ES3053451T3 - Method for purifying key intermediates of citalopram - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para purificar intermedios clave del citalopram, a saber, el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo y una sal del mismo. El método comprende disolver el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo (compuesto de fórmula I que contiene impureza de formaldehído) con un disolvente orgánico, añadir una solución de lavado, controlar la temperatura, agitar, dejar reposar para la estratificación y eliminar la capa acuosa, para obtener una solución orgánica purificada de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. El método proporcionado por la presente invención puede eliminar eficazmente las impurezas que contienen grupos aldehído en el intermedio. El método de la presente invención tiene las ventajas de una operación simple, materias primas baratas y condiciones suaves, y es adecuado para la producción industrial a gran escala. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Método para purificar intermedios clave de citalopram
[0004] La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china n.º 202110047338.2, presentada ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de China (CNIPA) el 14 de enero de 2021, titulada “MÉTODO PARA PURIFICAR INTERMEDIOS CLAVE DE CITALOPRAM”.
[0005] CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0006] La presente invención se refiere a un método para purificar intermedios clave de citalopram.
[0007] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0008] El clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo es un intermedio clave en la síntesis de hidrobromuro de citalopram y oxalato de S-citalopram, y tiene la siguiente fórmula estructural:
[0011]
[0013] .
[0014] El método actual de preparación de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo comprende principalmente: llevar a cabo una reacción de adición de 5-cianoftalida y bromuro de p-fluorofenilmagnesio, luego, hacer reaccionar el producto resultante con cloruro de 3-dimetilaminopropilmagnesio y llevar a cabo la hidrólisis y la salificación para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. La vía de síntesis se muestra a continuación:
[0017]
[0018] .
[0019] El documento WO2006136521A1 describe un método de preparación y purificación del 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo. Una vez completada la reacción, se vuelve a suspender el residuo de aceite con tolueno y agua. Después de la separación de fases y la eliminación del disolvente, se aísla 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo.
[0020] Se descubrió que las vías de síntesis eran propensas a producir una impureza denominada 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzaldehído (fórmula I). La impureza tiene una naturaleza similar al producto y es extremadamente difícil de eliminar, y tiene un nivel de contenido de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,4 %.
[0023]
[0025] Fórmula I
[0026] En vista del problema mencionado anteriormente con respecto a la impureza, resulta necesario desarrollar un método de purificación de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo o un clorhidrato del mismo.
[0027] BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0028] En un aspecto, la presente invención proporciona un método de purificación de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo.
[0029] El método de purificación de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo comprende los siguientes pasos: disolver 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo (que contiene la impureza que comprende el grupo formaldehído , es decir, el compuesto de la fórmula I) en un disolvente orgánico para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto; agregar una solución acuosa de lavado a la solución orgánica y, a temperatura controlada, agitar, dejar reposar para que se produzca la estratificación de la solución mixta , y eliminar la capa acuosa para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada; y concentrar la solución orgánica purificada hasta la sequedad para obtener 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil-3-hidroximetilbenzonitrilo purificado, en donde
[0030] la solución acuosa de lavado contiene ditionito, agua y, opcionalmente, una base inorgánica. Preferentemente, el ditionito es ditionito de sodio.
[0031] Además, la relación peso-volumen del ditionito de sodio y el agua varía entre 0,01 g/ml y 0,3 g/ml, preferentemente es 0,05 g/ml.
[0032] Además, la base inorgánica se selecciona de entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio y carbonato de sodio, o cualquier combinación de los mismos; preferentemente, la base inorgánica se selecciona de entre bicarbonato de sodio y carbonato de potasio, o una combinación de los mismos.
[0033] Además, la relación en peso de la base inorgánica y el ditionito de sodio varía de 0 a 0,3, preferentemente es 0,1. Preferentemente, la temperatura controlada es de 40 °C a 45 °C.
[0034] Preferentemente, la relación volumen-peso de la solución acuosa de lavado y el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo varía de 1 ml/g a 5 ml/g, preferentemente es 2 ml/g.
