PT1019037E - Medicamentos contendo o acido delta-aminolevulico - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "MEDICAMENTOS CONTENDO O ÁCIDO DELTA-AMINOLEVÚLICO" A presente invenção refere-se à utilização do ácido δ-aminolevúlico (ALA) para a preparação de um medicamento tópico para o diagnóstico e/ou a terapia integrais de tumores em órgãos ocos.
As doenças tumorais malignas em órgãos ocos, como por exemplo, nos intestinos e nas vias respiratórias, na cavidade peritoneal, no tracto gastrointestinal e no tracto genital feminino, caracterizam-se por elevadas taxas de recidiva e de progressão. Estas são a expressão de alterações pré-cancerosas e cancerosas (carcinoma precoce) , já existentes em simultâneo, que não são diagnosticáveis por endoscopia e, por conseguinte, não são acessíveis à terapia nas suas primeiras fases.
Em carcinomas precoces da bexiga, por exemplo, as taxas de recidiva e progressão ascendem a valores até 90%. É, pois, de esperar uma potencial degeneração na região de toda a mucosa da bexiga. As alterações cancerosas e pré-cancerosas, como por exemplo, displasias graves do urotélio, carcinoma in situ e tumores micropapilares multifocais, não podem ser reconhecidos por endoscopia, ou só o podem ser com grande dificuldade.
Para um tratamento curativo é pressuposto, por um lado, o reconhecimento extensivo de todos os agregados de células tumorais e, por outro lado, é exigido um tratamento integral e completo de toda a mucosa da bexiga.
Nenhum dos processos de diagnóstico conhecidos até ao presente está em condições de reconhecer totalmente e de forma 1
sistemática as aglomerações tumorais, mesmo nas primeiras fases. Para a terapia da mucosa da bexiga, até ao presente, são instilados medicamentos na bexiga (citostáticos, BCG) . De facto, desta forma podem ser alargados os intervalos de recidiva, no entanto não é possível uma cura definitiva no quadro dos processos terapêuticos conhecidos até ao presente (J. Urol. 1987, 138, 1363-1368).
Em alternativa aos métodos conservativos de diagnóstico e terapia é utilizada a fotodinâmica. Esta é baseada na absorção da luz por um composto químico, o chamado fotossensibilizador, o que, por um lado, conduz a uma emissão de fluorescência que pode ser utilizada para o diagnóstico, e, por outro lado, provoca uma reacção citotóxica que é útil para a terapia.
No quadro da fotodinâmica, pelo contrário, são utilizadas como fotossensibilizadores misturas de porfirina com as mais diversas composições, que têm que ser administradas por via intravenosa. A aplicação intravenosa de fotossensibilizadores desta natureza encerra em si inconvenientes decisivos.
Por um lado, conduz a uma acumulação das misturas de porfirina em toda a pele e, por conseguinte, no caso de uma exposição à luz, desencadeia uma reacção fototóxica que se manifesta na forma de vermelhidão, inchaço e erosão da pele, assim como por dores. Os pacientes são, por consequência, forçados a protegerem-se, durante várias semanas, da incidência da luz forte; na prática, um diagnóstico ou terapia deste tipo significa, para os pacientes afectados, uma permanência de alguns mêses em ambientes escurecidos!
Por outro lado, a acumulação fracamente selectiva, no tumor, das misturas de porfirina limita decisivamente a eficiência de uma comprovação por fluorescência. Esta 2
diferença de fluorescência só pode ser captada, até ao presente, com o auxilio de onerosos sistemas de análise de imagens auxiliada por computador, visto que não são visíveis a olho nu.
Para além do mais, a utilização terapêutica de fotossensibilizadores aplicados por via intravenosa também é limitada, devido à fraca selectividade aos tumores, e foram observadas acções colaterais locais típicas, como a formação de bolhas enrugadas.
