ES2639021T3 - Sales de adición de ácido del ácido 5-aminolevulínico o sus derivados - Google Patents

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Abstract

Una sal de adición de ácido de un éster del ácido 5-aminolevulínico (éster del 5-ALA) con ácido nítrico, en el que dicho éster del 5-ALA es un compuesto de fórmula X: R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (X) en la que R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido que puede opcionalmente estar interrumpido por uno o más grupos -O-, -NR3-, -S- o -PR3-; R2 representa un átomo de hidrógeno; y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Sales de adicion de acido del acido 5-aminolevulmico o sus derivados
La presente invencion se refiere a determinadas sales de esteres del acido 5-aminolevulmico (esteres del 5-ALA), a su preparacion y su uso, en particular como agentes fotosensibilizantes en fotoquimioterapia o diagnostico. La invencion se refiere en particular a nuevas sales de esteres del 5-ALA.
La fotoquimioterapia, o terapia fotodinamica (TFD) como se conoce tambien, es una tecnica para el tratamiento de diferentes anomalfas o trastornos de la piel u otros organos epiteliales o mucosa, en especial de canceres o lesiones precancerosas, asf como determinadas lesiones no malignas, por ejemplo, enfermedades de la piel como la psoriasis. La fotoquimioterapia implica la aplicacion de agentes fotosensibilizantes (fotoquimioterapeuticos) a la zona del cuerpo afectada, seguido de exposicion a luz fotoactivadora con el fin de activar los agentes fotosensibilizantes y convertirlos en una forma citotoxica, de modo que las celulas afectadas mueran o disminuya su potencial proliferativo.
Se conoce una variedad de agentes fotosensibilizantes incluyendo en especial los psoralenos, las porfirinas (p. ej., Photofrin®), las clorinas y las ftalocianinas. Tales farmacos se convierten en toxicos cuando se exponen a la luz.
Entre los agentes fotosensibilizantes mas utiles clmicamente conocidos en la tecnica estan el acido 5- aminolevulmico y sus derivados, por ejemplo, esteres tales como los esteres del 5-ALA. Estos se describen, por ejemplo, en los documentos WO91/01727, WO96/28412 y WO02/10120. Hasta la fecha, tales compuestos solo se han propuesto para uso clmico en forma de sus sales de clorhidrato, por ejemplo, como ALA-HCl en Levulan® (disponible en Dusa Pharmaceuticals Inc., Wilmington, EE.UU.), como el ester de metilo del ALA-HCl en Metvix® (PhotoCure ASA, Oslo, Noruega) y como ester de hexilo del ALA-HCl en Hexvix® (tambien PhotoCure ASA).
Aunque la fotoquimioterapia con ALA y derivados de ALA es clmicamente util en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades precancerosas y cancerosas y otras afecciones, no obstante, tales compuestos presentan algunas limitaciones cuando se formulan para usar como productos farmaceuticos, p. ej., en la TFD. Por ejemplo, estos compuestos (en particular, el ALA y su sal de clorhidrato) tienden a ser inestables en formulaciones farmaceuticas. En algunos casos, tales compuestos tambien se pueden asociar con problemas relacionados con sus propiedades fisicoqmmicas, por ejemplo, sus propiedades cristalinas, solubilidad o propiedades higroscopicas.
Por lo tanto, son necesarios agentes fotoquimioterapeuticos alternativos. En particular, son necesarios tales agentes que sean mejores productos farmaceuticos, por ejemplo, agentes fotoquimioterapeuticos que tengan propiedades fisicoqmmicas mejoradas (p. ej., que sean mas estables, menos higroscopicos, etc.) comparado con los conocidos en la tecnica. Tambien es conveniente que tales agentes presenten una eficacia equivalente, o preferentemente mejorada (es decir, un efecto fotoquimioterapeutico equivalente o potenciado) frente a los fotosensibilizantes conocidos cuando se usan en la TFD.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que determinadas sales de esteres del acido 5-aminolevulmico tienen propiedades deseables para usar en formulaciones farmaceuticas (p. ej., formulaciones para usar en fotoquimioterapia) y que una serie de dichas sales tienen propiedades mejoradas con respecto a los compuestos de ALA conocidos y usados en la tecnica. Espedficamente, se ha encontrado que las sales de adicion de acido de determinados esteres del ALA con un acido que es un acido sulfonico o un derivado de acido sulfonico son particularmente adecuadas para usar en formulaciones farmaceuticas, p. ej. formulaciones para usar en fotoquimioterapia. Por ejemplo, ahora se ha encontrado que tales compuestos tienen propiedades fisicoqmmicas mejoradas, tales como una estabilidad potenciada (p. ej., menor higroscopicidad), comparados con compuestos de ALA conocidos. Tambien se ha encontrado que algunos de tales compuestos presentan una eficacia mejorada (es decir, un efecto fotoquimiterapeutico potenciado) frente a los compuestos de ALA que se usan actualmente en clmica, por ejemplo, comparado con las correspondientes sales de clorhidrato del ALA y de los esteres de ALA.
Por lo tanto, vista desde un aspecto, la invencion proporciona una sal de adicion de acido de un ester del acido 5- aminolevulmico (ester del 5-ALA) con un acido que es un acido sulfonico o un derivado de acido sulfonico, en el que dicho ester de 5-ALA es un compuesto de formula X:
R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (X)
en la que R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificado o dclico opcionalmente sustituido, que puede opcionalmente interrumpirse por uno o mas grupos -O-, -NR3-, -S- o PR3-;
R2 representa un atomo de hidrogeno; y
R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-6.
Preferentemente, las sales de adicion de acido de acuerdo con la invencion son farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona tales compuestos (es decir, sales de adicion de acido)
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para usar como productos farmaceuticos, p. ej., productos farmaceuticos para usar en fotoquimioterapia o diagnostico.