[0035] Preferentemente, el disolvente orgánico es un disolvente orgánico inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en tolueno, acetato de etilo, metil isobutil cetona y clorobenceno.
[0036] Preferentemente, la relación volumen-peso del disolvente orgánico y el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo varía de 2 ml/g a 10 ml/g.
[0037] Preferentemente, la solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto se puede obtener al disolver un clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo, agregar soda cáustica líquida para ajustar el pH, agitar la mezcla para su disolución, dejar reposar para que se produzca la estratificación de la solución así obtenida y eliminar la capa acuosa.
[0038] En otro aspecto, la presente invención proporciona un método de purificación del clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo, que comprende los siguientes pasos:
[0039] 1) disolver un clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo, agregar soda cáustica líquida para ajustar el pH, agitar la mezcla para su disolución, dejar reposar para que se produzca la estratificación de la solución así obtenida, y eliminar la capa acuosa para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto;
[0040] 2) agregar una solución acuosa de lavado a la solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto obtenida en el paso 1), y a una temperatura controlada, agitar, dejar reposar para que se produzca la estratificación de la solución mixta, y eliminar la capa acuosa para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada; y
[0041] 3) agregar una solución de ácido clorhídrico a la solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada para ajustar el pH, dejar que se produzca la estratificación, filtrar la mezcla y agregar acetona, purificar el producto resultante por trituración y secar el producto para obtener un clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificado, en donde
[0042] La solución acuosa de lavado contiene ditionito, agua y, opcionalmente, una base inorgánica; preferentemente, el ditionito es ditionito de sodio.
[0043] Preferentemente, el clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo se disuelve agregando una mezcla de un disolvente orgánico y agua, y el disolvente orgánico es un disolvente orgánico inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en tolueno, acetato de etilo, metil isobutil cetona y clorobenceno, y una relación de volumen del disolvente orgánico y el agua varía de 1:1 a 5:1.
[0044] Además, la relación volumen-peso del disolvente orgánico y el clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo varía de 2 ml/g a 10 ml/g.
[0045] El método de purificación de la presente invención también es adecuado para la purificación de otras sales de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo, p. ej., de sulfato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo o hidrobromuro de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo.
[0046] Tanto el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo como la sal de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo cruda descritas en la presente invención contienen impurezas de la fórmula I.
[0047] La presente invención proporciona el método de purificación de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo y una sal del mismo, el método de purificación tiene las ventajas de una alta tasa de eliminación de la impureza que contiene el grupo formaldehído, una preparación simple, unas materias primas económicas y unas condiciones suaves, y es adecuado para la producción industrial a gran escala.
[0048] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0049] Con el fin de que el propósito, las soluciones técnicas y las ventajas de la presente invención se comprendan con mayor claridad, la presente invención se describe con más detalle con referencia a los ejemplos. Obviamente, los ejemplos descritos son solo una parte de los ejemplos de la presente invención, y no son todos los ejemplos posibles. Todos los demás ejemplos preparados por una persona experta en la técnica según los ejemplos de la presente invención quedan dentro del ámbito de protección de la presente invención.
[0050] Las materias primas utilizadas en los ejemplos están disponibles comercialmente. Los siguientes ejemplos específicos son solo ejemplos preferidos de la presente invención para una descripción más detallada de la invención y no se pueden utilizar para limitar el alcance de la presente invención.
[0051] Ejemplo 1
[0052] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 0,5 g de ditionito de sodio, 50 ml de agua y 0,05 g de carbonato de sodio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0053] En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 20 g de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,163 % de la impureza de la fórmula I) y 100 ml de tolueno. La mezcla se calentó hasta una temperatura de 40 °C a 45 °C y se agitó hasta su disolución y clarificación y, luego, se agregó la solución acuosa de lavado. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 30 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se concentró hasta la sequedad a presión reducida para obtener 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificado. La pureza fue del 99,93 %, el rendimiento fue del 95 % y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,01 %.