Tinha já sido proposta, também, a utilização do ácido δ-aminolevúlico (ALA) para a preparação de um medicamento tópico para o diagnóstico e/ou a terapia integrais de tumores em órgãos ocos, ver DE-OS 42 28 106 e US-PS 5 079 262. O ALA é conhecido genericamente como precursor da fotoporfirina IX na formação do corante do sangue (hemobiossíntese). A utilização clínica do ALA era limitada, até ao presente, a determinadas doenças do metabolismo (porfírias), onde no entanto se revelou não ter sucesso. Assim, Okuda et al. relataram (Hepatology 1991, 14, 1153-1160) acerca do tratamento de pacientes com o síndroma de Gilbert (doença de Behcet), assim como de pacientes saudáveis. O ALA, como substância, é inócuo. Não foram observadas quaisquer reacções tóxicas por administração intravenosa de 0,23 mg de ALA (Okuda et al., Hepatology 1991, 14, 1153-1160, ver também Kennedy et al., J. Photochem Patobiol. B., 1990, 6, 143-148) . De acordo com Berlin et al. (Biochem. J. 1956, 64, 80-90 e 90-100) foram observadas em pacientes saudáveis, com uma dosagem superior, reacções fototóxicas apenas durante 1 a 2 dias. No âmbito de diversos ensaios de toxicidade em animais (Lima et al., Can. J. Neur. Sei. 1981, 8, 105-114; Arnold et al., Food Cosmet. Toxicol. 1975, 13, 63-68; Kennedy et al., ibid 1976, 14, 45-48) não foi possível observar quaisquer 3
sintomas negativos no que se refere a toxicidade directa, fotossensibilidade, teratogenidade ou toxicidade sub-aguda. A utilização tópica do ALA, descrita recentemente, no tratamento de tumores superficiais da pele (sobretudo de basaliomas), ver Kennedy et al. (J. Photochem. Photobiol. B., 1990, 6, 143-148), refere-se em primeiro lugar a tumores reconhecíveis à vista, os quais são criteriosamente postos em contacto com a substância localmente. A acção do ALA baseia-se na estimulação da formação de porfirina pelo próprio corpo. A utilização do ALA de acordo com a Descrição DE-OS 42 28 106 assenta no conhecimento de que o ALA, numa aplicação integralmente tópica sobre a mucosa dos órgãos ocos, é absorvido selectivamente pelos tecidos dos tumores, acumulando-se aí, e só ali conduz a uma formação e concentração aumentada de porfirina, enquanto sobre o tecido saudável não é exercida essencialmente qualquer acção. Provou-se que o factor de acumulação em relação ao tecido saudável ascende até 20:1, com o resultado de que a fluorescência dos nódulos de tumores ou pré-tumores é reconhecível, mesmo a olho nu. Nestas condições pode prescindir-se dos onerosos sistemas de tratamento de imagens, inicialmente necessários.
Ao contrário das aplicações iniciais, o ALA neste caso não é aplicado deliberadamente sobre os tumores já identificados, em tratamento, mas é antes espalhado homogeneamente sobre toda a mucosa que reveste o órgão oco. Através da deposição selectiva do ALA no tumor, na subsequente irradiação integral da bexiga apenas as lesões tumorais se tornam fluorescentes (diagnóstico) ou são afectadas (terapia).
Em relação ao processo anterior para o diagnóstico de tumores em órgãos ocos, que se limitava aos tumores visíveis visualmente nos estádios progredidos, a utilização do ALA possui vantagens decisivas. A acumulação selectiva no tecido 4 *7 do tumor, que tem lugar no caso da instilação do ALA nos órgãos ocos, como por exemplo, a bexiga, manifesta-se, em comparação com os preparados terapêuticos anteriores, por um factor de diferenciação muitíssimo mais elevado em relação ao tecido saudável. Enquanto nas aplicações intravenosas de derivados de porfirina, que eram utilizados no diagnóstico como misturas indefinidas, eram observados factores de diferenciação de 2 a 5:1 entre o tumor e o tecido saudável, o factor de diferenciação em comparação com o tecido saudável, no tratamento integral da bexiga, ascende por exemplo, a 20:1. Através da intensa fluorescência do tecido tumoral, associada deste modo à irradiação, consegue-se obter, pela primeira vez, o diagnóstico de lesões pré-cancerosas que, até ao presente, não podiam ser reconhecidas por endoscopia.
As acções colaterais de uma fotossensibilização, que, no caso da aplicação intravenosa de fotossensibilizadores, tornava praticamente necessária uma permanência dos pacientes durante meses em quartos escurecidos, não se verificam no caso da utilização do ALA para o tratamento integral da bexiga. Além disso, pode prescindir-se dos complexos sistemas de processamento de imagens para o diagnóstico, em consequência do factor de diferenciação melhorado.
