BR112018012009B1

BR112018012009B1 - Uso de hexil 5-ala éster (hal) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Info

Publication number: BR112018012009B1
Application number: BR112018012009-0A
Authority: BR
Inventors: Kjetil Hestdal
Original assignee: Photocure Asa
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-19
Publication date: 2023-12-19
Also published as: US11311620B2; JP2018537514A; US20200155683A1; JP6926086B2; RU2018124868A3; AU2016372573B2; RU2018124868A; US10556010B2; CN108601836A; WO2017103283A1; EP3389717A1; AU2016372573A1; CA3008551A1; US20180369379A1; BR112018012009A2; GB201522309D0; KR20180094987A

Abstract

terapia neoadjuvante para câncer de bexiga. essa invenção está relacionada a uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em pacientes com câncer de bexiga que aguardam uma cistectomia e métodos de realizar tal terapia neoadjuvante. em particular, a invenção está relacionada a uma composição compreendendo hexil 5-ala éster (hal) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda cistectomia, a terapia compreendendo instilar a dita composição dentro da bexiga do dito paciente e expor o interior da dita bexiga a luz.

Description

[001] Esta invenção refere-se a uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em pacientes com câncer de bexiga que estão aguardando uma cistectomia e métodos de realização de tal terapia neoadjuvante.

[002] O câncer de bexiga é o nono diagnóstico mais comum de câncer em todo mundo, com mais de 330.000 casos novos todos os anos e mais de 130.000 mortes por ano. Qualquer que seja a época, 2,7 milhões de pessoas têm um histórico de câncer urinário de bexiga.

[003] O diagnóstico de câncer de bexiga depende, em última instância, do exame cistoscópico da bexiga (cistoscopia) e da avaliação histológica do tecido extraído. Em geral, a cistoscopia é inicialmete realizada em consultório, utilizando instrumentos flexíveis. No diagnóstico inicial de câncer de bexiga, 70% dos casos são diagnosticados como câncer de bexiga músculo não invasivo (NMIBC) e aproximadamente 30% como câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC).

[004] Se um tumor de bexiga for detectado durante a cistoscopia, o paciente submeter-se-á a ressecção transuretral (TUR), isto é, um procedimento onde a bexiga é visualizada através da uretra e os tumores e lesões são extraídos. No caso de NMIBC, tal ressecção é remover completamente o tumor, enquanto no caso de MIBC, tal ressecção é de natureza paliativa. Além da ressecção do tumor, a TUR é também realizada para permitir um diagnóstico histológico correto das biópsias do tumor/tumor extraído por um patologista.

[005] Para pacientes com MIBC, o principal tratamento é a cistectomia radical, ou seja, a remoção da bexiga e de órgãos adjacentes, ou seja, próstata e vesículas seminais em homens, e o útero e seus órgãos anexos em mulheres. Isso também inclui a dissecação dos linfonodos regionais. A cistectomia é defendida também em pacientes com NMIBC que estão em alto risco de progressão, ou seja, pacientes com múltiplos tumores de alto grau recorrentes ou tumores de alto grau T1 ou tumores de alto grau com carcinoma in situ (CIS) simultâneo. Além disso, a cistectomia é preconizada em pacientes com NMIBC que receberam imunoterapia com Bacillus Calmette-Guerin (BCG), mas onde tal tratamento falhou.

[006] Apesar de ser o principal padrão para o tratamento de MIBC e defendido em pacientes com determinados tipos de NMIBC, a cistectomia radical proporciona somente uma sobrevivência de 5 anos em aproximadamente 50% dos pacientes. A fim de melhorar esses resultados insatisfatórios, o uso de terapias neoadjuvantes, ou seja, terapias antes do tratamento de cistectomia principal, tem sido explorado desde a década de 1980.

[007] A radioterapia neoadjuvante tem sido utilizada, mas a redução do estágio de apresentação do câncer após a radioterapia demora cerca de 4-6 semanas. Adicionalmente, uma demora da cirurgia em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado para além de 90 dias demonstrou causar um aumento significativo em doença extravesical (81 contra 52%). A radioterapia neoadjuvante não é recomendada de acordo com as atuais diretrizes Européias sobre MIBC, uma vez que não existem dados para suportar que a radioterapia neoadjuvante para MIBC operável aumenta a sobrevida.