[0054] Ejemplo 2
[0055] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 0,5 g de ditionito de sodio y 50 ml de agua y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0056] En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 20 g de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,163 % de la impureza de la fórmula I) y 100 ml de tolueno. La mezcla se calentó hasta una temperatura de 40 °C a 45 °C y se agitó hasta su disolución y clarificación y, luego, se agregó la solución de lavado. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 30 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se concentró hasta la sequedad a presión reducida para obtener 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificado. La pureza fue del 99,90 %, el rendimiento fue del 96 % y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,022 %.
[0057] Ejemplo 3
[0058] En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo, 200 ml de tolueno y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación, y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó. La capa orgánica es una solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo, y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,182 %.
[0059] Ejemplo 4
[0060] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 2,5 g de ditionato de sodio y 50 ml de agua y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0061] Se agregó la solución acuosa de lavado a la solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo preparada en el Ejemplo 3. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener una solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada, y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,02 %.
[0062] Ejemplo 5
[0063] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 2,5 g de ditionato de sodio, 50 ml de agua y 0,25 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0064] Se agregó la solución acuosa de lavado a la solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo preparada en el Ejemplo 3. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener una solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada, y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,04 %.
[0065] Ejemplo 6
[0066] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 15 g de ditionato de sodio, 50 ml de agua y 0,75 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0067] Se agregó la solución acuosa de lavado a la solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo preparada en el Ejemplo 3. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener una solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada, y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,014 %.
[0068] Ejemplo 7
[0069] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 2,5 g de ditionato de sodio, 50 ml de agua y 0,25 g de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0070] Se agregó la solución acuosa de lavado a la solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo preparada en el Ejemplo 3. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener una solución de tolueno y 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada, y se detectó un contenido de impureza de la fórmula I del 0,022 %.
[0071] Ejemplo 8
[0072] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 2,5 g de ditionito de sodio, 50 ml de agua y 0,25 g de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0073] En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,187 % de la impureza de la fórmula I), 200 ml de tolueno y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación, y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener la capa orgánica. Luego, se agregaron 30 ml de agua a la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota para ajustar el pH de la capa acuosa a un valor de 4 a 5. La mezcla se estratificó y la capa acuosa se enfrió hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, se centrifugó y se filtró. Se agregaron 24 ml de acetona a la torta de filtración y el producto resultante se purificó por trituración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3hidroximetilbenzonitrilo. Rendimiento: 90 %, pureza: 99,95 %, impurezas de la fórmula I: 0,017 %, tasa de eliminación de impureza: 90,9 %.
[0074] Ejemplo 9
[0075] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 0,5 g de ditionito de sodio, 50 ml de agua y 0,15 g de carbonato de sodio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0076] En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,210 % de la impureza de la fórmula I), 200 ml de metil isobutil cetona y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación y se dejó reposar. La capa acuosa se eliminó y la solución acuosa de lavado así preparada se agregó a la capa orgánica obtenida por separación. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener la capa orgánica. Luego, se agregaron 30 ml de agua a la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota para ajustar el pH de la capa acuosa a un valor de 4 a 5. La mezcla se estratificó y la solución acuosa se enfrió hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, se centrifugó y se filtró. Se agregaron 24 ml de acetona a la torta de filtración. El producto resultante se purificó por trituración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. Rendimiento: 92 %, pureza: 99,91 %, impurezas de la fórmula I: 0,018 %, tasa de eliminación de impureza: 91,4 %.
[0077] Ejemplo 10
[0078] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 15 g de ditionato de sodio, 50 ml de agua y 0,75 g de carbonato de potasio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado.