Como se usa en el presente documento, las expresiones “acido 5-aminolevulmico”, “ALA” y “5-ALA” se usan de forma intercambiable y abarcan el acido 5-amino-4-oxopentanoico. Los esteres del 5-ALA son conocidos en general y estan descritos en la tecnica anterior, p. ej., en los documentos WO96/28412 y WO02/10120, cuyos contenidos se incorporan por entero en el presente documento por referencia. Los esteres del 5-ALA preferidos para usar en la invencion son los compuestos de esteres del 5-ALA en los que el grupo 5-amino no esta sustituido.
Como se usa en el presente documento, salvo que se exponga lo contrario, el termino “alquilo” incluye cualquier grupo hidrocarburo, saturado o insaturado, de cadena lineal, ramificada o dclica alifatica, de cadena larga o corta, o dclica. Opcionalmente, este grupo puede estar sustituido (p. ej., mono o polisustituido), por ejemplo, por grupos hidroxi, alcoxi, aciloxi, nitro, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, oxo, halogeno (p. ej. fluor o cloro), grupos -SR3, -NR32 o - PR32 (en los que R3 es como se ha definido en lo que antecede). Los grupos alquilo insaturados pueden ser mono o poliinsaturados e incluyen tanto grupos alquenilo como alquinilo.
En el caso de R1, los grupos alquilo preferidos son aquellos que contienen hasta 20, p. ej. hasta 10 atomos de carbono. En particular, se prefieren los hidrocarburos saturados que tienen hasta 10 atomos de carbono, p. ej. hexilo, heptilo u octilo. Sin embargo, pueden usarse alternativamente alquilos inferiores, tales como metilo, etilo y propilo. Los grupos alquilo adecuados pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos representativos de grupos alquilo ramificados adecuados incluyen 2-metilpentilo y 4-metilpentilo. Generalmente, se prefieren los grupos alquilo lineales no ramificados.
Los grupos alquilo sustituidos pueden estar mono o polisustituidos. Por lo tanto, los grupos R1 adecuados incluyen, por ejemplo, alquilo no sustituido, alcoxialquilo, hidroxialcoxialquilo, polihidroxialquilo, hidroxipolialquilenoxialquilo, oxaalquilo, polioxaalquilo y similares.
Los grupos alquilo R1 sustituidos preferidos incluyen aquellos que llevan uno o mas grupos oxo, preferentemente grupos alquilo C4-12 de cadena lineal (por ejemplo, alquilo C8-10) sustituidos con uno, dos o tres (preferentemente dos o tres) grupos oxo. Ejemplos de tales grupos incluyen grupos 3,6-dioxa-1-octilo y 3,6,9-trioxa-1-decilo.
Los grupos alquilo R1 sustituidos particularmente preferidos que pueden estar presentes en los compuestos de formula I incluyen alquilo C1-6, preferentemente alquilo C1-4, particularmente preferido alquilo C1 o C4 (por ejemplo, metilo) sustituido (preferentemente sustituido terminalmente) por un grupo arilo. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, difenilo y monodclico de 5-7 miembros, p. ej. heteroaromaticos de 5 o 6 miembros, especialmente fenilo y tales grupos pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por uno o mas (por ejemplo, uno o dos) grupos alquilo C1-6 (preferentemente alquilo C1-4, p. ej. metilo), alcoxi (p. ej. metoxi), nitro, fluor, cloro o trifluorometilo. Los grupos heteroaromaticos adecuados incluyen aquellos que contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno, azufre y nitrogeno. Un grupo heteroaromatico preferido es piridina.
Los grupos alquilo R1 sustituidos representativos incluyen grupos alcoximetilo, alcoxietilo y alcoxipropilo o grupos aciloximetilo, aciloxietilo y aciloxipropilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invencion incluyen los de formula I, en la que R1 representa un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido con arilo (por ejemplo, un grupo bencilo), en el que el propio grupo arilo tambien puede estar sustituido como se describe en el presente documento. Especialmente, R1 es un grupo alquilo C1-6, p. ej. un grupo bencilo o un grupo alquilo C1 o C6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Preferentemente, el grupo bencilo y el grupo alquilo C1 o C6 estan sin sustituir.
Los compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula I en la que R1 representa, ya sea un grupo alquilo sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-6) o un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo C1-2) sustituido por un grupo arilo (por ejemplo, fenilo) y cada R2 representa un atomo de hidrogeno.
Los compuestos mas preferidos de acuerdo con la invencion son las sales de acido mtrico del ester de ALA de metilo, ester de ALA de 1 -metilpentilo, ester de ALA de p-isopropilbencilo, ester de ALA de p-metilbencilo, ester de ALA de bencilo, ester de ALA de 2-feniletilo, ester de ALA de hexilo, ester de ALA de ciclohexilo, ester de ALA de 4- metilpentilo, ester de ALA de 2-(2-etoxietoxi)etilo, ester de ALA de p-[tri-fluorometil]bencilo, ester de ALA de p-[t- butil]bencilo, ester de ALA de p-nitrobencilo, ester de ALA de 1-etilbutilo, ester de Ala de 2-metilpentilo, ester de ALA de 4-fenilbutilo, ester de ALA de p-fluorobencilo, ester de ALA de 3,3-dimetil-1 -butilo, ester de ALA de 2- fluorobencilo, ester de ALA de 2,3,4,5,6-pentafluorobencilo, ester de ALA de 4-clorobencilo, ester de ALA de 2- metoxietilo, ester de ALA de 3-nitrobencilo, ester de ALA de 3,4-[di-cloro]bencilo, ester de ALA de 3,6-dioxa-1-octilo, ester de ALA de 3-fluorobencilo, ester de ALA de 3,6,9-trioxa-1-decilo, ester de ALA de 3-piridinil-metilo, ester de ALA de 4-bifenil-metilo, ester de ALA de 4-metoxi-bencilo, ester de ALA de 2-metilbencilo, levulinato de bencil-5-[(1- acetiloxietoxi)-carbonil]amino y ester de ALA de 3-metilbencilo.
Las sales de acido mtrico de ester de ALA de metilo, ester de ALA de 1 -metilpentilo, ester de ALA de p-
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isopropilbencilo, ester de ALA de p-metilbencilo, ester de ALA de bencilo, ester de ALA de hexilo, ester de ALA de 4- metilpentilo y ester de ALA de 2-(2-etoxietoxi)etilo tambien son compuestos preferidos de la invencion.
