ES3038245T3

ES3038245T3 - Long-acting spiro-isoxazoline formulations

Info

Publication number: ES3038245T3
Application number: ES14789440T
Authority: ES
Inventors: Todd Foster; Laibin Luo
Original assignee: Zoetis Services LLC
Current assignee: Zoetis Services LLC
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2025-10-10
Anticipated expiration: 2034-09-26
Also published as: DK3052080T3; MX374480B; MX2016004035A; PL3052080T3; HUE072454T2; LT3052080T; HK1223270A1; AU2014324837B2; SI3052080T1; CA2924537C; RS67084B1; JP6209272B2; CA2924537A1; EP3052080B1; EP4628077A3; US10350196B2; US20160235720A1; HRP20250874T1; JP2016536272A; BR112016006182A2

Abstract

La invención describe una composición veterinaria inyectable de acción prolongada que comprende una isoxazolina espirocíclica, al menos un biopolímero y, opcionalmente, al menos un vehículo, disolvente o excipiente veterinario aceptable, o cualquier mezcla de los mismos. La invención también incluye un método para tratar a un animal con una infestación parasitaria mediante la administración de la composición biopolimérica al animal que la necesite, y un proceso para preparar dicha composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de espiro-isoxazolina de acción prolongada

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una novedosa composición veterinaria antiparasitaria inyectable subcutánea de acción prolongada que comprende una isoxazolina espirocíclica y al menos un biopolímero, así como a un procedimiento de uso de dicha composición para tratar a un animal con una infestación parasitaria.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una composición veterinaria inyectable de acción prolongada novedosa que comprende un compuesto de isoxazolina espirocíclica y al menos un biopolímero para tratar a un animal con una infestación parasitaria, en particular una infestación ectoparasitaria. La composición biopolimérica se puede preparar como una solución o suspensión para inyección subcutánea. Las isoxazolinas espirocíclicas de la presente invención se divulgaron originalmente en los documentos US2012/232026A1 y WO2012/120399. La presente invención proporciona una composición inyectable de acción prolongada mejorada para el tratamiento de una infestación parasitaria en un animal. La composición biopolimérica inyectable tiene propiedades únicas que incluyen: cinética de degradación versátil, duración de la eficacia, y seguridad establecida.

Se han usado micropartículas poliméricas para la administración de fármacos para numerosos usos farmacéuticos. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6.726.918 describe un implante biodegradable que contiene dexametasona para tratar afecciones oculares inflamatorias; y la Solicitud de Patente Estadounidense No. 2006 0173060 describe micropartículas biopoliméricas que contienen un agonista del receptor alfa-2-adrenérgico para tratar glaucoma. Otras afecciones tratadas con composiciones biopoliméricas incluyen hiclato de doxiciclina para enfermedad periodontal y acetato de leuprolida para cáncer de próstata y endometriosis. No se han descrito biopolímeros para su uso en la preparación de composiciones antiparasitarias inyectables de acción prolongada. Las composiciones disponibles en la actualidad para el tratamiento parasitario en general incluyen composiciones tópicas, orales e inyectables para animales y no siempre demuestran una buena actividad, una buena velocidad de acción o una larga duración de acción. La mayoría de los tratamientos contienen productos químicos peligrosos que pueden tener consecuencias graves, incluyendo muerte por ingestión accidental. En general, se aconseja a las personas que aplican estos agentes que limiten su exposición a los mismos. Se han usado collares y placas de identificación de mascotas para solucionar algunos problemas, pero estos son susceptibles de masticación e ingestión y, posteriormente, afectan toxicológicamente al animal. Por tanto, los tratamientos actuales logran grados de éxito variables que dependen parcialmente de la toxicidad, procedimiento de administración y eficacia. Actualmente, algunos agentes se están volviendo realmente ineficaces debido a la resistencia parasitaria. Por tanto, existe una necesidad de una composición antiparasitaria inyectable de acción prolongada estable, de acción prolongada, fácilmente administrada y eficaz.

La composición biopolimérica veterinaria de la presente invención proporciona eficacia de acción prolongada en animales contra ectoparásitos sobre otros parasiticidas inyectables conocidos.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a una nueva composición biopolimérica antiparasitaria veterinaria inyectable subcutánea de acción prolongada. La composición se puede usar para el tratamiento y control de infestaciones parasitarias en animales. Además, la invención contempla el control y la prevención de enfermedades transmitidas por garrapatas, por ejemplo, anaplasmosis y babesiosis bovina, enfermedad de Lyme, teileriosis y erliquiosis. Por lo tanto, según la presente invención, se proporciona una composición veterinaria inyectable subcutánea de acción prolongada mejorada que comprende microesferas, donde las microesferas comprenden:

a) (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; y

b) al menos un biopolímero seleccionado entre poli(D,L-lactida-co-glicólido) o poli(D,L-lactida); donde la composición comprende además al menos un vehículo, excipiente o mezcla de los mismos, de uso veterinario

Además, en la composición veterinaria de la presente invención, el al menos un vehículo veterinariamente aceptable se selecciona preferentemente del grupo que consiste en agua, triacetina o polietilenglicol, o una mezcla de los mismos.

La presente divulgación se refiere a una composición de acción prolongada que comprende un compuesto de fórmula 1

en la que R1a, R1b y R1c son cada uno independientemente hidrógeno, cloro, bromo, flúor o trifluorometilo; y R<2>es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, -C(OH)(CH3)2, -C^ciclopropilo, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2SCF3, 2,2-difluorociclopropilo, 1,1-dioxidotietano y -CH<2>-1H-pirazol, estereoisómeros de los mismos y al menos un biopolímero. La composición que comprende al menos un biopolímero es una composición biopolimérica.

Los compuestos de isoxazolina espirocíclicos descritos en este documento son el compuesto de Fórmula 1, donde Ría y r -<ic>son ambos cloro, R1b es flúor y R<2>es -CH2S(O)2CH3 y en la que el nombre del compuesto es 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona o una sal veterinaria aceptable del mismo. El compuesto de la presente invención es el isómero (S) de 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (Compuesto 1), o una sal veterinariamente aceptable del mismo. El isómero (S) puede estar en estado sólido cristalino o amorfo antes de preparar la composición biopolimérica.

Se describen aquí biopolímeros seleccionados del grupo que consiste en ácido poliláctico (PLA) y poli(lactidacoglicólido) (PLGA).

La composición biopolimérica que comprende (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona también puede comprender al menos un disolvente veterinario aceptable. El disolvente específico utilizado puede evaporarse para preparar las microesferas de la invención o puede conservarse para preparar una composición inyectable de depósito, como se describe e el presente documento.

