ES3014292T3 - Pyrimidines for degrading bruton's tyrosine kinase - Google Patents

Pyrimidines for degrading bruton's tyrosine kinase Download PDF

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ES3014292T3
ES3014292T3 ES23162731T ES23162731T ES3014292T3 ES 3014292 T3 ES3014292 T3 ES 3014292T3 ES 23162731 T ES23162731 T ES 23162731T ES 23162731 T ES23162731 T ES 23162731T ES 3014292 T3 ES3014292 T3 ES 3014292T3
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Zhiguo Bian
Jason Burke
Zhaozhong Jia
Xingyu Jiang
Matthew Katcher
Venkat Reddy Mali
Violeta Marin
Elizabeth Noey
Akinori Okano
Alexey Rivkin
Spencer Scholz
Kevin Woller
Xianrui Zhao
Ashley Adams
Berenger Biannic
Shahab Mortezaei
Joshua Payette
Jeffery Zablocki
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde R 1 , R 2 , R 3 , R 4A , R 4b y R 5 son como se definen en este documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como agentes en el tratamiento de la LLC. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pirimidinas para degradar la tirosina quinasa de Bruton
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0001] La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es una enzima de señalización clave expresada en tipos de células hematopoyéticas. Btk desempeña un papel esencial en la vía de señalización de las células B que vincula la estimulación del receptor de células B (BCR) de la superficie celular con las respuestas intracelulares cascada abajo. Btk es un regulador clave del desarrollo, la activación, la señalización y la supervivencia de las células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer y Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Además, la Btk desempeña un papel en otras vías de señalización de células hematopoyéticas, por ejemplo, la producción de TNF-a mediada por el receptor tipo Toll (TLR) y el receptor de citocinas en macrófagos, la señalización del receptor de IgE (FcepsilonRl) en mastocitos, la inhibición de la señalización apoptótica Fas/APO-1 en células linfoides de linaje B y la agregación plaquetaria estimulada por colágeno. Véase, por ejemplo, C.A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N.J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48): 40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, y Quek et al. (1998), Current Biology 8(20):1137-1140. Actualmente se están investigando los inhibidores de Btk. Tasso, et al., "The Development of BTK Inhibitors: A Five-Year Update”, Molecules 2021, 26, 7411, proporciona una revisión centrada en compuestos que han aparecido en la literatura a partir de 2017 que son capaces de bloquear BTK de manera irreversible o reversible. Como alternativa a la inhibición, la degradación proteolítica de Btk puede afectar la función de las células B no solo bloqueando la señalización de BCR, sino también reduciendo la presencia de la proteína Btk en la propia célula. La reducción de la proteína Btk reduciría la actividad de la quinasa Btk, así como cualquier interacción proteica o función de andamiaje de Btk. En consecuencia, existe una necesidad médica de desarrollar degradadores de Btk.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0002] La presente invención da a conocer un compuesto que es
demás Ejemplos o compuestos que caen dentro del alcance de (I) como se define en [0004] no forman parte de la invención.
RESUMEN DE LA DIVULGACION
[0003] En ciertos casos, se describen en el presente documento compuestos que inducen la degradación proteolítica de Btk a través de una vía de proteólisis de ubiquitina.
[0004] En ciertos casos, se describen compuestos de fórmula (I):
en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, CN, haloalquilo C1-C3, halo, CH2OCH3, CH2OH y CH2CN;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo;
R4a y R4b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3 y CH2OCH3; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo C1-C3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0005] En ciertos casos, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C3, CN (ciano), haloalquilo C1 - C3, halo, CH2OCH3; CH2OH; y CH2CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es alquilo C1 - C3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es haloalquilo C1 - C3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es CF3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es Cl o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es F o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es CH2OCH3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es CH2OH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es CH2CN o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0006] En ciertos casos, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R2 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R2 es F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0007] En ciertos casos, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R3 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R3 es F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] En ciertos casos, R4a y R4b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1 - C3y CH2OCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es hidrógeno y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es metilo y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es hidrógeno y R4b es etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es etilo y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es metilo y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es hidrógeno y R4b es isopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es isopropilo y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es hidrógeno y R4b es CH2OCH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R4a es CH2OCH3 y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0009] En ciertos casos, R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo C1 - C3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0010] En ciertos casos, R1 es metilo y R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, R4a es hidrógeno, y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R2 es hidrógeno, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R3 es hidrógeno, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] En ciertos casos, R5 es hidrógeno, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es hidrógeno, R4a es hidrógeno, R4b es metilo y R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es hidrógeno, R4a es hidrógeno, R4b es metilo, R3 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es hidrógeno, R4a es hidrógeno, R4b es metilo, R3 es hidrógeno y R1 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] En ciertos casos, R1 es metilo y R3 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo y R3 es F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo y R2 es halo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R1 es metilo y R2 es F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0013] En ciertos casos, R5 es halo, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es F, R4a es hidrógeno y R4b es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es halo, R4a es metilo y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es F, R4a es metilo y R4b es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es halo, R4a es hidrógeno y R4b es etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es F, R4a es hidrógeno y R4b es etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es halo, R4a es etilo y R4b es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertos casos, R5 es F, R4a es etilo y R4b es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0014] En ciertos casos, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0015] En ciertos casos, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
[0019] El compuesto reivindicado en este documento es 3-terc-butil-W-[(7R)-1-{4-[6-({5-[(2S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etM]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0020] En ciertas realizaciones, el compuesto es 3-terc-butil-W-[(7R)-1-{4[6-({5-[(2S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida.
[0021] En ciertas realizaciones, el compuesto es la sal farmacéuticamente aceptable de: 3-terc-butil-W-[(7R)-1-{4-[6-({5-[(2S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida.
[0022] En ciertos casos, el compuesto divulgado en este documento puede seleccionarse del grupo que consiste en: 3-terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-[(7R)-1-{4-[6-({5-[(2R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-{(1R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirimidin-4-il)-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3- terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)-3-fluorofenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3- terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)-3-fluorofenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3- terc-butil-W-[(7R)-1-{4-[6-({5-[(2S) -4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-etilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-[(7R)-1-{4-[6-({5-[(2S) -4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)-3-fluorofenil]etil}-2-etilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-etilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-{(1R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2,2-dimetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirimidin-4-il)-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-3-fluoro-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-{(1R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirimidin-4-il)-3 -fluoro-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3- terc-butil-W-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirimidin-4- il)-5-fluoro-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S) - 4-{2-[3 - (2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3-terc-butil-W-[(1R)-1-{2-cloro-4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]fenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3- terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
3- terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; y
3-terc-butil-W-[(7R)-1-{4-[6-({5-[(2S) -4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-fluorofenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Definición de términos
[0023] Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado.
[0024] En algunos casos, el número de átomos de carbono en un resto se indica mediante el prefijo "Cx-Cy", donde x es el mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Así, por ejemplo, "alquilo C1-C3" significa un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
[0025] El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. El término "alquilo C1-C3” se refiere a un alquilo que tiene uno, dos o tres átomos de carbono. Los ejemplos de alquilos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. En ciertos casos, el alquilo es metilo. En ciertos casos, el alquilo es etilo. En ciertos casos, el alquilo es propilo. En ciertos casos, el alquilo es isopropilo.
[0026] El término "halo", tal como se utiliza en el presente documento, significa Cl (cloro), Br (bromo), I (yodo) y F (fluoro). En ciertos casos, el halo se selecciona del grupo que consiste en Cl o F. En ciertos casos, el halo es Cl. En ciertos casos, el halo es F.
[0027] El término "haloalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo halo. Como ejemplo, el término "haloalquilo C1-C3" se refiere a un haloalquilo que tiene uno, dos o tres átomos de carbono. En ciertos casos, uno, dos o tres átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados cada uno por un grupo flúor. Un ejemplo de un haloalquilo es trifluorometilo o CF3.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0028]
La Figura 1 muestra la actividad in vivo del Compuesto 1 (Ejemplo 1) en LLC impulsada por TCL1 que lleva la mutación BtkC481S en ratones C57BL/6.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN
[0029] En ciertos casos, los compuestos descritos en el presente documento comprenden dos ligandos conectados a través de un enlazador. El primer ligando es capaz de unirse a Btk. El segundo ligando es capaz de reclutar una ligasa de ubiquitina. En ciertos casos, la ligasa de ubiquitina es una ligasa E3. En ciertos casos, la ligasa de ubiquitina E3 es cereblon (CRBN) y/o comprende cereblon (CRBn ). En ciertos casos, el segundo ligando es capaz de reclutar CRBN. En ciertos casos, el segundo ligando es capaz de unirse a CRBN. En ciertos casos, los compuestos descritos en el presente documento son capaces de unirse a Btk y capaces de reclutar una ligasa de ubiquitina que comprende cereblon. En ciertos casos, los compuestos descritos en el presente documento reclutan la ligasa E3 a Btk y provocan la ubiquitinación inducida por proximidad y la degradación de la Btk por el sistema de proteosoma de ubiquitina (UPS). En ciertos casos, los compuestos descritos en este documento son capaces de unirse a Btk y reducir la cantidad de Btk en la célula a través de la degradación.
[0030] En ciertos casos, los compuestos descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar la LLC mediante la degradación de Btk en pacientes a través de una vía proteolítica de ubiquitina.
[0031] En ciertos casos, los compuestos descritos en este documento degradan la proteína BtkC481S (proteína Btk que tiene la mutación C481) en líneas celulares que expresan BtkC481S.
[0032] En ciertos casos, se describe un procedimiento para tratar a un paciente con LLC que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula (I).
[0033] Cualquier referencia a procedimientos de tratamiento en los párrafos subsiguientes de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). En ciertos casos, se divulgan procedimientos para tratar la LLC que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). No se reivindican procedimientos de tratamiento mediante terapia.
[0034] La frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0035] El término "sujeto", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un ser humano. Los términos "ser humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en el presente documento.
[0036] Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", tal como se utilizan en este documento, se refieren a un procedimiento para aliviar o eliminar una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes.
[0037] La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se está tratando cuando se administra para el tratamiento en un sujeto o población de sujetos en particular. En ciertos casos, la cantidad es eficaz para degradar la Btk en el paciente.
Síntesis general
[0038] Los compuestos de la presente divulgación se pueden entender mejor en relación con los siguientes esquemas y procedimientos sintéticos que ilustran un medio por el cual se pueden preparar los compuestos. Los procedimientos representativos se muestran en, pero no se limitan a, los Esquemas 1-5. En los Esquemas 1-5, las variables R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser como se describen en este documento. Los compuestos finales de la divulgación se nombraron utilizando el programa de software ACD/Name 2021.1.3 (Versión de archivo N15E41, compilación 123232, 07 de julio de 2021) y/o utilizando el algoritmo de denominación Struct=Name como parte de CHEMDRAW® Professional v.
20.1.1.125. Los intermedios se nombraron utilizando CHEMDRAW® Professional v. 20.1.1.125.
[0039] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar de acuerdo con los esquemas establecidos a continuación.