Un ejemplo de un compuesto particularmente preferido es:
nitrato de 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo.
Los compuestos de la invencion o para usar en la invencion se pueden preparar usando procesos y procedimientos estandar conocidos en la materia para la formacion de sales.
Los materiales de partida para preparar sales de acuerdo con la invencion incluyen esteres de ALA que se pueden hacer reaccionar con un acido tal como un acido sulfonico.
Por lo tanto, se puede ver que la invencion proporciona un proceso para preparar los compuestos de la invencion, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un ester del Ala con un acido nftrico.
Alternativamente, con el fin de preparar una sal de un ester del ALA de acuerdo con la invencion, se puede usar una reaccion realizada en un solo matraz que implica la reaccion del acido 5-aminolevulmico, o un derivado esterificable del mismo, con un alcanol o un derivado del mismo que forma ester (p. ej., con un alcanol) en presencia de un acido mtrico. Tal proceso forma un aspecto adicional de la invencion.
Mas en particular, este aspecto de la invencion proporciona un proceso para preparar una sal de adicion de acido como se describe en lo que antecede, comprendiendo dicho proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula II:
R22N-CH2COCH2-CH2COY (II)
(en la que
Y representa un grupo saliente, por ejemplo un grupo hidroxilo, un atomo de halogeno o grupo alcoxi, o COY representa un grupo antndrido de acido, y R2 es como se ha definido en lo que antecede) con un compuesto de formula III:
R1-OH (III)
(en la que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, ramificado o cfclico, opcionalmente sustituido que puede opcionalmente estar interrumpido por uno o mas grupos -O-, -NR3-, -S- o -PR3-; y R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-a) en presencia de acido nftrico.
Tales reacciones se pueden llevar a cabo de forma conveniente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como agua, acetona, metanol, etanol o tetrahidrofurano, etc., preferentemente agua a temperaturas de hasta 100 °C, preferentemente a temperatura ambiente. Las condiciones para las reacciones dependeran de los reactivos usados y las condiciones se pueden elegir de modo que se obtenga el rendimiento maximo de la sal.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden preparar a partir de las correspondientes sales de clorhidrato, por ejemplo, usando metodos de intercambio ionico o por un metodo de “sal de plata” como se resume a continuacion. Estos metodos forman aspectos adicionales de la presente invencion.
El metodo de intercambio ionico normalmente implica una primera etapa de pasar una solucion que contiene una sal de clorhidrato del ester de ALA a traves de una columna de intercambio ionico y una segunda etapa de anadir el eluato de la columna a una solucion de un acido (p. ej., un acido sulfonico). Se puede usar cualquier resina de intercambio ionico capaz de intercambiar Cl- por un anion basico. Los intercambiadores de iones adecuados incluyen resinas de intercambio anionico basicas fuertes (p. ej., Dowex® 11, Amberlyst® A26(OH) y similares). En este metodo los iones cloruro de la sal de clorhidrato del ester de ALA son intercambiados por iones basicos (p. ej., hidroxido) durante el paso a traves de la columna. Esto proporciona la base libre que despues se neutraliza con un acido sulfonico o derivado de acido sulfonico, formando asf simultaneamente la correspondiente sal de adicion de acido sulfonico del ester del ALA.
Por lo tanto, visto desde un aspecto adicional, la invencion proporciona un proceso para preparar una sal de adicion de acido de acuerdo con la invencion, comprendiendo dicho proceso:
(i) poner en contacto una solucion que comprende una sal de clorhidrato de un ester del ALA (p. ej. un compuesto de la formula Cl- R22N+H-CH2COCH2CH2CO2R1 en la que R1 y R2 son como se han definido en lo que antecede) con una resina basica de intercambio anionico;
(ii) opcionalmente retirar dicha resina; y
(iii) mezclar la solucion resultante con una solucion que comprende un acido mtrico.
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En el metodo de la sal de plata, una sal de clorhidrato del ester de ALA se hace reaccionar con la sal de plata del acido mtrico en un disolvente en el que el AgCl es insoluble (p. ej., agua). En este metodo, la plata se puede sustituir por cualquier otro cation que forme un compuesto insoluble con los iones cloruro en un disolvente en el que la sal de clorhidrato del ester del Ala y la sal de adicion de acido adecuada (p. ej., sal de acido sulfonico) sean al menos parcialmente (p. ej. sustancialmente) solubles.
Por lo tanto, visto desde un aspecto adicional, la invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la invencion, comprendiendo dicho proceso:
(i) hacer reaccionar una sal de clorhidrato de un ester de ALA (p. ej. un compuesto de la formula Cl- R22N+H- CH2COCH2CH2CO2R1 en la que R1 y R2 son como se definen en lo que antecede con una sal de plata de un acido mtrico en un disolvente en el que el AgCl sea sustancialmente insoluble; y
(ii) opcionalmente separar el AgCl de la sal resultante.
Los compuestos usados como materiales de partida se conocen de la bibliograffa, y en muchos casos estan disponibles en el comercio o se pueden obtener usando metodos conocidos por sf mismos El ALA, por ejemplo, esta disponible en Sigma. Los metodos para preparar los esteres de ALA se describen, por ejemplo, en los documentos WO96/28412 y WO02/10120, cuyos contenidos se incorporan en el presente documento por referencia.
Algunos ejemplos de las sales de clorhidrato conocidas en la tecnica anterior y adecuadas para usar como materiales de partida para la smtesis de sales de acido sulfonico de acuerdo con la presente invencion, incluyen: HCl de ALA, HCl del ester de metilo de ALA, HCl del ester de hexilo de ALA, etc.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de la invencion y para usar de acuerdo con la invencion tienen propiedades farmacologicas valiosas, en concreto como inductores de porfirinas intracelulares con propiedades fotosensibilizantes que los hacen utiles como agentes fotoquimioterapeuticos. Sin embargo, los compuestos de la invencion tienen una serie de ventajas frente a sales conocidas del ALA y esteres del ALA, p. ej. las sales de clorhidrato. Primero, los compuestos de la invencion en general son mas estables y menos higroscopicos; esto tiene la ventaja del almacenamiento a largo plazo de preparaciones farmaceuticas sin ninguna degradacion significativa de la sustancia activa que podna llevar a la perdida de eficacia. Segundo, se ha encontrado sorprendentemente que las sales de adicion de acido de la invencion tienen propiedades fotosensibilizantes mejoradas; los niveles de fluorescencia despues de la administracion de las sales de acido sulfonico son mayores que con las correspondientes sales de clorhidrato.
Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una sal de adicion de acido de la invencion, junto con al menos un vefnculo o excipiente farmaceutico.
En un aspecto adicional, se proporciona una composicion farmaceutica, como se describe en lo que antecede, para usar como medicamento, p. ej. en fotoquimioterapia o diagnostico.
En un aspecto adicional mas, tambien se proporciona el uso de una sal de adicion de acido de la invencion para preparar un agente terapeutico para usar en fotoquimioterapia, y en especial para el tratamiento de trastornos o anomalfas de superficies externas o internas del cuerpo que son sensibles a la fotoquimioterapia.
Las anomalfas y trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion, incluyen cualesquiera anomalfas o trastornos malignos, premalignos y no malignos sensibles a la fotoquimioterapia, p. ej. carcinoma de celulas basales (bcc), tumores u otros crecimientos, trastornos de la piel tales como psoriasis o queratosis actmica y acne, abrasiones de la piel, y otras enfermedades o infecciones, p. ej. infecciones bacterianas, vmcas o fungicas, por ejemplo, infecciones por el virus del Herpes. La invencion es particularmente adecuada para el tratamiento de enfermedades, trastornos o anomalfas en los que se forman lesiones discretas a las que se pueden aplicar directamente las composiciones (lesiones, se usa en el presente documento en un sentido amplio que incluye tumores y similares).
Las superficies corporales internas y externas que se pueden tratar de acuerdo con la invencion incluyen la piel y otras superficies epiteliales y serosas, incluyendo por ejemplo, mucosa, revestimientos de organos, p. ej., los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario, y glandulas con conductos que desembocan en dichas superficies (p. ej. fHgado, folfculos pilosos con glandulas sebaceas, glandulas mamarias, glandulas salivares y vesfculas seminales). Ademas de la piel, dichas superficies incluyen por ejemplo, el revestimiento vaginal, el endometrio y el urotelio. Dichas superficies tambien pueden incluir cavidades formadas en el cuerpo despues de extirpacion de tejido enfermo o canceroso, p. ej., cavidades cerebrales despues de extirpacion de tumores tales como gliomas.
Por lo tanto, las superficies de ejemplo incluyen: (i) piel y conjuntiva; (ii) el revestimiento de la boca, faringe, esofago, estomago, intestinos y apendices intestinales, recto y canal anal; (iii) el revestimiento de las fosas nasales, senos nasales, nasofaringe, traquea, bronquios y bronquiolos; (iv) el revestimiento de los ureteres, vejiga urinaria y uretra; (v) el revestimiento de la vagina, cuello uterino y utero; (vi) pleura parietal y visceral; (vii) el revestimiento de las cavidades peritoneal y pelvica, y la superficie de los organos contenidos en esas cavidades; (viii) la duramadre y las
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meninges; (ix) cualquier tumor en tejidos solidos que pueden estar accesibles para la luz fotoactivante, p. ej., directamente, en el momento de la cirugfa o por una fibra optica insertada a traves de una aguja.
Las composiciones de la invencion se pueden formular de cualquier manera convencional con uno o mas vefnculos o excipientes fisiologicamente aceptables, de acuerdo con tecnicas bien conocidas en la materia. Cuando sea adecuado, los compuestos o composiciones de acuerdo con la invencion se esterilizan, p. ej. por irradiacion y, tratamiento en autoclave o esterilizacion termica, antes o despues de la adicion de un vefnculo o excipiente en el que estan presentes, para proporcionar formulaciones esteriles.
Las composiciones se pueden administrar por via topica, oral o sistemica. Se prefieren las composiciones topicas e incluyen geles, cremas, pomadas, pulverizadores, lociones, balsamos, barras, jabones, polvos, pesarios, aerosoles, gotas, soluciones y cualquiera de las otras formas farmaceuticas convencionales en la tecnica.
Las pomadas, geles y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adicion de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y, en general, tambien contendran uno o mas agentes emulsionantes, dispersantes, de suspension, espesantes o colorantes. Los polvos se pueden formar con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada. Las gotas y soluciones se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que tambien comprende uno o mas agentes dispersantes, solubilizantes o de suspension. Los pulverizadores en aerosol se suministran convenientemente de envases presurizados, usando un propulsor adecuado.
Alternativamente, las composiciones se pueden proporcionar en una forma adaptada para la administracion oral o parenteral, por ejemplo, por inyeccion intradermica, subcutanea, intraperitoneal o intravenosa. Por lo tanto, las formas farmaceuticas alternativas incluyen comprimidos sencillos o recubiertos, capsulas, suspensiones y soluciones que contienen el componente activo opcionalmente junto con uno o mas vefnculos y/o diluyentes inertes convencionales, p. ej., con almidon de mafz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato magnesico, polivinilpirrolidona, acido cftrico, acido tartarico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol esteanlico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa solida o mezclas de las mismas adecuadas.
Las composiciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, potenciadores de la adsorcion, p. ej., agentes de penetracion en la superficie mencionados mas adelante, y similares.
Las composiciones de la invencion se pueden formular para asf proporcionar la liberacion rapida, sostenida o retrasada del principio activo despues de la administracion al paciente usando procedimientos bien conocidos en la materia.
Tambien se pueden usar agentes solubilizantes y/o estabilizantes, p. ej. ciclodextrinas (CD) a, p, y y HP-ciclodextrina
P.