[008] A quimioterapia neoadjuvante tem muitas vantagens incluindo o fato que a quimioterapia é administrada no primeiro momento, quando se espera que a carga de doença micrometastática seja baixa; que a tolerabilidade da quimioterapia seja melhor antes da cistectomia do que depois; e que, hipoteticamente, os pacientes com doença micrometastática possam responder a terapia neoadjuvante e assim revelar um estado patológico favorável determinado principalmente pelo status de linfonodo negativo e margens cirúrgicas negativas. A quimioterapia contendo cisplatina neoadjuvante demonstrou melhorar significativamente a sobrevivência (5% de melhoria absoluta na sobrevivência em 5 anos). No entanto, como dito acima, a cistectomia tardia pode comprometer o resultado em pacientes que não são sensíveis a quimioterapia e, geralmente, a anemia e neuropatia pré-operatória é mais comum em pacientes que recebem quimioterapia neoadjuvante antes da cistectomia. As atuais diretrizes Européias sobre MIBC afirmam que "... quimioterapia adjuvante tem suas limitações em relação à seleção de pacientes, ao desenvolvimento atual da técnica cirúrgica e às combinações atuais de quimioterapia”. Portanto, há espaço para melhoria das terapias neoadjuvantes para pacientes com câncer de bexiga que precisam se submeter a uma cistectomia.

[009] Portanto, sugerimos que um paciente com câncer de bexiga aguardando uma cistectomia receba terapia neoadjuvante compreendendo a instilação dentro da bexiga do referido paciente de uma composição compreendendo hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a exposição do interior da referida bexiga à luz.

[010] No tratamento de câncer de bexiga, a instilação dentro da bexiga de um paciente de uma composição compreendendo HAL ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a exposição do interior da referida bexiga à luz azul pode ser utilizada para melhorar a visualização de câncer de bexiga durante a cistoscopia e/ou a TUR. Como procedimento padrão, a cistoscopia e a TUR são executadas usando a luz branca. Entretanto, visto que o uso da luz branca pode levar à não identificação de lesões que estão presentes, mas não visíveis, o diagnóstico fotodinâmico (PDD) é usado frequentemente em tais procedimentos. O PDD envolve a administração de um fotossensibilizador ou de um precursor do mesmo (isto é, um "agente fotossensibilizador") em uma área de interesse. O fotossensibilizador ou o precursor do mesmo é incorporado nas células, onde um precursor de fotossensibilizador é convertido em um fotossensibilizador ativo. Mediante a exposição da área de interesse à luz de um comprimento de onda adequado, o fotossensibilizador é excitado e, mediante relaxamento a seu estado fundamental, a fluorescência ocorre.

[011] O hexil 5-ALA éster (hexaminolevulinato, HAL) e seus sais são tais agentes fotossensibilizadores. Preferivelmente, o HAL penetra rapidamente em células proliferantes, por exemplo, células de tumor, onde é convertido em porfirinas, que são fotossensibilizadores e compostos fluorescentes. Sob a iluminação de luz azul subsequente, as porfirinas emitem luz vermelha e assim permitem a visualização específica e exata do tumor. Hexvix® (Photocure ASA, Noruega e Ipsen SA, França) é um medicamento aprovado comercialmente disponível que compreende HAL e é usado em PDD em procedimentos de cistoscopia e TUR.

[012] Em pacientes com NMIBC, cistoscopia e TUR guiada por HAL aumentaram a detecção de tumores papilares e de lesões carcinoma in situ planas (CIS), o último dos quais são de difícil detecção com a luz branca apenas. A TUR guiada por HAL de câncer de bexiga em pacientes com NMIBC reduziu ainda mais a taxa de tumor residual depois de tais procedimentos e conduziu a taxas superiores de sobrevivência livre de recorrência (RFS) e intervalos prolongados de RFS comparados à TUR com luz branca apenas (ver Rink et al., Eur Urol 4(64), 2013, 624). As diretrizes europeias existentes sobre NMIBC e declarações em consenso de diversos grupos de peritos recomendam o uso de TUR guiada por HAL em vários ajustes no tratamento do NMIBC e alguns até recomendam seu uso em todos os pacientes com NMIBC em TUR inicial (Witjes et al., Eur Urol 1(66), 2014, 863).