Esquema 1
[0040] Los procedimientos para preparar el bloque de construcción1-6de 1-fenildihidropirimidina-2,4(1H,3 H)-diona sustituido se ilustran en el Esquema 1. El grupo de sustitución R5 en el compuesto1-1puede ser un halo, hidrógeno o alquilo C1 -C3, tal como se describe en este documento. La reacción del compuesto1-1con clorurodetercbutildimetilsililo en presencia de imidazol puede proporcionar el compuesto1-2.La reacción del compuesto1-2con ácido acrílico utilizando calor puede formar el compuesto1-3.El compuesto1-3puede reaccionar con urea en ácido acético calentado para producir el compuesto1-4.El compuesto1-4puede tratarse con HCl acuoso para proporcionar el intermedio1-5.El intermedio1-5puede tratarse con yodo seguido de Ph3P en presencia de imidazol para proporcionar el compuesto de yodo1-6,o puede tratarse con CBr4 seguido de Pt^P para proporcionar el compuesto de bromo1-6.
Esquema 2
[0041] En el Esquema 2 se ilustra un procedimiento para preparar el bloque de construcción sustituido2-7. La reacción del benzaldehído sustituido2-1,en el que R1, R2 y R3 pueden ser como se describe en el presente documento, con (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida2-2puede proporcionar el compuesto2-3.La reacción del compuesto2-3con CH3MgBr en condiciones de reacción de Grignard puede proporcionar el intermedio2-4.Utilizando bis(pinacolato)diboro y un catalizador de paladio, el intermedio 2-5puede sintetizarse a partir del intermedio2-4.La amina2-6puede prepararse a partir del intermedio 2-5eliminando el grupo f-butilsulfinilo utilizando un ácido fuerte o yodo. El bloque de construcción de heteroaril carboxamida2-7se puede sintetizar directamente a partir de la amina2 6con 3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo.
Esquema 3
[0042] Tal como se muestra en el Esquema 3, el bloque de construcción3-4,en el que R4ay R4b son como se describen en este documento, se puede preparar a partir del compuesto3-3mediante hidrogenación o una reacción de reducción de nitro. El compuesto intermedio3-3se puede preparar a partir del compuesto 2-nitro-5-halopiridina3 1y del compuesto de piperazina sustituida3-2mediante una reacción SNAr o una reacción de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwing.
Esquema 4
[0043] Una síntesis general para los intermedios de fórmula4-5se muestra en el Esquema 4, en el que R1, R2, R3, R4a y R4b pueden ser como se describe en este documento. El intermedio4-2puede prepararse mediante una reacción de Suzuki del bloque de construcción2-7con 4,6-dicolopirimidina4-1.El intermedio4-4puede prepararse a partir del compuesto4-2mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwing con el compuesto 2-aminopiridina sustituida3-4.El grupo protector terc-butiloxicarbonilo puede escindirse utilizando ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético para proporcionar el bloque de construcción4-5.
Esquema 5
[0044] En el Esquema 5 se muestra una síntesis general para los compuestos objetivo de fórmula5-4,en la que R1, R2, R3, R4a, R4b y R5 pueden ser como se describe en el presente documento. El bloque de construcción de yodo o bromo 1-6puede reaccionar con el intermedio4-5a través de una reacción de alquilación utilizando yoduro de sodio y una base, tal como W,A/-diisopropiletilamina para proporcionar el compuesto objetivo5-4.
[0045] Se puede entender que los esquemas sintéticos y los ejemplos específicos ilustrados en la sección Ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente divulgación.
[0046] Los siguientes ejemplos pueden usarse con fines ilustrativos y no deben considerarse que limitan el alcance de la presente divulgación.
[0047] Los compuestos de ejemplo de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se muestran en la Tabla 1 a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto reivindicado en el presente documento es el compuesto del Ejemplo 1 en la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos se describen únicamente con fines ilustrativos o comparativos.
TABLA 1. Compuestos de ejemplo
EJEMPLOS
[0048]
[0049] Los compuestos finales obtenidos mediante HPLC preparativo pueden haberse concentrado mediante liofilización. Los ejemplos finales se purificaron típicamente hasta una pureza >95 % según lo determinado por HPLC y LCMS a 254 nm. Los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker Avance ™ III de 400 MHz o en un espectrómetro de RMN Bruker Ascend™ de 500 MHz. Los desplazamientos químicos (8) se describieron como partes por millón (ppm) en relación con el disolvente residual no deuterado como referencia interna.
Ejemplo 1
3-terc-butil-N-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 1A
(S,E)-A/-(4-bromo-2-met¡lbenc¡liden)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
[0050] Un reactor de 5 litros se cargó con borato de triisopropilo (1,50 L, 6,53 mol), 4-bromo-2-metilbenzaldehído (1,00 kg, 5,02 mol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (669 g, 5,53 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La reacción se duplicó dos veces en la misma escala. A las mezclas de reacción combinadas de los tres lotes se añadió agua (10,0 L), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (4,0 L x 2), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5,0 L), se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró en éter de petróleo (5,0 L) durante 2 horas y se filtró. La torta de filtración se lavó con éter de petróleo y la torta se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,79 (s, 1H), 7,77 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 1B
(S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0051] Un reactor de 50 litros se cargó con diclorometano (20,0 L) y Ejemplo 1A (1,00 kg, 3,31 mol). La mezcla se enfrió a -20 °C. Se añadió CHaMgBr (3,0 M en tetrahidrofurano, 1,65 L, 4,96 mol) a -20 °C gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se le añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (5,0 L). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3,0 L x 2). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5,0 L), se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró en éter de petróleo. El material en bruto se aisló por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó a presión reducida. La misma reacción se duplicó cinco veces para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxidode): 5ppm 7,38-7,31 (m, 3H), 5,33 (d,J =5,2 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d,J =5,2 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z 318,0, 320,0 (M H)+.
Ejemplo 1C
(S)-2-met¡l-N-((R)-1-(2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)propano-2-sulf¡nam¡da
[0052] Un reactor de 5 l¡tros se cargó con el Ejemplo 1B (600 g, 1,89 mol), d¡oxano (3,6 L), b¡s(p¡nacolato)d¡boro (600 g, 2,36 mol), acetato de potas¡o (370 g, 3,77 mol) y Pd(dppf)Ch ([1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N), 23,0 g, 0,07 mol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno y se ag¡tó a 85 °C durante 8 horas bajo n¡trógeno. La m¡sma reacc¡ón se dupl¡có cuatro veces en la m¡sma escala. Las mezclas de reacc¡ón comb¡nadas de los c¡nco lotes se f¡ltraron a través de t¡erra de d¡atomeas y la torta de f¡ltrac¡ón se lavó con acetato de et¡lo (0,5 L x 3). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna ultrarráp¡da de síl¡ce usando éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,58-7,38 (m, 3H), 5,31 (d,J=4,8 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,40 (d,J=6,8 Hz, 1H), 1,27 (s, 12H), 1,08 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z366,2 (M+H)+.
Ejemplo 1D
(R)-1-(2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)etanam¡na
[0053] Se cargó un reactor de 3 l¡tros con el Ejemplo 1C (250 g, 680 mmol) y acetato de et¡lo (750 mL) a 20 °C. La mezcla se enfr¡ó hasta 0 °C. A la mezcla se le añad¡ó cloruro de h¡drógeno en acetato de et¡lo (4 M, 750 mL) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas a 20 °C. La mezcla se f¡ltró y el producto sól¡do se tr¡turó en acetato de et¡lo, se f¡ltró y se secó a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto como una sal de clorh¡drato. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8,62 (br s, 3 H), 7,52-7,60 (m, 3 H), 4,51-4,54 (br d,J= 5,2 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 1,46 (d,J= 6,8 Hz, 3 H), 1,28 (s, 12 H) ppm. MS (ESI)m/z262,1 (M+H)+.
Ejemplo 1E
(R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da [0054] A una soluc¡ón del Ejemplo 1D (20 g, 77 mmol) y 3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (31,0 g, 168 mmol) en etanol (200 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (64,0 mL, 459 mmol) a 20 °C. La mezcla se ag¡tó a 65 °C durante 16 horas y a cont¡nuac¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el etanol. Se añad¡ó agua a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (tres veces). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (una vez) y soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (una vez), se secó con sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el mater¡al en bruto. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, se eluyó con éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6):5ppm 9,83 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 3H), 5,28 (qu¡n,J= 7,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (s, 12H) ppm. MS (ESI)m/z414,3 (M+H)+.
Ejemplo 1F
4-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)an¡l¡na
[0055] Un reactor de 3 L se cargó con 2-(4-am¡nofen¡l)etan-1-ol (176 g, 1,28 mol), N,N-d¡met¡lformam¡da (1,8 L), ¡m¡dazol (91,7 g, 1,35 mol) y cloruro de terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo (222 g, 1,48 mol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas. A la mezcla se añad¡eron acetato de et¡lo (500 mL) y agua (300 mL). La fase orgán¡ca se separó, se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co (300 mL), se secó con sulfato de sod¡o, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna ultrarráp¡da (elu¡da con éter de petróleo y acetato de et¡lo) para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI)m/z252,2 (M+H)+.
Ejemplo 1G
Ác¡do 3-((4-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)et¡l)fen¡l)am¡no)propano¡co
[0056] El Ejemplo 1F (196 g, 0,78 mol) se cargó en un reactor de 3 L. A la mezcla se le añad¡eron tolueno (1,4 L) y ác¡do acríl¡co (67,4 g, 0,94 mol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 110 °C durante 12 horas bajo n¡trógeno. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da hasta sequedad para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z324,2 (M+H)+.
Ejemplo 1H
Acetato de 4-(2,4-d¡oxotetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-1(2 H)-¡l)fenet¡lo
[0057] Al Ejemplo 1G en bruto (252 g, 0,78 mol) se le añadieron ácido acético (1,8 L) y urea (46,8 g, 0,78 mol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 12 horas bajo nitrógeno y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla
se le añadieron agua (600 mL) y acetato de etilo (600 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (600 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se
secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z277,1 (M+H)+.
Ejemplo 1I
1-(4-(2-hidroxietil)fenil)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[0058] Al Ejemplo 1H en bruto (176 g, 0,63 mol) se le añadió HCl acuoso 6 N (1,23 L, 7,39 mol), y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta sequedad, y el residuo se trituró con etanol/acetato de etilo (250 mL/250 mL) durante 30 minutos. El material se aisló por filtración
y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z235,1 (M+H)+.
Ejemplo 1J
1-(4-(2-yodoetil)fenil)dihidropirimidina-2,4(1H,3 H)-diona
[0059] Se cargó un matraz de 250 ml con el Ejemplo 1I (10,0 g, 0,04 mol) y diclorometano (100 ml). En un baño de
hielo, se añadió yodo (16,3 g, 0,06 mol) en pequeñas porciones, seguido de Ph3P(16,8 g, 0,06 mol) en pequeñas porciones, seguido de imidazol (4,36 g, 0,06 mol) en pequeñas porciones. A continuación, la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La misma reacción se duplicó siete veces en paralelo a la misma escala.
Las mezclas de reacción de los ocho lotes se combinaron y se vertieron en una mezcla de agua (800 ml) y acetato de
etilo (800 ml). Después de agitar vigorosamente, la fase orgánica se separó, se filtró, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 5 ppm 10,34 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,72 (m, 2H) ppm. MS (ESI)m/z345,0 (M+H)+.
