ES3074902T3 - Procedimiento para producir un derivado de 4-metoxipirrol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para producir un derivado de 4-metoxipirrol. Según una realización, la presente invención puede proporcionar una ventaja útil para la producción industrial en masa de un derivado de 4-metoxipirrol, ya que se mejora la eficiencia y el rendimiento del proceso y se excluye el uso de reactivos peligrosos y contaminantes para el medio ambiente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Procedimiento para producir un derivado de 4-metoxipirrol

[0003] [Campo técnico]

[0004] La presente divulgación se refiere a un procedimiento de fabricación de derivados de 4-metoxipirrol.

[0005] [Antecedentes de la técnica]

[0006] Las úlceras del tubo gastrointestinal, la gastritis y la esofagitis por reflujo se producen cuando el equilibrio entre factores agresivos (por ejemplo, ácido gástrico, pepsina de Helicobacter pylori, estrés, alcohol, tabaco, etc.) y factores protectores (por ejemplo, mucosa gástrica, bicarbonato, prostaglandinas, el grado de suministro sanguíneo, etc.) se destruye. Por lo tanto, un agente terapéutico contra el daño gastrointestinal, tal como úlceras del tubo gastrointestinal, gastritis y esofagitis por reflujo, se divide en un fármaco para inhibir los factores agresivos y un fármaco para potenciar los factores protectores.

[0007] Mientras tanto, se informa que las úlceras del tubo gastrointestinal, la gastritis y la esofagitis por reflujo causan úlceras incluso sin un aumento en la secreción de ácido gástrico. Por lo tanto, se cree que, a medida que aumenta el factor agresivo, una reducción en los factores protectores debido a un cambio patológico de la mucosa gástrica desempeña un papel importante en la aparición de úlceras gástricas. Por lo tanto, además de los fármacos para inhibir el factor agresivo, se utilizan fármacos para potenciar los factores protectores para el tratamiento de úlceras gastrointestinales y gastritis. Como fármacos para potenciar los factores protectores se han dado a conocer fármacos protectores de la mucosa que se unen al sitio de la úlcera para formar una membrana fisicoquímica y fármacos que promueven la síntesis y la secreción de moco.

[0008] Por otra parte, se sabe que la Helicobacter pylori, que es una bacteria presente en el estómago, provoca gastritis crónica, úlceras gástricas, úlceras duodenales y similares, y algunos pacientes con daños gastrointestinales están infectados con H. pylori. Por lo tanto, estos pacientes deben tomar antibióticos tales como claritromicina, amoxicilina, metronidazol y tetraciclina, junto con agentes antiulcerosos tales como un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista de la bomba gástrica. En consecuencia, se han notificado varios efectos secundarios.

[0009] Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar fármacos antiulcerosos que inhiban la secreción de ácido gástrico (por ejemplo, actividad inhibidora de la bomba de protones) y que potencien los factores protectores (por ejemplo, un aumento en la secreción de moco), mientras presentan al mismo tiempo una actividad de erradicación contra Helicobacter pylori(H. pylori).

[0010] La patente coreana Nº 10-1613245 (o documento WO2016/175555) relacionada divulga que un derivado de 4-metoxipirrol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente actividad antiulcerosa (es decir, actividad inhibidora de la bomba de protones, etc.) y actividad de erradicación contra Helicobacter pylori(H. pylori),y que, por lo tanto, puede usarse eficazmente para la prevención y el tratamiento del daño gastrointestinal debido a úlceras del tubo gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o Helicobacter pylori.

[0011] Específicamente, en la patente anterior, el siguiente compuesto se describe como uno de los derivados de 4-metoxipirrol.

[0014]

[0016] De acuerdo con la descripción de la patente anterior, el proceso de fabricación del compuesto consiste en cuatro etapas en total (a modo de referencia, en el Ejemplo 8 de la patente coreana Nº 10-1613245, el proceso de fabricación del compuesto consiste sustancialmente en cuatro etapas de (etapa 8-4) a (etapa 8-7), excepto para el proceso de preparación de la materia prima de (etapa 8-1) a (etapa 8-3).)

[0017] Sin embargo, el proceso de fabricación de la patente tiene un rendimiento bajo del 51,4% cuando se fabrica en cuatro etapas en total, y utiliza reactivos peligrosos (por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio, etc.) y reactivos contaminantes del medio ambiente (por ejemplo, clorocromato de piridinio), por lo que no es adecuado para la producción industrial en masa.

[0018] Los presentes inventores constituyen el proceso de fabricación en cuatro etapas en total, y han confirmado que incluso excluyendo el uso de reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente durante el proceso de fabricación, el compuesto se obtiene con un rendimiento más alto en comparación con la patente anterior, completando así la presente invención.

[0019] [Descripción detallada de la invención]

[0020] [Problema técnico]

[0021] En la presente divulgación, se proporciona un procedimiento de fabricación de derivados de 4-metoxipirrol. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0022] [Solución técnica]

[0023] En la presente divulgación, se proporciona un procedimiento de fabricación tal como el siguiente Esquema de reacción 1.

[0026]

[0029] Específicamente, una forma de realización de la presente divulgación proporciona un procedimiento de fabricación para el compuesto representado por la Fórmula química 1 que incluye las etapas 1 a 4 siguientes, y opcionalmente, con el procedimiento de fabricación también se puede preparar un compuesto representado por la Fórmula química 1-1 mediante la inclusión adicional de la etapa 5 siguiente:

[0030] 1) una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula química 4 siguiente mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 2 siguiente con un compuesto representado por la Fórmula química 3 siguiente;

[0031] 2) una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula química 5 siguiente mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 4 siguiente con borohidruro de sodio;

[0032] 3) una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula química 6 siguiente mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 5 siguiente con un oxidante; y

[0033] 4) una etapa de reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 6 siguiente con metilamina para producir un intermedio, y conversión del intermedio en un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente mediante la adición de un reductor; y

[0034] 5) una etapa de obtención de una sal ácida farmacéuticamente aceptable representada por la Fórmula química 1-1 siguiente mediante la adición de un ácido al compuesto representado por la Fórmula química 1. La presente invención se refiere a un proceso de fabricación que implica las etapas 1) a 4) en el que la etapa 1 se realiza en presencia de N,N-diisopropiletilamina y 4-(dimetilamino)-piridina; en el que la etapa 2 se realiza en presencia de cloruro de zinc y dimetilanilina; y en el que la oxidación de la etapa 3 se realiza en presencia de una mezcla del (diacetoxiyodo)benceno y el (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo.

[0035] En la patente coreana Nº 10-1613245 mencionada anteriormente, se utilizan reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente en cada etapa para fabricar el compuesto representado por la Fórmula química 6 a partir del compuesto representado por la Fórmula química 2, y el rendimiento del material final y la eficacia del proceso son bajos.

[0036] Por ejemplo, en la patente anterior, se utiliza hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), que es un reactivo peligroso clasificado como Clase 3 bajo el código de la Asociación Nacional de Protección contra Incendios (NFPA), como reductor en el proceso correspondiente a la etapa 2 de la forma de realización. Por lo tanto, se requiere un proceso de eliminación del reactivo peligroso después de la finalización del proceso, que es un factor que reduce el rendimiento del material final y la eficacia del proceso.

[0037] Por otra parte, se evita el uso de reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente a lo largo de la forma de realización anterior. Particularmente, como se usa borohidruro de sodio como reductor en la etapa 2, el residuo concentrado de la etapa 2 se puede utilizar tal cual, configurando de este modo la etapa 3 de una manerain situ. Por consiguiente, la forma de realización puede mejorar la eficacia del proceso y el rendimiento del material final en comparación con la patente anterior, y es útil para la producción industrial en masa de derivados de 4-metoxipirrol.

[0038] A continuación en el presente documento se describirá una forma de realización de la presente invención en detalle para cada etapa. Haciendo referencia a la descripción siguiente, también es posible controlar la calidad del material final ajustando la temperatura y el tiempo del proceso de cada etapa.

