ES3024982T3 - Injection containing p-boronophenylalanine - Google Patents
Injection containing p-boronophenylalanine Download PDFInfo
- Publication number
- ES3024982T3 ES3024982T3 ES20863900T ES20863900T ES3024982T3 ES 3024982 T3 ES3024982 T3 ES 3024982T3 ES 20863900 T ES20863900 T ES 20863900T ES 20863900 T ES20863900 T ES 20863900T ES 3024982 T3 ES3024982 T3 ES 3024982T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- boron
- injectable solution
- boronophenylalanine
- sorbitol
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/009—Neutron capture therapy, e.g. using uranium or non-boron material
- A61K41/0095—Boron neutron capture therapy, i.e. BNCT, e.g. using boronated porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Se proporciona una inyección para la terapia de captura de neutrones con boro. Esta inyección se administra por infusión intravenosa. Contiene p-boronofenilalanina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma, un alcohol de azúcar, un antioxidante y agua. Al menos el 75 % del boro presente en la p-boronofenilalanina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma es boro-10. El pH de la inyección es de 6,5 a 7,8 y la relación de presión osmótica es de 1,0 a 1,8. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inyección con p-boronofenilalanina
Antecedentes de la invención
Campo técnico
La presente invención se refiere a una solución inyectable que contiene p-boronofenilalanina.
Antecedentes
Recientemente, se ha prestado atención a la terapia de captura de neutrones de boro (BNCT) como método de tratamiento del cáncer que utiliza un radioisótopo. La terapia de captura de neutrones de boro es un método de tratamiento en el que se suministra un compuesto de boro que contiene el isótopo boro-10 (10B) a las células cancerosas y las células cancerosas se irradian con un neutrón de baja energía (por ejemplo, neutrones epitermales), de esta manera la células de cáncer se destruyen localmente mediante una reacción nuclear que se produce en ellas. En este método de tratamiento, dado que es importante que un compuesto de boro que contiene boro 10 se acumule selectivamente en las células del tejido canceroso para potenciar su efecto terapéutico, es necesario desarrollar compuestos de boro que sean absorbidos selectiva y certeramente por las células cancerosas.
Se han sintetizado compuestos que contienen boro, en los que se introducen átomos o grupos atómicos de boro en una estructura básica, como agente utilizado en la BNCT. Entre los ejemplos de agentes utilizados en la práctica clínica se incluyen la p-boronofenilalanina (BPA) y el mercaptoundecahidrododecaborato (BSH).
La p-boronofenilalanina presenta una solubilidad muy baja a pH fisiológico.
Para mejorar la solubilidad de la p-boronofenilalanina en agua, se ha intentado un método para producir un complejo de fructosa de p-boronofenilalanina (por ejemplo, Documento de Patente 1) y un método para añadir un monosacárido o un poliol a la p-boronofenilalanina en una solución alcalina (como una solución acuosa de hidróxido de sodio) y eliminar una sal inorgánica con una resina de intercambio iónico para su uso (por ejemplo, Documento de Patente 2). Además, se ha propuesto otra técnica para mejorar la solubilidad de la p-boronofenilalanina (Documento de Patente 3).
Documentos de la técnica anterior
Documento de Patente 1: US 5,492,900
Documento de Patente 2: US 6,169,076
Documento de Patente 3: JP-B-5345771
Resumen de la invención
Sin embargo, la concentración de boro en sangre requerida para la administración de la terapia de captura de neutrones de boro es limitada. Por lo tanto, es necesario ajustar la concentración de boro en sangre dentro de un rango determinado y determinar estrictamente la velocidad de administración. Por otro lado, se desea establecer una prescripción equilibrada que no cause efectos adversos durante la administración y maximice el efecto en el sujeto. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una solución inyectable que contenga pboronofenilalanina, que presente una excelente estabilidad, garantice la seguridad de la infusión intravenosa por goteo y suponga una pequeña carga para el sujeto al que se administra.
Los presentes inventores han estudiado exhaustivamente para resolver los problemas mencionados y, como resultado, han descubierto que se puede preparar una preparación con un excelente efecto en un sujeto, mejorando la solubilidad de la p-boronofenilalanina en una solución inyectable, su estabilidad en un amplio rango de temperaturas y su seguridad, al controlar la relación de boro 10 de los átomos de boro en un compuesto, adicionalmente, contiene un alcohol de azúcar y un antioxidante, y ajustar el valor del pH y la relación de presión osmótica y esta manera, se completa la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona las siguientes soluciones inyectables.
[1] Una solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, la solución de inyección comprende: pboronofenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con una relación de boro 10 en un compuesto del 75 % o más; sorbitol; un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio; y agua, con un pH de 6.5 a 7.8 y una relación de presión osmótica de 1.0 a 1.8. La solución inyectable se administra por vía intravenosa.
[2] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones de boro, de acuerdo con [1], se administra a una velocidad de 150 a 250 mg/kg/hora, como concentración de p-boronofenilalanina, durante 1.5 a 3 horas, y posteriormente se administra de forma desacelerada a una velocidad de 80 a 120 mg/kg/hora durante 0.5 a 1.5 horas, mientras se irradia un rayo de neutrones epitérmico durante la administración desacelerada.
[3] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con una cualquiera de [1] a [2] , en la que la concentración de sorbitol es del 2.6 al 6.5 % p/v.
[4] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con una cualquiera de [1] a [3] , en la que la relación de contenido de sorbitol con respecto al contenido de p-boronofenilalanina está en un rango de 0.9 a 3.0, en relación molar.
[5] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con [1] a [4], en la que la concentración de antioxidante es del 0.01 al 0.6 %.
[6] La solución inyectable, de acuerdo con una cualquiera de [1] a [5], para el tratamiento del cáncer sólido.
La solución inyectable de la presente invención presenta una excelente estabilidad, garantiza la seguridad de su administración por goteo intravenoso y posee buenas propiedades para su administración tanto a humanos como a animales.
Breve descripción del dibujo
La figura 1 muestra una gráfica que muestra la relación entre el tiempo (eje horizontal (h)) en el que se administró por goteo la composición del Ejemplo a un sujeto y una concentración sanguínea de 10B (pg/ml).
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La unidad “% de masa” en este documento es sinónimo de “g/100 g”. “% p/v” es sinónimo de “g/100 ml”.