Ejemplo 1K
(S/)-3-metil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0060] A una solución de 5-cloro-2-nitropiridina (30 g, 189 mmol) en tolueno (600 mL) se añadieron (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (37,9 g, 189 mmol), fosfato de potasio (60,2 g, 284 mmol) y (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (5,89 g, 9,46 mmol) a 20 °C. El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a rellenar con argón tres veces y se añadió acetato de paladio (II) (2,124 g, 9,46 mmol) de golpe a 20 °C. A continuación, el recipiente se evacuó y se volvió a rellenar con argón tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C y se
agitó a 90 °C durante 24 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una
capa de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se
purificó mediante una columna ultrarrápida de sílice (eluida con tetrahidrofurano en éter de petróleo del 0 % al 50 %) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): 8 ppm 8,11-8,26 (m, 2 H), 7,42
(dd, J = 9,38, 3,00 Hz, 1 H), 4,32 (br s, 1 H), 3,93 (br s, 1 H), 3,79 (br d, J = 12,76 Hz, 2 H), 3,14-3,29 (m, 2 H), 3,06 (br s, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 1,08 (d, J = 6,63 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z323,2 (M+H)+.
Ejemplo 1L
(S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0061] A una suspensión de Pd/C (10 % en peso, 46,2 g, 43,4 mmol) en tetrahidrofurano (700 ml) se añadió el Ejemplo
1K (70 g, 217 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo hidrógeno (15
psi). La misma reacción se duplicó en la misma escala. La mezcla de reacción combinada se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto. El material se trituró con éter de petróleo y acetato de etilo, el sólido resultante se filtró, y la torta de filtración se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):5ppm 7,62 (d, J = 2,63 Hz, 1 H), 7,20
(dd, J = 8,76, 2,63 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,76 Hz, 1 H), 5,56 (s, 2 H), 3,55 (br d, J = 11,38 Hz, 1 H), 3,39 (br d, J = 5,13 Hz, 2 H), 3,17 (br s, 2 H), 2,71 -2,90 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 0,75 (d, J = 6,25 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z293,2 (M+H)+. Ejemplo 1M
(R)-3-(terc-butil)-W-(1-(4-(6-cloropirimidin-4-il)-2-metilfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0062] A una mezcla del Ejemplo 1E (10 g, 24,19 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (7,21 g, 48,4 mmol) en tetrahidrofurano
(400 mL) se añadió una solución de fosfato de potasio (10,27 g, 48,4 mmol) en agua (100 mL) a 20 °C. La mezcla se desgasificó a temperatura ambiente utilizando una corriente de nitrógeno, y a la mezcla se añadió [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,885 g, 1,210 mmol) bajo N2. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con tetrahidrofurano en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de): 5 ppm 9,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, 8,5 Hz, 1H), 5,33 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 - 2,47 (m, 1H), 2,47 (s, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z400,1 (M+H)+.
Ejemplo 1N
(S)-4-(6-((6-(4-((RJ-1-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)etil)-3-metilfenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0063] A una solución del Ejemplo 1L (25 g, 86 mmol) en 1,4-dioxano (500 mL) se añadieron el Ejemplo 1M (34,2 g, 86 mmol), Cs2CO3 (55,7 g, 171 mmol) y (9,9-dimetil-9H- xanteno -4,5-diil)bis(difenilfosfina) (4,95 g, 8,55 mmol) a 20 °C. El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con argón, y ese proceso se repitió tres veces. A continuación, se añadió (tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0)) (3,91 g, 4,28 mmol) bajo argón. El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con argón, y ese proceso se repitió tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con tetrahidrofurano en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): 5 ppm 10,02 (s, 1 H), 9,89 (d, J = 7,88 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 0,75 Hz, 1 H), 7,97 - 8,10 (m, 2 H), 7,79 - 7,88 (m, 2 H), 7,71 (br d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,63 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,13, 2.88 Hz, 1 H), 5,33 (quin, J = 7,13 Hz, 1 H), 3,73 -3,92 (m, 2H), 3,60 (br d, J = 11,51 Hz, 1 H), 3,31 (d s, 1 H), 3,16 (br d, J = 11,88 Hz, 2 H), 2,88 -3,01 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 6,88 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,36 (s, 9 H), 0,88 (d, J = 6,38 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z656,2 (M+H)+.
Ejemplo 1O
3-(terc-butil)-N-((R)-1-(2-metil-4-(6-((5-((S)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0064] A una solución del Ejemplo 1N (32 g, 48,8 mmol) en dioxano (300 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en dioxano, 300 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró para aislar el material en bruto, que se secó al vacío. El material en bruto se diluyó con agua (300 mL), y a la mezcla se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6):5ppm 10,00 (s, 1 H), 9.88 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 0,88 Hz, 1 H), 8,04 (br s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,89 Hz, 1 H), 7,79-7,89 (m, 2 H), 7,71 (br d, J = 8,66 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 9,16, 2,89 Hz, 1 H) 5,33 (quin, J = 7,12 Hz, 1 H) 3,67-3,81 (m, 2H), 3,67-3,81 (m, 1 H), 3,67-3,81 (m, 1 H), 3,08-3,17 (m, 1 H), 2,89-3,06 (m, 3 H), 2,74-2,89 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d, J = 7,03 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,96 (d, J = 6,53 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z556,2 (M+H)+.
Ejemplo 1P
3- terc-butil-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0065] A una solución del Ejemplo 1O (24,7 g, 44,5 mmol) en acetonitrilo (500 mL) se añadieron el Ejemplo 1J (18,36 g, 53,3 mmol),N,N-diisopropiletilamina (46,6 mL, 267 mmol) y yoduro de sodio (19,99 g, 133 mmol) a 20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua helada y se filtró. La torta de filtración se trituró con acetato de etilo/tetrahidrofurano (dos veces). El material se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6):5ppm 10,33 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 9,89 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,96 - 8,09 (m, 2 H), 7,80 - 7,87 (m, 2 H), 7,70 (br d, J = 7,65 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,10, 2,82 Hz, 1 H), 7,19 - 7,32 (m, 4 H), 5,33 (br t, J = 7,28 Hz, 1 H), 3,86 (br d, J = 6,65 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 6,65 Hz, 2 H), 3,21 (br d, J = 11,92 Hz, 1 H), 2,99 (br t, J = 9,35 Hz, 1 H), 2,84 (br d, J = 10,79 Hz, 1 H), 2,77 (br t, J = 7,47 Hz, 2 H), 2,69 (br t, J = 6,65 Hz, 3 H), 2,56 (br s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,44 (br s, 1 H), 2,26 - 2,37 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,90 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,99 (d, J = 6,27 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z772,2 (M+H)+.
Ejemplo 2
3-terc-butil-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 2A
(R)-3-met¡l-4-(6-mtrop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo
[0066] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 1K, sust¡tuyendo ('R)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por S)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 8,13-8,24 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 9,32, 3,06 Hz, 1 H), 4,32 (br s, 1 H), 3,85-4,03 (br s, 1 H), 3,79 (br d, J = 12,88 Hz, 2 H), 2,97-3,30 (m, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,08 (d, J = 6,50 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z323,2 (M+H)+.
Ejemplo 2B
(R)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0067] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el Ejemplo 1L, sust¡tuyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1K. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 7,62 (d, J = 2,63 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,76, 2,75 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,76 Hz, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 3,56 (br d, J = 10,76 Hz, 1 H), 3,40 (br s, 2 H) 3,17 (br s, 2H), 2,71 -2,88 (m, 2 H), 1,41 (s, 9H), 0,76 (d, J = 6,13 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z293,1 (M+H)+.
Ejemplo 2C
(R)-4-(6-((6-(4-((RJ-1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-3-met¡lfeml)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0068] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 1N, sust¡tuyendo el Ejemplo 2B por el Ejemplo 1L. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 9,99 (s, 1 H), 9,87 (d,J= 7,78 Hz, 1 H), 8,70 (d,J= 1,00 Hz, 1 H), 7,98 - 8,07 (m, 2 H), 7,79 - 7,88 (m, 2 H), 7,71 (br d,J= 9,16 Hz, 1 H), 7,60 (d,J= 8,66 Hz, 1 H), 7,45 (dd,J= 9,10, 2,82 Hz, 1 H), 5,33 (qu¡n,J= 7,25 Hz, 1 H), 3,75 - 3,88 (m, 2 H), 3,56 - 3,65 (m, 1 H), 3,11 -3,22 (m, 2 H), 2,90 (s, 1 H), 2,52 (br s, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d,J= 7,03 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,36 (s, 9 H), 0,89 (d,J= 6,40 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z656,3 (M+H)+.
Ejemplo 2D
3-(terc-but¡l)-A/-((R)-1-(2-met¡l-4-(6-((5-((R)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)feml)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0069] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 1O, sust¡tuyendo el Ejemplo 2C por el Ejemplo 1N. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 9,97 (s, 1 H), 9,87 (d,J= 7,78 Hz, 1 H), 8,70 (d,J= 1,00 Hz, 1 H), 8,03 (br s, 1 H), 7,98 (d,J= 2,76 Hz, 1 H), 7,80 - 7,87 (m, 2 H), 7,69 (br d,J= 8,66 Hz, 1 H), 7,60 (d,J= 8,66 Hz, 1 H), 7,41 (dd,J= 9,16, 2,89 Hz, 1 H), 5,26 - 5,40 (m, 1 H), 3,65 - 3,77 (m, 1 H), 3,01 -3,15 (m, 1 H), 2,90 - 2,98 (m, 2 H), 2,84 -2,90 (m, 1 H), 2,69 -2,79 (m, 2 H), 2,52 (br d,J= 1,88 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d,J= 6,90 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,96 (d,J= 6,53 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z556,4 (M+H)+.
Ejemplo 2E
3- terc-but¡l-W-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)feml]et¡l}-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}ammo)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-met¡lfeml}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0070] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 1P, sust¡tuyendo el Ejemplo 2D por el Ejemplo 1O. RMN d e 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6):5ppm 10,31 (br s, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 9,87 (br d, J = 6,02 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 0,88 Hz, 1 H), 7,94 - 8,10 (m, 2 H), 7,78 - 7,89 (m, 2 H), 7,70 (br d, J = 8,03 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 9,16, 2,89 Hz, 1 H), 7,18 - 7,32 (m, 4H), 5,24 - 5,42 (m, 1 H), 3,81 -3,90 (m, 1 H), 3,76 (t, J = 6,65 Hz, 2 H), 3,16 - 3,26 (m, 1 H), 2,93 - 3,05 (m, 1 H), 2,84 (br d, J = 10,67 Hz, 1 H), 2,73 - 2,81 (m, 2 H), 2,67 - 2,73 (m, 3 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,44 (br s, 1 H), 2,27 - 2,36 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 7,03 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,99 (d, J = 6,40 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z772,2 (M+H)+.
Ejemplo 3
3- terc-but¡l-W-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)feml]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l)-2-met¡lfen¡l]et¡l}-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Ejemplo 3A
4-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0071] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Ejemplo 1K, sustituyendo piperazina-1-carboxilato deterc-butilo por (S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (ESI)m/z309,2 (M+H)+.
Ejemplo 3B
4-(6-aminopiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0072] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Ejemplo 1L, sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 1K. MS (ESI)m/z279,3 (M+H)+.
Ejemplo 3C
(R/M-(6-((6-(4-(1-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)etil)-3-metilfenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0073] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Ejemplo 1N, sustituyendo el Ejemplo 3B por el Ejemplo 1L. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido d6): 8 ppm 10,03 (s, 1H), 9,90 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,06 (br d,J= 2,9 Hz, 2H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,71 (br d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 2,9, 9,1 Hz, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 1H), 3,46 (br d,J= 4,8 Hz, 4H), 3,12 - 3,02 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,51 (d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,37 - 1,34 (m, 9H) ppm. MS (ESI)m/z642,4 (M+H)+.