En otro aspecto de la invención, la composición de la presente invención que comprende (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, comprende además al menos un vehículo veterinario aceptable.

En otro aspecto de la invención, la composición de la presente invención que comprende (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, comprende además al menos un vehículo y excipiente veterinarios aceptables.

También se divulga en este documento que la composición biopolimérica comprende una isoxazolina espirocíclica, preferentemente, (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, al menos un disolvente y excipiente veterinarios aceptables.

Como alternativa, como se describe en el presente documento, la composición biopolimérica que comprende una isoxazolina espirocíclica, preferentemente, (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, comprende además al menos un vehículo y un disolvente veterinarios aceptables.

En otro aspecto más de la invención, la composición biopolimérica comprende (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona y al menos un vehículo veterinario aceptable seleccionado entre agua, triacetina o polietilenglicol, o una mezcla de los mismos.

En otro aspecto más de la divulgación, la composición biopolimérica comprende (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, agua o triacetina, y al menos un vehículo, disolvente o excipiente veterinario adicional aceptable, o cualquier mezcla de los mismos.

El disolvente para preparar la composición biopolimérica se selecciona de al menos un disolvente polar o al menos un disolvente no polar o cualquier mezcla de los mismos. Ejemplos de disolventes polares incluyen: diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, pirrolidona(s), acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, etilenglicol, n-butanol, isopropanol, n-propanol, cloruro de metileno, etanol y metanol. Ejemplos de disolventes no polares incluyen: pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, perclorometano y éter dietílico.

También se divulga en el presente documento un procedimiento para preparar microesferas para inyección disolviendo una isoxazolina espirocíclica de fórmula 1 en al menos un disolvente, añadiendo al menos un biopolímero y opcionalmente, al menos un excipiente veterinariamente aceptable, mezclando la solución, retirando por evaporación el(los) disolvente(s), y recogiendo las microesferas precipitadas que se organizan en matriz con la isoxazolina espirocíclica, y opcionalmente, el(los) excipiente(s). Las microesferas consisten en grasa hidrófoba sólida tal como triglicéridos o derivados de ácidos grasos. Las microesferas se pueden suspender después en al menos un vehículo veterinariamente aceptable, y opcionalmente, al menos un excipiente, para su inyección.

Además se divulgan en el presente documento un procedimiento para preparar la composición inyectable disolviendo una isoxazolina espirocíclica de fórmula 1 y al menos un biopolímero en al menos un disolvente veterinariamente aceptable, y opcionalmente, al menos un vehículo, excipiente veterinariamente aceptable o mezcla de los mismos, para su inyección.

La composición biopolimérica comprende al menos un vehículo veterinariamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, propilenglicol, polietilenglicoles (PEG): PEG 200, PEG 300 y PEG 400; éter etílico de dietilenglicol, isopropilidenglicerol, dimetilisosorbida, carbonato de propileno, glicerol, pirrolidonas (ejemplos incluyen: N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, N-pirrolidona, polivinilpirrolidona y similares), metiletilcetona (MEK), dimetilsulfóxido (DMSO), 1-dodecilazaciclo-heptano, éter metílico de dipropilenglicol, lactato de etilo, dimetilformamida, N,N-dietil-mtoluamida, dimetilacetamida, etilacetamida, caprolactama, decilmetilsulfóxido, triacetina, solcetal, carbonato de propileno, lactato de etilo, y cualquier mezcla de los mismos. En otro aspecto de la invención, el vehículo veterinariamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en agua, triacetina o polietilenglicol, o una mezcla de los mismos.

En otro aspecto de la divulgación, la composición biopolimérica es una suspensión.

La composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En otro aspecto de la invención, la composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 3 a 6 meses. Alternativamente, la composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 3, 4, 5 o 6 meses.

En otra alternativa, la composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 3 meses. En otra alternativa, la composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 4 meses.

En otra alternativa, la composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 5 meses. En otra alternativa, la composición biopolimérica de acción prolongada se administra al menos una vez cada 6 meses.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición veterinaria inyectable subcutánea de acción prolongada para su uso en el tratamiento de un animal con una infestación parasitaria. Dicha composición comprende microesferas, donde las microesferas comprenden:

c) (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona; y

d) al menos un biopolímero seleccionado entre poli(D,L-lactida-co-glicólido) o poli(D,L-lactida); donde la composición comprende además al menos un vehículo, excipiente o mezcla de los mismos, aceptable para uso veterinario.

La isoxazolina espirocíclica (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona se proporciona en la composición en una cantidad eficaz.

Además, se describe en este documento un procedimiento para tratar a un animal con una infestación parasitaria que comprende administrar una composición biopolimérica que comprende una cantidad eficaz de (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, que comprende además al menos un vehículo veterinario aceptable y, opcionalmente, al menos un disolvente o excipiente veterinario aceptable, o una mezcla de los mismos.

En otro aspecto de la invención, el animal es un animal de compañía o ganado. En otro aspecto, el animal de compañía es felino, canino o equino. Alternativamente, el animal de compañía es felino y canino. En otro aspecto, el animal de compañía es felino. En otro aspecto, el compañero es canino. En otro aspecto, el ganado es ovino, porcino y bovino. En otro aspecto, el ganado es ovino. En otro aspecto, el ganado es bovino. En otro aspecto, el ganado es porcino.

Preferentemente, el parásito es un ectoparásito. Por ejemplo, el ectoparásito es un ácaro, como una garrapata o un ácaro, o un insecto, como una pulga, un piojo, una mosca o un mosquito.

Definiciones

Para los propósitos de la presente invención, que se describe y se reivindica en el presente documento, los siguientes términos y frases se definen como sigue:

“Aproximadamente", cuando se use en relación con una variable numérica medible, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que se encuentren dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media) o dentro del 10 por ciento del valor indicado, el que sea mayor.

“Animal”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a un animal individual, y dicho animal individual es un mamífero. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado que es un ser humano o no humano, que es miembro de la clase taxonómica Mammalia. Los ejemplos de mamíferos no humanos incluyen animales de compañía y ganado. Ejemplos de un animal de compañía incluyen: perro, gato, llama y caballo. Los animales de compañía preferentes son perro, gato y caballo. Más preferente es el perro o el gato. Ejemplos de ganado incluyen: cerdos, conejos, cabras, ovejas, ciervos, alces, reses y bisontes. El ganado preferente es la res.