La solución inyectable de la presente invención es una solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro (BNCT), que contiene p-boronofenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con una relación de boro 10 de átomos de boro en un compuesto del 75 % o más;
sorbitol;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio; y agua, con un pH de 6.5 a 7.8 y una relación de presión osmótica de 1.0 a 1.8, que se administra por vía intravenosa. Solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro (BNCT)
p-boronofenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
La p-boronofenilalanina utilizada en la presente invención tiene una relación de boro 10 de átomos de boro en un compuesto del 75 % o más, preferiblemente del 80 % o más, más preferiblemente del 90 % o más, aún más preferiblemente del 95 % o más, y particularmente preferiblemente del 99 % o más.
En el boro natural (boro), el boro 10 y el boro 11 son isótopos, y el boro 10 está presente en una relación del 20 % y el boro 11 en una relación del 80%. Por lo tanto, antes de producir la solución inyectable que contiene pboronofenilalanina de la presente invención, se concentra el boro con un número másico de 10 (boro 10). Para ello, se separan el boro 10 y el boro 11 presentes en un compuesto de boro natural, lo que produce boro 10 altamente concentrado. El boro 10 utilizado en la presente invención puede concentrarse para aumentar su concentración, o bien puede utilizarse un producto comercial. Como producto comercial, por ejemplo, se puede utilizar ácido bórico concentrado 10B (fabricado por Stella Chemifa Corporation) como material de partida.
En este caso, el método para medir el boro 10 puede realizarse utilizando el equipo Agilent 7500 (fabricado por Agilent) mediante un método ICP-MS cuadrupolo (iCP-QMS) con un espectrómetro de masas cuadrupolo. El ICP-QMS utilizado para la medición se ajusta según la norma JIS K0133.
Actualmente, la forma L se utiliza como p-boronofenilalanina, y la L-p-boronofenilalanina también se puede utilizar preferentemente en la presente invención, aunque esta no se limita a ello. Es decir, se puede utilizar en la presente invención la p-boronofenilalanina racémica que contiene la forma D, o bien la forma D y la forma L.
En este caso, la p-boronofenilalanina se sintetiza, por ejemplo, mediante un método conocido, tras obtener boro con una mayor relación de boro 10 o tras obtener ácido bórico con una mayor relación de boro 10 (por ejemplo, H.R. Synder, A.J. Reedy, W.M.J. Lennarz, J.Am.Chem.Soc., 1958, 80, 835; C. Malan, C. Morin, SYNLETT, 1996, 167; US 5,157,149; JP-A-2000-212185 y JP-B-2979139), y puede utilizarse.
En este caso, la sal no está particularmente limitada, siempre que sea farmacológicamente aceptable. Entre los ejemplos de la sal de p-boronofenilalanina se incluyen las sales con un ácido orgánico, las sales con un ácido inorgánico, las sales con una base orgánica y las sales con una base inorgánica.
Entre los ejemplos de sales con un ácido orgánico se incluyen acetatos, trifluoroacetatos, fumaratos, maleatos, lactatos, tartratos, citratos y metanosulfonatos. Entre los ejemplos de sales con un ácido inorgánico se incluyen clorhidratos, sulfatos, nitratos, bromhidratos y fosfatos.
Entre los ejemplos de sales con una base orgánica se incluyen las sales con trietanolamina. Entre los ejemplos de sales con una base inorgánica se incluyen las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
En la solución inyectable de la presente invención, el contenido de p-boronofenilalanina o una sal de la misma, basado en la cantidad total de la solución inyectable, se ajusta adecuadamente en función del equilibrio con otros componentes. El contenido total de p-boronofenilalanina y/o una sal de la misma, basado en la cantidad total de la solución inyectable, no está particularmente limitado, pero preferiblemente es de 2.0 a 5.5 % p/v, más preferiblemente de 2.5 a 5.0 % p/v y aún más preferiblemente de 2.5 a 4.0 % p/v.
Cuando el contenido de p-boronofenilalanina en la solución inyectable de la presente invención se encuentra dentro de los rangos anteriores, la cantidad de la solución inyectable se mantiene dentro de una cantidad líquida adecuada durante la aplicación clínica, la estabilidad de la solución es buena y el efecto durante la administración es excelente.
Alcohol de azúcar
Un alcohol de azúcar utilizado en la presente invención es el sorbitol.
Como sorbitol, se puede utilizar preferiblemente el D-sorbitol, actualmente aprobado para su uso en medicamentos y cuya seguridad ha sido confirmada, pero no se limita a esto. Es decir, en la presente invención, también se puede utilizar la forma L o una mezcla de las formas L y D.
Como manitol (no reivindicado), se puede utilizar preferentemente D-manitol, actualmente aprobado para su uso en medicamentos y cuya seguridad ha sido confirmada, pero no se limita a ello. Es decir, en la presente invención, también se puede utilizar la forma L o una mezcla de ambas.
El contenido total del alcohol de azúcar utilizado en la solución inyectable de la presente invención depende de las cantidades de otros aditivos, pero preferiblemente es de 2.0 a 7.0 % p/v, más preferiblemente de 2.6 a 6.5 % p/v y aún más preferiblemente de 2.6 a 4.2 % p/v, con respecto a la cantidad total de la solución inyectable.
La cantidad de alcohol de azúcar se encuentra preferiblemente en un rango de 0.9 a 3.0, más preferiblemente de 0.9 a 2.0, y aún más preferiblemente de 1.1a 1.5, en relación molar, con respecto a la cantidad de p-boronofenilalanina. Cuando la cantidad de alcohol de azúcar se encuentra dentro de estos rangos, se puede suprimir la precipitación de p-boronofenilalanina y ajustar adecuadamente la relación de presión osmótica.
Antioxidante
Un antioxidante utilizado en la presente invención se selecciona del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio.
En este contexto, ejemplos de sales de ácido sulfuroso, bisulfito, ácido pirosulfuroso, ácido nitroso, ácido ascórbico, L-cisteína o ácido tioglicólico incluyen sales de metales alcalinos como sales de sodio y sales de potasio; Sales de metales alcalinotérreos, como las de calcio y magnesio; y sales inorgánicas, como las de aluminio y amonio. Además, por ejemplo, también se puede utilizar una sal con una base orgánica, como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina o N,N'-dibenciletilendiamina. Se prefieren especialmente las sales de sodio, potasio o amonio. Se reivindica un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio.