Ejemplo 3D
(R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-metil-4-(6-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0074] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Ejemplo 1O, sustituyendo el Ejemplo 3C por el Ejemplo 1N. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfó):5ppm 10,01 (s, 1H), 9,89 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,14-7,95 (m, 2H), 7,89-7,77 (m, 2H), 7,71 (br d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,46 (dd,J= 2,9, 9,1 Hz, 1H), 5,33 (quin,J= 7,1 Hz, 1H), 3,19-3,11 (m, 4H), 3,05-2,96 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,51 (d,J=7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z542,3 (M+H)+.
Ejemplo 3E
3- terc-butil-N-{(1 £)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirimidin-4- il)-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0075] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el Ejemplo 1P, sustituyendo el Ejemplo 3D por el Ejemplo 1O. RMN de1H(500 MHz, dimetilsulfóxido-de): 5 ppm 10,34 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,88 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,08-8,00 (m, 2H) 7,85-7,80 (m, 2H), 7,69 (brs, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,47 (dd,9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m, J = 8,3 Hz, 4H), 5,33 (p,J= 7,1 Hz, 1H), 3,76 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,70 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 2,61 (s, 5H), 2,47 (s, 3H), 1,51 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z758,3 (M+H)+. Ejemplo 4
3-terc-butil-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)-3-fluorofenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 4A
(E)-2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-N,N-dimetileten-1-amina
[0076] Una mezcla de 2-fluoro-4-metil-1-nitrobenceno (1,50 kg, 9,63 mol) y N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (1,72 kg, 14,5 mol, 1,92 L) en N,N-dimetilformamida (2,4 L) se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces, y la mezcla se agitó a 120 °C (lectura interna) durante 2 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se trituró con éter de petróleo/terc-butil metil éter (1:1, 10,0 L) y se filtró. La torta de filtración se lavó con éter de petróleo/terc-butil metil éter (1:1,2,0 L) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN de1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,92 (t,J= 8,4 Hz, 1 H), 7,03 (d,J= 13,6 Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 2H), 5,05 (d,J= 13,2 Hz, 1H), 2,95 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 4B
2-(3-fluoro-4-nitrofenil)etan-1-ol
[0077] A ácido clorhídrico acuoso (4 M, 7,50 L) se añadió el Ejemplo 4A (1,00 kg, 4,76 mol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (3,0 L x 7). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5,0 L) y se secó con sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a 10 L de volumen a presión reducida y se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla se añadió hidroborato de sodio (214 g, 5,68 mol) en pequeñas porciones en el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se desactivó con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (5,0 L). La fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (3,0 L), se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto.
Ejemplo 4C
terc-butil(3-fluoro-4-nitrofenetoxi)dimetilsilano
[0078] A una mezcla de Ejemplo 4B en bruto (660 g, 3,56 mol) e imidazol (364 g, 5,34 mol) en tetrahidrofurano (4,4 L) se añadió clorurodeterc-butildimetilsililo (804 g, 5,34 mol, 654 mL) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se desactivó mediante la adición de agua (3,0 L) y se diluyó con acetato de etilo (3,0 L). La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5,0 L), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (éter de petróleo y acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,92-8,05 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 3,79-3,92 (m, 2H), 2,80-2,93 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), -0,09 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 4D
4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-fluoroanilina
[0079] A una suspensión de Pd/C (2,346 g, 2,204 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió el Ejemplo 4C (5,5 g, 18,37 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a 40 °C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI)m/z270,1 (M+H)+. Ejemplo 4E
Ácido 3-((4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-fluorofenil)amino)propanoico
[0080] A una solución del Ejemplo 4D (2,5 g, 9,28 mmol) en tolueno (25 mL) se le añadió ácido acrílico (0,802 g, 11,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z342,1 (M+H)+.
Ejemplo 4F
Acetato de 4-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2 H)-il)-3-fluorofenetilo
[0081] A una solución del Ejemplo 4E (3 g, 8,78 mmol) en ácido acético (30 mL) se añadió urea (1,583 g, 26,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna®C18, 50*250 mm, 10 pm, utilizando ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo como fases móviles) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI)m/z295,1 (M+H)+.
Ejemplo 4G
1-(2-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona
[0082] A una solución del Ejemplo 4F (1,1 g, 3,74 mmol) en agua (1 mL) se añadió ácido clorhídrico concentrado (37 %, 1 mL) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI)m/z253,1 (M+H)+.
Ejemplo 4H
1-(4-(2-bromoetil)-2-fluorofenil)dihidropirimidina-2,4(1H,3 H)-diona
[0083] A una solución del Ejemplo 4G (0,3 g, 1,189 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió CBr4 (0,789 g, 2,379 mmol) seguido de Ph3P (0,624 g, 2,379 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a 40 °C a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de sílice (acetato de etilo en éter de petróleo, 0-100%) para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de): 5 ppm 10,47 (s, 1H), 7,37 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,27 (br d,J= 11,2 Hz, 1H), 7,16 (br d,J = 7,6Hz, 1H), 3,77 (t,J =7,2 Hz, 2H), 3,70 (t,J = 6,8Hz, 2H), 3,16 (t,J =7,2 Hz, 2H), 2,71 (t,J = 6,8Hz, 2H) ppm. MS (ESI)m/z315,0, 317,0 (M+H)+.
Ejemplo 4I
3-terc-butil-N-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)-3-fluorofenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0084] A una solución del Ejemplo 1O (80 mg, 0,14 mmol) en NN-dimetilformamida (1 mL) se añadieron el Ejemplo 4H (54 mg, 0,17 mmol), yoduro de sodio (65 mg, 0,43 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (56 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (sistema Gilson GX-281, columna Waters ™Xbridge C18, 30 x 100 mm x 10 |<j t>, bicarbonato de amonio 10 mM en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido^): 5 ppm 10,46 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 9,89 (d, J = 7,89 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 0,66 Hz, 1 H), 7,96 - 8,08 (m, 2 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 7,66 - 7,75 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,21, 2,85 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 8,11 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 11,62, 1,53 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,11, 1,53 Hz, 1 H), 5,33 (t, J = 7,34 Hz, 1 H), 3,82 - 3,91 (m, 1 H), 3,69 (t, J = 6,69 Hz, 2 H), 3,21 (br d, J = 11,84 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J = 9,32 Hz, 1 H), 2,77 -2,83 (m, 2 H), 2,69 -2,72 (m, 2 H), 2,53 -2,64 (m, 2 H), 2,52 (d, J = 1,75 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,41 - 2,46 (m, 1 H), 2,26 - 2,32 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 7,02 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,98 (d, J = 6,36 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+)m/z790,3 (M+H)+.
Ejemplo 5
3- terc-butil-N-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)-3-fluorofenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0085] A una solución del Ejemplo 2D (100 mg, 0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadieron el Ejemplo 4H (68 mg, 0,22 mmol), yoduro de sodio (81 mg, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 mg, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (sistema Gilson GX-281, columna Phenomenex Luna®C18, 30 * 75 mm * 3 j t , ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): 5 ppm 10,45 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 9,88 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7.98 - 8,07 (m, 2 H), 7,79 - 7,87 (m, 2 H), 7,66 - 7,74 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 1 H), 7,33 (t, 8,19 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 5,24 - 5,44 (m, 1 H), 3,76 - 3,97 (m, 1 H), 3,69 (t, J = 6,66 Hz, 2 H), 3,13 - 3,26 (m, 2 H), 2,94 - 3,06 (m, 1 H), 2,77 - 2,92 (m, 3 H), 2,71 (t, J = 6,66 Hz, 3 H), 2,56 - 2,65 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 2,33 -2 ,46 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,98 (d, J = 6,24 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+): m/z 790,2 (M+H)+.
Ejemplo 6
3- terc-butil-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-etilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 6A
(S)-3-etil-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo
[0086] Se disolvieron 5-fluoro-2-nitropiridina (1,00 g, 7,04 mmol) y (S)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,96 g, 9,15 mmol) en N,N-dimetilformamida, y se añadió carbonato de potasio (2,92 g, 21,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 15 horas y se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 8,21 (d,J= 2,88 Hz, 1 H), 8,15 (d,J= 9,26 Hz, 1 H), 7,42 (dd,J= 9,32, 2,94 Hz, 1 H), 3,89 - 4,17 (m, 3 H), 3,82 (br d,J= 12,88 Hz, 1 H), 2,90 - 3,27 (m, 3 H), 1,47 - 1,69 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 0,90 (br s, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z337,0 (M+H)+.
Ejemplo 6B
(S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0087] El Ejemplo 6A (2,0 g, 5,95 mmol) se disolvió en metanol (200 mL). A la mezcla se le añadió Pd/C (10 % en peso, 0,32 g, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó utilizando un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y la torta sólida se lavó con metanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): 5 ppm 7,59 (br d,J= 2,01 Hz, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 1 H), 6,40 (d,J= 8,78 Hz, 1 H), 5,46 (br s, 2 H), 3,47 - 3,76 (m, 2 H), 2,98 - 3,23 (m, 2 H), 2,85 (br d,J= 4,64 Hz, 2H), 2,52 (br d,J= 1,88 Hz, 1 H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (s, 1 H), 1,25 (br s, 1 H), 0,77 (br t,J =7,22 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI ):m/z307,2 (M+H)+.
Ejemplo 6C
('SJ-4-(6-((6-(4-((RJ-1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-3-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-etilpiperazina-1 -carboxilato de terc-but¡lo
[0088] A una soluc¡ón del Ejemplo 1E (300 mg, 0,75 mmol) en 1,4-d¡oxano (6 mL) se le añad¡eron el Ejemplo 6B (253 mg, 0,83 mmol), Pd2(dba)3 (CAS 52409-22-0, 34 mg, 0,038 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 43 mg, 0,075 mmol) y carbonato de ces¡o (489 mg, 1,50 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ut¡l¡zando una comente de argón y se ag¡tó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo y éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡dod6): 8 ppm 9,98 (s, 1 H), 9,89 (d,J= 7,78 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,96 - 8,07 (m, 2 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 7,66 - 7,74 (m, 1 H), 7,60 (d,J= 8,66 Hz, 1 H), 7,38 - 7,48 (m, 1 H), 5,33 (qu¡n,J= 7,09 Hz, 1 H), 3,90 (br d,J= 11,04 Hz, 2 H), 3,60 (br dd,J= 6,53, 3,01 Hz, 1 H), 3,12 -3,29 (m, 2 H), 2,89 -3,05 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,61 (s, 1 H), 1,51 (br d,J= 6,90 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,36 (s, 9 H), 1,21 -1,31 (m, 1 H), 0,86 (br s, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z670,4 (M+H)+.