[0039] (Etapa 1)

[0040] La etapa 1 consiste en preparar un compuesto representado por la Fórmula química 4 mediante reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 2 con un compuesto representado por la Fórmula química 3, e introducir un grupo fenilsulfonilo sustituido en un grupo pirrol del compuesto representado por la Fórmula química 2. La reacción de la etapa 1 se realiza en presencia de 4-(dimetilamino)-piridina y N,N-diisopropiletilamina.

[0041] Esto se diferencia de la patente coreana Nº 10-1613245, en la que el proceso correspondiente a la etapa 1 se realiza en presencia de hidruro de sodio. Específicamente, el hidruro de sodio es un reactivo peligroso correspondiente a la Clase 3 bajo el código de la Asociación Nacional de Protección contra Incendios (NFPA), que clasifica el riesgo en cinco niveles desde 0 (no peligroso) hasta 4 (muy peligroso). Por consiguiente, la patente no es adecuada para la producción industrial en masa.

[0042] Por otra parte, los reactivos utilizados en la etapa 1, que incluyen la base N,N-diisopropiletilamina y 4-(dimetilamino)piridina, no se designan como sustancias peligrosas por la Asociación Nacional de Protección contra Incendios (NFPA) y corresponden a reactivos de reacción convencionales. Por consiguiente, la forma de realización de la presente divulgación es adecuada para la producción industrial en masa al realizar la reacción de la etapa 1 en presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina y 4-(dimetilamino)-piridina.

[0043] En la etapa 1, se puede utilizar un disolvente ventajoso para la dispersión de una base tal como N,N-diisopropiletilamina y 4-(dimetilamino)-piridina, y se puede utilizar acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, terc-butanol, o una mezcla de dos o más de los mismos como disolvente de reacción. Específicamente, se puede utilizar acetonitrilo como el disolvente de reacción de la etapa 1. En la etapa 1, la relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 2 y el compuesto representado por la Fórmula química 3 puede ser de 10:1 a 1:10, específicamente de 5:1 a 1:5, más específicamente de 3:1 a 1:3.

[0044] La reacción de la etapa 1 puede realizarse a una temperatura de 10 a 35 °C. Específicamente, se puede generar calor durante la reacción de la etapa 1, y se puede requerir enfriamiento por un dispositivo externo para reducir la temperatura de reacción a menos de 10 °C. Si la temperatura de reacción es inferior a 10 °C, puede permanecer un 80% o más del material de partida, lo que da como resultado un rendimiento menor del material final.

[0045] Sin embargo, cuando la reacción de la etapa 1 continúa sin enfriamiento mediante un dispositivo externo, la reacción puede ser posible en un intervalo de temperatura de 10 a 35 °C, por ejemplo de 20 a 35 °C. Este intervalo aumenta la tasa de conversión de la etapa 1 y puede contribuir a reducir el contenido de sustancias relacionadas en el material final.

[0046] La reacción de la etapa 1 se puede realizar durante un periodo de 30 minutos a 5 horas. Si el tiempo de reacción es inferior a 30 minutos, existe el problema de que la reacción no evolucione suficientemente, reduciendo de este modo el rendimiento de producción. Si el tiempo de reacción es superior a 5 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente. Más específicamente, la reacción puede realizarse durante un periodo de 1 hora a 3 horas.

[0047] Después de terminar la reacción de la etapa 1, se puede incluir una etapa de purificación del compuesto representado por la Fórmula química 4, si es necesario. Más específicamente, la purificación puede realizarse mediante la cristalización del compuesto representado por la Fórmula química 4 a partir del producto de reacción de la etapa 1.

[0048] Como disolvente para cristalizar el compuesto representado por la Fórmula química 4 a partir del producto de reacción de la etapa 1, se puede utilizar acetato de etilo. Por ejemplo, la cristalización se puede realizar añadiendo acetato de etilo al producto de reacción de la etapa 1 a una temperatura de 5 a 30 °C y agitando a continuación durante un periodo de 10 minutos a 2 horas.

[0049] Posteriormente, de forma opcional, se puede realizar una purificación adicional utilizando un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono solo. En el presente documento, el alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono puede ser metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, se puede utilizar terc-butanol, o una mezcla de dos o más de los mismos, y más específicamente, metanol solo. Por ejemplo, después de purificar en primer lugar el producto de reacción de la etapa 1 utilizando acetato de etilo en las condiciones descritas anteriormente, se puede añadir adicionalmente metanol. Posteriormente, la temperatura se eleva a un valor de 40 a 70 °C, se enfría a un valor de 20 a 30 °C y después se agita durante un periodo de 10 minutos a 2 horas.

[0050] Después de purificar el compuesto representado por la Fórmula química 4, se puede secar a una temperatura de 40 a 60 °C durante un periodo de 10 a 14 horas para reducir el contenido de humedad contenido en el mismo. Más específicamente, cuando el contenido de humedad del compuesto representado por la Fórmula química 4 se reduce significativamente mediante el secado a una temperatura de 50 a 60 °C, puede aumentarse una tasa de conversión de la etapa posterior (es decir, la etapa 2 siguiente).

[0051] (Etapas 2 y 3)

[0052] La etapa 2 consiste en preparar un compuesto representado por la Fórmula química 5 mediante la reducción del compuesto representado por la Fórmula química 4 siguiente. Además, la etapa 3 consiste en preparar un compuesto representado por la Fórmula química 6 mediante la oxidación del compuesto representado por la Fórmula química 5.

[0053] Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de borohidruro de sodio como reductor en la etapa 2 excluye el uso de reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente, el residuo concentrado de la etapa 2 se puede utilizar tal cual, configurando de este modo la etapa 3 de una manerain situ.

[0054] La reacción de la etapa 2 se puede realizar en un disolvente orgánico tal como dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tolueno, metanol, etanol, diclorometano o una mezcla de dos o más de los mismos. Específicamente, se puede realizar utilizando tetrahidrofurano como disolvente.

[0055] La reacción de la etapa 2 se realiza en presencia de cloruro de zinc y dimetilanilina. Cada uno del cloruro de zinc y la dimetilanilina controla la reactividad de la reacción de reducción en la etapa 2 para reducir las reacciones secundarias y ayuda en la formación del compuesto representado por la Fórmula química 5. Cuando están presentes, se puede mejorar la eficacia de reacción de la etapa 2.

[0056] En el presente documento, una relación molar del compuesto representado por la Fórmula química 4 con el cloruro de zinc y la dimetilanilina puede ser de 10:1 a 1:10, respectivamente. En otras palabras, el cloruro de zinc y la dimetilanilina se pueden mezclar para satisfacer una relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 4 y el cloruro de zinc de 10:1 a 1:10, y una relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 4 y la dimetilanilina de 10:1 a 1:10 al mismo tiempo, y después utilizarse en la etapa 2. Específicamente, cada relación molar puede ser de 5:1 a 1:5, más específicamente de 3:1 a 1:3.

[0057] Independientemente, la relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 4 y borohidruro de sodio puede ser de 10:1 a 1:10, específicamente de 5:1 a 1:5, más específicamente de 3:1 a 1:3.

[0058] Específicamente, después de agitar el compuesto representado por la Fórmula química 4 y el disolvente en un reactor a temperatura ambiente, la temperatura dentro del reactor se redujo a un valor de -10 a 0 °C, y el cloruro de zinc y la dimetilanilina se añaden secuencialmente y se agitan. Posteriormente, se puede añadir borohidruro de sodio como reductor manteniendo mientras la temperatura dentro del reactor.

[0059] Después de la adición del borohidruro de sodio, la temperatura dentro del reactor se aumenta a un valor de 55 a 80 °C y se agita, de modo que la reacción entre el compuesto representado por la Fórmula química 4 y el borohidruro de sodio pueda evolucionar. Si la temperatura de reacción es inferior a -15 °C, existe el problema de que el rendimiento de producción se reduzca, y si la temperatura de reacción es superior a 80 °C, existe el problema de que la reacción no se complete debido a la reducción del zinc.

[0060] Por ejemplo, la temperatura de reacción puede ser de 55 a 65 °C. Dentro del intervalo de temperatura anterior, se suprime la reducción de zinc y la conversión en el compuesto representado por la Fórmula química 5 se puede completar por medio de la reacción.