Se prefiere especialmente como antioxidante uno o más seleccionados del grupo que consiste en sulfito de sodio, sulfito de sodio seco, sulfito de potasio, sulfito de calcio, bisulfito de sodio, bisulfito de potasio, bisulfito de amonio, pirosulfito de sodio y pirosulfito de potasio. Se reivindica un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio.
El contenido total del antioxidante utilizado en la solución inyectable de la presente invención depende de las cantidades de otros aditivos en la mezcla, pero preferiblemente es de 0.005 a 2.0 % p/v, más preferiblemente de 0.005 a 1.5 % p/v, aún más preferiblemente de 0.005 a 1.2 % p/v, aún más preferiblemente de 0.01 a 0.6 % p/v y, lo más preferiblemente, de 0.01 a 0.03 % p/v, con respecto a la cantidad total de la solución inyectable.
Agua
La solución inyectable de la presente invención contiene además agua. El agua utilizada en la presente invención no está particularmente limitada, siempre que se utilice como componente de una inyección en el campo farmacéutico.
El contenido de agua utilizado en la solución inyectable de la presente invención depende de las cantidades de otros aditivos, pero preferiblemente es del 80 % p/v o superior, y más preferiblemente del 85 % p/v o superior, y preferiblemente del 95 % p/v o inferior, y aún más preferiblemente del 94 % p/v o inferior, con respecto a la cantidad total de la solución inyectable.
pH
El pH de la solución inyectable de la presente invención es preferiblemente neutro o ligeramente alcalino, considerando el equilibrio entre la administración in vivo y la estabilidad. Más específicamente, el pH se encuentra en un rango de 6.5 a 7.8, y más preferiblemente de 7.0 a 7.8, y particularmente desde el punto de vista de la estabilidad a largo plazo a bajas temperaturas, preferiblemente en un rango de pH superior a 7,4 y 7.8 o inferior, y particularmente preferiblemente en un rango de pH superior a 7.5 y 7.8 o inferior. Se puede utilizar un agente de ajuste de pH, un tampón o similar, adecuado en la técnica, para ajustar el pH según sea necesario.
Relación de presión osmótica
La relación de presión osmótica de la solución inyectable de la presente invención no está particularmente limitada, pero preferiblemente se encuentra en un rango de 1.0 a 1.8 en comparación con la solución salina fisiológica. Más preferiblemente, la relación de presión osmótica está en un rango de 1.1 a 1.5. Dentro de estos rangos, es posible reducir el dolor, evitar la aparición de flebitis y acortar el tiempo de administración en caso de una inyección intravenosa de gran volumen.
La solución inyectable de la presente invención puede contener adecuadamente diversos iones metálicos que pueden estar presentes in vivo, para garantizar la estabilidad in vivo e in vitro. Preferiblemente, contiene iones de sodio, y su concentración no está particularmente limitada, pero se prefiere especialmente entre 130 mEq/L y 160 mEq/L. Este rango numérico, cercano al rango de concentración de iones Na de un fluido corporal, es preferible para no alterar significativamente el equilibrio electrolítico entre los fluidos intracelular y extracelular.
Agente de ajuste del pH
La solución inyectable de la presente invención puede añadirse adecuadamente con un agente de ajuste del pH, como un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico o el ácido fosfórico, o un componente alcalino como el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio, según sea necesario. Además, es preferible utilizar un ácido orgánico además del ácido inorgánico o en su lugar. Como ácido orgánico, se utilizan preferentemente ácido cítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido metanosulfónico, y también ácido cítrico o ácido láctico.
Otros Componentes
La solución inyectable de la presente invención puede añadirse con un tampón, como una solución tampón de fosfato, una solución tampón de ácido tris-clorhídrico, una solución tampón de acetato, una solución tampón de carbonato o una solución tampón de citrato, según sea necesario. Estos tampones pueden ser útiles para estabilizar una preparación y reducir la irritación.
Además, la composición de la presente invención puede contener otros componentes habituales en el campo técnico de la presente invención, según sea necesario, a menos que sean contrarios al objeto de la presente invención. Entre los ejemplos de dicho componente se incluyen aditivos que se utilizan habitualmente en líquidos, en particular en composiciones acuosas, como conservantes como cloruro de benzalconio, sorbato de potasio e hidrocloruro de clorhexidina; estabilizantes como ácido edético Na; espesantes como hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; isotonizantes como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, sacarosa y glucosa; surfactantes como polisorbato 80 y aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado; isotónicos como cloruro de sodio, cloruro de potasio y glicerina; y reguladores de pH como hidróxido de sodio.
Cuando la solución inyectable de la presente invención se utiliza como medicamento, puede presentarse en forma de inyección intravenosa utilizando una solución. En particular, puede ser una solución para inyección intravenosa por goteo.
La solución inyectable se produce al disolver, suspender o emulsionar una cierta cantidad de un ingrediente activo en un disolvente acuoso (por ejemplo, agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, etc.), un disolvente oleoso (por ejemplo, aceite vegetal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón o aceite de maíz, propilenglicol, etc.) o similar, junto con un dispersante (por ejemplo, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, polietilenglicol, carboximetilcelulosa, alginato de sodio, etc.), un conservante (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, clorobutanol, fenol, etc.), un agente isotonizante (por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, glucosa, etc.) o similar. En este caso, se pueden utilizar, según se desee, aditivos como un agente solubilizante (por ejemplo, salicilato de sodio, acetato de sodio, etc.), un estabilizador (por ejemplo, albúmina sérica humana, etc.) y un agente calmante (por ejemplo, alcohol bencílico, etc.). Además, se puede añadir un antioxidante, un colorante o similar, y otros aditivos según sea necesario.
Además, también se puede utilizar un “vehículo farmacéuticamente aceptable”. Ejemplos de dichas sustancias incluyen disolventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotonizantes, tensioactivos, agentes calmantes y similares en preparaciones líquidas. Asimismo, se pueden utilizar aditivos de preparación como conservantes (antisépticos) y colorantes de acuerdo con un método convencional.
Ejemplos preferibles de “disolvente” incluyen alcoholes, propilenglicol, macrogol y similares.
Entre los ejemplos de agentes solubilizantes se incluyen polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, y similares.
Entre los ejemplos preferibles de “agente de suspensión” se incluyen polímeros hidrófilos como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, y similares.
Entre los ejemplos preferibles de “agente isotonizante” se incluyen glucosa, cloruro de sodio, glicerina, y similares.
Entre los ejemplos de “tensioactivos” se incluyen laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo, etc. Ejemplos preferibles del “agente calmante” incluyen alcohol bencílico y similares.