Ejemplo 6D
3-(terc-but¡l)-N-((R)-1-(4-(6-((5-((S)-2-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lfen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0089] A una soluc¡ón del Ejemplo 6C (150 mg, 0,22 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 mL) se le añad¡ó clorh¡drato (4 N en d¡oxano, 3 mL) gota a gota a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante 2 horas, se concentró a pres¡ón reduc¡da, se d¡luyó con agua (5 mL) y se trató con una soluc¡ón acuosa saturada de carbonato de sod¡o para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (15 mL, tres veces) y la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 9,94 (s, 1 H), 9,89 (d,J= 7,78 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,92 - 8,05 (m, 2 H), 7,80 - 7,87 (m, 2 H), 7,63 - 7,72 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 1 H), 7,37 (dd,J= 9,03, 2,89 Hz, 1 H), 5,33 (qu¡n,J= 7,09 Hz, 1 H), 3,45 (br dd,J= 6,71, 2,45 Hz, 1 H), 3,09 -3,17 (m, 1 H), 2,80 -2 ,94 (m, 4 H), 2,66 -2 ,74 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,75 (ddd,J= 13,61, 9,47, 7,40 Hz, 1 H), 1,51 (d,J=6,90 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,22 - 1,30 (m, 1 H), 0,79 (t,J= 7,47 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+): m/z 570,4 (M H)+.
Ejemplo 6E
3-terc-but¡l-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-met¡lfen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0090] El Ejemplo 6D (480 mg, 0,79 mmol), el Ejemplo 1J (327 mg, 0,95 mmol), N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (277 pL, 1,58 mmol) y yoduro de potas¡o (657 mg, 3,96 mmol) se mezclaron enN,N-d¡met¡lformam¡da (8 mL). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfr¡ó, se desact¡vó con unas gotas de ác¡do fórm¡co y se somet¡ó d¡rectamente a HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para a¡slar el compuesto del título (columna Phenomenex Gem¡n¡ ® AXA C18, 30 x 250 mm * 5 pm, ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo como fases móv¡les). RMN de 1H (500 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do - de):5ppm 9,89 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 7,84 -7,78 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 4H), 5,34 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,24 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,10 -3,02 (m, 1H), 2,79 (ddt, J = 14,1, 7,8, 3,6 Hz, 4H), 2,68 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 3H), 1,73 - 1,59 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z786,7 (M+H)+.
Ejemplo 7
3- terc-but¡l-N-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)-3-fluorofen¡l]et¡l}-2-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-met¡lfen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0091] El Ejemplo 6D (120 mg, 0,21 mmol), el Ejemplo 4H (100 mg, 0,32 mmol),N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (184 pL, 1,05 mmol) y yoduro de sod¡o (95 mg, 0,63 mmol) se mezclaron en aceton¡tr¡lo (2,4 mL). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfr¡ó, se desact¡vó con unas gotas de ác¡do fórm¡co y se somet¡ó d¡rectamente a HPLC preparativa de fase ¡nversa para a¡slar el compuesto del título (columna Phenomenex Luna ® C18, 30 * 75 mm * 3 pm, ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo como fases móv¡les). RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡dode): 5 ppm 10,46 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 9,89 (d,J= 7,75 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,94 - 8,05 (m, 2 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 7,64 - 7,73 (m, 1 H), 7,60 (d,J= 8,63 Hz, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 1 H), 7,33 (t,J= 8,19 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,08 -7,17 (m, 1 H), 5,25 -5,41 (m, 1 H), 3,68 (t,J= 6,63 Hz, 2 H), 3,57 - 3,65 (m, 1 H), 3,00 (br t,J= 10,57 Hz, 1 H), 2,86 - 2,95 (m, 2 H), 2,81 (br d,J= 6,38 Hz, 2 H), 2,71 (br t,J= 6,63 Hz, 2 H), 2,60 -2,65 (m, 1 H), 2,47 (br s, 5 H), 2,21 - 2,31 (m, 2 H), 1,62 - 1,76 (m, 1 H), 1,51 (d,J= 7,00 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,22 - 1,31 (m, 1 H), 0,81 (at,J= 7,38 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z804,3 (M+H)+.
Ejemplo 8
3-terc-but¡l-W- [(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-met¡lfen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Ejemplo 8A
(R)-3-et¡l-4-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0092] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 6A, sust¡tuyendo (R)-3-et¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por (S)-3-et¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. LC/MS (ESI ):m/z337,0 (M+H)+.
Ejemplo 8B
(R)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-et¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0093] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 6B, sust¡tuyendo el Ejemplo 8A por el Ejemplo 6A. LC/MS (ESI+):m/z307,2 (M+H)+.
Ejemplo 8C
(R/M-(6-((6-(4-((R/)-1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-3-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- //)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-et¡lp¡peraz¡na-1 -carbox¡lato de terc-but¡lo
[0094] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 6C, sust¡tuyendo el Ejemplo 8B por el Ejemplo 6B. LC/MS (ESI+):m/z670,1 (M+H)+.
Ejemplo 8D
3-(terc-but¡l)-N-((R)-1-(4-(6-((5-((R)-2-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lfen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0095] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 6D, sust¡tuyendo el Ejemplo 8C por el Ejemplo 6C. LC/MS (ESI+):m/z570,7 (M+H)+.
Ejemplo 8E
3-terc-but¡l-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2-et¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-met¡lfen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0096] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 6E, sust¡tuyendo el Ejemplo 8D por el Ejemplo 6D. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 89,95 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 5,34 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H), LC/MS (ESI+): m/z 786,9(M+ H)+.
Ejemplo 9
3-terc-but¡l-W-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2,2-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lfen¡l]et¡l}-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Ejemplo 9A
3,3-d¡met¡l-4-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0097] Se d¡solv¡eron 5-bromo-2-n¡trop¡r¡d¡na (5,68 g, 28,0 mmol) y 3,3-d¡met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (3,0 g, 14,00 mmol) en d¡oxano (150 mL). A la mezcla se le añad¡eron carbonato de ces¡o (9,12 g, 28,0 mmol), BINAP ('('R/S)-2,2'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-1,1'-b¡naft¡lo, 0,872 g, 1,40 mmol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o(0) (1,282 g, 1,40 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 120 °C durante 15 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se enfr¡ó y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce (acetato de et¡lo y hexano) para obtener el compuesto del título. LC/MS (ESI+)m/z336,9 (M+H)+.
Ejemplo 9B
4-(6-aminopiridin-3-il)-3,3-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0098] El Ejemplo 9A (1,1 g, 3,27 mmol) se disolvió en metanol (100 mL). A la mezcla se añadió Pd/C (10%en peso, 0,17 g, 1,64 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó utilizando un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y la torta de filtración se lavó con metanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. LC/MS (ESI+) m/z 307,2 (M+H)+.
Ejemplo 9C
(R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)etil)-3-metilfenil)pirímidin-4-il)amino)pirídin-3-il)-3,3-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0099] Una mezcla agitada del Ejemplo 9B (400 mg, 1,30 mmol), Ejemplo 1E (522 mg, 1,30 mmol), BINAP-Pd-G3 racémico (CAS 2151915-22-7, 130 mg, 0,13 mmol) y carbonato de cesio (1276 mg, 3,92 mmol) en 1,4-dioxano (6,5 mL) se calentó a 105 °C en un sintetizador de microondas Biotage™ Initiator+ durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de sílice con acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto del título. LC/M<s>(ESI+):m/z670,6 (M+H)+.
Ejemplo 9D
(R)-3-(terc-butil)-W-(1-(4-(6-((5-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-2-metilfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0100] El Ejemplo 9C (845 mg, 1,26 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL), y a la mezcla se le añadió clorhidrato (4 N en 1,4-dioxano, 1,6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto como una sal de clorhidrato. LC/MS (ESI+):m/z570,7 (M+H)+.
Ejemplo 9E
3-terc-butil-W -{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2,2-dimetilpiperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirimidin-4-il)-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0101] El Ejemplo 9D (200 mg, 0,35 mmol), el Ejemplo 1J (145 mg, 0,42 mmol), W,W-diisopropiletilamina (123 pL, 0,70 mmol) y yoduro de potasio (291 mg, 1,76 mmol) se mezclaron en W,W-dimetilformamida (3,5 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se desactivó con unas gotas de ácido fórmico y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (columna Phenomenex Gemini ® AXA C18, 30 x 250 mm * 5 pm, ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de): 5 ppm 10,25 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,27 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (td, J = 6,7, 2,6 Hz, 2H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,37-2,27 (m, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 0,94 (s, 6H). LC/MS (ESI+) m/z 786,9 (M H)+.
Ejemplo 10
3-terc-butil-W-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-3-fluoro-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 10A
1 -bromo-2-fluoro-4-yodo-3-metilbenceno
[0102] Se cargó un reactor de 5 L con 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (288 g, 0,96 mol) en tetrahidrofurano anhidro (2,0 L). La mezcla se enfrió hasta -60 °C, se añadió diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano, 526 mL, 1,05 mol) y la mezcla se agitó a -60 °C durante 1 hora. Se añadió yodometano (163 g, 1,15 mol) y la mezcla se agitó a -60 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 L) y se extrajo con terc-butil metil éter (1,0 L x 3). La misma reacción se duplicó tres veces en la misma escala. La capa orgánica combinada de los cuatro lotes se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN 1H (400 MHz, CDCh):5ppm 7,46 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 10B
4-bromo-3-fluoro-2-metilbenzaldehído
[0103] Se cargó un reactor de 5 litros con el Ejemplo 10A (360 g, 1,14 mol) y tetrahidrofurano anhidro (1,8 L), y se enfrió hasta -60 °C. Se añadió iPrMgCl (cloruro de isopropilmagnesio, 2 M en tetrahidrofurano, 572 mL, 1,14 mol) y la mezcla se agitó a -60 °C durante 1 hora. A la mezcla se añadió morfolina-4-carbaldehído (158 g, 1,37 mol) a -60 °C. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NH4Cl (0,8 L) y se extrajo con terc-butil metil éter (1,7 L x 3). La misma reacción se duplicó a la misma escala dos veces. La capa orgánica combinada de los tres lotes se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, CDCfe): 5 ppm 10,18 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 10C
(S, E)-N-(4-bromo-3-fluoro-2-metilbenciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0104] Un reactor de 3 litros se cargó con borato de triisopropilo (840 g, 4,47 mol) y Ejemplo 10B en bruto (746 g, 3,44 mol), y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (542 g, 4,47 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (3,0 L), se extrajo con diclorometano (2,0 L x2), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con terc-butil metil éter para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 ppm 8,78 (s, 1H), 7,60 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (t,J=7,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3 H), 1,28 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z 320,0, 322,0 (M+H)+.
Ejemplo 10D
(S)-N-((R)-1-(4-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0105] Un reactor de 10 litros se cargó con diclorometano anhidro (4,4 L) y Ejemplo 10C (220 g, 0,69 mol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió C ^M gB r (3,0 M en tetrahidrofurano 573 mL, 1,72 mol) a 0 °C gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y a la mezcla se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (2,2 L). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2,2 L x 2). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró en hexano, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido): 5 ppm 7,52 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,43 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,42 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z336,0, 338,0 (M+H)+.
Ejemplo 10E
(S)-N-((R)-1-(3-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0106] A una solución del Ejemplo 10D (10,5 g, 30,0 mmol) en 1,4-dioxano (200 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboro (9,13 g, 36,0 mmol) y acetato de potasio (5,88 g, 60,0 mmol) a 20 °C. El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces, y a continuación se añadió complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (2,45 g, 3,00 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe):5ppm 7,38 - 7,48 (m, 1H), 7,24 (d,J= 7,75 Hz, 1H), 5,35 -5,43 (m, 1H), 4,53 -4,69 (m, 1H), 2,19 (d,J= 2,00 Hz, 3H), 1,42 (d,J= 6,63 Hz, 3H), 1,28 (s, 12H), 1,08 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 10F
(R)-1-(3-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-amina
[0107] A una solución del Ejemplo 10E (20,0 g, 52,2 mmol) en terc-butil metil éter (400 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en terc-butil metil éter, 400 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas, se concentró a presión reducida y se trituró en terc-butil metil éter (50 mL). El sólido se aisló por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe):58,63 (br s, 3H), 7,56 -7,49 (m, 1H), 7,43 (d,J =7,9 Hz, 1H), 4,57 (q,J= 6,7 Hz, 1H), 2,22 (d,J= 1,8 Hz, 3H), 1,46 (d,J= 6,6 Hz, 3H), 1,29 (s, 12H) ppm. MS (ESI)m/z280,0 (M+H)+.