“Biopolímero”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a un polímero biodegradable, bioerosionable y/o biocompatible. Un polímero biocompatible se refiere a un polímero que cuando se administra a un animal no induce una respuesta inflamatoria significativa. Un polímero biodegradable es un polímero que se degrada in vivo, y en el que la erosión del polímero o polímeros con el tiempo se produce simultánea con o después de la liberación del agente terapéutico (es decir, un compuesto de fórmula 1). Por ejemplo, polímeros que se degradan a una tasa que produce subunidades monoméricas u oligoméricas u otros subproductos a concentraciones no tóxicas en el animal. Específicamente, hidrogeles tales como metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través de hinchamiento del polímero se excluyen específicamente del término biopolímero. Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan de manera intercambiable en el presente documento. Un biopolímero puede ser un homopolímero, un copolímero o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes. Composición biopolimérica en el presente documento se refiere a una composición que comprende al menos un biopolímero.

“Excipiente”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a excipientes (componentes) veterinariamente aceptables de la composición biopolimérica incluyendo, por ejemplo, modificadores de viscosidad e isotónicos, aglutinantes, agentes de formación de poros, aditivos, conservantes, antioxidantes, dispersantes y colorantes.

“Infestación”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere al estado o condición de tener parásitos sobre el cuerpo. Además, la infestación puede conducir a una infección sobre o dentro del animal, que puede ser microbiana, vírica o fúngica.

“De acción prolongada”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a la duración de tiempo entre dosificaciones. La duración se refiere a la administración de la composición al menos una vez cada 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses, e incluye duraciones fraccionadas dentro de los intervalos mensuales de dosificación mencionados anteriormente. La administración de la composición polimérica que comprende una isoxazolina espirocíclica de la presente invención que, cuando se introduce en un animal por inyección, la composición polimérica libera el agente activo durante un periodo de tiempo predeterminado y a un nivel terapéutico suficiente para lograr un efecto terapéutico deseado a lo largo de todo el periodo de tiempo predeterminado. Se pretende que referencias a liberación (por ejemplo, sostenida o controlada) englobe la liberación que se produce como resultado de la biodegradación in vivo de las microesferas o composición biopolimérica o como resultado de la transformación metabólica o disolución del agente activo.

“Microesfera”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a una esfera sólida o semisólida formada a partir de un biopolímero que tiene una isoxazolina espirocíclica de fórmula 1, por ejemplo, el compuesto 1, dispersada en la totalidad de la misma.

“Parásito(s)”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a ectoparásitos. Los ectoparásitos son organismos del filo Artrópodos (arácnidos e insectos) que se alimentan a través de o sobre la piel de su huésped. Los arácnidos preferentes son del orden Acarina (acarinas), por ejemplo, garrapatas y ácaros.

Los insectos preferentes son del orden Díptera, que incluyen moscas mordedoras o inductoras de miasis (jejenes, mosquitos, mosca de los establos, mosca de los cuernos, mosca azul (por ejemplo, Cochliomyia), tábano, mosca de la arena), Siphonaptera (pulgas) y Phthiraptera (piojos). Parásito(s) también abarca los diferentes estadios de vida del ectoparásito, incluyendo huevos, crisálidas y larvas que se alimentan sobre o dentro del cuerpo.

"Cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a una cantidad de una de las fluoro-azetidina isoxazolinas espirocíclicas de la presente invención que (i) trata o previene la infestación parasitaria particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la infestación parasitaria particular o (iii) previene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la infestación parasitaria particular descrita en el presente documento. Se contempla que un intervalo de dosis de aproximadamente 1 a 50 mg/kg es una dosis terapéuticamente eficaz. Los volúmenes de dosis incluyen de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/ml, volúmenes de dosis preferentes varían de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 mg/ml, volúmenes de dosis más preferentes varían desde aproximadamente 10 a 100 mg/ml, volúmenes de dosis más preferentes varían de aproximadamente 15 a 50 mg/ml.

"Tratamiento” y “tratar”, como se usan en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refieren a revertir, aliviar o inhibir la infestación parasitaria. Como se usan en el presente documento, estos términos también engloban, dependiendo del estado del animal, prevenir la aparición de un trastorno o afección o de síntomas asociados con un trastorno o afección, incluyendo reducir la gravedad de un trastorno o afección o los síntomas asociados con el mismo antes de padecer dicha infestación. Por tanto, tratamiento puede referirse a la administración de la composición de la presente invención a un animal que no padece, en el momento de la administración, la infestación parasitaria, por ejemplo, como tratamiento profiláctico. Tratar también abarca prevenir la reaparición de una infestación o de los síntomas asociados con la misma, así como referencias al “control” (por ejemplo, destruir, repeler, expulsar, incapacitar, impedir, eliminar, aliviar, minimizar y erradicar).

"Veterinariamente aceptable” como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, sugiere que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprende la composición y/o el animal que se está tratando con la misma. Veterinariamente aceptable también engloba farmacéuticamente aceptable.

La expresión, “al menos uno”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere a uno o más de un vehículo, un disolvente, un excipiente o cualquier mezcla de los mismos.

La expresión “% en peso” o “p/p” o “% p/p”, como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otro modo, se refiere al peso de un componente con relación al peso total de la composición.

Descripción detallada

Los compuestos de isoxazolina espirocíclica divulgados en el presente documento se caracterizan de acuerdo con la fórmula (1):

en la que R1a, R1b y R1c son cada uno independientemente hidrógeno, cloro, bromo, flúor o trifluorometilo; y R<2>es etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilo, -C(OH)(CH3)2, -CH2ciclopropilo, -CH2CF3, -CH2OH, -CH2SCH3, -CH2S(O)CH3, -CH2S(O)2CH3, -CH2SCF3, 2,2-difluorociclopropilo, 1,1-dioxidotietano y-C H<2>-1H-pirazol.

Las isoxazolinas espirocíclicas de fórmula (1) se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos descritos en el documento WO2012/120399.

Se entiende que los compuestos de isoxazolina espirocíclica descritos en este documento contienen un átomo de carbono asimétrico (quiral) y pueden existir como dos o más estereoisómeros, como enantiómeros (p. ej., los enantiómeros S y R) y diastereómeros, todos ellos isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de isoxazolina espirocíclica. Las isoxazolinas espirocíclicas pueden ser racematos, que incluyen los enantiómeros (S) y (R). Además, las isoxazolinas espirocíclicas pueden ser cristalinas o amorfas antes de su disolución para preparar la composición biopolimérica.

La presente divulgación proporciona una composición para el tratamiento de una infestación parasitaria en un animal que comprende una cantidad veterinariamente eficaz de un compuesto de isoxazolina espirocíclico, que es (S)-1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, incluyendo sus estereoisómeros, sales veterinariamente aceptables y sus formas cristalinas y amorfas.