Ejemplos preferibles del “conservante” incluyen ésteres de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares.
Método para producir una solución inyectable (no reivindicado)
Un método para producir la solución inyectable de la presente invención no está particularmente limitado, pero, a modo de ejemplo, la solución inyectable se puede preparar al mezclar un agente de ajuste de pH, como hidróxido de sodio, agua y p-boronofenilalanina, y luego añadiendo un alcohol de azúcar. En este caso, durante la preparación, el orden puede ser importante para una producción más eficiente. De forma particularmente preferible, se prepara primero una solución de mezcla de agua y agente de ajuste del pH de un componente alcalino como hidróxido de sodio, y a continuación, se añade p-boronofenilalanina y se agita.
Posteriormente, se añade un alcohol de azúcar y se disuelve para preparar una solución inyectable. Siguiendo este protocolo, cada componente se disuelve eficientemente en poco tiempo y se prepara una excelente solución inyectable.
Las cantidades de agua, p-boronofenilalanina, alcohol de azúcar y agente de ajuste de pH en este momento coinciden con las descritas en la solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro.
Terapia de Captura de Neutrones
Administración
Como uso de la solución inyectable de la presente invención, se prefiere su uso como infusión intravenosa por goteo, siendo particularmente preferible una infusión intravenosa por goteo para la terapia de captura de neutrones con boro. La terapia de captura de neutrones es un método de tratamiento mediante un haz de partículas potente (rayo alfa, partícula de 7Li) generado por una reacción nuclear entre el boro 10 absorbido por las células tumorales y los neutrones y la solución inyectable de la presente invención se puede utilizar en este método con especial ventaja.
Antes de la irradiación, la solución inyectable de la presente invención se puede administrar previamente a un sujeto o animal, ajustarla para que recoja el boro 10 en el tumor y luego irradiarla con rayos de neutrones epitérmicos. Alternativamente, antes de la irradiación, la solución inyectable de la presente invención también se puede administrar previamente a un sujeto o animal, ajustarla para que recoja el boro 10 en el tumor y luego irradiarla con rayos de neutrones epitérmicos mientras se continúa la administración. La dosis de la solución inyectable de la presente invención no está particularmente limitada, pero se puede controlar para lograr una concentración intracelular de boro deseable. Dicha dosis se establece de acuerdo con el tipo o la progresión del tumor a aplicar, la edad o el peso del sujeto, etc., pero cuando la solución inyectable de la presente invención se utiliza para administración intravenosa, se administra mediante infusión intravenosa por goteo a una velocidad de 200 a 500 ml por hora durante 1.5 a 4.0 horas, y preferiblemente de 2.0 a 3.6 horas. Es particularmente preferible que la administración se inicie de forma continua desde antes del inicio de la irradiación neutrónica hasta durante la misma.
Por ejemplo, sin limitación, también resulta eficaz que, en pacientes con tumores cerebrales o cáncer de cabeza y cuello, la solución inyectable de la presente invención se ajuste a una concentración de p-boronofenilalanina de 150 a 250 mg/kg/hora, y más preferiblemente de 200 mg/kg/hora, y se administre durante 1.5 a 3 horas, y más preferiblemente de 2 horas, posteriormente, se administra de forma desacelerada de 80 a 120 mg/kg/hora, y más preferiblemente de 100 mg/kg/hora, y se irradie con rayos de neutrones epitérmicos durante dicha administración desacelerada durante un máximo de 0.5 a 1.5 horas, y preferiblemente de 1 hora. Al utilizar la solución inyectable de la presente invención, no es necesaria la preparación previa, y también es posible realizar una serie de administraciones desde el inicio hasta el final de la administración desacelerada con una sola solución inyectable.
En cuanto a la administración de p-boronofenilalanina, la concentración de boro 10 en los tejidos tumorales es de 20 ppm (109 átomos de boro 10 por célula) o más y 60 ppm o menos, preferiblemente de aproximadamente 20 ppm o más y 45 ppm o menos. En la práctica, también es posible medir la concentración sanguínea y predecir la cantidad presente en estos tejidos o células tumorales.
Irradiación
Es preferible controlar que la reacción nuclear de neutrones epitermales se produzca eficientemente en las células tumorales, y que los rayos alfa y las partículas de 7Li generadas por la reacción nuclear solo puedan destruir las células tumorales. Se calcula una dosis con base en la concentración de boro en sangre y la fluencia de neutrones irradiada al tejido, y esta dosis se multiplica por la efectividad biológica relativa (EBR) de p-boronofenilalanina para calcular una dosis equivalente de rayos X.
Por ejemplo, sin limitación, para pacientes con tumores cerebrales, la dosis cutánea se establece preferiblemente entre 6 y 12 Gy-Eq, y más preferiblemente alrededor de 8.5 Gy-Eq, y la irradiación puede administrarse durante aproximadamente 60 minutos por sesión como máximo. Alternativamente, sin limitación, para pacientes con cáncer de cabeza y cuello, la dosis mucosa se establece preferiblemente entre 10 y 15 Gy-Eq, y más preferiblemente alrededor de 12 Gy-Eq, y la irradiación puede administrarse durante aproximadamente 60 minutos por sesión como máximo.
Efecto de la presente invención
Un agente antitumoral de la presente invención es altamente seguro para los organismos vivos y puede exhibir un alto efecto antitumoral.
Antes de administrar la solución inyectable de la presente invención, también se puede utilizar la Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para medir la acumulación de p-boronofenilalanina. Por ejemplo, también es posible estimar la acumulación de compuestos de boro al administrar, además de p-boronofenilalanina, un compuesto radiactivo obtenido mediante el marcaje de p-boronofenilalanina con el radionúclido 18F (18F-fluoroboronofenilalanina: FBPA), y obteniendo imágenes de la distribución corporal total del compuesto radiactivo mediante PET Sin limitación, es particularmente preferible administrarla a un sujeto con una relación de concentración de boro en tejido canceroso/tejido normal de 2.5 o más, y preferiblemente de 3 o más en dicho examen PET
Por lo tanto, la solución inyectable de la presente invención se utiliza particularmente para la terapia de captura de neutrones. No se limita a una enfermedad diana, pero se prefiere el cáncer sólido, y el cáncer originado en células epiteliales (tumor epitelial) puede ser particularmente preferible. Normalmente, la enfermedad diana puede ser cáncer de piel, incluyendo melanoma o similares, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de útero, cáncer de ovario o cáncer de cabeza y cuello (cáncer oral, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer de lengua, etc.). Alternativamente, incluso un sarcoma originado en células no epiteliales puede ser objetivo. Típicamente, un sarcoma diana puede ser osteosarcoma, condrosarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma y angiosarcoma. Además de estos, tumores cerebrales como glioma, linfoma maligno primario del sistema nervioso central, meningioma, adenoma hipofisario, schwannoma y craneofaringioma pueden ser objetivos para el tratamiento. No solo se puede tratar el cáncer inicial y único, sino también el cáncer que se ha propagado a órganos individuales, el cáncer metastásico y el cáncer intratable.