Ejemplo 10G
(R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxamida
[0108] A una soluc¡ón del Ejemplo 10F (7,00 g, 21,1 mmol) y 3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (9,70 g, 52,7 mmol) en etanol (140 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (23,5 mL, 169 mmol) a 20 °C. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 12 horas y a cont¡nuac¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el etanol. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6):5ppm 9,90 (br d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t,J= 6,9 Hz, 1H), 7,38 -7,22 (m, 1H), 5,28 (br t,J= 7,2 Hz, 1H), 2,33 -2,18 (m, 3H), 1,46 (br d,J= 6,9 Hz, 3H), 1,42 -1,19 (m, 21H) ppm. MS (ESI) m/z 432,2 (M+H)+.
Ejemplo 10H
(R) -3-(terc-but¡l)-N-(1-(4-(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-3-fluoro-2-met¡lfen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0109] A una mezcla del Ejemplo 10G (2,80 g, 6,49 mmol) y 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (1,93 g, 12,98 mmol) en tetrah¡drofurano (120 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de fosfato de potas¡o (2,76 g, 12,98 mmol) en agua (30 mL) a 20 °C. La mezcla se desgas¡f¡có a temperatura amb¡ente ut¡l¡zando una comente de n¡trógeno, y a la mezcla se añad¡ó [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) (265 mg, 0,33 mmol) bajo N2. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 80 °C y se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla se enfr¡ó, se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo (tres veces). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ce, eluyendo con tetrah¡drofurano en éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 9,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33 (qu¡n, J = 7,2 Hz, 1H), 2,48 -2,47 (m, 1H), 2,47 (s, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z418,2 (M+H)+.
Ejemplo 10I
(S) -4-(6-((6-(4-((R) -1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0110] A una soluc¡ón del Ejemplo 10H (500 mg, 1,20 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 mL) se le añad¡eron el Ejemplo 1L (385 mg, 1,32 mmol), Pd2(dba)a (CAS 52409-22-0, 55 mg, 0,06 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 69 mg, 0,12 mmol) y carbonato de ces¡o (780 mg, 2,39 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ut¡l¡zando una comente de n¡trógeno y se ag¡tó a 100 °C durante 16 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo, se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo y éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título. LC/Ms (ESI+):m/z674,4 (M+H)+.
Ejemplo 10J
3-(terc-but¡l)-A/-((R)-1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(6-((5-((S)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0111] A una soluc¡ón del Ejemplo 10I (150 mg, 0,223 mmol) en terc-but¡l met¡l éter (2 mL) se le añad¡ó clorh¡drato (4 N en terc-but¡l met¡l éter, 2 mL) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de sal de clorh¡drato. LC/MS (ESI+):m/z574,4 (M+H)+.
Ejemplo 10K
3-terc-but¡l-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-3-fluoro-2-met¡lfen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0112] A una soluc¡ón del Ejemplo 10J (100 mg, 0,17 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2 mL) se añad¡eron el Ejemplo 1J (54 mg, 0,17 mmol), yoduro de potas¡o (145 mg, 0,87 mmol) y carbonato de potas¡o (48 mg, 0,35 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se f¡ltró y se somet¡ó d¡rectamente a HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para a¡slar el compuesto del título (s¡stema G¡lson GX-281, columna Phenomenex Gem¡n¡® NX C18, 30 * 75 mm * 3 pm, b¡carbonato de amon¡o 10 mM en agua y aceton¡tr¡lo como fases móv¡les). RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 10,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,93 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,96 (br d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32-7,17 (m, 4H), 5,33 (qu¡n, J = 6,9 Hz, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,98 (br t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85 (br d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,69 (br t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,61 -2,54 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,35 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,31-2,25 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm. MS (ESI)m/z790,3 (M+H)+.
Ejemplo 11
3-terc-but¡l-N-{(1R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡m¡d¡n-4-il)-3-fluoro-2-metilfenil]etil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 11A
(R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-2-fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1 -carbox¡lato de terc-but¡lo
[0113] A una soluc¡ón del Ejemplo 10H (2,40 g, 5,46 mmol) en 1,4-d¡oxano (80 mL) se le añad¡eron el Ejemplo 3B (1,67 g, 6,00 mmol), Pd2(dba)3 (CAS 52409-22-0, 250 mg, 0,27 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 316 mg, 0,32 mmol) y carbonato de ces¡o (3,56 g, 10,91 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ut¡l¡zando una comente de n¡trógeno y se ag¡tó a 100 °C durante 16 horas en una atmósfera de mtrógeno. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo, se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo y éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 10,15 (s, 1H), 9,96 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,08 -7,94 (m, 2H), 7,87 -7,68 (m, 2H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 5,41 -5,29 (m, 1H), 3,48 (br d,J= 4,8 Hz, 4H), 3,14 -3,03 (m, 4H), 2,37 (d,J= 1,9 Hz, 3H), 1,53 (d,J= 7,0 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI+): m/z 660,4 (M+H)+.
Ejemplo 11B
(R)-3-(terc-but¡l)-N- (1-(3-fluoro-2-met¡l-4-(6-((5-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0114] A una soluc¡ón del Ejemplo 11A (3,15 g, 4,30 mmol) en 1,4-d¡oxano (40 mL) se le añad¡ó clorh¡drato (4 N en 1,4-d¡oxano, 40 mL) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en forma de sal de clorh¡drato. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 10,11 (s, 1H), 10,06 - 9,88 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,00 (br s, 2H), 7,87 - 7,64 (m, 2H), 7,45 (br d,J= 7,1 Hz, 2H), 5,35 (br t,J= 6,9 Hz, 1H), 3,04 (br s, 4H), 2,86 (br s, 4H), 2,37 (br s, 3H), 1,53 (br d,J= 6,6 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z560,3 (M+H)+.
Ejemplo 11C
3- terc-but¡l-N-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l)-3-fluoro-2-met¡lfen¡l]et¡l}-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0115] A una soluc¡ón del Ejemplo 11B (130 mg, 0,21 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1 mL) se le añad¡eron el Ejemplo 1J (86 mg, 0,25 mmol), bromuro de sod¡o (129 mg, 1,25 mmol) y b¡carbonato de sod¡o (70 mg, 0,84 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se f¡ltró y se somet¡ó d¡rectamente a HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para a¡slar el compuesto del título (columna Phenomenex Gem¡n¡ ® NX C18, 40 * 80 mm * 3 pm, b¡carbonato de amon¡o 10 mM en agua y aceton¡tr¡lo como fases móv¡les). RMN de 1H(400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 10,34 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H), 9,94 (br d, J = 7,63 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 7,81 (br t, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,39-7,49 (m, 2 H), 7,21-7,30 (m, 3 H), 5,33 (br t, J = 6,94 Hz, 1 H), 3,76 (t, J = 6,63 Hz, 2 H), 3,14 (br s, 5 H), 2,74-2,82 (m, 2 H), 2,69 (br t, J = 6,69 Hz, 2 H), 2,52-2,64 (m, 6 H), 2,35 (d, J = 1,50 Hz, 3 H), 1,51 (br d, J = 6,88 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H) ppm. MS (ESI)m/z776,3 (M+H)+.
Ejemplo 12
3- terc-but¡l-N-{(1 R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l)-5-fluoro-2-met¡lfen¡l]et¡l}-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Ejemplo 12A
4-bromo-5-fluoro-2-met¡lbenzaldehído
[0116] Un matraz de 2 L se cargó con 1-bromo-2-fluoro-4-yodo-5-met¡lbenceno (25 g, 79 mmol) y tetrah¡drofurano anh¡dro (400 mL) y se enfr¡ó hasta -25 °C. Se añad¡ó ¡PrMgCl (cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o, 1,3 M en tetrah¡drofurano, 67,2 mL, 87 mmol) y la mezcla se ag¡tó a -25 °C durante 30 m¡nutos. A la mezcla se añad¡ó N,N-d¡met¡lformam¡da anh¡dra (7,38 mL, 96 mmol) a -25 °C. La mezcla se dejó calentar hasta 0-5 °C y se ag¡tó durante 1,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con ác¡do clorhídr¡co 1 N (200 mL) cu¡dadosamente y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (tres veces). La fase orgán¡ca comb¡nada se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, CDCh):5ppm 10,21 (d,J=1,7 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 2,64 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 12B
(S,E)- N-(4-bromo-5-fluoro-2-metilbenciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0117] Se cargó un matraz de 1 L con el Ejemplo 12A (17,00 g, 78,0 mmol) y diclorometano (340 mL). A esta solución agitada se añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10,44 g, 86,0 mmol) y etóxido de titanio (IV) (35,7 g, 157 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas y, a continuación, se desactivó a 0 °C con agua (36 mL). La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con diclorometano (tres veces utilizando 300 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el material en bruto se trituró en hexano (50 mL) durante 30 minutos. El sólido se aisló por filtración, se lavó con hexano y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12C
(S)-N-((R)-1-(4-bromo-5-fluoro-2-metilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0118] Un matraz de 2 L se cargó con diclorometano anhidro (400 mL) y Ejemplo 12B (21,6 g, 67,5 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió CHaMgBr (3,0 M en tetrahidrofurano, 56,2 mL, 169 mmol) a 0 °C gota a gota. A continuación, la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (500 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL x3). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando acetato de etilo y éter de petróleo para aislar el compuesto del título. MS (ESI)m/z335,9, 337,9 (M+H)+.
Ejemplo 12D
(S)-N((R)-1-(5-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0119] A una solución del Ejemplo 12C (15,0 g, 43,3 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboro (13,19 g, 51,9 mmol) y acetato de potasio (8,49 g, 87,0 mmol) a 20 °C. El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces, y a continuación se añadió complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (3,53 g, 4,33 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe):5ppm 7,51 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 4,80 (br d,J= 3,4 Hz, 1H), 3,49 (br d,J= 2,6 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,50 - 1,44 (m, 3H), 1,36 (s, 12H), 1,23 -1,19 (m, 9H) ppm.
Ejemplo 12E
(R)-1-(5-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-amina
[0120] A una solución del Ejemplo 12D (3,00 g, 7,83 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en 1,4-dioxano, 30 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 horas y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z280,0 (M+H)+.
Ejemplo 12F
(R)-3-(terc-butil)-N-(1-(5-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0121] A una solución del Ejemplo 12E (3,80 g, 13,61 mmol) y 3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo (3,76 g, 20,42 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (6,16 mL, 40,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 16 horas, se enfrió, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y se eluyó con hexano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI)m/z432,2 (M+H)+.
Ejemplo 12G
(R)-3-(terc-butil)-N-(1-(4-(6-cloropirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0122] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para el Ejemplo 10H, sustituyendo el Ejemplo 12F por el Ejemplo 10G. MS (ESI)m/z418,2 (M+H)+.