[0061] La reacción del compuesto representado por la Fórmula química 4 y el borohidruro de sodio se puede realizar durante un periodo de 30 minutos a 48 horas. Si el tiempo de reacción es inferior a 30 minutos, existe el problema de que la reacción no evolucione suficientemente, reduciendo de este modo el rendimiento de producción. Si el tiempo de reacción es superior a 48 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente. Más específicamente, la reacción puede realizarse durante un periodo de 1 hora a 24 horas.

[0062] Dado que el hidrógeno y el calor pueden generarse mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula química 4 y el borohidruro de sodio, el reactor puede enfriarse hasta que la temperatura dentro del reactor alcance una temperatura de -5 a 5 °C después de completar la reacción de la etapa 2.

[0063] Por ejemplo, cuando se enfría el reactor hasta que la temperatura dentro del reactor alcance una temperatura de -5 a 0 °C, la seguridad en la escala de producción puede mejorarse.

[0064] Después de enfriar la temperatura dentro del reactor, se puede incluir una etapa de purificación del compuesto representado por la Fórmula química 5, si es necesario. Más específicamente, la purificación puede realizarse mediante la cristalización del compuesto representado por la Fórmula química 5 a partir del producto de reacción de la etapa 2.

[0065] Como disolvente para cristalizar el compuesto representado por la Fórmula química 5 a partir del producto de reacción de la etapa 2, se pueden utilizar metanol y agua. Por ejemplo, la cristalización se puede realizar mediante la adición de metanol al producto de reacción de la etapa 2 a una temperatura de 0 a 25 °C, seguido de agua a una temperatura de 20 a 25 °C, y después agitando durante un periodo de 10 minutos a 2 horas.

[0066] Posteriormente, de forma opcional, se puede realizar una purificación adicional utilizando agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico. Por ejemplo, después de purificar en primer lugar el producto de reacción de la etapa 2 utilizando agua y acetato de etilo en las condiciones descritas anteriormente, se pueden añadir adicionalmente agua y una solución acuosa de ácido clorhídrico, agitándose a continuación a una temperatura de 20 a 30 °C durante un periodo de 10 minutos a 2 horas.

[0067] Mientras tanto, la etapa 3 consiste en preparar un compuesto representado por la Fórmula química 6 mediante la oxidación del compuesto representado por la Fórmula química 5. En el presente documento, se pueden añadir un catalizador de oxidación y un disolvente al residuo concentrado de acuerdo con la etapa 2, de modo que las etapas 2 y 3 se realicen de una manerain situ.

[0068] Específicamente, la oxidación de un grupo alcohol del compuesto representado por la Fórmula química 5 se realiza en presencia de<1)>un oxidante seleccionado de (diacetoxiyodo)benceno; y<2)>un catalizador seleccionado de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo.

[0069] Más específicamente, se pueden añadir (diacetoxiyodo)benceno y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo al residuo concentrado de acuerdo con la etapa 2. En este caso, la relación molar del compuesto representado por la Fórmula química 5 con el (diacetoxiyodo)benceno y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo puede ser de 10:1 a 1:10, respectivamente.

[0070] En otras palabras, el (diacetoxiyodo)benceno y el (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo pueden mezclarse para satisfacer una relación molar del compuesto representado por la Fórmula química 5 y el (diacetoxiyodo)benceno de 10:1 a 1:10, y una relación molar del compuesto representado por la Fórmula química 5 y el (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo de 10:1 a 1:10 al mismo tiempo, y después utilizarse para la oxidación de la etapa 3. En la reacción de la etapa 3 puede utilizarse un disolvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, acetato de etilo, metanol, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o una mezcla de dos o más de los mismos. Específicamente, puede utilizarse diclorometano como disolvente.

[0071] La temperatura de reacción en la etapa 3 puede ser de 10 a 40 °C. Si la temperatura de reacción es inferior a 10 °C, existe el problema de que se reduzca el rendimiento de producción. Si la temperatura de reacción es superior a 40 °C, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente. Más específicamente, la reacción puede realizarse a una temperatura de 20 a 30 °C.

[0072] La reacción de la etapa 3 se puede realizar durante un periodo de 5 minutos a 5 horas. Si el tiempo de reacción es inferior a 5 minutos, existe el problema de que la reacción no evolucione suficientemente, reduciendo de este modo el rendimiento de producción. Si el tiempo de reacción es superior a 5 horas, el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente. Más específicamente, la reacción puede realizarse durante un periodo de 5 minutos a 3 horas.

[0073] Después de terminar la reacción de la etapa 3, se puede incluir una etapa de purificación del compuesto representado por la Fórmula química 6, si es necesario. Más específicamente, la purificación puede realizarse mediante la cristalización del compuesto representado por la Fórmula química 6 a partir del producto de reacción de la etapa 3. Como disolvente de cristalización, se puede mezclar y utilizar un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y agua. En el presente documento, el alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono puede ser metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, terc-butanol, o una mezcla de dos o más de los mismos. Más específicamente, como disolvente para cristalizar el compuesto representado por la Fórmula química 6 a partir del producto de reacción de la etapa 3, se puede utilizar una mezcla de etanol y agua. Por ejemplo, la cristalización se puede realizar mediante la adición de una solución acuosa de etanol al producto de reacción de la etapa 3 a una temperatura de 20 a 30 °C, agitando a continuación durante un periodo de 10 minutos a 2 horas.

[0074] Después de purificar el compuesto representado por la Fórmula química 6, este se puede secar para reducir el contenido de humedad contenido en el mismo

[0075] Por ejemplo, cuando se seca a una temperatura de 40 en 50 °C durante un periodo de 12 horas a 18 horas, el contenido de humedad del compuesto representado por la Fórmula química 6 se reduce significativamente, aumentando de este modo la reactividad de la reacción de aminación reductora posterior (es decir, la etapa 4 a continuación).

[0076] (Etapa 4)

[0077] La etapa 4 consiste en convertir el compuesto representado por la Fórmula química 6 en el compuesto representado por la Fórmula química 1 utilizando una reacción de aminación reductora.

[0078] Específicamente, en la etapa 4, el compuesto representado por la Fórmula química 6 produce un compuesto de imina mediante una reacción de imina con metilamina. Dado que el compuesto de imina corresponde a un intermedio que tiene una estructura inestable, se puede convertir fácilmente en un compuesto representado por la Fórmula química 1 mediante una reacción de reducción.

[0079] La reacción de aminación reductora de la etapa 4 puede realizarse en un disolvente de reacción de metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetil éter, acetonitrilo o una mezcla de dos o más de los mismos.

[0080] Más específicamente, como el compuesto representado por la Fórmula química 6 y la metilamina se añaden junto con el disolvente de reacción en un reactor separado diferente del de la etapa 3 y se agitan a una temperatura de 10 a 30 °C durante un periodo de 20 minutos a 2 horas, el compuesto representado por la Fórmula química 6 y la metilamina se pueden hacer reaccionar en un estado suficientemente disuelto en el disolvente, produciendo de este modo un compuesto de imina.

[0081] En el presente documento, el tiempo y la temperatura de agitación se pueden ajustar teniendo en cuenta que el contenido de sustancias relacionadas en el material final puede aumentar a medida que disminuye la solubilidad del compuesto representado por la Fórmula química 6. Por ejemplo, cuando se agita a una temperatura de 10 a 15 °C durante un periodo de 30 minutos a 1 hora, el compuesto representado por la Fórmula química 6 puede disolverse suficientemente, y el contenido de sustancias relacionadas en el material final puede disminuir cuando la reacción evolucione en este estado.

[0082] Mientras tanto, la reacción de reducción del intermedio (es decir, compuesto de imina) producida por la reacción del compuesto representado por la Fórmula química 6 y metilamina puede evolucionar de manera más estable a una temperatura baja.