[0079] En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,210 % de la impureza de la fórmula I), 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación y se dejó reposar. La capa acuosa se eliminó y la solución acuosa de lavado así preparada se agregó a la capa orgánica. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener la capa orgánica. Luego, se agregaron 30 ml de agua a la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota para ajustar el pH de la capa acuosa a un valor de 4 a 5. La mezcla se estratificó y la solución acuosa se enfrió hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, se centrifugó y se filtró. Se agregaron 24 ml de acetona a la torta de filtración y el producto resultante se purificó por trituración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. Rendimiento: 89 %, pureza: 99,90 %, impureza de la fórmula I: 0,025 %, tasa de eliminación de impureza: 88,1 %.
[0080] Ejemplos de referencia (no conformes con la invención):
[0081] Ejemplo 11En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 0,5 g de sulfito de sodio, 50 ml de agua y 0,05 g de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado. En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,210 % de la impureza de la fórmula I), 200 ml de tolueno y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación y se dejó reposar. La capa acuosa se eliminó y la solución acuosa de lavado se agregó a la capa orgánica obtenida por separación. La mezcla se controló a una temperatura de 50 °C a 60 °C, y se agitó durante 120 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener la capa orgánica. Luego, se agregaron 30 ml de agua a la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota para ajustar el pH de la capa acuosa a un valor de 4 a 5. La mezcla se estratificó y la solución acuosa se enfrió hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, se centrifugó y se filtró. Se agregaron 24 ml de acetona a la torta de filtración y el producto resultante se purificó por trituración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. Rendimiento: 90 %, pureza: 99,92 %, impureza de la fórmula I: 0,021 %, tasa de eliminación de impurezas: 90 %.
[0082] Ejemplo 12
[0083] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 0,05 g de tiosulfato de sodio, 50 ml de agua y 0,02 g de hidróxido de potasio y la mezcla se agitó la mezcla hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado. En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,210 % de la impureza de la fórmula I), 200 ml de metil isobutil cetona y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación, y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó y la solución de lavado se agregó a la capa orgánica obtenida por separación. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener la capa orgánica. Luego, se agregaron 30 ml de agua a la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota para ajustar el pH de la capa acuosa a un valor de 4 a 5. La mezcla se estratificó y la solución acuosa se enfrió hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, se centrifugó y se filtró. Se agregaron 24 ml de acetona a la torta de filtración y el producto resultante se purificó por trituración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. Rendimiento: 92 %, pureza: 99,91 %, impureza de la fórmula I: 0,030 %, tasa de eliminación de impureza: 85,7 %.
[0085] Ejemplo 13
[0087] En un vaso de precipitados se agregaron sucesivamente 0,5 g de sulfito de sodio, 50 ml de agua y 0,05 g de bicarbonato de potasio y la mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación para obtener una solución acuosa de lavado. En un matraz de tres bocas se agregaron sucesivamente 25 g de clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo (que contenía 0,210 % de la impureza de la fórmula I), 200 ml de metil isobutil cetona y 100 ml de agua. La temperatura se elevó hasta 45 °C. Se agregó lentamente, gota a gota, soda cáustica líquida con membrana de intercambio iónico para ajustar el pH de la solución acuosa a 12. La mezcla se agitó hasta su disolución y clarificación, y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó y la solución acuosa de lavado se agregó a la capa orgánica obtenida por separación. La mezcla se controló a una temperatura de 40 °C a 45 °C, y se agitó durante 60 min y se dejó reposar para que se produjera la estratificación. La capa acuosa se eliminó para obtener la capa orgánica. Luego, se agregaron 30 ml de agua a la capa orgánica y se agregó ácido clorhídrico concentrado gota a gota para ajustar el pH de la capa acuosa a un valor de 4 a 5. La mezcla se estratificó y la solución acuosa se enfrió hasta una temperatura de 0 °C a 5 °C, se centrifugó y se filtró. Se agregaron 24 ml de acetona a la torta de filtración y el producto resultante se purificó por trituración y se secó para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo. Rendimiento: 90 %, pureza: 99,89 %, impureza de la fórmula I: 0,022 %, tasa de eliminación de impureza: 89,5 %.