Através da estimulação da formação de porfirina pelo próprio corpo, em consequência da absorção selectiva no tumor no caso da utilização do ALA, não só podem ser reconhecidos nos estados iniciais carcinomas da bexiga (marcação integral por fluorescência), mas também as lesões tumorais podem ser selectivamente destruídas pela subsequente irradiação integral da bexiga (terapia integral). Deste modo, e pela primeira vez, tem-se à disposição, por si só, uma terapia para as lesões pré-cancerosas e cancerosas, as quais, até ao presente, devido à ausência de possibilidades para a realização do diagnóstico, não eram sujeitas a terapia nas primeiras fases da doença. As taxas de recidiva e progressão observadas até ao presente, por 5
exemplo, em tumores da bexiga, conseguem ser drasticamente reduzidas através da utilização do ALA para o diagnóstico e/ou a terapia.
De acordo com a Patente US 5 079 262 são empregues por via tópica soluções de ALA de alta concentração com um teor de substância activa entre 10 e 33% em peso. As soluções de ALA deste tipo, mesmo no caso da preparação imediatamente antes da utilização, não são estáveis e decompõem-se em tempo muito curto.
Na Descrição DE-OS 42 28 106 é proposta a utilização de ALA, para o diagnóstico, em solução aquosa a 3%, a qual é ajustada para um pH neutro por meio de bicarbonato de sódio como tampão. Para utilizações terapêuticas a concentração da solução de ALA tamponizada na gama neutra deve ascender até 10%. No entanto, provou-se que as soluções de ALA ajustadas para um valor de pH fisiológico de cerca de 7 não são estáveis. Para um valor de pH acima de 5,2 já tem lugar uma decomposição da substância activa, com uma coloração simultânea da solução de amarelo. Por outro lado, as soluções de cloridrato do ácido δ-aminolevúlico, que, já a uma concentração de 1%, possuem um valor de pH entre 2,2 e 3,2, conduzem a uma forte queimadura, dificilmente suportável pelos pacientes.
Descobriu-se agora que o valor do pH da solução de ALA tem que estar compreendido entre 4,8 e 5,2 para se alcançar tanto uma boa compatibilidade, como também uma estabilidade suficiente. Um pH acima de 5,2 conduz à instabilidade do ácido δ-aminolevúlico, e para um valor de pH inferior a 4,8 piora significativamente o perfil das acções colaterais. Para a preparação da solução de ALA a solução tampão fisiologicamente aceitável é adicionada ao liofilizado esterilizado de Ala, de preferência, apenas imediatamente antes da utilização. Nestas condições ocorrem forçosamente determinadas oscilações de 6
concentração, que se podem situar dentro de uma ordem de grandeza de ± 10%. Isto significa, por outras palavras, que na preparação de uma solução a 3% o teor real pode oscilar entre 2,7 e 3,3%. Descobriu-se que, em especial com o auxilio do hidrogenofosfato de sódio (Na2HP04*12 H2O), se consegue ajustar a solução ao intervalo de pH de 4,8 a 5,2 pretendido, ao passo que isto não é possível, sem outras medidas, com outros tampões fisiológicos utilizáveis por si sós, como o bicarbonato de sódio.