Ejemplo 12H
(R)-4-(6-((6-(4-(1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-2-fluoro-5-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-il)piperazina-1 -carboxilato de terc-but¡lo
[0123] Una mezcla ag¡tada del Ejemplo 3B (406 mg, 1,46 mmol), Ejemplo 12G (435 mg, 1,04 mmol), BINAP-Pd-G3 racém¡co (CAS 2151915-22-7, 99 mg, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (746 mg, 2,29 mmol) en 1,4-dioxano (6,5 mL) se calentó a 110 °C durante 4 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se enfr¡ó, se f¡ltró, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce con acetato de et¡lo y hexano para a¡slar el compuesto del título. LC/MS (ESI+):m/z660,4 (M+H)+.
Ejemplo 12I
(R) -3-(terc-but¡l)-N-(1-(5-fluoro-2-met¡l-4-(6-((5-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0124] El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento ut¡l¡zado para el Ejemplo 11B, sust¡tuyendo el Ejemplo 12H por el Ejemplo 11A. MS (ESI)m/z560,4 (M+H)+.
Ejemplo 12J
3-terc-but¡l-N-{(7R)-1-[4-(6-{[5-(4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]am¡no}p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-2-met¡lfen¡l]et¡l}-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0125] A una soluc¡ón del Ejemplo 12I (100 mg, 0,17 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1,7 mL) se añad¡eron el Ejemplo 1J (81 mg, 0,24 mmol), yoduro de potas¡o (139 mg, 0,84 mmol) yN,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (205 pL, 1,17 mmol). La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se f¡ltró y se somet¡ó d¡rectamente a HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para a¡slar el compuesto del título (columna Phenomenex Gem¡n¡ ® AXA C18, 30 x 250 mm x 5 pm, ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua y aceton¡tr¡lo como fases móv¡les). RMN de 1H (500 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 5 ppm 10,34 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,87 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,04 7,95 (m, 2H), 7,83 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,43 (d,J= 12,5 Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 5,29 (p,J= 7,2 Hz, 1H), 3,76 (t,J= 6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,70 (t,J= 6,8 Hz, 2H), 2,67-2,55 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H) ppm. MS (ESI)m/z776,8 (M+H)+.
Ejemplo 13
3-terc-but¡l-N-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2-(propan-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-met¡lfen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
Ejemplo 13A
(S) -3-¡soprop¡l-4-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0126] A una mezcla de 5-fluoro-2-n¡trop¡r¡d¡na (467 mg, 3,28 mmol) en d¡met¡lsulfóx¡do (10 mL) se añad¡eron (S)-3-¡soprop¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (500 mg, 2,190 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (1,147 mL, 6,57 mmol) bajo N2 a 20° C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se enfr¡ó y se vert¡ó en agua helada (30 mL). El mater¡al de la mezcla se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El mater¡al se tr¡turó en una mezcla de acetato de et¡lo y éter de petróleo para formar una suspens¡ón. La suspens¡ón se f¡ltró y la torta de f¡ltrac¡ón se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6):5ppm 8,25 (d, J = 3,00 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 9,26 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,38, 3,00 Hz, 1 H), 4,02-4,13 (m, 1 H), 3,92 (br d, J = 12,26 Hz, 3 H), 3,18 (br s, 1 H), 2,84-3,10 (m, 2 H), 2,01-2,15 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,05 (br d, J = 4,38 Hz, 3 H), 0,73 (d, J = 6,75 Hz, 3 H) ppm. Ejemplo 13B
(SJ-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-¡soprop¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0127] A una mezcla de Pd/C (10 % en peso, 121 mg, 0,114 mmol) en acetato de et¡lo (12 ml) se añad¡ó el Ejemplo 13A (400 mg, 1,142 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se h¡drogenó ut¡l¡zando un globo de h¡drógeno durante 2 horas. La mezcla se f¡ltró a través de una almohad¡lla de t¡erra de d¡atomeas y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6):5ppm 7,66 (br s, 1 H), 7,21 (br d, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 8,75 Hz, 1 H), 5,49 (br s, 2 H), 3,35-3,65 (m, 2 H), 2,90 (br s, 3H), 2,51-2,54 (m, 2 H), 1,77 (br s, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 0,70-0,91 (m, 6 H) ppm.
Ejemplo 13C
(S)-4-(6-((6-(4-((R)-1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-3-met¡lfen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-¡soprop¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0128] A una solución del Ejemplo 1M (200 mg, 0,49 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadieron el Ejemplo 13B (233 mg, 0,73 mmol), Pd2(dba)a (CAS 52409-22-0, 44 mg, 0,049 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 28 mg, 0,049 mmol) y carbonato de cesio (316 mg, 0,97 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando una corriente de nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice utilizando tetrahidrofurano y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. LC/MS (ESI+):m/z684,5 (M+H)+.
Ejemplo 13D
3-(terc-butil)-N-((R)-1-(4-(6-((5-((S)-2-isopropilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-2-metilfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0129] A una solución del Ejemplo 13C (280 mg, 0,372 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en dioxano, 3 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto en forma de sal de clorhidrato. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 9,89 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,97 (br d,J= 2,64 Hz, 2 H), 7,77 - 7,88 (m, 1 H), 7,74 - 7,89 (m, 1 H), 7,55 - 7,69 (m, 2 H), 7,21 - 7,43 (m, 2 H), 5,33 (quin,J= 7,12 Hz, 1 H), 3,21 - 3,31 (m, 3 H), 3,00 - 3,11 (m, 1 H), 2,83 -2,92 (m, 1 H), 2,62 -2,82 (m, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d,J= 6,90 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,89 (d,J= 6,53 Hz, 3 H), 0,75 (d,J= 6,78 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z584,5 (M+H)+.
Ejemplo 13E
3-terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0130] A una solución del Ejemplo 13D (220 mg, 0,34 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se le añadieron el Ejemplo 1J (175 mg, 0,51 mmol), yoduro de sodio (153 mg, 1,02 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (296 pL, 1,70 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (columna Waters™ Xbridge C18, 30 * 100 mm * 10 pm, bicarbonato de amonio 10 mM en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN d e 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 5 ppm 10,35 (s, 1 H), 9,86-10,00 (m, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,00 (br d, J = 2,63 Hz, 2 H), 7,82 (br s, 2 H), 7,60 (br d, J = 8,55 Hz, 2 H), 7,36-7,47 (m, 1 H), 7,25 (q, J = 8,70 Hz, 4 H), 5,27-5,39 (m, 1 H), 3,69-3,80 (m, 2 H), 3,38-3,43 (m, 2 H), 3,09-3,20 (m, 1 H), 2,88 (br s, 1 H), 2,73-2,79 (m, 2 H), 2,67-2,71 (m, 2 H), 2,52 (d, J = 1,75 Hz, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,28-2,35 (m, 2 H), 2,17-2,26 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 7,02 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 0,89 (d, J = 6,58 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 6,80 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z800,5 (M+H)+.
Ejemplo 14
3- terc-butil-W-[(1R)-1-{2-cloro-4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]fenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 14A
(S,E)-A/-(4-bromo-2-clorobenciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0131] Un matraz de 1 L se cargó con borato de triisopropilo (139 g, 0,74 mol), 4-bromo-2-clorobenzaldehído (125 g, 0,57 mol) y (5)-2-metilpropano-2-sulfinamida (90 g, 0,74 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. Se añadió agua (0,5 L) y la mezcla se extrajo con diclorometano (0,5 L * 3), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,0 L), se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. La reacción se duplicó tres veces en la misma escala. El material en bruto de los cuatro lotes se combinó para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI)m/z322,0, 324,0 (M+H)+.
Ejemplo 14B
(S)-W-((R)-1-(4-bromo-2-clorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0132] Un reactor de 5 litros se cargó con diclorometano (3,5 L) y Ejemplo 14A (173 g, 0,53 mol). La mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió CHaMgBr (3,0 M en tetrahidrofurano, 268 mL, 0,80 mol) a 0 °C gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y a la mezcla se añadió una solución acuosa saturada de NH4C l(1,6 L). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (0,5 L x 3). La reacción se duplicó cuatro veces en la misma escala. La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (5,5 L), se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se trituró en hexano para proporcionar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z338,0, 340,0 (M+H)+.
Ejemplo 14C
(S)-W-((R)-1-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
[0133] A una soluc¡ón del Ejemplo 14B (15,0 g, 40,0 mmol) en 1,4-d¡oxano (150 mL) se añad¡eron b¡s(p¡nacolato)d¡boro (10,1 g, 40,0 mmol) y acetato de potas¡o (7,82 g, 80,0 mmol) a 20 °C. El rec¡p¡ente de reacc¡ón se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces, y se añad¡ó complejo de d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o(II) y d¡clorometano (3,26 g, 4,0 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se evacuó y se volv¡ó a llenar con n¡trógeno tres veces. La mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 110 °C y se ag¡tó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se f¡ltró a través de una almohad¡lla de t¡erra de d¡atomeas. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI)m/z386,2 (M+H)+.
Ejemplo 14D
(R)-1-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)etan-1-am¡na
[0134] A una soluc¡ón del Ejemplo 14C (8,00 g, 20,7 mmol) en 1,4-d¡oxano (100 mL) se le añad¡ó clorh¡drato (4 N en 1,4-d¡oxano, 100 mL) gota a gota a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó durante 2 horas y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en bruto como sal de clorh¡drato. MS (ESI)m/z282,3 (M+H)+.
Ejemplo 14E
(R)-3-(terc-but¡l)-N-(1-(2-cloro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0135] A una soluc¡ón del Ejemplo 14D (6,60 g, 20,8 mmol) y 3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (7,64 g, 41,5 mmol) en etanol (180 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (17,4 mL, 125 mmol) a 20 °C. La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 12 horas y a cont¡nuac¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el etanol. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 9,95 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,65 -7,56 (m, 3H), 5,42 (qu¡n,J= 7,2 Hz, 1H), 1,48 (d,J= 7,1 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,28 (s, 12H) ppm. MS (ESI)m/z434,4 (M+H)+.
Ejemplo 14F
(R) -3-(terc-but¡l)-N-(1-(4-(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-clorofen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0136] A una mezcla del Ejemplo 14E (6,00 g, 13,83 mmol) y 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (2,47 g, 16,60 mmol) en 1,4-d¡oxano (111 mL) y agua (28 mL) se añad¡eron [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(II) (1,13 g, 1,38 mmol) y fosfato de potas¡o (5,87 g, 27,7 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có a temperatura amb¡ente ut¡l¡zando una comente de n¡trógeno y se ag¡tó a 80 °C durante 1 hora en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se enfr¡ó, se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo (tres veces). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ce, eluyendo con acetato de et¡lo en hexano para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 10,02 (br d, J = 7,63 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 0,63 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,75 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,25, 1,63 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 5,47 (br t, J = 7,19 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H) ppm. MS (ESI) m/z 420,1,422,1 (M+H)+.
Ejemplo 14G
(S) -4-(6-((6-(4-((R)-1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-3-clorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0137] A una soluc¡ón del Ejemplo 14H (288 mg, 0,69 mmol) en 1,4-d¡oxano (6,4 mL) se le añad¡eron el Ejemplo 1L (240 mg, 0,82 mmol), Pd2(dba)a (CAS 52409-22-0, 38 mg, 0,04 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 40 mg, 0,07 mmol) y carbonato de ces¡o (447 mg, 1,37 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ut¡l¡zando una comente de n¡trógeno y se ag¡tó a 100 °C durante 16 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo, se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas, se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo y éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 9,97-10,11 (m, 2H), 7,92-8,11 (m, 4H), 7,72 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 9,12, 2,80 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,61 (br d, J = 11,09 Hz, 1H), 3,17 (br d, J = 11,80 Hz, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 0,88 (d, J = 6,32 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z676,4 (M+H)+.