Las composiciones pueden estar en cualquier forma de dosificacion adecuada, por ejemplo, como una emulsion o en liposomas, niosomas, microesferas, nanopartfculas o similares. El compuesto de la invencion despues se puede absorber, incorporar o unir a estas formas.
La concentracion de los compuestos de la invencion en las composiciones depende de la naturaleza del compuesto, la composicion, el modo de administracion, la afeccion que se va a tratar y el paciente, y se puede variar o ajustar de acuerdo con la eleccion. Sin embargo, en general, son adecuados intervalos de concentracion de 0,01 a 50 %, p. ej., de 0,05 a 20 %, p. ej., 1-10 % (p/p). Para aplicaciones terapeuticas se ha encontrado que son adecuados intervalos de concentracion de 0,1 a 50 %, p. ej. de 0,2 a 30 % (p/p). Se pueden usar dosis inferiores cuando los compuestos son muy lipofilos, p. ej. en un intervalo de concentracion de 0,01 a 10 %, p. ej. de 0,02 a 1 % (p/p).
La administracion topica en sitios inaccesibles se puede lograr por tecnicas conocidas en la materia, p. ej. usando cateteres u otros sistemas adecuados de suministro de farmacos.
Despues de la administracion en la superficie, el area tratada se expone a la luz para lograr el efecto fotoquimoterapeutico. El periodo de tiempo despues de la administracion en el que se produce la exposicion a la luz, dependera de la naturaleza de la composicion, la afeccion que se va a tratar y la forma de administracion. Este puede ser en general del orden de 0,5 a 48 horas, p. ej., de 1 a 10 horas.
La irradiacion en general se aplicara con un nivel de dosis de 40 a 200 Julios/cm2, por ejemplo, de 100 Julios/cm2.
La longitud de onda de la luz usada para la irradiacion se puede seleccionar para lograr un efecto fotoquimioterapeutico adecuado. Se ha encontrado que es eficaz la irradiacion con luz blanca, en particular luz que tiene longitudes de onda en el intervalo de 300-800 nm, por ejemplo, en el intervalo de 500-700 nm. Puede ser
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particularmente importante incluir las longitudes de onda de 630 y 690 nm.
Las sales de adicion de acido de la invencion se pueden usar en un metodo de tratamiento fotoquimioterapeutico de trastornos o anomaffas de superficies externas o internas del cuerpo, que comprende administrar a las superficies afectadas una sal de adicion de acido o la composicion como se ha definido en lo que antecede, y exponer dichas superficies a luz (p. ej. luz blanca), preferentemente a luz en la region de longitud de onda de 300-800 nm (p. ej. luz azul en la region de longitud de onda de 380-440 nm). Alternativamente, se puede usar luz en la region de longitud de onda de 500-700 nm.
Los metodos para irradiar diferentes regiones del cuerpo, p. ej. lamparas o laseres son bien conocidos en la materia (vease, por ejemplo, Van den Bergh, Chemistry in Britain, mayo 1986 pag. 430-439). Para las regiones inaccesibles, esto se puede lograr de forma conveniente usando fibras opticas.
Los compuestos de la invencion se pueden formular y/o administrar con otros agentes fotosensibilizantes, por ejemplo, Photofrin®, o con otros componentes activos que puedan potenciar el efecto fotoquimioterapeutico. Por ejemplo, se pueden incluir de forma beneficiosa agentes quelantes para potenciar la acumulacion del potente fotosintetizador protoporfirina IX (Pp); la quelacion de hierro por agentes quelantes previene su incorporacion en la Pp para formar el grupo hemo por accion de la enzima ferroquelatasa, conduciendo asf a una acumulacion de Pp. De esta forma, se potencia el efecto fotosensibilizante.
Los agentes quelantes de tipo acido aminopolicarboxflico son particularmente adecuados para usar en relacion con esto, incluyendo cualquiera de los quelantes descritos en la bibliograffa para la detoxificacion de metales o para la quelacion de iones metalicos paramagneticos en agentes de contraste para la generacion de imagenes por resonancia magnetica. Se pueden mencionar en particular EDTA, CDTA (acido ciclohexanodiaminatetraacetico), DTPA y DOTA y derivados/analogos de los mismos bien conocidos. Se prefiere el EDTA. Para lograr el efecto de quelacion del hierro, tambien se puede usar la desferrioxamina y otros sideroforos, p. ej. junto con los agentes quelantes de tipo acido aminopolicarboxflico, tales como el EDTA. El agente quelante se puede usar de forma conveniente en una concentracion de 0,05 a 20 %, p. ej. de 0,1 a 10 % (p/p).
Como se describe en el documento WO95/07077, tambien se ha encontrado que los agentes ayudantes de la penetracion en la superficie, y en especial los dialquilsulfoxidos tales como el dimetilsulfoxido (DMSO) pueden tener un efecto beneficioso en la potenciacion del efecto fotoquimioterapeutico. Los agentes ayudantes de la penetracion en la superficie para usar en la invencion pueden ser cualquiera de los agentes ayudantes de la penetracion en la superficie descritos en la bibliograffa farmaceutica, p. ej., quelantes (p. ej. EDTA), tensioactivos (p. ej. dodecilsulfato sodico), no tensioactivos, sales biliares (p. ej. desoxicolato sodico) y acidos grasos (p. ej. acido oleico). Los ejemplos de agentes ayudantes de la penetracion en la superficie incluyen HPE -101 (disponible en Hisamitsu), DMSO y otros dialquilsulfoxidos, en particular n-decilmetil-sulfoxido (NDMs), dimetilsulfacetamida, dimetilformamida (DMFA), dimetilacetamida, glicoles, diferentes derivados de pirrolidona (Woodford et al., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177), y Azone® (Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744), o mezclas de los mismos.
Sin embargo, se prefiere el DMSO debido a sus actividades antihistammicas y antiinflamatorias y su efecto estimulador en la actividad de las enzimas ALA-sintasa y ALA-deshidrogenasa (las enzimas que forman y condensan el ALA al porfobilinogeno, respectivamente) potenciando asf la formacion de la forma activa, la Pp.