Nesta conformidade, o objecto da presente invenção é um medicamento de utilização tópica para o diagnóstico e/ou a terapia integral de tumores em órgãos ocos, à base de ácido δ-aminolevúlico, sendo o medicamento caracterizado pelo facto de conter o ácido δ-aminolevúlico numa solução aquosa que é ajustada a um valor de pH de 4,8 até 5,2, por meio de uma solução tampão fisiologicamente aceitável. O valor do pH é de preferência ajustado a um valor de pH de 4,8 até 5,2 por meio de um ácido fisiologicamente aceitável e de hidrogenofosfato de sódio. 0 ácido fisiologicamente aceitável é, de preferência, o ácido clorídrico. Uma forma especialmente vantajosa de realização da invenção consiste no facto de o ácido δ-aminolevúlico ser utilizado como cloridrato. É conveniente que a solução do medicamento seja preparada apenas imediatamente antes da utilização, a partir do cloridrato do ácido δ-aminolevúlico na forma de um liofilizado, mediante a adição da solução tampão de hidrogenofosfato de sódio, sendo o medicamento colocado à disposição do médico na forma de uma embalagem combinada. Quanto à embalagem combinada, trata-se de preferência já de uma parte de uma montagem que pode servir, em utilização, para a instilação do medicamento. O medicamento é apropriado para o diagnóstico e/ou a terapia do urotélio e do sistema nervoso central (de 7
preferência das diversas áreas do cérebro), assim como para o diagnóstico e/ou a terapia integral de órgãos ocos, como a bexiga (vias urinárias), as vias respiratórias, a cavidade peritoneal, o tracto gastrointestinal, ou o tracto genital feminino, interessando de preferência a bexiga e o tracto genital feminino. A aplicação pode ser realizada — por exemplo, na bexiga — ou por via tópica, intravesicalmente, ou, numa forma de realização preferida, pode ter lugar por instilação da solução de ALA.
Para o diagnóstico o órgão oco, ou a respectiva área, é irradiado integralmente com luz de comprimento de onda 390 a 430 nm, de preferência 410 nm, de modo que as lesões tumorais se tornam fluorescentes. Pode, de preferência, ser utilizada luz de um comprimento de onda de 406 nm refractada por filtros. Para a irradiação para o diagnóstico integral é especialmente apropriada radiação laser de iões de cripton.
Para se destruírem as lesões dos tumores, depois da instilação do medicamento de acordo com a invenção, a respectiva área é irradiada em plano, ou o órgão oco é irradiado integralmente com luz de comprimento de onda de 600 a 650 nm, de preferência de 630 nm. Interessa para utilização, em especial na irradiação local terapêutica, um laser Nd:Yag (laser de Garnet de neodímio:ítrio-alumínio). A invenção é elucidada a seguir com base no exemplo.
EXEMPLO
Foi preparada uma solução esterilizada de 5,4% em peso de Na2HP04*12 H20 em água esterilizada. O pH desta solução de fosfato era de cerca de 9. 8 A 100 ml desta solução tampão foram adicionados 3 g de cloridrato do ácido δ-aminolevúlico. Deste modo o pH fixou-se em 4,85. A osmolaridade desta solução era de 700 mOsm/kg. A solução, mesmo depois de um repouso de várias horas à temperatura ambiente, não apresentava qualquer coloração, ao passo que uma solução de pH > 5,2 se coloriu de amarelo após alguns minutos; a um pH > 6 a coloração tornou-se nitidamente visível logo na preparação da solução, e após uma hora de repouso uma solução deste tipo apresenta-se intensamente corada de amarelo alaranjado. Outros ensaios mostraram que a gama de valores de pH de 4,8 até 5,2 também podia ser ainda mantida com o auxílio da solução a 5,4% de hidrogenofosfato de sódio, se a concentração de ALA variasse de ± 10%, isto é, estivesse compreendida entre 2,7 e 3,3% em peso. A solução a 3% de ALA com um valor de pH de 4,85 foi facilmente aplicada por instilação na bexiga de pacientes. Em especial não surgiu qualquer queimadura desagradável, tal como é observado no caso de soluções de ALA não tamponizadas.
9
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento de utilização tópica para o diagnóstico e/ou terapia integral de tumores em órgãos ocos, à base de ácido δ-aminolevúlico, caracterizado por conter o ácido δ-aminolevúlico numa solução aquosa que é ajustada a um valor de pH de 4,8 até 5,2 por meio de um ácido fisiologicamente aceitável e de hidrogenofosfato de sódio.
- 2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter como ácido o ácido clorídrico.
- 3. Medicamento de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por conter o ácido δ-aminolevúlico como cloridrato.
- 4. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se apresentar, para a preparação imediatamente antes da utilização, na forma de uma unidade de embalagem composta, por um lado, por cloridrato de ácido δ-aminolevúlico liofilizado e, por outro lado, por solução de hidrogenofosfato de sódio.
- 5. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser formulado para a instilação. Lisboa, 10 de Agosto de 2001 ente oficial da propriedade INDUSTRIAL1
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