[013] Também em pacientes com MIBC, a TUR guiada por HAL impacta a sobrevivência livre de recorrência: em 268 pacientes consecutivos que se submeteram à cistectomia foi investigado retrospectivamente se os pacientes antes da cistectomia tinham se submetido à TUR guiada por HAL ou se a TUR foi realizada com luz branca apenas. A análise Kaplan-Meier foi utilizada para estimar a sobrevivência livre de recorrência (RFS) e a sobrevivência geral (OS). A RFS de 3 anos foi de 69,8% nos pacientes com TUR guiada por HAL e 58,2% nos pacientes com TUR com luz branca apenas. A OS de 3 anos foi de 65,0% nos pacientes com TUR guiada por HAL e 56,6%. Estes resultados indicam que a TUR guiada por HAL está associada com a RFS melhorada após cistectomia nos pacientes com MIBC (ver G. Gakis et al., Urology Vol. 82, Issue 3, Supplement, Unmoderated Posters, UP.046).

[014] A taxa de tumor residual e a detecção de todas as lesões de tumor na bexiga durante a TUR realizada em pacientes com MIBC não é um problema, uma vez que a bexiga é removida em sua totalidade de qualquer maneira. Dessa forma, a TUR em pacientes com MIBC é usualmente realizada com luz branca apenas e não há nenhuma recomendação em diretrizes de se usar orientação por HAL sob tais TURs.

[015] Claramente, em vista de seu uso atual no tratamento do câncer de bexiga, é surpreendente que o HAL possa ser usado como uma terapia neoadjuvante para pacientes com câncer de bexiga que estão aguardando uma cistectomia.

[016] O HAL possui várias vantagens em comparação com radioterapia neoadjuvante ou quimioterapia mencionado acima, onde náuseas, vômitos, fadiga, anemia, danos nas superfícies epiteliais, desconforto intestinal/gastrointestinal, estresse, nefrotoxicidade, neurotoxicidade, inchaço, depressão do sistema imunológico e infertilidade são efeitos adversos bem conhecidos e comuns. De forma oposta, as reações adversas mais relatadas ao HAL (na forma de Hexvix®) foram transitórias e de leve a moderada intensidade. As reações adversas mais frequentemente reportadas nos estudos clínicos com Hexvix® foram o espasmo da bexiga, relatado por 2,4% dos pacientes, disúria (1,8%), dor na bexiga (1,7%) e hematúria (1,7%).

[017] Adicionalmente, o HAL tem um perfil metabólico altamente favorável em comparação a agentes quimioterapêuticos neoadjuvantes, por exemplo, cisplatina. O HAL interfere com a via biossintética da própria heme do corpo e leva ao acúmulo de porfirinas fotoativas, particularmente a protoporfirina IX (PpIX), que é o último intermediário na síntese da heme. Como tais porfirinas fotoativas são compostos que ocorrem naturalmente no corpo, há um “processo natural” no corpo para degradar (metabolizar) e excretar a heme degradada.

[018] Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreendendo a instilação dentro da bexiga do referido paciente de uma composição compreendendo hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a exposição do interior da referida bexiga à luz.

[019] Em um primeiro aspecto alternativo, a invenção proporciona uma composição compreendendo o hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreende instilar a composição dentro da bexiga do paciente e expor o interior da bexiga à luz.

[020] O câncer de bexiga no contexto da invenção é o câncer de bexiga muscular invasivo (MIBC) ou o câncer de bexiga muscular não invasivo (NMIBC). Neste último caso, o NMIBC é um com risco elevado de progressão, incluindo múltiplos tumores de alto grau recorrentes ou tumores de alto grau T1 ou tumores de alto grau com carcinoma in situ (CIS) simultâneo.

[021] A expressão "terapia neoadjuvante" significa a administração de um agente terapêutico antes do principal tratamento para a doença. No contexto da invenção, o tratamento principal é cistectomia e a doença é câncer de bexiga, isto é, MIBC ou NMIBC.

[022] O termo "5-ALA" denota o ácido 5-aminolevulínico, ou seja, ácido 5- amino-4-oxopentanóico.

[023] A expressão "hexil 5-ALA éster" (HAL) denota aminolevulinato de n- hexila, isto é, 5-amino-4-oxo-pentanoato de n-hexila.

[024] A expressão "sal farmaceuticamente aceitável” denota um sal que seja apropriado para uso no produto farmacêutico seco e que cumpra as exigências relacionadas a, por exemplo, segurança, biodisponibilidade e tolerância (ver, por exemplo, P. H. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).

[025] A síntese de hexil 5-ALA éster é conhecida na arte e pode ser preparada como descrito em, por exemplo, WO 96/28412, todo o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência. Em suma, o hexil 5-ALA éster pode ser preparado pela reação de 5-ALA com hexanol na presença de um catalizador, por exemplo. um ácido. Adicionalmente, o cloridrato de hexil 5-AFA éster está comercialmente disponível, por exemplo, na forma de Hexvix® (Photocure ASA e Ipsen Pharma SA) ou Cysview® (Photocure Inc.).