La presente invención proporciona cada una de las siguientes realizaciones de soluciones inyectables.
[1] Una solución inyectable para la terapia de captura de neutrones de boro, que contiene:
p-boronofenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con una relación de átomos de boro en un compuesto del 75 % o superior;
sorbitol;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio; y
agua,
la solución inyectable tiene un pH de 6.5 a 7.8 y una relación de presión osmótica de 1.0 a 1.8
la solución inyectable se administra por goteo intravenoso.
[2] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con [1], se administra a una velocidad de 150 a 250 mg/kg/hora, como concentración de p-boronofenilalanina, durante 1.5 a 3 horas, y posteriormente se administra de forma desacelerada a una velocidad de 80 a 120 mg/kg/hora durante 0.5 a 1.5 horas, mientras se irradia un rayo de neutrones epitérmico durante la administración desacelerada.
[3] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con una cualquiera de [1] a [2], en la que la concentración de sorbitol es del 2.6 al 6.5 % p/v.
[4] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], en la que la relación de contenido de sorbitol con respecto al contenido de p-boronofenilalanina está en un rango de 0.9 a 3.0, en relación molar.
[5] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con [1] a [4], en la que la concentración del antioxidante es del 0.01 al 0.6 %.
[6] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con [1] a [5], que comprende además un agente de ajuste del pH.
[7] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con [6], en la que el agente de ajuste del pH es ácido clorhídrico.
[8] La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con [1] a [7], en la que el pH de la solución inyectable es superior a 7.5 y 7.8 o inferior.
[9] La solución inyectable, de acuerdo con una cualquiera de [1] a [8], para el tratamiento del cáncer sólido.
[10] La solución inyectable, de acuerdo con una cualquiera de [1] a [9], en la que el cáncer sólido es cáncer de cabeza y cuello o tumor cerebral.
[11] La solución inyectable de acuerdo con una cualquiera de [1] a [10], en la que la p-boronofenilalanina tiene una relación de boro 10 átomos de boro en un compuesto del 90 % o superior.
[12] La solución inyectable de acuerdo con una cualquiera de [1] a [11], en la que la p-boronofenilalanina tiene una relación de boro 10 átomos de boro en un compuesto del 90 % o superior.
[13] La solución inyectable de acuerdo con una cualquiera de [1] a [12], que comprende además un ácido orgánico.
[14] La solución inyectable de acuerdo con una cualquiera de [1] a [13], en la que el ácido orgánico es ácido cítrico o ácido láctico.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los ejemplos, pero estos no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplo de producción
Antes de producir una solución inyectable que contenía p-boronofenilalanina (BPA; en este caso se utilizó la forma L), se utilizó ácido bórico concentrado 10B, con un contenido de 10B del 96 % (fabricado por Stella Chemifa Corporation), obtenido mediante la concentración de boro con un número másico de 10 (boro 10). Utilizando el boro 10 altamente concentrado así obtenido, se produjo p-boronofenilalanina mediante un método convencional.
Ejemplos 1a 68 Preparación de una solución acuosa de BPA y sorbitol
Se preparó una solución acuosa con un contenido de BPA del 2.5 % p/v al 5.0 % p/v y D-sorbitol, bisulfito de sodio o pirosulfito de sodio, como se indica a continuación. Es decir, primero se suspendieron de 5 a 10 g de BPA en una solución preparada disolviendo de 1.05 a 2.08 g de hidróxido de sodio en 175 ml de agua. Se añadieron de 5.25 a 13.0 g de D-sorbitol y se agitó la mezcla para disolver el D-sorbitol. Se añadieron 0.02 g de bisulfito de sodio o pirosulfito de sodio a la mezcla y se disolvieron. Se añadieron 1.22 ml (a pH 7.6) o una cantidad adecuada de ácido clorhídrico 1 mol/l para ajustar el pH, y se añadió agua hasta completar un total de 200 ml. A continuación, la solución resultante se filtró con un filtro de 0.2 pm. La composición, la presión osmótica y el pH de cada solución acuosa se muestran en las Tablas 1 y 2.
Preparación de la solución acuosa de manitol y BPA
Las soluciones acuosas que se muestran en la Tabla 2 se prepararon de la misma manera que la solución acuosa de sorbitol y BPA, lo que permite la coexistencia del manitol en adición al sorbitol. Una composición, la relación de presión osmótica y el pH de cada solución acuosa se muestran en la Tabla 2.
Preparación de la solución acuosa de alcohol de azúcar y BPA
Las soluciones acuosas que se muestran en la Tabla 2 se prepararon de la misma manera que la solución acuosa de sorbitol y BPA, permitiendo la coexistencia de manitol en adición al sorbitol. La composición, la relación de presión osmótica y el pH de cada solución acuosa se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo comparativo 1
Preparación de la solución acuosa de L-BPA-fructosa
Se añadieron L-BPA y fructosa al agua para preparar de forma similar una solución acuosa de L-BPA-fructosa. Prueba de estabilidad 1
La evaluación de la estabilidad se realizó principalmente utilizando los siguientes modelos y condiciones como condiciones estándar para la prueba de estabilidad severa de medicamentos, según las directrices de la ICH.
Primero, como prueba de estabilidad 1, se realizó una prueba de almacenamiento a 40 °C. En esta prueba de almacenamiento, las soluciones acuosas se colocaron en un dispositivo de almacenamiento LH21-13M (fabricado por NAGANO SCIENCE co., LTD.) a 40 °C ± 2 °C, 75 ± 5 % de humedad relativa y en un lugar oscuro, durante 2 y 4 semanas. Se tomaron muestras de cada solución y se midieron las concentraciones de BPA, Tyr, Phe y Ac-BPA (cromatógrafo líquido de alta resolución serie Nexera X2, fabricado por Shimadzu Corporation) y se compararon con las del inicio de la prueba.