El agente de penetracion de la superficie se puede proporcionar de forma conveniente en el intervalo de concentracion de 0,2 a 50 % (p/p), p. ej., aproximadamente del 10 % (p/p).
Las composiciones de la invencion se pueden formular y/o administrar adicionalmente con otros agentes, para mejorar la eficacia de la TFD. Ademas, cuando se tratan tumores, por ejemplo, se pueden usar inhibidores angiogenicos (farmacos antiangiogenicos) que se ha encontrado que son utiles para tratar tumores (O'Reilly et al., Nature Medicine, 2, pag. 689-692, 1996; Yamamoto et al., Anticancer Research, 14, pag. 1-4, 1994; y Brooks et al., J. Clin. Invest., 96, pag. 1815-1822, 1995) junto con composiciones de la invencion en la TFD para danar mas el sistema vascular del tumor. Los inhibidores angiogenicos que se pueden usar incluyen TNP-470 (AGM-1470, un analogo sintetico de un producto de secrecion fungico llamado fumagilina; Takeda Chemical Industries Ltd., Osaka, Japon), angiostatina (Surgical Research Lab. at Children's Hospital Medical Center of Harvard Medical School) y antagonistas de la integrina avP3 (p. ej. anticuerpo monoclonal contra la integrina avP3, The Scripps Research Institute, LaJolla, CA).
Alternativamente, o adicionalmente, se pueden usar agentes de inmunoterapia (p. ej. anticuerpos o efectores tales como el factor activante de macrofagos) o agentes quimioterapeuticos, para mejorar la TFD de acuerdo con la invencion. La administracion de estos agentes complementarios debe realizarse en terminos de la via, concentracion y formulacion, de acuerdo con metodos conocidos para usar estos agentes. Estos agentes adicionales se pueden administrar antes, despues o durante la TFD, dependiendo de su funcion. Por ejemplo, se pueden anadir inhibidores de la angiogenesis de 5 a 10 dfas despues de la TFD para prevenir que el tumor vuelva a crecer.
Se pueden usar similarmente otros agentes anticanceffgenos en combinacion con una composicion de la invencion,
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como parte de la formulacion o como un tratamiento separado para administrar de forma simultanea, separada o secuencial.
Tambien se ha encontrado que la glucosa ayuda a la TFD cuando se aplica por via topica o sistemica. Cuando se contempla la administracion topica, la formulacion, p. ej. una crema, puede contener convenientemente glucosa de 0,01 % a 10 % (p/p).
De acuerdo con la afeccion que se va a tratar y la naturaleza de la composicion, los compuestos para usar en la invencion se pueden coadministrar con tales otros agentes opcionales, por ejemplo, en una sola composicion o se pueden administrar de forma secuencial o separada. Realmente, en muchos casos se puede obtener un efecto fotoquimioterapeutico particularmente beneficioso mediante pretratamiento con el agente ayudante de la penetracion en la superficie en una etapa separada, antes de la administracion de los compuestos de la invencion. Ademas, en algunas situaciones puede ser beneficioso un tratamiento previo con un agente ayudante de la penetracion en la superficie, seguido de la administracion del agente fotoquimioterapeutico junto con el agente ayudante de la penetracion en la superficie. Cuando se usa un agente ayudante de la penetracion en la superficie en el tratamiento previo, este se puede usar en concentraciones altas, p. ej., hasta 100 % (p/p). Si se usa dicha etapa de tratamiento previo, el agente fotoquimioterapeutico se puede administrar posteriormente hasta varias horas despues del tratamiento previo, p. ej. en un intervalo de 5-60 minutos despues del tratamiento previo.
Vista desde otro aspecto, la invencion proporciona, por lo tanto, un producto que comprende una sal de adicion de acido de la invencion, junto con al menos un agente ayudante de la penetracion en la superficie, y opcionalmente uno o mas agentes quelantes como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos o anomalfas de superficies externas o internas del cuerpo, que son sensibles a la fotoquimioterapia.
Visto de forma alternativa, este aspecto de la invencion tambien proporciona un kit para usar en fotoquimioterapia de trastornos o anomalfas de superficies externas o internas del cuerpo, que comprende:
a) un primer envase que contiene una sal de adicion de acido de la invencion,
b) un segundo envase que contiene al menos un agente ayudante de la penetracion en la superficie; y
opcionalmente
c) uno o mas agentes quelantes contenidos en dicho primer envase o en un tercer envase.
Se observara que el metodo de terapia que usa compuestos descritos en lo que antecede, inevitablemente implica el suministro de porfirinas intracelulares que son fluorescentes en el sitio del trastorno o anomalfa que se va a tratar. Aunque la intensidad de esta fluorescencia se puede usar para eliminar celulas anomalas, la localizacion de la fluorescencia se puede usar para visualizar el tamano, la extension y situacion de la anomalfa o trastorno. La fluorescencia se puede generar por excitacion con luz azul (p. ej. luz en la region de longitud de onda de 350440 nm) y medir en la region de longitud de onda de 550-750 nm.