[026] O hexil 5-ALA éster para uso nas modalidades da invenção está preferivelmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais são preferencialmente sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos adequados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, nítrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfônico e os derivados de ácido sulfônico, os sais de ALA-ésters e os últimos ácidos são descritos em WO 2005/092838 de Photocure ASA, todo o conteúdo do qual é aqui incorporado por referência. Um ácido preferencial é o ácido clorídrico, HCl. Os procedimentos sintéticos para a formação de sal são conhecidos na arte e estão descritos, por exemplo, no documento WO 2005/092838.

[027] A concentração de HAL na composição para o uso na invenção está convenientemente na faixa de 0,1 a 5% em peso do peso total da composição ou da concentração equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de HAL, preferencialmente de 0,15 a 3,5%, e mais preferencialmente 0,17% (correspondendo a, por exemplo, 0,2% de cloridrato de HAL).

[028] A composição para uso na invenção pode compreender veículos, excipientes ou estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis. A composição para uso na invenção é preferencialmente uma composição semissólida ou uma composição líquida. O termo "semissólido" indica um estado físico que não é sólido nem líquido. Semissólidos (ou quase sólidos) são semelhantes a um sólido em alguns aspectos, por exemplo, um semissólido pode suportar seu próprio peso e manter a sua forma, mas também partilha de algumas propriedades dos líquidos, tais como conformidade à forma de algo que lhe aplica pressão, ou a capacidade de fluir sob pressão. Semissólidos são caracterizados por uma estrutura tridimensional que é suficiente para conferir caráter tipo sólido ao sistema não perturbado, mas que é facilmente quebrada e realinhada sob uma força aplicada. Semissólidos têm uma rigidez e uma viscosidade intermediária entre um sólido e um líquido. As composições semissólidas preferidas são espumas, géis e loções, de preferência géis e loções de baixa viscosidade. No entanto, composições líquidas são preferidas, especialmente composições líquidas que são soluções ou suspensões de HAL em um veículo líquido. Os veículos líquidos preferidos são água ou soluções aquosas, sendo os veículos líquidos mais preferidos os tampões aquosos.

[029] A composição para uso na invenção pode conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsionantes, mucoadesivos, agentes de penetração em superfície ou agentes quelantes (ver, por exemplo, WO 2010/142457).

[030] Em uma modalidade preferencial, a composição para uso na invenção é uma composição líquida compreendendo um veículo líquido, mais preferencialmente água ou uma solução aquosa e mais preferencialmente um tampão aquoso, preferencialmente um tampão fosfato. Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição para uso na invenção compreende como veículo líquido um tampão fosfato aquoso, mais preferencialmente um tampão fosfato compreendendo fosfato dissódico desidratado, di- hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água.

[031] Em uma modalidade particularmente preferencial, a composição para uso da invenção é Hexvix®, isto é, uma dissolução de cloridrato de hexil 5- ALA éster (2 mg/ml; 0,2%) em um tampão aquoso compreendendo fosfato dissódico desidratado, di-hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água.

[032] Em uma modalidade preferencial, o HAL ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é fornecido em uma forma liofilizada, e é reconstituído em um veículo líquido, preferencialmente em água ou em uma solução aquosa, mais preferencialmente em um tampão aquoso, antes do uso.

[033] Se a composição para uso na invenção for uma composição líquida compreendendo água, o pH da composição está preferencialmente na faixa de 4,5 a 7,5, mais preferencialmente um pH na faixa de 5,7 para 7,2.

[034] A quantidade da composição, que é instilada dentro da bexiga, pode variar de acordo com o volume e o tamanho da bexiga do paciente. Em general, e como observado no uso de Hexvix®, um volume de aproximadamente 50 ml da composição é apropriado e suficiente.

[035] A composição para uso na invenção é instilada preferencialmente dentro da bexiga vazia através de um cateter, preferencialmente um cateter que faz parte de um cistoscópio, e é deixada na bexiga por aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 3 horas, mais preferencialmente por aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 horas, mais preferencialmente não menos do que 1 hora, por exemplo, 1 hora. Se o paciente não puder reter a composição por 1 hora, deve-se deixar passar pelo menos 1 hora da instilação da composição na bexiga ao começo da exposição do interior da bexiga à luz.