Aquí, las condiciones de medición por HPLC son las siguientes.
Columna utilizada: Mightysil RP-18GP (5 pm, 4.6 x 150 mm) fabricada por KANTO CHEMICAL CO., INC.
Fase móvil: Solución reactiva de fosfato disódico de sodio 0.05 mol/l (pH 2.5)/metanol (95:5)
Temperatura de la columna: Temperatura constante en torno a 40 °C
Caudal: aprox. 0.8 ml/min
Volumen de inyección: 10 pl
Longitud de onda de detección: 223 nm
Las composiciones de los ejemplos y los resultados de la evaluación de estabilidad 1 se muestran en las Tablas 1 y 2. Las cantidades residuales de BPA en las tablas indican las cantidades residuales de BPA después de 4 semanas de almacenamiento, cuando la cantidad de BPA utilizada para la producción en la prueba de estabilidad 1 fue del 100 %. Aunque no se muestra en las tablas, se evaluó la cantidad inicial de tirosina como indicador del estado de descomposición inicial del BPA debido a la coexistencia de componentes distintos del BPA en la composición.
Tabla 1
(continuación)
(% de BPAy aditivos significa%p/v)
Como se muestra en la Tabla 1, las composiciones de todos los ejemplos mostraron buena estabilidad. En los casos en que la concentración de BPA se ajustó al 2.5 % p/v y la concentración de sorbitol se incrementó al 5.35 % p/v o al 6.5 % p/v, incluso verificando el tipo y la concentración del antioxidante en las mismas condiciones, se obtuvieron composiciones con buena estabilidad de forma similar.
Tabla 2 (Los ejemplos 56-59 no se ajustan a las reivindicaciones)
(% de BPAy aditivos significa p/v%)
En la prueba de almacenamiento de las composiciones de la Tabla 2, se observó que la p-boronofenilalanina se retenía en las soluciones acuosas de los Ejemplos al 99 % o más, incluso después de 4 semanas o más. En la observación de las propiedades de retención, no se observaron cambios en los componentes, ni siquiera en el color y la apariencia. En los Ejemplos 50 a 55, se observó un aumento inicial en el contenido de tirosina. Por otro lado, una preparación de fructosa se descompone notablemente y cambia de color, y la concentración de BPA se reduce considerablemente, mientras que las soluciones de inyección de los Ejemplos que contienen sorbitol o manitol muestran pocos cambios de concentración y son estables.
Al determinar exhaustivamente los resultados de solubilidad y la prueba de almacenamiento, se observó que las soluciones de inyección que contienen sorbitol o manitol de los Ejemplos presentan una excelente estabilidad a un pH de 7,4 a 7.8 y un almacenamiento a 40 °C, así como una excelente homogeneidad de la solución.
Ejemplos 69 a 72
Preparación de una solución acuosa de BPA y sorbitol
Se preparó una solución acuosa con 3 % p/v de BPA, D-sorbitol y bisulfito de sodio de la siguiente manera. Primero, se añadieron 0.62 g de hidróxido de sodio a 87 ml de agua y se agitó la mezcla. Se suspendieron 3 g de L-BPA. Se añadieron 3.15 g de D-sorbitol y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para disolver completamente el D-sorbitol. Se añadieron 0.02 g de bisulfito de sodio y se añadió una cantidad adecuada de 1 mol/l de ácido clorhídrico o 1 mol/l de ácido cítrico a temperatura ambiente para ajustar el pH. Finalmente, se añadió agua hasta completar un total de 100 ml.
Prueba de estabilidad 2
La solución acuosa de sorbitol BPA así preparada se sometió a la prueba de estabilidad 2. En esta prueba, la solución acuosa de sorbitol BPA se sometió a una prueba de almacenamiento a 5 °C. En esta prueba, la muestra se dejó reposar a 5 °C ± 3 °C/humedad ambiental/lugar oscuro, y se midió la presencia o ausencia de turbidez y el tiempo transcurrido hasta su aparición. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 (El ejemplo 69 no se ajusta a las reivindicaciones)
Ejemplo 69: HCl 0.09 % p/v
Ejemplos 70-72: Ácido cítrico 0.15 % p/v
Como resultado, se observó que, en el Ejemplo 69, donde se utilizó ácido clorhídrico como regulador a un pH de 7.0, podría producirse turbidez tras el almacenamiento.
A continuación, se preparó una solución acuosa con 3 % p/v de BPA, D-sorbitol y bisulfito de sodio de la siguiente manera:
Primero, se añadieron 0.32 g de hidróxido de sodio a 43 ml de agua y se agitó la mezcla. Se suspendieron 1.50 g de L-BPA. Se añadieron 1.575 g de D-sorbitol y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos para disolver completamente el D-sorbitol. Se añadieron 0.01 g de bisulfito de sodio y una cantidad adecuada de ácido clorhídrico 1 mol/l a temperatura ambiente para ajustar el pH, y se añadió agua para completar un total de 50 ml.
Tabla 4
Como resultado, al utilizar ácido clorhídrico, podría producirse turbidez al almacenarse a 5 °C, especialmente en un rango de pH bajo. Por otro lado, la precipitación podría suprimirse añadiendo ácido cítrico en lugar de ácido clorhídrico. En una inyección intravenosa, la presencia (precipitación) de partículas finas insolubles plantea un problema, pero la precipitación puede suprimirse incluso durante el almacenamiento a bajas temperaturas, de modo que se puede obtener una preparación estable y excelente.
Prueba de administración para sujetos con cáncer de cabeza y cuello
Utilizando la misma solución acuosa que en el Ejemplo 20 como solución inyectable, excepto por el ajuste a 0.02%p/v de bisulfito de sodio y una relación de presión osmótica de 1.3, se aplicó terapia de captura de neutrones a sujetos con 21 casos de cáncer de cabeza y cuello que no fueron efectivos con el tratamiento estándar. Antes de la administración de la solución inyectable, se utilizó Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para medir la acumulación de p-boronofenilalanina. Se administró el compuesto radiactivo marcado, obtenido mediante el marcaje de p-boronofenilalanina con el radionúclido 18F (18F-fluoroboronofenilalanina: FBPA), y se estimó la acumulación de compuestos de boro mediante imágenes de la distribución corporal total mediante PET. La solución inyectable se administró a sujetos con una relación de concentración de boro en tejido canceroso/tejido normal de 3 o más, según PET.