La isoxazolina espirocíclica es 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona (es decir, Fórmula 1, donde R1a y R1c son cada uno cloro, R1b es flúor y R2 es - CH<2>S(O)<2>CH<3>, y sus estereoisómeros. El compuesto de la composición veterinaria de la invención es el enantiómero (S) de 1-(5'-(5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etanona, también denominada en el presente documento como Compuesto 1.

Las composiciones veterinarias adecuadas para la administración del compuesto 1 de la presente invención y los procedimientos de preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos de preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en «Remington's Pharmaceutical Sciences», 19.a edición (Mack Publishing Company, 1995).

Como se describe en el presente documento, la composición es una composición inyectable subcutánea y comprende microesferas que comprenden al menos un biopolímero. La composición inyectable es una composición en suspensión (microesfera). Los biopolímeros pueden ser polímeros biodegradables (o bioerosionables), biocompatibles o una mezcla de ambos. "Polímero", "polimérico" o "biopolímero", como se usa en este documento, se refiere a oligómeros, aductos, homopolímeros, copolímeros aleatorios, pseudocopolímeros, copolímeros estadísticos, copolímeros alternantes, copolímeros periódicos, bipolímeros, terpolímeros, cuaterpolímeros, otras formas de copolímeros, derivados sustituidos de los mismos y combinaciones de dos o más de los mismos (es decir, mezclas de polímeros). Los polímeros pueden ser lineales, ramificados, de bloque, de injerto, monodispersos, polidispersos, regulares, irregulares, tácticos, isotácticos, sindiotácticos, estereorregulares, atácticos, estereobloques, monocatenarios, bicatenarios, en estrella, en peine, dendríticos y/o ionoméricos. Se pueden utilizar combinaciones de biopolímeros siempre que sean biocompatibles. Los polímeros Los biopolímeros incluyen poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) y poli(D,L-láctido) (PLA). Los polímeros pueden combinarse para preparar una composición polimérica que proporcione características específicas de liberación controlada del agente activo al administrarse a un animal, siempre que la mezcla sea biocompatible.

Los polímeros poli(ácido láctico), y copolímero de poli(ácido láctico-glicólico) (PLGA), se han investigado exhaustivamente. Estos polímeros son poliésteres que, tras su administración a un animal, sufren hidrólisis simple. Los productos de dicha hidrólisis son restos biológicamente compatibles y metabolizables (por ejemplo, ácido láctico y ácido glicólico), que finalmente se eliminan del organismo mediante el ciclo del ácido cítrico. Se forman productos de biodegradación del polímero a una tasa muy baja y, por tanto, no afecta a la función celular normal. Para reducir al mínimo la toxicidad del vehículo polimérico intacto y sus productos de degradación, se han diseñado polímeros basándose en metabolitos de origen natural.

La liberación de la isoxazolina espirocíclica (agente activo) a partir de estos sistemas poliméricos se puede producir por dos mecanismos diferentes. El agente activo se puede liberar por difusión a través de los canales llenos acuosos generados en la forma de dosificación mediante la disolución del agente activo o mediante los huecos que se crean por la retirada del disolvente polimérico durante la microencapsulación original. El segundo mecanismo es la liberación potenciada debida a la degradación del polímero. Con el tiempo el polímero comienza a erosionarse y genera un incremento en la porosidad y la microestructura dentro del dispositivo. Esto crea rutas adicionales para la liberación de fármaco. La degradación de los polímeros se produce por hidrólisis espontánea de los enlaces éster sobre la cadena principal. Por tanto, la tasa se puede controlar cambiando las propiedades del polímero que influyen en la incorporación de agua. Estas incluyen la proporción de monómero (lactida a glicolida), el uso de L-lactida en contraposición a D/L lactida y el peso molecular del polímero. Estos factores determinan la hidrofilicidad y cristalinidad que, en última instancia, rigen la tasa de penetración de agua. También se pueden incorporar componentes hidrófilos tales como sales, hidratos de carbono y tensioactivos para incrementar la penetración de agua en los dispositivos y por tanto acelerar la erosión del polímero, estos componentes hidrófilos también se interpretar como excipientes. Al alterar las propiedades del polímero y las propiedades de la forma de dosificación, se puede controlar la contribución de cada uno de estos mecanismos de liberación y modificar la tasa de liberación de agente activo. Polímeros de erosión lenta tales como poli L-lactida o poli(lactida-co-glicolida) de alto peso molecular con composiciones de bajo contenido en glicolida provocarán que la liberación quede controlada por difusión. El incremento de la composición de glicolida y la disminución en el peso molecular potencia tanto la incorporación de agua como la hidrólisis del polímero y añade un componente de erosión a la cinética de liberación. La tasa de liberación también se puede controlar variando la carga de agente activo dentro de las microesferas. El incremento de la carga incrementará la red de canales de interconexión formados tras la disolución del agente activo y potenciará la liberación de fármaco desde las microesferas. El intervalo preferente de cargas de agente activo está en el intervalo de aproximadamente un 2 a un 50%(p/p). La hidrólisis del polímero se acelera a pH ácido o básico y, por tanto, se puede usar la inclusión de aditivos (excipientes) ácidos o básicos para modular la tasa de erosión del polímero. Los excipientes se pueden añadir como partículas, se puede mezclar con el agente activo incorporado o se pueden disolver en el polímero o en solución y en el presente documento se considera que son excipientes veterinariamente aceptables.

Como se describe anteriormente, se puede controlar la liberación del agente activo desde el polímero, en parte, mediante la composición de la composición polimérica. Varios factores tales como la resistencia mecánica, comportamiento de hinchamiento, capacidad para experimentar hidrólisis, pueden afectar todos a las tasas de liberación del material de liberación del fármaco, como se conoce en la técnica. El polímero se puede diseñar e idearse específicamente y/o seleccionarse para proporcionar la composición polimérica con la tasa de biodegradación y perfil de liberación deseados del agente activo para una duración seleccionada. El perfil de liberación se puede manipular tal como ajustando las características de la composición como el(los) polímero(s), cambiando la proporción de los componentes del material polimérico, proporción de los monómeros en los copolímeros, y nivel de carga de agente activo. La proporción de polímero a agente activo puede variar también.

Por ejemplo, la proporción del polímero a agente activo puede incluir 1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32, 1:64, 1:128, 1:256, 1:512 o cualquier otra proporción deseada, por ejemplo, 2:1, 3:1, 4:1, liberando así el agente activo sobre un determinado periodo de tiempo que varía desde horas, a días, hasta semanas y hasta meses.