La anomalfa o trastorno identificado o confirmado de esta forma en el sitio de investigacion, despues se puede tratar por tecnicas terapeuticas alternativas, p. ej. tratamiento quirurgico o qmmico, o por el metodo de terapia de la invencion por acumulacion continuada de fluorescencia o por la aplicacion adicional de compuestos de la invencion en el sitio adecuado. Se observara que las tecnicas de diagnostico pueden necesitar niveles de fluorescencia inferiores para la visualizacion que los usados en tratamientos terapeuticos. Por lo tanto, en general, son adecuados intervalos de concentracion de 0,2 a 30 %, p. ej. 1-5 % (p/p). Los sitios, metodos y modos de administracion se han considerado antes con respecto a los usos terapeuticos y son aplicables tambien a los usos de diagnostico descritos en el presente documento.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar para tecnicas de diagnostico in vitro, por ejemplo, para el examen de celulas contenidas en fluidos corporales. La mayor fluorescencia asociada con el tejido que no es normal puede ser convenientemente indicativa de una anomalfa o trastorno. Este metodo es muy sensible y se puede usar para la deteccion precoz de anomalfas o trastornos, por ejemplo, para el carcinoma de vejiga o pulmon por examen de celulas epiteliales en muestras de orina o esputo, respectivamente. Otros fluidos corporales utiles que se pueden usar para el diagnostico ademas de la orina y el esputo, incluyen la sangre, semen, lagrimas, lfquido cefalorraqrndeo, etc. Tambien se pueden evaluar muestras o preparaciones de tejidos, por ejemplo, muestra de tejido de biopsia o de la medula osea. Por lo tanto, la presente invencion se extiende al uso de compuestos de la invencion para el diagnostico de acuerdo con los metodos mencionados antes para la fotoquimioterapia, y a los productos y kits para realizar dicho diagnostico.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un metodo para el diagnostico in vitro de anomalfas o trastornos, ensayando una muestra de fluido corporal o tejido de un paciente, comprendiendo dicho metodo al menos las siguientes etapas: i)
i) mezclar dicho fluido corporal o tejido con una sal de adicion de acido de acuerdo con la invencion,
ii) exponer dicha mezcla a la luz,
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iii) determinar el nivel de fluorescencia, y
iv) comparer el nivel de fluorescencia con los niveles de control.
Ahora la invencion se describira con mas detalle en los siguientes ejemplos no limitantes, con referencia a los dibujos, en los que:
La figura 1 muestra la fluorescencia de la piel despues de aplicacion topica de formulaciones en crema que contienen sales de clorhidrato, bromhidrato y nitrato de acido bencil 5-amino-4-oxopentanoico, las barras indican la desviacion tfpica.
Los ejemplos 1,2 y 4 no forman parte de la invencion.
Ejemplo 1 - Preparacion del metanosulfonato del 5-amino-4-oxopentanoato de hexilo (metodo de intercambio ionico) (referencia).
Una solucion del clorhidrato del 5-amino-4-oxopentanoato de hexilo (1,0 g; 4,0 mmol) en agua (5 ml) y etanol al 96 % (5 ml) se paso a traves de una columna Amberlyst A-26(OH) (2,1 g; 8,8 mequiv.) a una solucion de acido metanosulfonico (0,38 g; 4,0 mmol) en agua (3 ml). La columna con la resina se lavo con etanol acuoso al 50% (10 ml) y los eluyentes combinado se evaporaron hasta sequedad. Despues de secar durante la noche, el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida en una columna de gel de sflice 60 de 170 x 25 mm elrnda con acetonitrilo (200 ml), metanol en acetonitrilo al 5 % (500 ml), metanol en acetonitrilo al 7,5 % (500 ml) y metanol en acetonitrilo al 10% (750 ml), recogiendo 27 fracciones x 50 ml. La evaporacion de las fracciones que conternan producto dio 0,77 g (62 %) de residuo, p.f. 132-134 °C.
RMN 1H: (200 MHz; DMSO-da): 8 0,87 (3H, t, J = 6 Hz), 1,27 (6H, s ancho), 1,56 (2H, m, J = 6 Hz), 2,35 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 4,00 (4H, m), 8,08 (3H, s ancho).
RMN 13C: (50 MHz; DMSO-d6): 8 13,8, 21,8, 24,9, 27,0, 30,8, 34,1, 39,5, 46,6, 64,0, 171,8, 202,4.
Ejemplo 2 - Preparacion del metanosulfonato del acido 5-amino-4-oxopentanoico (metodo de la sal de plata) (referencia).
Una solucion del clorhidrato del acido 5-amino-4-oxopentanoico (1,0 g; 6,0 mmol) en agua (5 ml) se anadio a una solucion en agitacion de metanosulfonato de plata (1,22 g; 6,0 mmol) en agua (10 ml) en un matraz erlenmeyer tapado, envuelto con papel de aluminio. La mezcla se agito durante la noche y se transfirio a tubos de centnfuga. La mezcla se centrifugo y se decanto. El residuo se lavo con agua (2 x 1 ml). Despues de centrifugar, las soluciones acuosas combinadas se liofilizaron durante la noche para dar el metanosulfonato del acido 5-amino-4-oxopentanoico (1,3 g; 96 % de rendimiento), p.f. 153,5-154,5 °C.
RMN 1H: (200 MHz; DMSO-d6): 8 2,39 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 6 Hz), 2,72 (2H, t, J = 4 Hz), 3,97 (2H, s), 8,08 (3H, s ancho).
RMN 13C: (50 MHz; DMSO-d6): 8 27,2, 34,2, 39,5, 46,6, 173,2, 202,6.
Ejemplo 3 - Nitrato de 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
Se preparo a partir de clorhidrato de 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo y nitrato de plata usando el metodo de sal de plata, p.f. 82-86 °C.
RMN 1H: (200 MHz; DMSO-d6): 8 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6 Hz), 4,00 (2H, s), 5,10 (2H, s), 7,37 (5H, s), 8,10 (3H, s a).
RMN 13C: (50 MHz; DMSO-d6): 8 27,0, 34,1, 39,5, 46,6, 65,5, 127,6, 127,8, 128,2, 135,9, 171,7, 202,4.
Ejemplo 4 - Actividad biologica -Sales del acido 5-amino-4-oxopentanoico (referencia)
Metodo: En el estudio se usaron ratones desnudos atfmicos Balb/c hembras, con un peso aproximado de 22 g, obtenidos del Departamento de Animales de Laboratorio, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Noruega. Cada grupo constaba de tres ratones.
Cada raton recibio 0,05-0,1 g de formulacion aplicada topicamente en el flanco derecho del cuerpo, uniformemente distribuido y cubierto con un vendaje (Opsite Flexigrid, Smith y Nephew Medical Ltd., Hull, Inglaterra).
El dispositivo de medicion de punto de fibra usado consistio en un haz de fibras opticas conectado a un espectrofluonmetro que produjo la luz de excitacion de 407 nm. La luz de excitacion, que es capaz de penetrar 0,1 - 0,5 mm en el tejido, se llevo a traves de la mitad de las fibras a la piel del raton. El espectro de fluorescencia de emision resultante (550-750 nm) se recogio y se llevo a traves de las fibras restantes en un fotomultiplicador para la cuantificacion. El espectro de fluorescencia de la piel se midio a 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas despues de la administracion y se represento en funcion del tiempo.