Antes de la irradiación, se administró la solución inyectable a los sujetos. Para que el boro 10 se acumulara en los tumores, la solución inyectable para administración intravenosa se ajustó a una concentración de BPA de 200 mg/kg/hora para cada paciente y se administró durante 2 horas. Posteriormente, se administró de forma desacelerada hasta alcanzar una dosis de 100 mg/kg/hora, irradiando rayos de neutrones epitérmicos durante la administración desacelerada.
En cuanto a la administración de p-boronofenilalanina, se confirmó que la concentración sanguínea de boro 10 fue de aproximadamente 20 ppm (109 átomos de boro 10 por célula) o superior, y de 45 ppm o inferior. Por lo tanto, se midió la concentración sanguínea y se predijo la cantidad presente en estos tejidos o células tumorales.
Irradiación
Para cada paciente con cáncer de cabeza y cuello, se ajustó una dosis mucosa de aproximadamente 12 Gy-Eq, y la irradiación se realizó durante aproximadamente 60 minutos por vez, como máximo. Se muestra un gráfico que muestra la relación entre el tiempo (eje horizontal [h]) en el que se administró la solución inyectable utilizada en esta prueba a un sujeto y una concentración sanguínea de 10B (|jg/ml) (Fig. 1). En cuanto a la p-boronofenilalanina administrada, se confirmó que la concentración sanguínea de boro 10 era de 20 ppm o más y de 45 ppm o menos. En cuanto a los sujetos particularmente eficaces, se demostró que los valores se encontraban en este rango en un intervalo de tiempo de 2 horas o más y más de 3 horas después del inicio de la administración (Fig. 1).
Como resultado, en primer lugar, no se observó ningún efecto adverso durante la administración de la solución inyectable en ninguno de los sujetos. Es decir, ninguno de los sujetos desarrolló síntomas de shock en el momento de la administración. Además, no se observó flebitis después de la administración. Tras la irradiación con neutrones, en 15 casos, se logró un efecto de reducción tumoral durante 90 días. La tasa de respuesta a los 90 días fue del 71.4 %.
Prueba de administración para sujetos con tumores cerebrales
Utilizando la misma solución acuosa del Ejemplo 20 como solución inyectable, con el ajuste al 0.02 % de bisulfito de sodio y una relación de presión osmótica de 1.3, se administró terapia de captura de neutrones a sujetos con tumores cerebrales que no habían sido efectivos con el tratamiento estándar. Antes de la administración de la solución inyectable, se midió la acumulación de p-boronofenilalanina mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Se administró el compuesto radiactivo marcado, obtenido mediante el marcaje de p-boronofenilalanina con radionúclido 18F (18F-fluoroboronofenilalanina: FBPA), y se estimó la acumulación de compuestos de boro mediante imágenes de la distribución corporal total mediante<p>E<t>La solución inyectable se administró a sujetos con una relación de concentración de boro en tejido canceroso/tejido normal de 3 o más, según dicho examen PET
Antes de la irradiación, se administró la solución inyectable a los sujetos. Para que el boro 10 se acumulara en los tumores, la solución inyectable para administración intravenosa se ajustó a una concentración de BPA de 200 mg/kg/hora para cada paciente y se administró durante 2 horas. Posteriormente, se administró de forma desacelerada hasta alcanzar una dosis de 100 mg/kg/hora. Durante esta administración, se irradiaron rayos de neutrones epitérmicos.
En cuanto a la p-boronofenilalanina administrada, se confirmó que la concentración sanguínea de boro 10 era de aproximadamente 20 ppm (109 átomos de boro 10 por célula) o más y de 45 ppm o menos. Por lo tanto, se midió la concentración sanguínea y se predijo la cantidad presente en estos tejidos o células tumorales.
Irradiación
Para cada paciente con tumor cerebral, se ajustó una dosis cutánea de aproximadamente 8.5 Gy-Eq, y la irradiación se realizó durante aproximadamente 60 minutos por sesión como máximo.
Como resultado, en primer lugar, no se observó ningún efecto adverso durante la administración de la solución inyectable en ninguno de los sujetos. Es decir, ninguno de los sujetos desarrolló síntomas de shock en el momento de la administración. Además, no se observó flebitis después de la administración. Tras la irradiación con neutrones, la tasa de prolongación de la vida durante un año en 27 casos fue del 81.5 %.
Claims (6)
1. Una solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, la solución de inyección comprende: p-boronofenilalanina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con una relación de boro 10 de átomos de boro en un compuesto de 75 % o superior;
sorbitol;
un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en pirosulfito de sodio, sulfito de sodio y bisulfito de sodio; y agua.
la solución inyectable tiene un pH de 6.5 a 7.8 y una relación de presión osmótica de 1.0 a 1.8,
la solución inyectable se administra por goteo intravenoso.
2. La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con la reivindicación 1, que se administra a una velocidad de 150 a 250 mg/kg/hora, como concentración de p-boronofenilalanina, durante 1.5 a 3 horas, y posteriormente se administra de forma desacelerada a una velocidad de 80 a 120 mg/kg/hora durante 0.5 a 1.5 horas, mientras se irradia un rayo de neutrones epitérmico durante la administración desacelerada.
3. La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la concentración de sorbitol es del 2.6 al 6.5 % p/v.
4. La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones con boro, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la relación de sorbitol con respecto al contenido de p-boronofenilalanina está comprendida entre 0.9 y 3.0, en relación molar.
5. La solución inyectable para la terapia de captura de neutrones de boro, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en la que la concentración del antioxidante es del 0.01 al 0.6 % p/v.