[0083] Teniendo en cuenta esto, una vez terminada la reacción del compuesto representado por la Fórmula química 6 con metilamina, el reactor se enfría hasta que alcanza una temperatura en el intervalo de -10 a 0 °C, por ejemplo de -10 °C a -5 °C. Posteriormente, se añade el reductor en el intervalo de temperatura descrito anteriormente, y se agita mientras se mantiene la temperatura del reactor a una valor de -5 a 10 °C, por ejemplo, de -5 a 0 °C. En un intervalo de temperaturas bajas de este tipo, el intermedio (es decir, el compuesto de imina) puede reaccionar de manera estable con el reductor que se va a convertir en el compuesto representado por la Fórmula química 1.

[0084] En el presente documento, se puede utilizar borohidruro de sodio como reductor. Una relación molar del compuesto representado por la Fórmula química 6 y la metilamina puede ser de 10:1 a 1:10, y una relación molar del compuesto representado por la Fórmula química 6 y el borohidruro de sodio puede ser de 10:1 a 1:10. Específicamente, cada relación molar puede ser de 5:1 a 1:5, más específicamente de 3:1 a 1:3.

[0085] Después de hacer reaccionar suficientemente el intermedio (es decir, compuesto de imina) con el reductor, se puede suministrar una solución acuosa de ácido que contiene ácido clorhídrico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o una mezcla de dos o más de los mismos para ajustar el pH con el fin de terminar la reacción (tratamiento). Por ejemplo, el pH se puede ajustar a un valor de 6,7 a 7,3 mediante el suministro de una solución acuosa de ácido clorhídrico de 5 a 7 N. Posteriormente, la extracción se puede realizar de 1 a 3 veces utilizando un disolvente orgánico para obtener una capa orgánica, y se puede añadir un agente de secado a la capa orgánica, agitar y después filtrar a presión reducida. A continuación, el filtrado se puede lavar y concentrar a presión reducida.

[0086] En la extracción, se puede utilizar un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, dietil éter, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o una mezcla de dos o más de los mismos. Además, los ejemplos del agente de secado utilizado después de la extracción pueden incluir sulfato de magnesio, sulfato de sodio y similares.

[0087] (Etapa 5)

[0088] El compuesto representado por la Fórmula química 1 puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal incluye sales de adición de ácido convencionales, por ejemplo, sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, o ácido nítrico, y sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanodisulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido oxálico o ácido trifluoroacético. Preferentemente, la sal puede ser clorhidrato o fumarato. Con el fin de suministrar el compuesto representado por la Fórmula química 1 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, la etapa 5 de obtención de una sal ácida farmacéuticamente aceptable representada por la Fórmula química 1-1 mediante la adición de un ácido al compuesto representado por la Fórmula química 1 puede incluirse también después de la etapa 4:

[0091]

[0094] Específicamente, la etapa 5 puede incluir una etapa de cristalización de la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 mediante el suministro de un disolvente orgánico al compuesto representado por la Fórmula química 1, y después mediante el suministro de un ácido o una solución mixta del mismo con un disolvente orgánico.

[0095] Más específicamente, se puede suministrar un disolvente orgánico al residuo concentrado de la etapa 4 que contiene el compuesto representado por la Fórmula química 1. El disolvente orgánico suministrado en este momento puede ser acetato de etilo, dietil éter, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, diclorometano, hexano normal, o una mezcla de dos o más de los mismos. Por ejemplo, puede ser acetato de etilo.

[0096] Después de suministrar el disolvente orgánico al residuo concentrado de la etapa 4 que contiene el compuesto representado por la Fórmula química 1, y de agitar a continuación, la temperatura dentro del reactor se ajusta a un valor de -15 °C a 20 °C, y se suministra el ácido o la solución mixta del mismo con un disolvente orgánico. Posteriormente, la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 se puede cristalizar mediante agitación en el intervalo de temperatura ajustado.

[0097] El ácido o la solución mixta del mismo con un disolvente orgánico utilizado para cristalizar la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 puede ser ácido clorhídrico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o una mezcla de dos o más de los mismos, o una solución mixta de los mismos con un disolvente orgánico. El disolvente orgánico en la solución mixta se puede seleccionar de los disolventes orgánicos presentados anteriormente. Por ejemplo, puede usarse una solución mixta en la que se utiliza acetato de etilo, dietil éter o una mezcla de los mismos como disolvente orgánico y se disuelve ácido clorhídrico en el mismo a una concentración de 0,5 a 2,0 M para cristalizar la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1.

[0098] El intervalo de temperatura de -15 °C a 20 °C para la cristalización de la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 se determina teniendo en cuenta el hecho de que el rendimiento de producción no aumenta sustancialmente cuando la temperatura de reacción es inferior a -15 °C, y el rendimiento de producción se puede reducir cuando la temperatura de reacción es superior a 20 °C.

[0099] Además, con el fin de cristalizar la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1, el ácido o la solución mixta del mismo con un disolvente orgánico se suministra y después se agita durante al menos 1 hora. Y, el tiempo de agitación se puede controlar a 12 horas o menos con el fin de evitar la precipitación de sustancias relacionadas durante la agitación.

[0100] En la etapa 5, la cristalización de la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 puede realizarse dos veces o más.

[0101] Por ejemplo, después de cristalizar la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1, la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 se extrae utilizando el disolvente orgánico. Posteriormente, se suministra el ácido o la solución mixta del mismo con un disolvente orgánico y se agita durante al menos 4 horas para recristalizar la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1. En la presente, la agitación se puede realizar durante 12 horas o menos con el fin de evitar la precipitación de sustancias relacionadas durante la agitación.

[0102] La recristalización se realiza con fines de purificación, y se puede utilizar el mismo disolvente orgánico; y el mismo ácido o una solución mixta del mismo con un disolvente orgánico tal como se usa para la cristalización.

[0103] Además, durante el proceso de recristalización, se puede utilizar adicionalmente una base para la disociación de la sal de ácido. En el presente documento, se puede utilizar carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metilato de sodio, butirato de potasio, carbonato de cesio, o una mezcla de dos o más de los mismos como base para la disociación de la sal de ácido. Específicamente, se puede utilizar hidrogenocarbonato de sodio, y un procedimiento para usarlo puede seguir lo que se conoce en la técnica

[0104] Mientras tanto, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del daño gastrointestinal debido a úlceras del tubo gastrointestinal, gastritis, esofagitis por reflujo o Helicobacter pylori(H. pylori),que contiene el compuesto representado por la Fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0105] Además, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor 5-HT o mediadas por el receptor muscarínico de acetilcolina que contiene el compuesto representado por la Fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En este caso, las enfermedades mediadas por el receptor 5-HT o mediadas por el receptor muscarínico de la acetilcolina pueden ser depresión, depresión maníaca, esquizofrenia, autismo, neurosis obsesivo-compulsiva, trastorno de ansiedad, migraña, hipertensión, trastorno de la alimentación, síndrome del intestino irritable (SII), úlcera péptica, neuropatía diabética, asma o vejiga hiperactiva.

[0106] La composición farmacéutica puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado habitualmente tal como excipientes, disgregantes, edulcorantes, lubricantes o aromatizantes. La composición farmacéutica se puede formular en preparaciones para administración oral tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones o jarabes; o preparaciones para administración parenteral tales como inyecciones de acuerdo con procedimientos convencionales. Las preparaciones se pueden formular en diversas formas, por ejemplo, en una única forma farmacéutica o múltiples formas farmacéuticas.

[0107] La composición farmacéutica se puede administrar por vía oral o no oral. La administración no oral puede incluir, por ejemplo, la administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, administración rectal y local. La composición puede administrarse preferentemente por vía oral. Por lo tanto, la composición se puede formular en diversas formas tales como comprimidos, cápsulas, soluciones acuosas o suspensiones. En el caso de comprimidos para administración oral, se puede añadir comúnmente un vehículo tal como lactosa o almidón de maíz y un lubricante tal como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas para administración oral, se puede utilizar lactosa y/o almidón de maíz seco como diluyente. Cuando se requiere una suspensión acuosa para uso oral, los principios activos se pueden combinar con emulsiones y/o suspensiones. Si es necesario, pueden añadirse determinados edulcorantes y/o aromatizantes. Para la administración intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa, generalmente se preparan soluciones estériles de principios activos y el pH de las soluciones debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para la administración intravenosa, debe controlarse la concentración total de solutos para que el preparado sea isotónico. La composición de acuerdo con la presente divulgación puede estar en forma de una solución acuosa que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como solución salina con un pH de 7,4. La solución se puede introducir en el torrente sanguíneo intramuscular de un paciente mediante inyección local en embolada.

