CN106866439A - 氯甲西泮杂质的制备工艺 - Google Patents

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张富强
常森
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯甲西泮杂质的制备工艺。将2‑氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮和碳酸钾加入到溶剂中，滴加碘甲烷，保温反应，反应完毕后经后处理得到氯甲西泮杂质，后处理为减压蒸出溶剂，向残留物中加入纯化水溶解残留盐，再加入乙酸乙酯溶解有机物，分出水相，有机相浓缩后析晶，抽滤得到氯甲西泮杂质。溶剂为THF、DMF或DMSO。本发明用2‑氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮做为原料，以碘甲烷为甲基化试剂，仅用一步反应便得到目标产物杂质，转化率超过98％，收率超过95％，避免使用剧毒试剂，降低对环境的污染，同时废水较少，原料易得，较现有工艺有很大的优势。

Description

氯甲西泮杂质的制备工艺
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯甲西泮杂质的制备工艺。
背景技术
氯甲西泮为苯并二氮卓类催眠药，并有相似于地西泮的抗焦虑特性。对氯甲西泮杂质的质量研究对于原料药研究和制剂研究有着重要而深远的意义。
目前，氯甲西泮杂质的合成方法有：Specific phase-transfer catalyzed N-monoalkylation of 2-aminobenzophenones,By Mouzin,Gilbert et al,From Synthesis(6),448-449,1981，公开了氯甲西泮杂质A类似物的制备方法，该方法以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮为原料，在四氢呋喃溶液中加入4eq.氢氧化钠和0.01eq.四丁基溴化铵，室温下滴加3eq.的硫酸二甲酯，室温下反应1h，收率可达98％。本人用此文献工艺对此工艺进行重复，发现收率仅有68％，而且有明显副产物。同时此工艺用的碱量和甲基化试剂明显过量很多，硫酸二甲酯又是剧毒试剂，在后处理时会有大量废水，从而对环境造成污染。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氯甲西泮杂质的制备工艺，避免使用剧毒试剂，降低对环境的污染，废水较少，原料易得，反应安全性高，用一步反应得到目标产物杂质，且纯度和收率较高。
本发明所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮和碳酸钾加入到溶剂中，滴加碘甲烷，保温反应，反应完毕后经后处理得到氯甲西泮杂质。
反应方程式如下：
其中：
后处理为减压蒸出溶剂，向残留物中加入纯化水溶解残留盐，再加入乙酸乙酯溶解有机物，分出水相，有机相浓缩后析晶，抽滤得到氯甲西泮杂质。
2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸钾：碘甲烷摩尔比为1:1.2-1.8:1.4-2.2，优选为1:1.5:1.8。
反应温度为20-40℃，反应时间为3-8h。优选反应温度为30℃，反应时间为5h。
溶剂为THF、DMF或DMSO，溶剂优选为DMF。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明用2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮做为原料，仅用一步反应便得到目标产物杂质，而现有技术采用剧毒的硫酸二甲酯作为甲基化试剂，且实际收率仅有68％。本发明以碘甲烷为甲基化试剂，转化率超过98％，收率超过95％，同时废水较少，原料易得，较现有工艺有很大的优势。
(2)本发明避免使用剧毒试剂，降低对环境的污染，提供了一种原料易得、操作简单、反应安全性高，收率高，后处理简单的氯甲西泮杂质的制备方法。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的产品的氢谱图；
图2是本发明实施例1制备得到的产品的碳谱图；
图3是本发明实施例1制备得到的产品的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)和无水碳酸钾(16.6g，0.12mol)加入至THF(200mL)中，室温搅拌溶解，20℃下滴加碘甲烷(19.9g，0.14mol)，滴完后继续保温搅拌3h。减压蒸出THF，然后向残留物中加入200ml纯化水溶解残留盐，再用200ml乙酸乙酯溶解有机物。分出水相，有机相用无水硫酸镁干燥半小时。过滤，浓缩至剩余五分之一溶液，冷却至室温，保温析晶1h。抽滤。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品质量26.61g，收率94.98％，含量99.23％。
图1是制备得到的产品的氢谱图；图2是制备得到的产品的碳谱图；图3是制备得到的产品的质谱图。
实施例2
将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)和无水碳酸钾(20.7g，0.15mol)加入至DMF(200mL)中，室温搅拌溶解，升温至30℃下滴加碘甲烷(25.5g，0.18mol)，滴完后继续保温搅拌5h。减压蒸出DMF，然后向残留物中加入200ml纯化水溶解残留盐，再用200ml乙酸乙酯溶解有机物。分出水相，有机相用无水硫酸镁干燥半小时。过滤，浓缩至剩余五分之一溶液，冷却至室温，保温析晶1h。抽滤。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品质量27.52g，收率97.91％，含量99.62％。
实施例3
将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)和无水碳酸钾(24.8g，0.18mol)加入至DMSO(200mL)中，室温搅拌溶解，升温至40℃，然后滴加碘甲烷(31.2g，0.22mol)，滴完后继续保温搅拌8h。减压蒸出DMSO，然后向残留物中加入200ml纯化水溶解残留盐，再用200ml乙酸乙酯溶解有机物。分出水相，有机相用无水硫酸镁干燥半小时。过滤，浓缩至剩余五分之一溶液，冷却至室温，保温析晶1h。抽滤。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品质量27.34g，收率97.59％，含量99.58％。
对比例1
将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)、氢氧化钠(16g，0.4mol)和四丁基溴化铵(3.22g，0.01mol)至THF(200mL)中，室温滴加硫酸二甲酯(37.8g，0.3mol)，滴完后继续室温反应1h。减压蒸出THF，然后向残留物中加入200ml纯化水溶解残留盐，再用200ml乙酸乙酯溶解有机物。分出水相，有机相用无水硫酸镁干燥半小时。过滤，浓缩至剩余五分之一溶液，冷却至室温，保温析晶1h。抽滤。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品质量25.27g，收率68％，含量75.33％。

Claims (8)

1.一种氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮和碳酸钾加入到溶剂中，滴加碘甲烷，保温反应，反应完毕后经后处理得到氯甲西泮杂质。
2.根据权利要求1所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：后处理为减压蒸出溶剂，向残留物中加入纯化水溶解残留盐，再加入乙酸乙酯溶解有机物，分出水相，有机相浓缩后析晶，抽滤得到氯甲西泮杂质。
3.根据权利要求1或2所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸钾：碘甲烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1.4-2.2。
4.根据权利要求3所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸钾：碘甲烷的摩尔比为1:1.5:1.8。
5.根据权利要求1所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：反应温度为20-40℃，反应时间为3-8h。
6.根据权利要求5所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：反应温度为30℃，反应时间为5h。
7.根据权利要求1、2、4或5所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：溶剂为THF、DMF或DMSO。
8.根据权利要求7所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：溶剂为DMF。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045181B2 (ja) * 1977-06-22 1985-10-08 塩野義製薬株式会社 Ｎ−モノ置換アミノベンゾフエノン誘導体の合成法
CN101885924A (zh) * 2010-06-21 2010-11-17 重庆大学 苯并三氮唑类染料及其合成与应用

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Title
JONCZYK, A.等: "Product subclass 4: sodium-oxygen compounds", 《SCIENCE OF SYNTHESIS 》 *

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