Igualmente importante para controlar la biodegradación del polímero y, en consecuencia, el perfil de liberación prolongada del implante (complejo de microesferas) es el peso molecular promedio relativo del polímero empleados en el implante. Pueden incluirse diferentes pesos moleculares de los mismos o diferentes polímeros en el implante para modular el perfil de liberación. En determinados implantes, el peso molecular promedio relativo del polímero variará de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 kD. En determinados implantes, cada polímero biodegradable puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0,10 dl/g a aproximadamente 10 dl/g.

En un aspecto de la invención, las microesferas se forman a partir de polilactida-co-glicolida; en otro aspecto, las microesferas se forman a partir de una mezcla de PLGA y PLA. Se usan materiales poliméricos relativamente hidrófilos, y preferentemente carboxilados, tales como PLGA, para un agente activo tal como el compuesto 1, que es relativamente soluble en agua, para aumentar la carga de fármaco. Se usan biopolímeros de mayor peso molecular, que tienen diferentes proporciones de lactida (que tiene un tiempo de degradación más largo, hasta una a dos años) a glicolida (que tiene un tiempo de degradación corto, tan sólo unos pocos días a una semana), para proporcionar liberación a lo largo de un periodo de tiempo más largo. La combinación de carga de fármaco y tasa de liberación, así como la minimización de la liberación de explosión inicial, da como resultado una liberación prolongada de una mayor cantidad de agente activo.

En un aspecto de la invención, hay una composición veterinaria que comprende: El compuesto 1, en el que el compuesto 1 comprende de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 % p/p de la composición, y al menos un biopolímero. En otro aspecto de la invención, la composición veterinaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 30 % p/p o de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 30 % p/p o de aproximadamente un 15 a aproximadamente un 25 % p/p de la composición. En otro aspecto de la invención, la composición veterinaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 a aproximadamente un 15 % p/p de la composición. En otro aspecto de la invención, la composición veterinaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 a aproximadamente un 20 % p/p de la composición. En otro aspecto de la invención, la composición veterinaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 a aproximadamente un 25 % p/p de la composición. Para algunos aspectos de la invención, la composición de biopolímero es de 50:50 PLGA al 100 % de PLA y el intervalo de peso molecular es de 0,45 a 0,8 dl/g. En otro aspecto de la invención, el al menos un biopolímero comprende ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLA) o poli(ortoéster) (POE) o una combinación de ambos. El ácido poli(láctico-co-glicólico) puede comprender una mezcla de poliglicólido (PGA) y polilactida; en algunas realizaciones, la mezcla contiene más polilactida que poliglicólido. En otras realizaciones en las que el polímero o uno de los polímeros es ácido poli(láctico-co-glicólico), la mezcla contiene 100 % de polilactida y 0 % de poliglicólido;

95 % de polilactida y 5 % de poliglicólido; 90 % de polilactida y 10 % de poliglicólido; 85 % de polilactida y 15 % de poliglicólido; 80 % de polilactida y 20 % de poliglicólido; 75 % de polilactida y 25 % de poliglicólido; 70% polilactida y 30% poliglicolida; 65% polilactida y 35% poliglicolida; 60% polilactida y 40% poliglicolida; 55% polilactida y 45% poliglicolida; 50% polilactida y 50% poliglicolida; 45% polilactida y 55% poliglicolida; 40% polilactida y 60% poliglicolida; 35% polilactida y 65% poliglicolida; 30% polilactida y 70% poliglicolida; 25% polilactida y 75% poliglicolida; 20% polilactida y 80% poliglicolida; 15% polilactida y 85% poliglicolida; 10% polilactida y 90% poliglicolida; 5 % de polilactida y 95 % de poliglicólido; y 0 % de polilactida y 100 % de poliglicólido. En algunas realizaciones, el polímero biodegradable comprende al menos el 50 % en peso de la formulación, al menos el 60 % en peso de la formulación, al menos el 70 % en peso de la formulación, al menos el 80 % en peso de la formulación, al menos el 85 % en peso de la formulación, al menos el 90 % en peso de la formulación, al menos el 95 % en peso de la formulación o al menos el 97 % en peso de la formulación. En algunas realizaciones, el biopolímero y el Compuesto 1 son los únicos componentes de la composición inyectable.

Los biopolímeros se pueden usar para formular una composición de microesferas (por ejemplo, suspensión)

Las composiciones de microesferas (incluyendo, micropartículas y microcápsulas) son composiciones en las que el biopolímero encapsula las partículas de agente activo y son partículas sólidas o semisólidas que tienen un diámetro de menos de un milímetro, y puede ser menor de 100 micrómetros. Se han usado microesferas en muchas aplicaciones diferentes, principalmente separaciones, diagnóstico y administración de fármacos. Se pueden usar varias técnicas diferentes para preparar microesferas a partir de biopolímeros, incluyendo separación de fases, evaporación de disolvente y secado por pulverización. En general, el(los) biopolímero(s) forman la estructura de soporte de estas microesferas, y el fármaco (agente) de interés (es decir, una isoxazolina espirocíclica de fórmula 1 o compuesto 1) se incorpora en la estructura biopolimérica. La composición de microesferas comprende además un excipiente (aditivo) veterinariamente aceptable. Las microesferas posteriormente se suspenden en al menos un vehículo veterinariamente aceptable antes de su inyección. La composición de microesferas puede comprender además al menos otro disolvente, excipiente o mezcla de los mismos veterinariamente aceptables.

Las microesferas se pueden preparar por numerosas técnicas. Por ejemplo, las microesferas se pueden preparar por técnicas de evaporación de disolvente, separación de fases y secado por pulverización.

Se pueden usar técnicas de evaporación de disolvente para formar microesferas. Estas técnicas, por lo general, implican disolver el biopolímero en un disolvente orgánico inmiscible en agua que contiene agente activo (es decir, un isoxazolina espirocíclica de fórmula (1)) disuelto o dispersado. La solución de polímero/agente activo se añade después a una fase continua agitada que normalmente es acuosa. Se pueden incluir emulsionantes (excipientes) en la fase acuosa para estabilizar la emulsión de aceite en agua. Se forma una emulsión añadiendo esta suspensión o solución a un vaso de precipitados de agua en agitación enérgica (que a menudo contiene un agente tensioactivo, por ejemplo, polietilenglicol o poli(alcohol vinílico), para estabilizar la emulsión). Se evapora el disolvente orgánico mientras se continúa la agitación. La evaporación da como resultado la precipitación del biopolímero, que forma microesferas que contienen el agente activo (es decir, un compuesto de fórmula 1). El(los) disolvente(s) se pueden retirar de las microesferas en una única etapa, a presión reducida, como se describe en la Patente Estadounidense No. 3.691.090; o mediante la aplicación de calor, como se describe en la Patente Estadounidense No. 3.891.570. Una técnica en dos etapas descrita en la Patente Estadounidense No. 4.389.330. También se ha usado secado por congelación para retirar el disolvente de las microesferas, como se informa por Sato, et al., en "Porous Biodegradable Microspheres for Controlled Drug Delivery. Assessment of Processing Conditions and Solvent Removal Techniques, " Pharmaceutical Research 5, 21- 30 (1988).