6. La solución inyectable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento del cáncer sólido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019165979 | 2019-09-12 | ||
| PCT/JP2020/034086 WO2021049520A1 (ja) | 2019-09-12 | 2020-09-09 | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES3024982T3 true ES3024982T3 (en) | 2025-06-05 |
Family
ID=74865709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20863900T Active ES3024982T3 (en) | 2019-09-12 | 2020-09-09 | Injection containing p-boronophenylalanine |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12343354B2 (es) |
| EP (1) | EP4029505B1 (es) |
| JP (2) | JPWO2021049520A1 (es) |
| KR (1) | KR20220062367A (es) |
| CN (1) | CN114423458A (es) |
| AR (1) | AR119936A1 (es) |
| AU (1) | AU2020347682B2 (es) |
| CA (1) | CA3151009A1 (es) |
| ES (1) | ES3024982T3 (es) |
| PL (1) | PL4029505T3 (es) |
| TW (1) | TWI905111B (es) |
| WO (1) | WO2021049520A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2024132863A (ja) * | 2023-03-14 | 2024-10-01 | 禾榮科技股▲フン▼有限公司 | ホウ素錯体含有凍結乾燥粉末及びその形成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5179619A (en) | 1974-04-22 | 1976-07-12 | Yutaka Kawano | Kyujokokuenchutetsu no seizohoho |
| US5157149A (en) | 1991-06-04 | 1992-10-20 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Enantioselective synthesis of L-(-)-4- boronophenylalanine (L-BPA) |
| US5492900A (en) | 1993-09-10 | 1996-02-20 | Neutron Technology Corporation | Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA) |
| JP2979139B2 (ja) | 1998-03-11 | 1999-11-15 | 東北大学長 | Ｌ−パラボロノフェニルアラニンの製造方法 |
| JP2000212185A (ja) | 1999-01-14 | 2000-08-02 | Ajinomoto Co Inc | パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| US6169076B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-01-02 | Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. | P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols |
| GB0222945D0 (en) | 2002-10-03 | 2002-11-13 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Therapeutic compositions |
| JP5150084B2 (ja) | 2006-10-17 | 2013-02-20 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 高水溶性ｐ−ボロノフェニルアラニン含有組成物 |
| JP5345771B2 (ja) * | 2007-08-27 | 2013-11-20 | 公立大学法人大阪府立大学 | ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物 |
| JP2013173804A (ja) * | 2013-06-14 | 2013-09-05 | Osaka Prefecture Univ | ｐ−ボロノフェニルアラニンとソルビトールとを含有する液状組成物 |
| RU2563211C2 (ru) | 2013-10-02 | 2015-09-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция в инъекционной форме с анальгетической активностью (варианты) |
-
2020
- 2020-09-09 AU AU2020347682A patent/AU2020347682B2/en active Active
- 2020-09-09 WO PCT/JP2020/034086 patent/WO2021049520A1/ja not_active Ceased
- 2020-09-09 JP JP2021545564A patent/JPWO2021049520A1/ja active Pending
- 2020-09-09 CA CA3151009A patent/CA3151009A1/en active Pending
- 2020-09-09 ES ES20863900T patent/ES3024982T3/es active Active
- 2020-09-09 EP EP20863900.5A patent/EP4029505B1/en active Active
- 2020-09-09 US US17/753,658 patent/US12343354B2/en active Active
- 2020-09-09 CN CN202080064227.6A patent/CN114423458A/zh active Pending
- 2020-09-09 PL PL20863900.5T patent/PL4029505T3/pl unknown
- 2020-09-09 KR KR1020227012002A patent/KR20220062367A/ko active Pending
- 2020-09-10 AR ARP200102517A patent/AR119936A1/es not_active Application Discontinuation
- 2020-09-11 TW TW109131216A patent/TWI905111B/zh active
-
2024
- 2024-11-18 JP JP2024200556A patent/JP2025015727A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4029505A4 (en) | 2023-10-11 |
| AR119936A1 (es) | 2022-01-19 |
| TW202114717A (zh) | 2021-04-16 |
| US12343354B2 (en) | 2025-07-01 |
| CN114423458A (zh) | 2022-04-29 |
| EP4029505C0 (en) | 2025-04-16 |
| CA3151009A1 (en) | 2021-03-18 |
| US20220280540A1 (en) | 2022-09-08 |
| TWI905111B (zh) | 2025-11-21 |
| PL4029505T3 (pl) | 2025-08-04 |
| JPWO2021049520A1 (es) | 2021-03-18 |
| WO2021049520A1 (ja) | 2021-03-18 |
| KR20220062367A (ko) | 2022-05-16 |
| JP2025015727A (ja) | 2025-01-30 |
| EP4029505B1 (en) | 2025-04-16 |
| AU2020347682B2 (en) | 2025-08-28 |
| EP4029505A1 (en) | 2022-07-20 |
| AU2020347682A1 (en) | 2022-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2626582T3 (es) | Formulación de producto de contraste y su procedimiento de preparación asociado | |
| BR112018012009B1 (pt) | Uso de hexil 5-ala éster (hal) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo | |
| EA023535B1 (ru) | Композиция водного радиопротекторного фармацевтического раствора и способ предотвращения, снижения или исключения эффектов ионизирующей радиации | |
| JP7529305B2 (ja) | アスタチン溶液及びその製造方法 | |
| ES3028873T3 (en) | Small molecules for the treatment of primary cancer and cancer metastasis | |
| JP2025015727A (ja) | ｐ－ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤 | |
| ES3024364T3 (en) | Method for preventing precipitation of injectable solution containing p-boronophenylalanine | |
| JP2023536115A (ja) | 乳癌の診断と治療のための薬剤の調製におけるミトキサントロン製剤の使用 | |
| DK2262493T3 (en) | METHODS OF TREATMENT WITH prolonged continuous infusion of Belinostat | |
| ES2965179T3 (es) | Derivado polimérico soluble en agua de venetoclax | |
| PT1019037E (pt) | Medicamentos contendo o acido delta-aminolevulico | |
| BR112019021445A2 (pt) | formulações com estabilidade aprimorada e biodisponibilidade para administração de (e)-2,6-dialcóxiestiriil 4-benzilsulfonas substituídas | |
| HK40067136A (zh) | 含有对二羟硼基苯丙氨酸的注射液剂 | |
| RU2833356C1 (ru) | СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ВЫПАДЕНИЯ ОСАДКА В ИНЪЕКЦИОННОМ РАСТВОРЕ, СОДЕРЖАЩЕМ п-БОРОНОФЕНИЛАЛАНИН | |
| WO2024006901A1 (en) | Uses of bipolar trans carotenoids in the treatment of cancer | |
| RU2662088C1 (ru) | Радиофармацевтическая композиция для лечения боли при воспалительных заболеваниях суставов | |
| den Brok et al. | Compatibility and stability of the novel anti-cancer agent C1311 in infusion devices and its in vitro biocompatibility | |
| HK40063208A (en) | Method for preventing precipitation of injectable solution containing p-boronophenylalanine | |
| BR122023013738B1 (pt) | Formulação farmacêutica de cloridrato de etelcalcetida (amg 416) | |
| BR112015032615B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida estável de etelcalcetida (amg 416) | |
| HK1152247B (en) | Methods of treatment employing prolonged continuous infusion of belinostat |