[0108] En este caso, la composición farmacéutica se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por lo tanto, el compuesto representado por la Fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en la composición farmacéutica se puede administrar en una cantidad eficaz que varía de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día a un paciente objeto. Por supuesto, la dosis puede cambiarse de acuerdo con la edad, peso, susceptibilidad, síntoma o la eficacia del paciente.

[0109] [Efectos ventajosos]

[0110] Tal como se ha descrito anteriormente, la forma de realización de la presente divulgación es útil para la producción industrial en masa de derivados de 4-metoxipirrol, debido a que la eficacia y el rendimiento del proceso se mejoran, y se evita el uso de reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente.

[0111] [Descripción detallada de las formas de realización]

[0112] A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá con más detalle mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos se presentan únicamente con fines ilustrativos, y el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.

[0113] El análisis de los compuestos preparados en los siguientes ejemplos se realizó de la siguiente manera: El análisis del espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó en un espectrómetro Bruker 400 MHz, el desplazamiento químico se analizó en ppm y la cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice (Merck, malla 70-230) (W.C. Still, J. Org. Chem., 1978 (43), 2923-2925).

[0114] Ejemplo 1

[0117]

[0120] (Etapa 1)

[0121] Se añadieron 100,0 g de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (Fórmula química 2), 9,2 g de 4-(dimetilamino)-piridina, 393,0 g de acetonitrilo a un matraz y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la temperatura dentro del matraz a un valor de 5 a 10 °C, se añadieron 80,1 g de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (Fórmula química 3) y 53,2 g de N,N-diisopropiletilamina, y se agitaron a una temperatura de 20 a 30 °C durante 2 horas para completar la reacción.

[0122] Después, se añadieron 500,0 g de agua purificada y 451,0 g de ácido etilacético, se agitaron durante 10 minutos y se dejaron reposar durante 10 minutos. Posteriormente, se desechó la capa acuosa.

[0123] Posteriormente, se añadieron 500,0 g de agua purificada a la capa orgánica, y se añadió gradualmente una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N dentro del intervalo de temperatura de 20 a 30 °C para ajustar el pH a un valor de 3,5 a 5,0, y a continuación se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos. A continuación, se desechó la capa acuosa resultante.

[0124] Después, la capa orgánica se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C, se añadieron 158,4 g de metanol a una temperatura interna de 20 a 30 °C, y a continuación se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, la capa orgánica se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C, se añadieron 396,0 g de metanol a una temperatura interna de 20 a 30 °C, y a continuación se agitó durante 1 hora. Mientras se mantenía la temperatura interna a una temperatura de 20 a 30 °C, se añadieron 300,0 g de agua purificada a lo largo de 20 minutos y se agitó durante 1 hora. Los cristales producidos de este modo se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 200,0 g de agua purificada.

[0125] El filtrado así lavado se dispuso en un secador y después se secó al vacío a una temperatura de 40 a 45 °C durante 12 horas o más para obtener 154,4 g de un compuesto representado por la Fórmula química 4 (rendimiento: 97,0%). RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (c, 1H), 7,67 (c, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H)

[0126] (Etapa 2)

[0127] Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la Fórmula química 4 obtenido en la etapa 1 y 444,5 g de tetrahidrofurano a un nuevo matraz, se agitaron a una temperatura de 20 a 30 °C durante 10 minutos y después se enfriaron a una temperatura interna de -10 a -5 °C. Después se añadieron 32,1 g de cloruro de zinc a la solución resultante a lo largo de 5 minutos y se agitó durante 10 minutos, se añadieron 28,5 g de N,N-dimetilanilina, seguidos de agitación.

[0128] Posteriormente, se dividieron 8,9 g de borohidruro de sodio en tres partes y se añadieron a lo largo de 5 minutos a una temperatura interna de -10 a 0 °C, y a continuación se agitó durante 10 minutos tres veces.

[0129] Después, la reacción se completó agitando durante 20 horas a una temperatura interna de 60 a 65 °C, y la temperatura interna se enfrió a un valor de 0 a 5 °C. En esta reacción, se produjo el compuesto representado por la Fórmula química 5.

[0130] Posteriormente, se añadieron gradualmente 200,0 g de agua purificada a una temperatura interna de 0 a 15 °C, y se añadieron 451,0 g de acetato de etilo a una temperatura interna de 20 a 30 °C. Posteriormente, se añadieron gradualmente 87,2 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N, se agitó durante 30 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos (la temperatura interna se mantuvo a un valor de 20 a 30 °C), y a continuación se desechó la capa acuosa mediante separación de capas. Después, la capa orgánica se lavó con 300,0 g de agua purificada y 10,9 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (la temperatura interna se mantuvo a un valor de 20 a 30 °C y se repitió dos veces), y a continuación se desechó la capa acuosa mediante separación de capas. Posteriormente, se añadieron 50,0 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó durante 10 minutos, se filtró a presión reducida y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C. Después, se añadieron 265,3 g de cloruro de metileno, se agitó durante 10 minutos y después se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C.

[0131] (Etapa 3)

[0132] Se añadieron 6,9 g de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo, 86,1 g de (diacetoxiyodo)benceno y 1.171,1 g de diclorometano al residuo concentrado de la etapa 2, y la reacción se completó agitando durante 2 horas a una temperatura interna de 20 a 30 °C, y a continuación se añadieron 882,8 g de agua purificada. Posteriormente, se añadieron gradualmente 679,7 g de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (61,8 g de hidrogenocarbonato de sodio, 617,9 g de agua purificada), se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos, y a continuación se desechó la capa acuosa después de la separación de las capas. Se añadieron 17,7 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó durante 10 minutos y después se filtró a presión reducida. A continuación, después de concentrarse a presión reducida a una temperatura de 38 a 42 °C, se añadieron 513,6 g de una solución acuosa de etanol (390,0 g de etanol, 123,6 g de agua purificada), y a continuación se agitó a una temperatura interna de 20 a 30 °C durante 1 hora para cristalizar.

[0133] Los cristales resultantes se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 174,3 g de una solución acuosa de etanol (132,3 g de etanol, 41,9 g de agua purificada). El filtrado lavado se dispuso en un secador y se secó al vacío a una temperatura de 40 a 45 °C durante 12 horas o más para obtener 83,9 g de un compuesto representado por la Fórmula química 6 (Rendimiento: 90,0%).

[0134] RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (c, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H)

[0135] (Etapa 4)

[0136] Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la Fórmula química 6 obtenido en la etapa 3, 396,0 g de metanol y 48,5 g de metilamina (9,8 M en metanol) a un nuevo matraz y se agitaron durante 30 minutos mientras se ajustaba la temperatura interna a un valor de 20 a 30 °C.

[0137] Posteriormente, la temperatura interna se enfrió a un valor de -5 a 0 °C, y se añadieron 4,8 g de borohidruro de sodio de forma dividida en un intervalo de temperatura de -5 a 10 °C, y a continuación se agitó a una temperatura de -5 a 10 °C durante 30 minutos para completar la reacción. Después de completarse la reacción, se añadieron gradualmente 1.000 g de agua purificada mientras se mantenía una temperatura interna de 10 a 15 °C, y se añadieron 902,0 g de acetato de etilo. Posteriormente, el pH se ajustó a 6,7 a 7,3 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N mientras se mantenía la temperatura interna a un valor de 10 a 15 °C.

[0138] Posteriormente, después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se dejó reposar durante 30 minutos para separar las capas, y la capa orgánica se almacenó. Se añadieron 451,0 g de acetato de etilo a la capa acuosa resultante, se agitó durante 10 minutos y después se dejó reposar durante 10 minutos. Posteriormente, se llevó a cabo la separación de las capas y la capa orgánica se combinó con la capa orgánica obtenida anteriormente, y se realizó el mismo proceso de reextracción de nuevo.