También se pueden usar técnicas de separación de fases para formar microesferas. Estas técnicas implican la formación de una emulsión de agua en aceite o emulsión de aceite en agua. Se precipita el biopolímero de la fase continua sobre el agente activo mediante un cambio en la temperatura, pH, fuerza iónica o la adición de precipitantes. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 4.675.800, describe la formación de microesferas de poli(ácido láctico-co-glicólico) que contienen proteínas activas. Primero se disuelve la proteína en la fase acuosa de una emulsión de agua en aceite o se dispersa como un sólido en la fase polimérica. Después, se precipita el polímero alrededor de las gotas acuosas o partículas de fármaco mediante la adición de un no disolvente para la biopolímero tal como aceite de silicona.

También se pueden emplear técnicas de secado por pulverización para preparar las microesferas. Por ejemplo, se mezcla al menos un biopolímero con el agente activo en un disolvente, se evapora el disolvente por pulverización de la solución, dejando gotas poliméricas que contienen el agente activo. El secado por pulverización se ha revisado con detalle por K. Master en "Spray Drying Handbook" (John Wiley k Sons, Nueva York 1984).

Disolventes típicos son disolventes orgánicos, que pueden ser miscibles en agua o inmiscibles en agua. Ejemplos de disolventes orgánicos incluyen: cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicoloretano, acetato de etilo, acetato de metilo, acetona, tetrahidrofurano, pirrolidonas (por ejemplo, N-metilpirrolidona, N-pirrolidona, polivinilpirrolidona, 2-pirrolidona) y ciclohexano. Disolventes adicionales incluyen acetatos de glicerilo (es decir, ésteres de glicerol e incluyen los monoacetilgliceroles, diacetilgliceroles y triacetilglicerol), alcoholes tales como metanol (alcohol metílico), etanol, (alcohol etílico), n-propanol, isopropanol, alcohol n-butílico, 2-butanol, alcohol isobutílico, 2-metil-2-propanol, alcohol n-pentílico, alcohol isopentílico, alcohol neopentílico, alcohol ciclopentílico, nhexanol, ciclohexanol, alcohol n-heptílico, alcohol n-octílico, alcohol n-nonílico, alcohol n-decílico, alcohol alílico, alcohol bencílico, difenilmetanol trifenilmetanol, glicerina, fenol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 3-etoxi-1,2-propanodiol, éter metílico de di(etilenglicol), 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,3-butanodiol, 2,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,3-pentanodiol, 1,4-pentanodiol, 1,5-pentanodiol, 2,3-pentanodiol, 2,4-pentanodiol, 2,5-pentanodiol, 3,4-pentanodiol, 3,5-pentanodiol y combinaciones de los mismos.

Para las composiciones inyectables de acción prolongada de la presente invención, vehículos veterinariamente aceptables típicos incluyen, pero no se limitan a: agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, propilenglicol, polietilenglicoles (PEG ): PEG 200, PEG 300 y PEG 400; éter etílico de dietilenglicol, isopropilidenglicerol, dimetilisosorbida, carbonato de propileno, glicerol, metiletilcetona (MEK), dimetilsulfóxido (DMSO), 1-dodecilazaciclo-heptano, éter metílico de dipropilenglicol, lactato de etilo, dimetilformamida, N,N-dietil-m-toluamida, dimetilacetamida, etilacetamida, caprolactama, decilmetilsulfóxido, triacetina, solcetal, carbonato de propileno, lactato de etilo, y mezclas de los mismos.

Las composiciones inyectables pueden comprender además al menos un excipiente veterinario aceptable adicional. Entre los excipientes veterinarios aceptables típicos se incluyen aditivos, por ejemplo, polímeros, lípidos y surfactantes. Ejemplos de aditivos poliméricos incluyen: polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico (PVA), celulosa (metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxiletilcelulosa, triacetato de celulosa, sal sódica de sulfato de celulosa), copolímero tribloque de polipropilenglicol-polietilenglicolpolipropilenglicol. Entre los aditivos lipídicos se incluyen: triglicéridos, diglicéridos y monoglicéridos, como el trilaurato, el tripalmitato y el triestearato; ácidos grasos, como el ácido decanoico, el ácido láurico, el ácido mirístico, el ácido palmítico y el ácido esteárico; y alcoholes grasos, como el alcohol laurílico, el alcohol mirístico, el alcohol cetílico y el alcohol estearílico. Entre los aditivos tensioactivos se incluyen: colato de sodio, desoxicolato de sodio, glicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio, lecitina y fosfolípidos, Tween 20, Tween 40, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, y emulsionantes, como la gelatina. Además, los excipientes veterinarios aceptables también incluyen: modificadores de viscosidad (p. ej., polímeros hidrófilos, derivados de celulosa, ácido algínico, polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos); modificadores isotónicos (p. ej., cloruro de sodio, cloruro de calcio); estabilizantes (p. ej., carbohidratos, aminoácidos y ácidos grasos); surfactantes (p. ej., Tween TM y Pluronic TM); emulsionante(s); potenciadores de la degradación (p. ej., ácidos inorgánicos como sulfato de amonio y cloruro de amonio; ácidos orgánicos como ácido cítrico, ácido benzoico y ácido ascórbico; bases inorgánicas como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de zinc e hidróxido de zinc; y bases orgánicas como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina). Los excipientes veterinarios aceptables también pueden incluir agentes formadores de poros para añadir microestructura a las matrices (es decir, compuestos solubles en agua como sales inorgánicas y azúcares); medios de dispersión, antioxidantes (p. ej., ácido ascórbico, ácido cítrico, butilhidroxitolueno (BHT), butilhidroxianisol (BHA)); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, clorobutanol, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, timerosal, metilparabeno, alcohol polivinílico, feniletilo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos); agentes retardantes de la absorción; aglutinantes; colorantes; y otros excipientes veterinarios y/o farmacéuticamente aceptables, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por una persona con conocimientos ordinarios en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329. Excepto en la medida en que cualquier vehículo, disolvente, excipiente o cualquier mezcla de los mismos convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en la composición biopolimérica veterinaria.