[0089] Los ejemplos mencionados anteriormente son solo ejemplos preferidos de la presente invención y no se utilizan para limitar la invención.
Claims (13)
1. REIVINDICACIONES
1. Un método de purificación de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo, que comprende los siguientes pasos:
disolver un 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo en un disolvente orgánico para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto;
agregar una solución acuosa de lavado a la solución orgánica y, a una temperatura controlada, agitar, dejar reposar para que se produzca la estratificación de la solución mixta y eliminar la capa acuosa para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada; y
concentrar la solución orgánica purificada hasta la sequedad para obtener 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificado,
en donde la solución acuosa de lavado contiene ditionito, agua y, opcionalmente, una base inorgánica; preferentemente, el ditionito es ditionito de sodio.
2. El método de purificación según la reivindicación 1, en donde la relación peso-volumen del ditionito y el agua varía de 0,01 g/ml a 0,3 g/ml, preferentemente es 0,05 g/ml.
3. El método de purificación según la reivindicación 1, en donde la base inorgánica se selecciona de entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio y carbonato de sodio, o cualquier combinación de los mismos; preferentemente, la base inorgánica se selecciona de entre bicarbonato de sodio y carbonato de potasio, o una combinación de los mismos.
4. El método de purificación según la reivindicación 1 o 3, en donde la relación en peso de la base inorgánica y el ditionito varía de 0 a 0,3, preferentemente es 0,1.
5. El método de purificación según la reivindicación 1, en donde la temperatura controlada es de 40 °C a 45 °C.
6. El método de purificación según la reivindicación 1, en donde la relación volumen-peso de la solución acuosa de lavado y el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo varía de 1 ml/g a 5 ml/g, preferentemente es 2 ml/g.
7. El método de purificación según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico es un disolvente orgánico inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en tolueno, acetato de etilo, metil isobutil cetona y clorobenceno.
8. El método de purificación según la reivindicación 1, en donde la relación volumen-peso del disolvente orgánico y el 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo varía de 2 ml/g a 10 ml/g.
9. Método de purificación según la reivindicación 1, en donde la solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto se puede obtener al disolver un clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo, agregar soda cáustica líquida para ajustar el pH, agitar la mezcla para que se disuelva, dejar reposar para que se produzca la estratificación así obtenida y eliminar la capa acuosa.
10. Un método de purificación del clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo, que comprende los siguientes pasos:
1) disolver un clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo, agregar soda cáustica líquida para ajustar el pH, agitar la mezcla para su disolución, dejar reposar para que se produzca la estratificación de la solución así obtenida, y eliminar la capa acuosa para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto;
2) agregar una solución acuosa de lavado a la solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo disuelto en el paso 1) y, a una temperatura controlada, agitar, dejar reposar la solución mixta para que se produzca la estratificación y eliminar la capa acuosa para obtener una solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada; y
3) agregar una solución de ácido clorhídrico a la solución orgánica de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificada para ajustar el pH y dejar que se produzca la estratificación, filtrar la mezcla y agregar acetona, purificar el producto resultante mediante trituración, y secar el producto para obtener clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo purificado,
en donde la solución acuosa de lavado contiene ditionito, agua y, opcionalmente, una base inorgánica; preferentemente, el ditionito es ditionito de sodio.
11. El método de purificación según la reivindicación 10, en donde el clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo crudo se disuelve agregando una mezcla de un disolvente orgánico y agua, y el disolvente orgánico es un disolvente orgánico inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en tolueno, acetato de etilo, metil isobutil cetona y clorobenceno, y una relación de volumen del disolvente orgánico y el agua varía de 1:1 a 5:1.
12. El método de purificación según la reivindicación 10, en donde la relación volumen-peso del disolvente orgánico y el clorhidrato de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo varía de 2 ml/g a 10 ml/g.
13. Uso del método de purificación según la reivindicación 1 en la purificación de una sal de 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroxibutil]-3-hidroximetilbenzonitrilo.
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