[0139] Después, se añadieron 600,0 g de solución acuosa de cloruro de sodio (100,0 g de cloruro de sodio, 500,0 g de agua purificada) a la capa orgánica combinada, se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos para separar las capas, y a continuación se desechó la capa acuosa.

[0140] Se añadieron 100,0 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó durante 10 minutos mientras se mantenía una temperatura interna de 10 a 15 °C y después se filtró a presión reducida. El filtrado se lavó con 270,6 g de acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura de 38 a 42 °C.

[0141] (Etapa 5)

[0142] Se añadieron 90,2 g de acetato de etilo al residuo concentrado, se agitó hasta un estado relativamente uniforme, y se añadieron gradualmente 460,5 g de una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico 1,0 M a una temperatura interna de -5 a 5 °C. Después, la mezcla se agitó a una temperatura de 0 a 5 °C durante 12 horas para cristalizar el compuesto representado por la Fórmula química 1-1.

[0143] Los cristales resultantes se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 90,2 g de acetato de etilo. Se añadieron 815,4 g del filtrado y acetato de etilo a un nuevo matraz, se enfriaron hasta una temperatura interna de 0 a 15 °C y se agitaron durante 10 minutos. Posteriormente, se añadieron 976,3 g de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (72,3 g de hidrogenocarbonato de sodio, 904,0 g de agua purificada) a una temperatura interna de 10 a 15 °C, se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para separar las capas, y a continuación se almacenó la capa orgánica.

[0144] Se añadieron 407,7 g de acetato de etilo a la capa acuosa, se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos para separar las capas. La capa orgánica se combinó con la capa orgánica obtenida anteriormente, y la capa acuosa se reextrajo de nuevo en el mismo procedimiento y se combinó con la capa orgánica.

[0145] Se añadieron 90,4 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó a una temperatura interna de 10 a 15 °C durante 10 minutos y después se filtró a presión reducida. El filtrado se lavó con 244,6 g de acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura de 38 a 42 °C.

[0146] Después se añadieron 81,5 g de acetato de etilo al residuo concentrado y se agitó, se añadió gradualmente una solución de 368,4 g de un ácido clorhídrico 1,0 M en acetato de etilo a una temperatura interna de -5 a 5 °C, y a continuación se agitó a una temperatura de 0 a 5 °C durante 12 horas para la recristalización.

[0147] Los cristales resultantes se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 81,5 g de acetato de etilo. El filtrado resultante se dispuso en un secador, se secó al vacío a una temperatura de 20 a 30 °C durante 12 horas y se secó adicionalmente durante 6 horas mediante calentamiento a una temperatura de 38 a 42 °C para obtener 90,7 g de un compuesto representado por la Fórmula química 1-1 (rendimiento: 80,2%).

[0148] RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0149] Ejemplo 2

[0150]

[0152] (Etapa 1)

[0153] Se añadieron 100,0 g de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (Fórmula química 2), 9,2 g de 4-(dimetilamino)-piridina, 393,0 g de acetonitrilo a un matraz y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de enfriar la temperatura dentro del matraz a un valor de 5 a 10 °C, se añadieron 80,1 g de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (Fórmula química 3) y 53,2 g de N,N-diisopropiletilamina, y se agitaron a una temperatura de 20 a 35 °C durante 2 horas para completar la reacción.

[0154] Después, se añadieron 500,0 g de agua purificada y 451,0 g de ácido etilacético, se agitaron durante 10 minutos y se dejaron reposar durante 10 minutos. Posteriormente, se desechó la capa acuosa.

[0155] Posteriormente, se añadieron 500,0 g de agua purificada a la capa orgánica, y se añadió gradualmente una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N dentro del intervalo de temperatura de 20 a 30 °C para ajustar el pH a un valor de 3,5 a 5,0, y a continuación se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos. A continuación, se desechó la capa acuosa resultante.

[0156] Después, la capa orgánica se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C, se añadieron 158,4 g de metanol a una temperatura interna de 20 a 30 °C, y a continuación se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, la capa orgánica se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C, se añadieron 396,0 g de metanol a una temperatura interna de 20 a 30 °C, y a continuación se agitó durante 1 hora. Mientras se mantenía la temperatura interna a un valor de 20 a 30 °C, se añadieron 300,0 g de agua purificada a lo largo de 20 minutos y se agitó durante 1 hora. Los cristales producidos de este modo se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 200,0 g de agua purificada.

[0157] El filtrado así lavado se dispuso en un secador y después se secó al vacío a una temperatura de 50 a 60 °C durante 12 horas o más para obtener 154,4 g de un compuesto representado por la Fórmula química 4 (rendimiento: 97,0%). RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (c, 1H), 7,67 (c, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H)

[0158] (Etapa 2)

[0159] Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la Fórmula química 4 obtenido en la etapa 1 y 444,5 g de tetrahidrofurano a un nuevo matraz, se agitaron a una temperatura de 20 a 30 °C durante 10 minutos y después se enfriaron a una temperatura interna de -10 a 0 °C. Después se añadieron 32,1 g de cloruro de zinc a la solución resultante a lo largo de 5 minutos y se agitó durante 10 minutos, se añadieron 28,5 g de N,N-dimetilanilina, seguidos de agitación.

[0160] Posteriormente, se dividieron 8,9 g de borohidruro de sodio en tres partes y se añadieron a lo largo de 5 minutos a una temperatura interna de -10 a 0 °C, y a continuación se agitó durante 10 minutos tres veces.

[0161] A continuación, la reacción se completó agitando durante 20 horas a una temperatura interna de 55 a 65 °C, y la temperatura interna se enfrió a un valor de -5 a 0 °C. En esta reacción, se produjo el compuesto representado por la Fórmula química 5.

[0162] Posteriormente, se añadieron gradualmente 200,0 g de agua purificada a una temperatura interna de 0 a 25 °C, y se añadieron 451,0 g de acetato de etilo a una temperatura interna de 20 a 25 °C. Posteriormente, se añadieron gradualmente 87,2 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N, se agitó durante 30 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos (la temperatura interna se mantuvo a un valor de 20 a 30 °C), y a continuación se desechó la capa acuosa mediante separación de capas. Después, la capa orgánica se lavó con 300,0 g de agua purificada y 10,9 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (la temperatura interna se mantuvo a un valor de 20 a 30 °C y se repitió dos veces), y a continuación se desechó la capa acuosa mediante separación de capas. Posteriormente, se añadieron 50,0 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó durante 10 minutos, se filtró a presión reducida y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C. Después, se añadieron 265,3 g de cloruro de metileno, se agitó durante 10 minutos y después se concentró a presión reducida a una temperatura de 50 a 55 °C.

[0163] (Etapa 3)

[0164] Se añadieron 6,9 g de (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo, 86,1 g de (diacetoxiyodo)benceno y 1.171,1 g de diclorometano al residuo concentrado de la etapa 2, y la reacción se completó agitando durante 2 horas a una temperatura interna de 20 a 30 °C, y a continuación se añadieron 882,8 g de agua purificada. Posteriormente, se añadieron gradualmente 679,7 g de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (61,8 g de hidrogenocarbonato de sodio, 617,9 g de agua purificada), se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos, y a continuación se desechó la capa acuosa después de la separación de las capas. Se añadieron 17,7 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó durante 10 minutos y después se filtró a presión reducida. A continuación, después de concentrarse a presión reducida a una temperatura de 38 a 42 °C, se añadieron 513,6 g de una solución acuosa de etanol (390,0 g de etanol, 123,6 g de agua purificada), y a continuación se agitó a una temperatura interna de 20 a 30 °C durante 1 hora para cristalizar.

[0165] Los cristales resultantes se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 174,3 g de una solución acuosa de etanol (132,3 g de etanol, 41,9 g de agua purificada). El filtrado lavado se dispuso en un secador y se secó al vacío a una temperatura de 40 a 50 °C durante 12 horas o más para obtener 83,9 g de un compuesto representado por la Fórmula química 6 (Rendimiento: 90,0%).