La composición de microesferas de acción prolongada comprende una isoxazolina espirocíclica de Fórmula (1) y al menos un biopolímero, y opcionalmente, al menos un excipiente veterinario aceptable. Esta composición puede suspenderse en al menos un vehículo veterinario aceptable, por ejemplo, agua, triacetina o cualquier otro vehículo. La composición puede contener además al menos un disolvente veterinario aceptable.

Las composiciones inyectables deben tamponarse adecuadamente, si es necesario, y el vehículo veterinario aceptable debe isotónico previamente con suficiente solución salina o glucosa. Estas composiciones acuosas son especialmente adecuadas para la administración subcutánea. A este respecto, los expertos en la materia conocerán los medios acuosos estériles que pueden emplearse, a la luz de la presente divulgación. Por ejemplo, una dosis puede diluirse con un volumen de solución isotónica de NaCl y agua estéril antes de la inyección. La dosis variará necesariamente en función del peso del animal tratado. En cualquier caso, la persona responsable de la administración determinará la dosis adecuada.

Las cantidades de estos compuestos de isoxazolina espirocíclica son fácilmente determinadas por un experto en la técnica y dependen además de la cantidad de dosis y del volumen de dosis de la composición final. Las cantidades representativas de una dosis veterinaria eficaz de un compuesto de isoxazolina espirocíclica oscilan entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg, con un rango preferente de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg. Una dosis aún más preferente de un compuesto de isoxazolina espirocíclica es de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. Una dosis aún más preferente de un compuesto de isoxazolina espirocíclica es de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg. Se contemplan aquí dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg y 25 mg/kg.

Las composiciones biopoliméricas inyectables de acción prolongada de isoxazolina espirocíclica de la presente invención según lo divulgado más arriba son útiles como parasiticidas para el control y tratamiento de infestaciones parasitarias en un animal. Las composiciones biopoliméricas veterinarias de la presente invención tienen utilidad como parasiticida, en particular, como ectoparasiticida. Los ectoparásitos preferentes son acarinas e insectos. Las composiciones pueden usarse, en particular, en los campos de medicina veterinaria, la producción ganadera y el mantenimiento de la salud pública: contra acarinas e insectos que son parasitarios sobre los animales, particularmente animales domésticos. Los animales domésticos incluyen animales de compañía y ganado. Ejemplos de animales de compañía incluyen: caballo, gato, perro y llamas. Ejemplos de ganado incluyen reses, ovejas, cabras, cerdos y conejos. Algunos ejemplos de parásitos acarinas incluyen: garrapatas (por ejemplo,Ixodes spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Hyalomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Omithodorus spp.);y ácaros (por ejemplo,Dermanyssusspp.,Sarcoptesspp.,Psoroptesspp.,Eutrombiculaspp.,Chorioptesspp.,Demodexspp.). Algunos ejemplos de insectos parasitarios incluyen: piojos masticadores y chupadores (por ejemplo,Damalinia spp., Linognathus spp.);pulgas (por ejemplo,Siphonaptera spp., Ctenocephalides spp.);y moscas, mosquitos y jejenes (por ejemplo, orden Diptera;Aedesspp.,Anophelesspp.,Tabanidae spp., Haematobia spp., Stomoxis spp., Dermatobia spp., Simuliidae spp., Ceratopogonidae spp., Psychodidae spp., Cocliomyiaspp.,Muscidaespp.,Hypodermaspp.,Gastrophilusspp.,Simuliumspp.); chinches (por ejemplo, orden Hemiptera); cucarachas(Periplaneta spp, Blatella spp)y avispas y hormigas(Hymenoptera spp).Las composiciones biopoliméricas veterinarias de la presente invención son de un valor particular en el control de ectoparásitos que son perjudiciales o se propagan o actúan como vectores de enfermedades en animales, por ejemplo aquellos descritos en el presente documento, y más en especial, en el control de garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, jejenes y moscas mordedoras, molestas, que pueden provocar, por ejemplo, leishmaniasis, demidicosis, Lyme y borreliosis. Son particularmente útiles en el control de acarinas e insectos que se alimentan en la piel o el tejido o chupan la sangre del animal, propósito por el que se pueden administrar de forma tópica.

El compuesto de isoxazolina espirocíclica se une fuertemente a canales de cloruro regulados por ligandos, en particular los regulados por el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), bloqueando así la transferencia pre- y post-sináptica de iones cloruro a través de las membranas celulares en insectos y acarinas cuando se exponen por ingestión o contacto. Este mecanismo de acción da como resultado una actividad no controlada letal del sistema nervioso central de los insectos y acarinas proporcionando un control altamente eficaz frente a dicho ectoparásito.

El procedimiento de tratamiento de un animal con una infestación parasitaria comprende la administración de la composición biopolimérica de acción prolongada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de isoxazolina espirocíclica. La administración se contempla como una composición inyectable. En particular, se considera que la administración inyectable es inyección subcutánea. La composición se puede administrar al animal que lo necesita, administrando una cantidad eficaz de la composición biopolimérica de la misma al animal al menos una vez cada 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o 12 meses. Se contempla que la administración preferente de dosificación es al menos una vez cada 4 a 8 meses y más preferentemente al menos una vez cada 3 a 6 meses. También se contemplan intervalos de dosificación fraccionada entre 2 y 12 meses.

Las composiciones biopoliméricas veterinarias de la presente invención también tienen valor para su uso el tratamiento y control de los diversos estadios del ciclo de vida de arácnidos e insectos, incluyendo los estadios de huevo, ninfa, larva, juvenil y adulto.

Además, para administración a animales, se entenderá que las preparaciones deben cumplir las normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza requeridas por las agencias reguladoras locales.

Además, administrar una composición biopolimérica veterinaria de la presente invención a un animal en buen estado de salud puede reducir o eliminar el potencial de infestación parasitaria tanto animal como humana que porta el animal y puede mejorar el entorno en el que habitan los animales y los humanos.