[036] Para expor o interior da bexiga à luz, qualquer comprimento de onda de luz que é apropriado para excitar o hexil 5-ALA éster pode ser usado. O preferencial é luz branca, ou seja, luz visível com comprimentos de onda de cerca de 350 a 700 nm e/ou luz azul, ou seja, comprimentos de onda de cerca de 360 nm a cerca de 450 nm e/ou luz vermelha, ou seja, comprimentos de onda de cerca de 600 a 670 nm. O termo "e/ou" significa que, por exemplo, o interior da bexiga é exposto à luz branca ou azul ou à luz branca e luz azul, subsequentemente e não ao mesmo tempo. Especialmente preferido é luz branca e/ou azul, mais preferencialmente luz branca seguida de luz azul. Assim, em uma modalidade, o interior da bexiga é primeiro exposto à luz branca e então subsequentemente exposto à luz azul.

[037] Em uma primeira modalidade preferencial, a terapia neoadjuvante da invenção compreende a) instilar Hexvix®, ou seja, uma dissolução de cloridrato de hexil 5-ALA éster (2 mg/ml; 0,2%) em um tampão aquoso compreendendo fosfato dissódico desidratado, di-hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água dentro da bexiga de um paciente que aguarda uma cistectomia, preferencialmente a um volume de 50 ml e b) expor o interior da bexiga à luz branca e subsequentemente à luz azul.

[038] Em primeira modalidade alternativa preferencial, a invenção fornece Hexvix®, ou seja, uma dissolução de cloridrato de hexil 5-ALA éster (2 mg/ml; 0,2%) em um tampão aquoso compreendendo fosfato dissódico desidratado, di-hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água para uso em uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreendendo a) instilar Hexvix® dentro da bexiga do paciente e b) expor o interior da bexiga à luz branca e subsequentemente à luz azul.

[039] Para expor o interior da bexiga à luz, são preferidas fontes de luz cistoscópicas aprovadas que permitem a irradiação de luz branca e de luz azul no interior da bexiga. Tais cistoscópios estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de Karl Storz (Photodynamic Diagnostic D-Light C (PDD) System), Olympus ou Richard Wolf). Para irradiação de luz vermelha, esses equipamentos podem ser modificados com os filtros adequados. Tais fontes de luz cistoscópicas podem ser rígidas ou flexíveis.

[040] A dose de luz dada durante a irradiação do interior da bexiga com o uso de luz branca e azul pode variar, mas é de preferência de 0,01 a 100 J/cm2, mais preferencialmente 0,03 - 40 J/cm2 e o mais preferencial de 0,1 a 3 J/cm2. Para uma fonte de luz cistoscópica com uma saída na faixa de 47 - 82 mW tal dose de luz é fornecida em cerca de 10 a 30 minutos (calculado com base em uma área superficial de 300 cm2 para uma bexiga humana).

[041] O tempo entre a terapia neoadjuvante da invenção, ou seja, a instilação dentro da bexiga de uma composição que compreende HAL e a exposição do interior da bexiga à luz e a cistectomia pode variar, mas é preferencialmente de zero a 6 semanas, por exemplo, de zero a 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 semanas, e mais preferencialmente de zero a 3 semanas, por exemplo, 1 ou 2 semanas. "Zero" significa que a cistectomia é feita diretamente após a irradiação de luz fornecida no método neoadjuvante da invenção ser finalizada. Isto tem a vantagem de que o paciente só é anestesiado uma vez.

[042] A terapia neoadjuvante da invenção pode ser realizada uma vez ou repetidamente antes da cistectomia, isto é, realizada duas ou mais vezes, por exemplo, 3, 4, 5 ou 6 vezes, com um período entre os tratamentos de, por exemplo, 4 dias a 4 semanas, por exemplo, 1, 2 ou 3 semanas.

[043] A terapia neoadjuvante da invenção pode ser realizada antes, simultaneamente ou após outras terapias neoadjuvantes, incluindo radioterapia neoadjuvante, quimioterapia neoadjuvante (instilação intravesical ou administração sistêmica) com, por exemplo, cisplatina, metotrexato, vinblastina, valurubicina, adriamicina, mitomicina C ou suas combinações e imunoterapia neoadjuvante (instilação intravesical ou administração sistêmica) com, por exemplo, BCG.

[044] Uma imunoterapia neoadjuvante preferencial que pode ser realizada antes, simultaneamente ou após a terapia neoadjuvante da invenção inclui o uso de anticorpos anti-PD-L1. Anti-PD-L1 é um anticorpo monoclonal investigacional projetado para interferir com uma proteína chamada PD-L1. O anti-PD-L1 tem como alvo PD-L1 expressado em células de câncer e células imunes infiltrantes de tumor, impedindo-a de ligação com PD-1 e B7.1 na superfície de células T. Ao inibir a PD-L1, o anti-PD-L1 pode permitir a ativação de células T, restaurando sua capacidade de efetivamente detectar e atacar as células cancerosas, por exemplo, células de câncer de bexiga.

