22 | Usv Limited | Process for preparation of dextrorotatory isomer of 6-(5-chloro-pyrid-2-yi)-5-[(4-methyl -1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (eszopiclone) |
| US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8212036B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8269005B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198278B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| CA2747000C (en) * | 2007-12-19 | 2013-09-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate, besylate, and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8268832B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US20110053945A1 (en) * | 2007-12-19 | 2011-03-03 | Sepracor Inc. | Salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihy-dro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009101634A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Lupin Limited | A novel process for the preparation of eszopiclone |
| CA2719097A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Emory University | Use of gabaa receptor antagonists for the treatment of excessive sleepiness and disorders associated with excessive sleepiness |
| US20090269409A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Mukesh Kumar Garg | Pharmaceutical compositions comprising eszopiclone |
| CN101607961B (zh) * | 2008-06-18 | 2011-08-10 | 天津天士力集团有限公司 | 一种右佐匹克隆结晶及其组合物 |
| CA2742725A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cipla Limited | Process for resolving zopiclone |
| US20100196286A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-05 | Armer Thomas A | Inhalation delivery methods and devices |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CA2750059C (en) | 2009-01-30 | 2014-11-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine and methods for measuring effectiveness of coating |
| WO2010116385A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions for alleviating unpleasant taste |
| EP2345655A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A process for racemisation of 6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| EP2345654A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Eszopiclone particles and a process for their preparation |
| CN103193779B (zh) * | 2012-01-05 | 2016-04-20 | 成都弘达药业有限公司 | 一种右佐匹克隆的制备方法 |
| US10195150B2 (en) * | 2012-12-20 | 2019-02-05 | Kashiv Pharma, Llc | Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| JP2020007252A (ja) * | 2018-07-05 | 2020-01-16 | アクティブファーマ株式会社 | エスゾピクロンジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩の製造方法、エスゾピクロンの製造方法、及びエスゾピクロンジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩の結晶 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2166314A1 (en) * | 1972-01-07 | 1973-08-17 | Rhone Poulenc Sa | 6-substd 5-(4-methyl 1-piperazinyl)carbonyloxy 7-oxo - 5,6-dihydro-pyrrolo (3,4-b)pyrazines - tranquillizers and anticonvuls |
| OA04285A (fr) * | 1972-01-07 | 1979-12-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation. |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| US4962124A (en) | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| US4868214A (en) | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US5102890A (en) | 1989-09-05 | 1992-04-07 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| WO1993010788A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures, and other disorders using optically pure (-) zopiclone |
| US5786357A (en) | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| US5331000A (en) | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| US6436926B1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-08-20 | Medpointe, Inc. | Compositions and methods for treating superficial fungal infections |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
-
1991
- 1991-01-17 FR FR9100490A patent/FR2671800B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-15 ZA ZA92302A patent/ZA92302B/xx unknown
- 1992-01-15 MA MA22677A patent/MA22392A1/fr unknown
- 1992-01-15 NZ NZ241313A patent/NZ241313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 SK SK719-93A patent/SK279060B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 PL PL92299834A patent/PL166976B1/pl unknown
- 1992-01-16 AT AT92903994T patent/ATE121089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 PH PH43784A patent/PH30982A/en unknown
- 1992-01-16 CA CA002099782A patent/CA2099782C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 IE IE920126A patent/IE66110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DE DE69202060T patent/DE69202060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 JP JP4504006A patent/JPH06504548A/ja active Pending
- 1992-01-16 IL IL10067792A patent/IL100677A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AU AU12264/92A patent/AU671797B2/en not_active Expired
- 1992-01-16 MX MX9200180A patent/MX9200180A/es unknown
- 1992-01-16 WO PCT/FR1992/000031 patent/WO1992012980A1/fr not_active Ceased
- 1992-01-16 CZ CS931380A patent/CZ281011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 RU RU93051787A patent/RU2110519C1/ru active
- 1992-01-16 HU HU9302063A patent/HU218928B/hu unknown
- 1992-01-16 AR AR92321649A patent/AR248024A1/es active
- 1992-01-16 EP EP92400111A patent/EP0495717A1/fr active Pending
- 1992-01-16 ES ES92903994T patent/ES2071486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 EP EP92903994A patent/EP0609210B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 DK DK92903994.9T patent/DK0609210T3/da active
- 1992-01-17 YU YU5592A patent/YU48878B/sh unknown
- 1992-01-17 TN TNTNSN92004A patent/TNSN92004A1/fr unknown
-
1993
- 1993-05-26 NO NO931919A patent/NO179911C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-17 OA OA60387A patent/OA09807A/fr unknown
- 1993-07-16 FI FI933248A patent/FI100331B/fi active
-
1995
- 1995-08-30 AU AU30321/95A patent/AU3032195A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-07-29 US US09/124,651 patent/US6319926B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-28 US US09/722,438 patent/US6444673B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-23 US US10/200,510 patent/US6864257B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-28 US US10/951,844 patent/US7125874B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-03 US US11/416,570 patent/US7381724B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2110519C1 (ru) | Правовращающий изомер 6-(5-хлор-2-пиридил)-(4-метил-1-пиперазинил)-5-карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5н-пирроло-(3,4-b)пиразина и его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| MX2012011132A (es) | Compuestos antagonistas selectivos de receptor nk-3 novedosos, composicion farmaceutica y metodos para utilizarse en trastornos transmitidos por receptores nk-3. | |
| CN105209467A (zh) | 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途 | |
| FI84068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepin-receptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-cykloalkeno/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidiner. | |
| CA2524900C (en) | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolopyrimidines | |
| KR20000035774A (ko) | 니트레이트-유발된 내성을 치료하기 위한 약학 조성물 | |
| DE3446812A1 (de) | Neue imidazoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| Hester et al. | 1-(2-Aminoethyl)-6-aryl-4H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines with diuretic and natriuretic activity | |
| JP7091455B2 (ja) | ピリジノン誘導体及びそれらの選択的ａｌｋ－２阻害剤としての使用 | |
| EP0937081A1 (en) | NITROGEN SUBSTITUTED IMIDAZO 4,5-c]PYRAZOLES AS CORTICOTROPIN RELEASING HORMONE ANTAGONISTS | |
| DK2248815T3 (en) | 3-sulfonyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines / antagonists of the serotonin 5-HT6 receptors are processes for the preparation and the use thereof | |
| CN115611856B (zh) | 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| US3770762A (en) | Diazepine compounds and methods for their production | |
| FI89922C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-(substituerad amino)-8-(fenyl eller substituerad fenyl)-3h,6h-1,4,5a,8a-tetra-aza-acenaftylen-3-oner | |
| NZ543812A (en) | 6-Cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolopyrimidines | |
| AU645508B2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds, their preparation and use | |
| PL166100B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 2,4,8-tripodstawionych-3H,6H-1,4,5a,8a-tetraazaacenaftyleno- 3,5(4H)-dionów PL PL PL PL PL PL PL | |
| DE2547652A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
| Marmouzi | Synthesis and antioxidant properties of some 5-benzyl-6-methylpyridazin-3 (2H)-ones derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SEPRACOR INC. Free format text: SEPRACOR INC. |