EJEMPLOS

(Formulación de referencia)

Composición de microesferas 1: Se mezcló triestearato de glicerilo (GTS) con el compuesto 1 en acetato de etilo. Se formó una solución a 80°C. Se calentó poli(alcohol vinílico) (PVA) hasta 90°C y a continuación, se añadió la solución de acetato de etilo al PVA calentado mientras se agitaba. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos adicionales. A continuación, se enfrió la solución y se recogieron las partículas resultantes por filtración. Se secó el producto al vacío a temperatura ambiente. La composición se puede diluir con agua, u otro vehículo veterinariamente aceptable, para inyección como una suspensión. La carga diana de fármaco (% p/p) fue 9,1. La carga real de fármaco (9,1 %) se confirmó por HPLC.

Composición de microesferas 2. Se disolvió poli(D,L-lactida) (PLA) y compuesto 1 en cloruro de metileno. Se añadió la solución resultante a PVA al 0,5% mientras se agitaba. Se recogieron los sólidos por filtración y se secaron al vacío a temperatura ambiente. La composición se puede diluir con agua, u otro vehículo veterinariamente aceptable, para inyección como una suspensión. La carga diana de fármaco (% p/p) fue 20. La carga real de fármaco (20,7) se confirmó por HPLC.

Composición de microesferas 3. Se disolvió poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA) 50:50, el compuesto 1 y polietilenglicol [50:40:10 % p/p] en cloruro de metileno. La solución resultante se usó para preparar microesferas poliméricas. La composición de microesferas sólidas se puede diluir con agua, u otro vehículo veterinariamente aceptable, para inyección como una suspensión.

Composición de microesferas 4. Se disolvió poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA) 50:50, el compuesto 1 y triestearato de glicerilo [50:40:10 % p/p] en cloruro de metileno. La solución resultante se usó para preparar microesferas poliméricas. La composición de microesferas sólidas se puede diluir con agua, u otro vehículo veterinariamente aceptable, para inyección como una suspensión.

(Formulación de referencia) Composición de liberación mantenida 1. Se mezcló 2-pirrolidona con PLGA 75:25. Se añadió triacetina a la mezcla y a continuación, se calentó la mezcla hasta 60 °C hasta que se disolvió el biopolímero. Se añadió compuesto 1 y la mezcla se sometió a sonicación hasta que se disolvieron todos los sólidos. La composición se puede inyectar como una solución, creando así una composición de tipo liberación mantenida, es decir, una que se disipa lentamente a partir de la región subcutánea tras la inyección.

(Formulación de referencia) Composición de liberación mantenida 2. Se mezcló poli(DL-lactida) (PLA, 1g) ) con 2-pirrolidona (aproximadamente 6 ml) y triacetina (aproximadamente 8 ml). La mezcla se sometió a sonicación en calentamiento para preparar una solución. Se disolvió compuesto 1 en la solución y se añadió triacetina adicional (c.s 20 ml). La composición se puede inyectar como una solución, creando así una composición de tipo liberación mantenida, es decir, una que se disipa lentamente a partir de la región subcutánea tras la inyección.

(Formulación de referencia) Composición de liberación mantenida 3. Se mezcló poli(DL-lactida) (PLA, 1g) con polietilenglicol (aproximadamente 100 mg), 2-pirrolidona (aproximadamente 6 ml) y triacetina (aproximadamente 8 ml). La mezcla se sometió a sonicación en calentamiento para preparar una solución. Se disolvió compuesto 1 en la solución y se añadió triacetina adicional (c.s 20 ml). La composición se puede inyectar como una solución, creando así una composición de tipo liberación mantenida, es decir, una que se disipa lentamente a partir de la región subcutánea tras la inyección.

Paras las composiciones de liberación mantenida 2 y 3, se pueden usar diferentes viscosidades de PLA. Estas viscosidades puede variar de aproximadamente 0,29 dl/g a aproximadamente 0,67 dl/g, todas las cuales están comercialmente disponibles. La concentración final del compuesto 1 era de aproximadamente 20 mg/ml.

PARTE BIOLÓGICA

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en perros beagle usando compuesto 1. Se administró el compuesto 1 por inyección subcutánea a un intervalo de dosis de 5 y 20 mg/kg. El intervalo diana de dosis fue 20 mg/ml con un volumen diana de dosis de 0,25 ml/kg. Los animales se colocaron en 1 de 6 grupos de tratamiento: T01 (compuesto 1 (20 mg/ml; 5 mg/kg), triestearato de glicerilo y HPMC, en suspensión); T02 (compuesto 1 (20 mg/ml; 5 mg/kg), poli(DL-lactida) y HPMC en suspensión); T03 (compuesto 1 (20 mg/ml; 20 mg/kg) en HPMC, en suspensión); y T04 (compuesto 1 (20 mg/ml; 5 mg/kg), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), 2-pirrolidinona y triacetina, en solución. Las dosis de suspensión son composiciones de microesferas y la solución es una composición de liberación mantenida de referencia. Se administraron las dosis en la región interescapular. Se obtuvieron muestras de sangre (plasma) predosis, 8, 72 (3 días), 168 (7 días), 336 (14 días), 672 (28 días), 1344 (56 días) y 2016 (84 días) horas después de la dosis para todos los grupos. Para los grupos T02 y T04, se obtuvieron muestras adicionales a 2688 (112 días), 3360 (140 días), 4032 (168 días) y 4464 (186 días). La media de las concentraciones plasmáticas de compuesto 1 (ng/ml) para cada grupo de estudio se muestran en la tabla 1 y la media de los valores farmacocinéticos se muestran en la tabla 2. Los perfiles de concentración plasmática media para los grupos se muestran en la figura 1.

Tabla 1. Media de concentraciones plasmáticas para el compuesto 1

Tabla 2. Media de los parámetros farmacocinéticos para el compuesto 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición veterinaria inyectable subcutánea de acción prolongada que comprende microesferas, donde las microesferas comprenden:

b) al menos un biopolímero seleccionado entre poli(D,L-lactida-co-glicólido) o poli(D,L-lactida);

en donde la composición comprende además al menos un vehículo, excipiente o mezcla aceptable para uso veterinario.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el al menos un vehículo veterinario aceptable se selecciona del grupo que consiste en agua, triacetina o polietilenglicol, o una mezcla de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el biopolímero es poli(D,L-lactida-co-glicólido).

4. La composición de la reivindicación 1, que comprende además al menos un excipiente veterinario aceptable.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el al menos un biopolímero es poli(D,L-lactida-co-glicólido).

6. La composición de la reivindicación 5, en la que el vehículo veterinario aceptable se selecciona del grupo que consiste en agua, triacetina o polietilenglicol.

7. Una composición veterinaria inyectable subcutánea de acción prolongada, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de un animal con una infestación parasitaria.

8. La composición para su uso en la reivindicación 7, en la que dicho animal es un animal de compañía o ganado.