[045] Uma outra imunoterapia neoadjuvante preferencial que pode ser realizada antes, simultaneamente ou após a terapia neoadjuvante da invenção inclui o uso de anticorpos anti-PD-1. O anti-PD-1 é um anticorpo monoclonal investigacional que se liga à proteína PD-L1 (ligando 1 de morte celular programada), que está presente em níveis elevados em muitos tipos de câncer, por exemplo, câncer de bexiga. Ao bloquear competitivamente a interação com receptores de PD-1, acredita-se que o anti-PD-1 restaura assim respostas de células T anticâncer.

[046] Assim, os anticorpos anti-PD-L1 e anticorpos anti-PD-1 têm como alvo diferentes componentes do mesmo mecanismo de interação entre as células imunes (especificamente células T matadoras) e células cancerosas, mas têm um efeito terapêutico similar: anticorpos anti-PD-L1 têm como alvo PD-L1 (ligando 1 de morte celular programada) expressa em células de câncer enquanto anticorpos anti-PD-1 têm como alvo a outra metade deste mecanismo, PD-1 (receptor 1 de morte programada), que é expresso em células T matadoras.

[047] Em um segundo aspecto, a invenção fornece uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreendendo a) a instilação dentro da bexiga do referido paciente de uma composição compreendendo hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a exposição do interior da referida bexiga à luz e b) a instilação dentro da bexiga do paciente de uma composição compreendendo anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti- PD-1.

[048] Em um segundo aspecto alternativo, a invenção fornece a) uma composição compreendendo hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) uma composição compreendendo anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1, cada um deles para uso em uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga aguardando uma cistectomia, a terapia neoadjuvante compreendendo instilar a) dentro da bexiga do paciente e expor o interior da bexiga à luz e instilar b) dentro da bexiga do paciente.

[049] Modalidades e modalidades preferenciais do segundo aspecto da invenção são aquelas descritas no contexto do primeiro aspecto da invenção.

[050] Anticorpos anti-PD-L1 preferenciais são aqueles de Roche, de preferência MPDL3280A. Os referidos anticorpos anti-PD-L1 preferenciais são descritos nos documentos WO 2010/077634, WO 2013/019906 e WO 2013/181452, o inteiro conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência.

[051] Os anticorpos anti-PD-1 preferenciais são aqueles de Merck, de preferência pembrolizumab (Keytruda). Tais anticorpos anti-PD-1 preferenciais são descritos nos documentos WO 2018/156712, WO 2009/114335 e WO 2013/079174, o inteiro conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência.

[052] Outros anticorpos anti-PD-1 preferenciais são aqueles de Bristol- Myers Squibb, de preferência nivolumab (Opdivo). Tais anticorpos anti-PD-1 preferenciais são descritos no documento WO 2004/004771, o inteiro conteúdo do qual é aqui incorporado por referência.

[053] A terapia neoadjuvante de acordo com a invenção pode ser realizada antes, subsequentemente ou após uma terapia neoadjuvante com anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1.

[054] Tais anticorpos podem ser formulados e administrados como descrito em WO 2010/077634, WO 2013/019906 e WO 2013/181452 (para anticorpos anti-PD-L1) ou em WO 2004/004771, WO 2008/156712, WO 2009/114335 e WO 2013/079174 (para anticorpos anti-PD-1), isto é, formulados em uma formulação que é adequada para administração parenteral (por exemplo, subcutânea) ou intravenosa. Em uma modalidade preferencial, tais anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1 são formulados para instilação dentro da bexiga, de preferência como uma composição líquida. Composições líquidas preferenciais são soluções ou suspensões de anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1, ou seja, mais preferencialmente compreendem anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1 em um veículo líquido. Os veículos líquidos preferidos são água ou soluções aquosas, mais preferencialmente tampões aquosos.

[055] Em uma modalidade preferencial, os anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1 são fornecidos em uma forma liofilizada, e são reconstituídos em um veículo líquido, preferencialmente em água ou em uma solução aquosa, mais preferencialmente em um tampão aquoso, antes do uso.

[056] Se a composição líquida compreender água, o pH da referida composição está preferencialmente no intervalo de 4,5 a 7,5.