Ejemplo 5 - Formulaciones
Se formularon diferentes sales de acido 5-amino-4-oxopentanoico o de su ester de bencilo en Unguentum Merck para estudios dermicos. Todas las formulaciones de crema conternan 0,5 mmol de sustancia por 10 g de crema para asegurar la misma concentracion molar. Se realizaron correcciones en el caso de las sales 2: 1 de manera que la
concentracion molar de acido 5-amino-4-oxopentanoico o el correspondiente ester correspondiera a 0,5 mmol/10 g de crema. Suponiendo que 10 g de crema es igual a 10 ml, la concentracion molar aproximada es de 0,5 mmol/10 ml = 50 mM. La preparacion de las formulaciones se resume en la Tabla 1 a continuacion.
5 Tabla 1 - Formulaciones dermicas
sustancia-sal
peso mol. Formulacion (mg/10 g de crema)
HCl del acido 5-amino-4-oxopentanoico
168 85
HBr del acido 5-amino-4-oxopentanoico
213 107
HCl del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
258 130
HBr del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
302 151
HNO3 del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
284 142
bencenosulfonato del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
378 189
sulfato del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
269* 135
fosfato del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
261* 131
* Asumiendo 1/2 mol de sulfato o hidrogenofosfato por mol de 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo.
Ejemplo 6 - Actividad biologica. Sales de 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo
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La preparacion de las formulaciones se describe en el Ejemplo 5. Se uso el mismo sistema experimental que en el Ejemplo 4. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Se puede ver en la Figura 1 que la sal de nitrato del 5-amino-4-oxopentanoato de bencilo era mas eficaz en la induccion de la fluorescencia de la piel que la sal clorhidrato.
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Claims (16)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una sal de adicion de acido de un ester del acido 5-aminolevulmico (ester del 5-ALA) con acido nftrico, en el que dicho ester del 5-ALA es un compuesto de formula X:
    R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (X)
    en la que R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificado o dclico opcionalmente sustituido que puede opcionalmente estar interrumpido por uno o mas grupos -O-, -NR3-, -S- o -PR3-;
    R2 representa un atomo de hidrogeno; y
    R3 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-6.
  2. 2. Una sal de adicion de acido segun la reivindicacion 1, en la que R1 representa un grupo alquilo Ci-6 sin sustituir o un grupo alquilo C1-2 sustituido con un grupo arilo.
  3. 3. Una sal de adicion de acido segun la reivindicacion 1, en la que R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal interrumpido por uno o mas grupos -O-.
  4. 4. Una sal de adicion de acido segun la reivindicacion 1, en la que dicho compuesto de formula X es ester de metilo de 5-ALA, ester de hexilo de 5-ALA, ester de bencilo de 5-ALA o ester de 3,6-dioxa-1-octilo de 5-ALA.
  5. 5. Un proceso para preparar una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho proceso:
    a) hacer reaccionar un ester de 5-ALA con acido nftrico; o
    b) la reaccion del acido 5-aminolevulmico, o un derivado esterificable del mismo, con un alcanol o un derivado que forma un ester del mismo en presencia de acido mtrico.
  6. 6. Un proceso para la preparacion de una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho proceso:
    (i) poner en contacto una solucion que comprende una sal de clorhidrato de un ester de 5-ALA con una resina de intercambio anionico basico;
    (ii) opcionalmente retirar dicha resina; y
    (iii) mezclar la solucion resultante con una solucion que comprende acido nftrico.
  7. 7. Un proceso para la preparacion de una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho proceso:
    (i) hacer reaccionar una sal de clorhidrato de un ester de 5-ALA con una sal de plata de acido nftrico, en un disolvente en el que AgCI es sustancialmente insoluble; y
    (ii) opcionalmente separar AgCI de la sal resultante.
  8. 8. Un proceso segun la reivindicacion 6 o la reivindicacion 7 donde dicha sal de clorhidrato de un ester de 5-ALA es un compuesto de la formula Cl- R22N+H-CH2COCH2CH2CO2R1 en la que R1 y R2 son como se han definido en la reivindicacion 1.
  9. 9. Una sal de adicion de acido obtenible haciendo reaccionar un ester de 5-ALA con acido nftrico; u obtenible mediante un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 9, junto con al menos un portador o excipiente farmaceutico.
  11. 11. Una sal de adicion de acido o composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 9 o 10 para uso como un medicamento.
  12. 12. Una sal de adicion de acido o composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 9 o 10 para uso en terapia fotodinamica, fotoquimioterapia o diagnostico.
  13. 13. Una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 9 para uso en el tratamiento o diagnostico de trastornos o anomaftas de superficies externas o internas del cuerpo que son sensibles a fotoquimioterapia.
  14. 14. Un producto que comprende una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 9, junto con al menos un agente ayudante de la penetracion en la superficie, y opcionalmente uno o mas agentes quelantes, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de
    trastornos o anomaUas de superficies externas o internas del cuerpo que son sensibles a la fotoquimioterapia.
  15. 15. Un kit para usar en la fotoquimioterapia de trastornos o anomalfas de superficies externas o internas del cuerpo que comprende:
    5
    a) un primer envase que contiene una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 9,
    b) un segundo envase que contiene al menos un agente ayudante de la penetracion en la superficie; y opcionalmente
    10 c) uno o mas agentes quelantes contenidos en dicho primer envase o en un tercer envase.
  16. 16. Un metodo de diagnostico in vitro de anomalfas o trastornos, mediante el ensayo de una muestra de fluido corporal o tejido de un paciente, comprendiendo dicho metodo al menos las siguientes etapas:
    15 i) mezclar dicho fluido corporal o tejido con una sal de adicion de acido segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 9,
    ii) exponer dicha mezcla a la luz,
    iii) determinar el nivel de fluorescencia, y
    iv) comparar el nivel de fluorescencia con los niveles de control.
    20
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