[0166] RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (c, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H)

[0167] (Etapa 4)

[0168] Se añadieron 100,0 g del compuesto representado por la Fórmula química 6 obtenido en la etapa 3, 396,0 g de metanol y 48,5 g de metilamina (9,8 M en metanol) a un nuevo matraz y se agitaron durante 30 minutos mientras se ajustaba la temperatura interna a un valor de 10 a 15 °C.

[0169] Posteriormente, la temperatura interna se enfrió a un valor de -10 a -5 °C, y se añadieron 4,8 g de borohidruro de sodio de forma dividida en un intervalo de temperatura de -10 a -5 °C, y a continuación se agitó a una temperatura de -5 a 0 °C durante 30 minutos.

[0170] Posteriormente, se añadieron gradualmente 1.000 g de agua purificada mientras se mantenía una temperatura interna de -5 a 15 °C, y se añadieron 902,0 g de acetato de etilo. Posteriormente, el pH se ajustó a 6,7 a 7,3 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N mientras se mantenía la temperatura interna a un valor de 10 a 20 °C. Posteriormente, después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se dejó reposar durante 30 minutos para separar las capas, y la capa orgánica se almacenó. Se añadieron 451,0 g de acetato de etilo a la capa acuosa resultante, se agitó durante 10 minutos y después se dejó reposar durante 10 minutos. Posteriormente, se llevó a cabo la separación de las capas y la capa orgánica se combinó con la capa orgánica obtenida anteriormente, y se realizó el mismo proceso de reextracción de nuevo.

[0171] Después, se añadieron 600,0 g de solución acuosa de cloruro de sodio (100,0 g de cloruro de sodio, 500,0 g de agua purificada) a la capa orgánica combinada, se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos para separar las capas, y a continuación se desechó la capa acuosa.

[0172] Se añadieron 100,0 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó durante 10 minutos mientras se mantenía una temperatura interna de 20 a 30 °C y después se filtró a presión reducida. El filtrado se lavó con 270,6 g de acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura de 38 a 42 °C.

[0173] (Etapa 5)

[0174] Se añadieron 90,2 g de acetato de etilo al residuo concentrado, se agitó hasta un estado relativamente uniforme, y se añadieron 460,5 g de una solución en acetato de etilo de ácido clorhídrico 1,0 M a una temperatura interna de 0 a 5 °C. Después, la mezcla se agitó a una temperatura de 0 a 5 °C durante 1 hora o más para cristalizar el compuesto representado por la Fórmula química 1-1.

[0175] Los cristales resultantes se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 90,2 g de acetato de etilo. Se añadieron 815,4 g del filtrado y acetato de etilo a un nuevo matraz, se enfriaron hasta una temperatura interna de 10 a 20 °C y se agitaron durante 10 minutos. Posteriormente, se añadieron 976,3 g de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (72,3 g de hidrogenocarbonato de sodio, 904,0 g de agua purificada) a una temperatura interna de 10 a 20 °C, se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 30 minutos para separar las capas, y a continuación se almacenó la capa orgánica.

[0176] Se añadieron 407,7 g de acetato de etilo a la capa acuosa, se agitó durante 10 minutos y se dejó reposar durante 10 minutos para separar las capas. La capa orgánica se combinó con la capa orgánica obtenida anteriormente, y la capa acuosa se reextrajo de nuevo en el mismo procedimiento y se combinó con la capa orgánica.

[0177] Se añadieron 90,4 g de sulfato de magnesio a la capa orgánica, se agitó a una temperatura interna de 10 a 25 °C durante 20 minutos y después se filtró a presión reducida. El filtrado se lavó con 244,6 g de acetato de etilo y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura de 38 a 42 °C.

[0178] Después se añadieron 81,5 g de acetato de etilo al residuo concentrado y se agitó, se añadieron 368,4 g de un ácido clorhídrico 1.0 M, solución de acetato de etilo a una vez a una temperatura interna de 0 a 5 °C, y a continuación se agitó a una temperatura de 0 a 5 °C durante 4 horas o más para la recristalización.

[0179] Los cristales resultantes se filtraron a presión reducida y el filtrado se lavó con 81,5 g de acetato de etilo. El filtrado resultante se dispuso en un secador, se secó al vacío a una temperatura de 20 a 30 °C durante 12 horas y se secó adicionalmente durante 6 horas mediante calentamiento a una temperatura de 38 a 42 °C para obtener 90,7 g de un compuesto representado por la Fórmula química 1-1 (rendimiento: 80,2%).

[0180] RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0181] Ejemplo comparativo

[0184]

[0186] (Etapa A) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo Se disolvió 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (18,0 g, 67,4 mmol) en dimetilformamida (335,0 ml). Se añadió hidruro de sodio (60%, dispersión en parafina líquida, 4,0 g, 101,0 mmol) a la solución resultante a temperatura ambiente, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo (13,37 ml, 101,0 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó con sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1: 4(v/v)) para preparar 26,1 g del compuesto del título (rendimiento: 91,1%).

[0187] RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<3>): 7,98 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,15 (c, 1H), 7,67 (c, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H)

[0188] (Etapa B) Preparación de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaaldehído Se disolvió 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (26,0 g, 61,1 mmol) preparado en la etapa A en tetrahidrofurano (300,0 ml). Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (solución 1,0 M de tetrahidrofurano, 183,4 ml, 183,4 mmol) a la solución obtenida a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó con sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida.

[0189] Después de disolver el residuo obtenido en diclorometano (300,0 ml), se añadieron celite (26,0 g) y clorocromato de piridinio (39,5 g, 183,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró para eliminar un sólido y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1: 2(v/v)) para preparar 17,2 g del compuesto del título (rendimiento: 70,9%).

[0190] RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<3>): 9,89 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18 (c, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,77 (t, 1H), 3,63 (s, 3H)

[0191] (Etapa C) Preparación de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[0192] Se disolvió 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-carbaaldehído (17,0 g, 43,0 mmol) preparado en la etapa B en metanol (430,0 ml). Se añadió metilamina (solución de metanol 9,8 M, 87,8 ml, 860,0 mmol) a la solución obtenida, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió borohidruro de sodio (16,3 g, 430,0 mmol) a la mezcla de reacción, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y a continuación se extrajo con acetato de etilo. El extracto obtenido se secó con sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1: 2(v/v)) para preparar 15,2 g del compuesto del título (rendimiento: 86,1%).

[0193] RMN de<1>H (500 MHz, CDCl<3>): 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15 (c, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,78 (t, 1H), 3,60 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)

[0194] (Etapa D) Preparación de clorhidrato de 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina

[0195] Después de disolver 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina (15,0 g, 36,6 mmol) preparada en la etapa C en acetato de etilo (36,6 ml), se añadió una solución de ácido clorhídrico (solución en dietil éter 2,0 M, 36,6 ml, 73,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se secó a presión reducida para preparar 15,1 g del compuesto del título (rendimiento: 92,5%). Peso molecular 446,87

[0196] RMN de<1>H (500 MHz, MeOD): 7,69 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,07 (d, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (s, 3H)

[0197] Comparación de Ejemplos y el Ejemplo comparativo

[0198] El rendimiento, la calidad, etc. de los derivados de 4-metoxipirrol obtenidos de acuerdo con los procedimientos de fabricación respectivos de los Ejemplos y el Ejemplo comparativo se evaluaron de la siguiente manera, y se muestran en la tabla 1 a continuación.

[0199] Rendimiento de derivados de 4-metoxipirrol: Se calculó sustituyendo el peso de derivados de 4-metoxipirrol (Fórmula química 1) recuperados después de la finalización de la reacción y el peso de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (Fórmula química 2) antes de la reacción en la Fórmula 1 siguiente.

[0200] [Fórmula 1]

[0201] Rendimiento de derivados de 4-metoxipirrol (%) = 100%*{número de moles de derivados de 4-metoxipirrol (Fórmula química 1) recuperados después de completar la reacción}/{número de moles de 5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (Fórmula química 2) antes de la reacción}

[0202] Pureza de derivados de 4-metoxi-pirrol y contenido de sustancia relacionada B: La pureza de los derivados de 4-metoxipirrol (Fórmula química 1) recuperados después de completar la reacción y el contenido de la sustancia relacionada B se midieron utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, fabricante: Waters, sistema e2695).