[057] Em uma modalidade preferencial, a composição para uso na terapia neoadjuvante da invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1. Tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais instilações dentro da bexiga. Para os propósitos dessa invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1 é uma quantidade suficiente para realizar tratamento terapêutico juntamente com pelo menos o tratamento principal, isto é, cistectomia. Outros tratamentos neoadjuvantes podem ser realizados em conjunto com a terapia neoadjuvante da invenção, por exemplo, radioterapia neoadjuvante, quimioterapia neoadjuvante ou imunoterapia neoadjuvante.

[058] Após cistectomia, o paciente pode receber quimioterapia adjuvante com, por exemplo, cisplatina, metotrexato, vinblastina, adriamicina, gemcitabina, doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida ou combinações dos mesmos. Alternativamente ou adicionalmente a isso, o paciente pode receber imunoterapia adjuvante com, por exemplo, anticorpos anti-PD-L1.

[059] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece uma composição compreendendo a) hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1 para uso na terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga aguardando uma cistectomia, a terapia neoadjuvante compreendendo instilar a composição dentro da bexiga do paciente e expor o interior da bexiga à luz.

[060] Em um terceiro aspecto alternativo, a invenção fornece uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreendendo a instilação dentro da bexiga do referido paciente de uma composição compreendendo a) hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1 e a exposição do interior da bexiga à luz.

[061] Modalidades e modalidades preferenciais do terceiro aspecto da invenção são aquelas descritas no contexto dos primeiro e segundo aspectos da invenção.

[062] As diversas modalidades da invenção são as seguintes:

[063] Modalidade 1: Composição compreendendo hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreendendo a instilação da composição dentro da bexiga do paciente e a exposição do interior da bexiga à luz.

[064] Modalidade 2: Composição para uso de acordo com a modalidade 1, em que o câncer de bexiga é um câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC).

[065] Modalidade 3: Composição para uso de acordo com a modalidade 1, em que o câncer de bexiga é um câncer de bexiga músculo não invasivo (NMIBC).

[066] Modalidade 4: Composição para uso de acordo com a modalidade 3, em que o câncer de bexiga é NMIBC com um elevado risco de progressão.

[067] Modalidade 5: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição compreende um sal farmaceuticamente aceitável de HAL.

[068] Modalidade 6: Composição para uso de acordo com a modalidade 5, em que a composição compreende o sal de cloridrato de HAL.

[069] Modalidade 7: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição compreende HAL na faixa de 0,1 a 5% em peso do peso total da composição ou a concentração equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de HAL.

[070] Modalidade 8: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é uma composição semissólida ou uma composição líquida.

[071] Modalidade 9: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é composição líquida que compreende um veículo líquido, preferencialmente água, uma solução aquosa ou um tampão aquoso, de preferência um tampão fosfato.

[072] Modalidade 10: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é uma composição líquida compreendendo cloridrato de hexil 5-ALA éster a uma concentração de 0,2% em um tampão fosfato aquoso compreendendo fosfato dissódico desidratado, di- hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água.

[073] Modalidade 11: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é instilada dentro da bexiga através de um cateter e deixada na bexiga por cerca de 20 minutos a cerca de 3 horas.

[074] Modalidade 12: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que permite-se passar pelo menos 1 hora da instilação da composição dentro da bexiga ao início da exposição do interior da bexiga à luz.

[075] Modalidade 13: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o interior da bexiga é exposto à luz branca e/ou luz azul e/ou luz vermelha.

[076] Modalidade 14: Composição para uso de acordo com a modalidade 13, em que o interior da bexiga é exposto à luz branca seguida de luz azul.

[077] Modalidade 15: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tempo entre a referida terapia neoadjuvante e a cistectomia é de zero a 6 semanas.

[078] Modalidade 16: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida terapia neoadjuvante é realizada antes, simultaneamente ou após outras terapias neoadjuvantes.

[079] Modalidade 17: Composição para uso de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição compreende adicionalmente anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1.

[080] Modalidade 18: Composição para uso de acordo com a modalidade 17, em que a referida composição compreende anticorpos anti-PD-L1.

[081] Modalidade 19: Composição para uso de acordo com a modalidade 17, em que a referida composição compreende anticorpos anti-PD-1.

[082] Modalidade 20: Composição para uso de acordo com a modalidade 17, em que a referida composição compreende anticorpos anti-PD-L1 e anticorpos anti-PD-1.