[0203] En el presente documento, la sustancia relacionada B es 1-(5-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-Nmetilmetanamina.

[0204] [Tabla 1]

[0206]

[0208] Con referencia a la tabla 1, se confirmó que los ejemplos no solo mejoraron la eficacia del proceso en comparación con el Ejemplo comparativo, sino que también mejoraron el rendimiento en aproximadamente 1,4 veces en comparación con el Ejemplo comparativo.

[0209] Cuando se fabrican los derivados de 4-metoxipirrol representados por la Fórmula química 1 utilizando una instalación de reacción de 5 toneladas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2, es posible producir 167 kg y, por lo tanto, se infiere que el volumen de producción aumenta aproximadamente tres veces en comparación con el Ejemplo comparativo capaz de producir 56 kg.

[0210] Además, de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2, la producción industrial en masa es posible mediante un proceso de cristalización paso a paso, y se espera que el coste de material por kg se pueda reducir aproximadamente 7 veces en comparación con el Ejemplo comparativo.

[0211] Específicamente, en los Ejemplos y Ejemplo comparativo, se usó el mismo material de partida (es decir, compuesto representado por la Fórmula química 4), y el mismo material final (es decir, derivados de 4-metoxipirrol representados por la Fórmula química 1) se preparó realizando la reacción en aproximadamente cuatro etapas. Sin embargo, la principal diferencia entre los ejemplos con respecto al Ejemplo comparativo reside en el tipo de reductor utilizado en la etapa 2 de la reacción de 4 etapas, y si las etapas 2 y 3 están configuradas de una manerain situ.

[0212] Específicamente, como los ejemplos anteriores usaron particularmente borohidruro de sodio como reductor en la etapa 2, y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo como oxidante en la etapa 3, se podría evitar el uso de reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente. Además, la conveniencia del proceso podría mejorarse configurando el paso 3 de una manerain situutilizando el residuo concentrado de la etapa 2 tal cual.

[0213] Por otra parte, el Ejemplo comparativo anterior usó hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) que es un reactivo peligroso y clorocromato de piridinio que es un reactivo contaminante del medio ambiente como reductor en la etapa B correspondiente a la etapa 2 de los Ejemplos. Dado que estos reactivos no se eliminaron fácilmente, la purificación se realizó a través de una columna de sílice y el proceso no se pudo configurar de una manerain situ.

[0214] Además, el Ejemplo comparativo anterior usó hidruro de sodio que es un reactivo peligroso en la etapa A correspondiente a la etapa 1 de los Ejemplos. Por otra parte, los ejemplos anteriores también tienen la ventaja de no utilizar dicho material.

[0215] Por lo tanto, los ejemplos anteriores son significativos porque son útiles para la producción industrial en masa de derivados de 4-metoxipirrol, debido a que la eficacia del proceso y el rendimiento del material final se mejoran en comparación con el Ejemplo comparativo, y se evita el uso de reactivos peligrosos y reactivos contaminantes del medio ambiente.

[0216] Mientras tanto, los ejemplos anteriores son solo ejemplos de la forma de realización descrita anteriormente, y pueden controlar la calidad a la vez que mejoran el rendimiento del material final y la eficacia del proceso.

[0217] En el Ejemplo 2 anterior, se obtuvo un material final que tenía un contenido inferior de sustancias relacionadas en comparación con el Ejemplo 1. Se infiere que esto es el resultado de los siguientes procesos: la temperatura de reacción y la temperatura de secado se elevan para obtener un material que tiene un contenido de humedad inferior (es decir, compuesto representado por la Fórmula química 4) en la etapa 1; la temperatura de agitación se reduce y el tiempo de agitación se aumenta después de añadir metilamina para disolverse completamente en la etapa 4; y la reacción se completa rápidamente mientras se aumenta la temperatura de entrada de ácido clorhídrico 1,0 M, solución en acetato de etilo, y la temperatura de agitación en la etapa 5.

[0218] Con referencia a estos ejemplos, es posible controlar la calidad a la vez que se mejora el rendimiento del material final y la eficacia del proceso ajustando la temperatura y el tiempo del proceso de cada etapa dentro del intervalo de la forma de realización descrita anteriormente.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de fabricación de derivados de 4-metoxipirrol, que comprende:

1) una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula química 4 siguiente mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 2 siguiente con un compuesto representado por la Fórmula química 3 siguiente;

2) una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula química 5 siguiente mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 4 siguiente con borohidruro de sodio;

3) una etapa de preparación de un compuesto representado por la Fórmula química 6 siguiente mediante la reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 5 siguiente con un oxidante; y

4) una etapa de reacción de un compuesto representado por la Fórmula química 6 siguiente con metilamina para producir un intermedio, y conversión del intermedio en un compuesto representado por la Fórmula química 1 siguiente mediante la adición de un reductor; y

en el que la etapa 1 se realiza en presencia de N,N-diisopropiletilamina y 4-(dimetilamino)-piridina;

en el que la etapa 2 se realiza en presencia de cloruro de zinc y dimetilanilina; y

en el que la oxidación de la etapa 3 se realiza en presencia de una mezcla de (diacetoxiyodo)benceno y (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo:

2. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 2 y el compuesto representado por la Fórmula química 3 es de 10:1 a 1:10 en la etapa 1.

3. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el disolvente de reacción de la etapa 1 es acetonitrilo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, terc-butanol o una mezcla de dos o más de los mismos.

4. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la temperatura de reacción en la etapa 1 está comprendida entre 10 y 35 °C.

5. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el cloruro de zinc y la dimetilanilina se mezclan para satisfacer una relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 4 y el cloruro de zinc de 10:1 a 1:10, y una relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 4 y la dimetilanilina de 10:1 a 1:10 al mismo tiempo, y después se utilizan en la reacción de la etapa 2.

6. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el disolvente de reacción de la etapa 2 es dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, tolueno, metanol, etanol, diclorometano o una mezcla de dos o más de los mismos.

7. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la temperatura de reacción en la etapa 2 está comprendida entre -15 y 80 °C.

8. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el (diacetoxiyodo)benceno y el (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo se mezclan para satisfacer una relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 5 y el (diacetoxiyodo)benceno de 10:1 a 1:10, y una relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 5 y el (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo de 10:1 a 1:10 al mismo tiempo.

9. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el disolvente de reacción de la etapa 3 es diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, acetato de etilo, metanol, tolueno, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o una mezcla de dos o más de los mismos.

10. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la temperatura de reacción en la etapa 3 está comprendida entre 10 y 40 °C.

11. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el disolvente de reacción de la etapa 4 es metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetil éter, acetonitrilo o una mezcla de dos o más de los mismos.

12. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la reacción del compuesto representado por la Fórmula química 6 y la metilamina se realiza a una temperatura de reacción comprendida entre 10 y 30 °C en la etapa 4.

13. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que el reductor de la etapa 4 es borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o una mezcla de dos o más de los mismos.

14. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la reacción del reductor y el intermedio se realiza a una temperatura de reacción comprendida entre -5 y 10 °C en la etapa 4.

15. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

en el que la relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 6 y la metilamina es de 10:1 a 1:10, y la relación molar entre el compuesto representado por la Fórmula química 6 y el reductor es de 10:1 a 1:10 en la etapa 4.

16. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 1,

que comprende además

una etapa de preparación de una sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 siguiente mediante la adición de un ácido al compuesto representado por la Fórmula química 1, después de la etapa 4:

17. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 16,

en el que la etapa después de la etapa 4 comprende una etapa de cristalización de la sal ácida representada por la Fórmula química 1-1 mediante el suministro de un disolvente orgánico al compuesto representado por la Fórmula química 1 y después mediante el suministro de un ácido o una solución mixta del mismo con un disolvente orgánico.

18. El procedimiento de fabricación de la reivindicación 17,

en el que la temperatura de cristalización está comprendida entre -15 y 20 °C.