[083] Modalidade 21: Uma terapia neoadjuvante para câncer de bexiga em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, a terapia compreendendo a instilação dentro da bexiga do referido paciente de uma composição compreendendo hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a exposição do interior da referida bexiga à luz.

[084] Modalidade 22: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 21, em que o câncer de bexiga é um câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC).

[085] Modalidade 23: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 21, em que o câncer de bexiga é um câncer de bexiga músculo não invasivo (NMIBC).

[086] Modalidade 24: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 23, em que o câncer da bexiga é NMIBC com um elevado risco de progressão.

[087] Modalidade 25: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição compreende um sal farmaceuticamente aceitável de HAL.

[088] Modalidade 26: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 25, em que a composição compreende o sal de cloridrato de HAL.

[089] Modalidade 27: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição compreende HAL na faixa de 0,1 a 5% em peso do peso total da composição ou a concentração equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de HAL.

[090] Modalidade 28: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é uma composição semissólida ou uma composição líquida.

[091] Modalidade 29: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é composição líquida que compreende um veículo líquido, preferencialmente água, uma solução aquosa ou um tampão aquoso, de preferência um tampão fosfato.

[092] Modalidade 30: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é uma composição líquida compreendendo cloridrato de hexil 5-ALA éster a uma concentração de 0,2% em um tampão fosfato aquoso compreendendo fosfato dissódico desidratado, di- hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e água.

[093] Modalidade 31: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a composição é instilada dentro da bexiga através de um cateter e deixada na bexiga por cerca de 20 minutos a cerca de 3 horas.

[094] Modalidade 32: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que permite-se passar pelo menos 1 hora da instilação da composição dentro da bexiga ao início da exposição do interior da bexiga à luz.

[095] Modalidade 33: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o interior da bexiga é exposto à luz branca e/ou luz azul e/ou luz vermelha.

[096] Modalidade 34: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 33, em que o interior da bexiga é exposto à luz branca seguida de luz azul.

[097] Modalidade 35: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que o tempo entre a referida terapia neoadjuvante e a cistectomia é de zero a 6 semanas.

[098] Modalidade 36: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida terapia neoadjuvante é realizada antes, simultaneamente ou após outras terapias neoadjuvantes.

[099] Modalidade 37: Terapia neoadjuvante de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores, em que a referida composição compreende adicionalmente anticorpos anti-PD-L1 e/ou anticorpos anti-PD-1.

[100] Modalidade 38: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 37, em que a referida composição compreende anticorpos anti-PD-L1.

[101] Modalidade 39: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 37, em que a referida composição compreende anticorpos anti-PD-1.

[102] Modalidade 40: Terapia neoadjuvante de acordo com a modalidade 37, em que a referida composição compreende anticorpos anti-PD-L1 e anticorpos anti-PD-1.

Claims

1. Uso de hexil 5-ALA éster (HAL) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma composição para terapia neoadjuvante para câncer de bexiga músculo invasivo (MIBC) ou câncer de bexiga músculo não invasivo (NMIBC) com um elevado risco de progressão em um paciente com câncer de bexiga que aguarda uma cistectomia, em que a referida composição é para ser instilada dentro da bexiga do referido paciente e o interior da bexiga é para ser exposto à luz branca e luz azul de um cistoscópio, em que o tempo entre a referida terapia neoadjuvante e a cistectomia é de zero a 6 semanas.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um sal farmaceuticamente aceitável de HAL, preferencialmente o sal cloridrato de HAL.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição compreende HAL na faixa de 0,1 a 5% em peso do peso total da composição ou a concentração equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável de HAL.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição é uma composição líquida que compreende um veículo líquido, preferencialmente água, uma solução aquosa ou um tampão aquoso, de preferência um tampão fosfato.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição é instilada dentro da bexiga através de um cateter e deixada na bexiga por cerca de 20 minutos a cerca de 3 horas e/ou em que permite-se passar pelo menos 1 hora da instilação da composição dentro da bexiga ao início da exposição do interior da bexiga à luz.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o interior da bexiga é exposto à luz branca seguida de luz azul.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a referida terapia neoadjuvante é realizada antes, simultaneamente ou após outras terapias neoadjuvantes.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o interior da referida bexiga é exposto à luz branca e luz azul a partir de cistoscopia.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o cistoscópio tem uma saída na faixa de 47 a 82 mW e a dose de luz dada durante a exposição é de 0,01 a 100 J/cm2.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose de luz é de 0,03 a 40 J/cm2.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose de luz é de 0,1 a 3 J/cm2.