Ejemplo 14H
3-(terc-butil)-N-((R)-1-(2-cloro-4-(6-((5-((S) -2-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0138] A una solución del Ejemplo 14G (258 mg, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en 1,4-dioxano, 3 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en agua (10 mL) y se basificó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con diclorometano (10 mL, tres veces) y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 10,08 (br s, 2H), 8,72 (s, 1H), 7,91-8,10 (m, 4H), 7,71 (br d, J = 8,13 Hz, 2H), 7,40 (br dd, J = 9,13, 2,75 Hz, 2H), 5,46 (br s, 1H), 3,64-3,80 (m, 1H), 3,01-3,15 (m, 1H), 2,79-2,98 (m, 3H), 2,62-2,77 (m, 2H), 1,53 (br d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,38 Hz, 3H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z576,3 (M+H)+.
Ejemplo 14I
3-terc-butil-W-[(7R)-1-{2-cloro-4-[6-({5-[(2S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etilo}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2- il}amino)pirimidin-4-il]fenil}etilo]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0139] A una solución del Ejemplo 14H (85 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se le añadieron el Ejemplo 1J (102 mg, 0,30 mmol), yoduro de sodio (66 mg, 0,44 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (129 pL, 0,74 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (columna Phenomenex Luna ® C18, 30 x 75 mm x 3 pm, ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 10,34 (s, 1 H), 9,97-10,13 (m, 2 H), 8,73 (s, 1 H), 7,91-8,11 (m, 4 H), 7,72 (br d, J = 8,13 Hz, 2 H), 7,47 (br d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,20-7,33 (m, 4 H), 5,46 (quin, J = 7,10 Hz, 1 H), 3,80-3,95 (m, 1 H), 3,76 (t, J = 6,63 Hz, 2H), 3,16 3,26 (m, 2 H), 2,95-3,10 (m, 2 H), 2,57-2,93 (m, 8 H), 1,53 (d, J = 7,00 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 1,00 (br d, J = 6,00 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z792,2 (M+H)+.
Ejemplo 15
3- terc-butil-W-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 15A
(R)-2-(hidroximetil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 1 -bencil-4-terc-butilo
[0140] A una solución de (R)-3-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 6,94 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió una solución de carbonato de sodio (2,205 g, 20,81 mmol) en agua (6,00 mL) a 20 °C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (1,775 g, 10,40 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (tres veces), se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 7,28-7,39 (m, 5 H), 5,09 (s, 2 H), 4,82 (br t, J = 4,63 Hz, 1 H), 3,97 (br d, J = 13,63 Hz, 1 H), 3,80 (br d, J = 12,76 Hz, 2 H), 3,34-3,49 (m, 2 H), 2,68-3,07 (m, 4 H), 1,99 (s, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,17 (t, J = 7,07 Hz, 1 H) ppm. MS (ESI)m/z295,2 (M-tBu+H)+.
Ejemplo 15B
(R)-2-(metoximetil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 1-bencil 4-terc-butilo
[0141] El Ejemplo 15A (2,0 g, 5,71 mmol) se disolvió en diclorometano (40 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. A la mezcla se le añadió 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (4,89 g, 22,83 mmol) de golpe y a continuación se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (3,38 g, 22,83 mmol) lentamente durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C, se dejó calentar hasta 20 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (cinco veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice usando acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 7,27-7,40 (m, 4 H), 5,01-5,17 (m, 2 H), 4,18 (br d, J = 0,88 Hz, 1 H), 3,68-3,97 (m, 3 H), 3,32 (d, J = 2,26 Hz, 2 H), 3,24 (br s, 3 H), 2,68-3,04 (m, 3 H), 1,40 (s, 9 H) ppm.
Ejemplo 15C
(R)-3-(metoximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0142] A una suspensión de Pd/C (10 % en peso, 0,38 g, 0,357 mmol) en acetato de etilo (26 ml) se añadió el Ejemplo 15B (1,3 g, 3,57 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó utilizando un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm
3,65-3,87 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 3,20-3,22 (m, 1 H), 3,22 (d, J = 6,02 Hz, 1 H), 2,83 (br d, J = 11,80 Hz, 1 H), 2,59
2,77 (m, 2 H), 2,46-2,56 (m, 2 H), 2,30 (br s, 1 H), 1,40 (s, 9 H) ppm.
Ejemplo 15D
(R)-3-(metoximetil)-4-(6-nitropiridin-3-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0143] A una mezcla de 5-fluoro-2-nitropiridina (740 mg, 5,21 mmol) en dimetilsulfóxido (16 mL) se le añadieron Ejemplo 15C (800 mg, 3,47 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,820 mL, 10,42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió
en agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice usando acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsultóxido-cfe): 8 ppm 8,64 (d, J = 2,88 Hz, 1 H), 8,44
(d, J = 8,88 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 3,00 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,26 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,94, 2,81 Hz, 1 H), 7,44 (dd,
J = 9,26, 3,00 Hz, 1 H), 4,34 (br s, 1 H), 3,96-4,07 (m, 1 H), 3,90 (br d, J = 1,63 Hz, 1 H), 3,80 (br d, J = 12,88 Hz, 1
H), 3,36 - 3,48 (m, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,23 (s, 5 H), 1,42 (s, 9 H) ppm. MS (ESI)m/z353,3 (M+H)+.
Ejemplo 15E
(R)-4-(6-aminopiridin-3 -il)-3 -(metoximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0144] A una suspensión de Pd/C (10 % en peso, 362 mg, 0,341 mmol) en acetato de etilo (36 ml) se añadió el Ejemplo
15D (1,2 g, 3,41 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó utilizando un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H(400 MHz, dimetilsulfóxidode): 8 ppm 7,62 (d, J = 2,63 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,76, 2,50 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8,76 Hz, 1 H), 5,51 (br s, 2 H), 3,39
3,69 (m, 3 H), 3,01-3,18 (m, 5 H), 2,72-2,94 (m, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 15F
(R)-4-(6-((6-(4-((R)-1-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)etil)-3-metilfenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il)-3-(metoximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0145] A una solución del Ejemplo 1E (300 mg, 0,75 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadieron el Ejemplo 15E (363
mg, 1,13 mmol), Pd2(dba)a (CAS 52409-22-0, 69 mg, 0,075 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 43 mg, 0,075 mmol) y carbonato de cesio (489 mg, 1,50 mmol). La mezcla se desgasificó utilizando una corriente de argón y se agitó a
100 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía de sílice utilizando acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. r Mn de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido^): 8 ppm 10,02 (s, 1
H), 9,91 (d,J= 7,89 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,02 (br d,J= 2,85 Hz, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 2 H), 7,65 - 7,74 (m, 1 H), 7,60 (d,J= 8,55 Hz, 1 H), 7,46 (dd,J= 9,21, 2,63 Hz, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 5,24 - 5,39 (m, 1 H), 3,69 - 4,00 (m,
3 H), 3,24 - 3,33 (m, 2 H), 3,20 (br s, 5 H), 2,89 -3,10 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,51 (d,J= 6,80 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H),
1,36 (s, 9 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z686,5 (M+H)+.
Ejemplo 15G
3-(terc-butil)-N-((R)-1-(4-(6-((5-((R)-2-(metoximetil)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)-2-metilfenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0146] A una solución del Ejemplo 15F (450 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en dioxano, 3 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto como sal de clorhidrato. RMN d e 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido^): 8 ppm 9,97 (s, 1 H), 9,91 (br d,J= 8,11 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,95 - 8,00 (m, 1 H), 7,80 - 7,86
(m, 2 H), 7,55 - 7,70 (m, 2 H), 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 5,27 - 5,38 (m, 1 H), 3,67 - 3,81 (m, 2 H), 3,56
(s, 6 H), 3,51 - 3,61 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), LC/MS (ESI+): m/z586,4(M H)+.
Ejemplo 15H
3-terc-butil-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 R)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-(metoximetil)piperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-metilfenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0147] El Ejemplo 15G (130 mg, 0,22 mmol), el Ejemplo 1J (115 mg, 0,33 mmol),N,N-diisopropiletilamina (194 pL,
1,11 mmol) y yoduro de sodio (100 mg, 0,66 mmol) se mezclaron en acetonitrilo (5 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se desactivó con unas gotas de ácido fórmico y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (columna Phenomenex Luna ® C18, 30 x 75 mm x 3 |jm, ácido fórmico al 0,1 % en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 10,33 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 9,88 (br d, J = 7,65 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,00 (br d, J = 2,38 Hz, 2 H), 7,76-7,91 (m, 2 H), 7,64-7,73 (m, 1 H), 7,60 (br d, J = 8,66 Hz, 1 H), 7,44 (br dd, J = 8,91, 2,64 Hz, 1 H), 7,18-7,31 (m, 4 H), 5,33 (quin, J = 7,09 Hz, 1 H), 3,85-3,96 (m, 1 H), 3,76 (t, J = 6,65 Hz, 2 H), 3,51-3,68 (m, 1 H), 3,29 (br s, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,85-3,08 (m, 3 H), 2,73-2,82 (m, 2 H), 2,69 (br t, J = 6,65 Hz, 2 H), 2,51-2,63 (m, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,17-2,34 (m, 2 H), 1,51 (br d, J = 6,90 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H) ppm. MS (ESI) m/z 802,3 (M+H)+.
Ejemplo 16
3-terc-butil-N-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenil}etil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 16A
(S,E)-N(4-bmmo-2-(trifluommeW)bendliden)-2-meWpmpano-2-sulfinamida
[0148] Un matraz de 500 mL se cargó con 4-bromo-2-(trifluorometil)benzaldehído (10,00 g, 39,5 mmol) y diclorometano (100 mL). A la mezcla agitada se le añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,23 g, 51,4 mmol) y después etóxido de titanio (IV) (18,03 g, 79,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 30 °C durante 12 horas y se desactivó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se filtró y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL, tres veces) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN d e 1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,31 1,21 (m, 9H) ppm.
Ejemplo 16B
(S)-N-((R)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0149] Un matraz de 250 mL se cargó con tolueno anhidro (60 mL) y Ejemplo 16A (5,40 g, 15,16 mmol). La mezcla se enfrió a -5 °C. Se añadió gota a gota CHaMgBr(3,0 M en tetrahidrofurano, 10,1 mL, 30,3 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas y se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (120 mL) para detener la reacción. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mL, tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice utilizando acetato de etilo y éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título. RMN d e 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido): 8 ppm 7,92 (dd,J= 8,50, 1,75 Hz, 1 H), 7,81 (d,J= 1,88 Hz, 1 H), 7,74 (d,J= 8,50 Hz, 1 H), 5,63 (d,J= 4,50 Hz, 1 H), 4,69 (quin,J= 5,78 Hz, 1 H), 1,44 (d,J= 6,63 Hz, 3 H), 1,06 (s, 9 H) ppm. MS (ESI)m/z372,0, 374,0 (M+H)+.
Ejemplo 16C
(S)-N-((R)-1-(2-trifluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0150] A una solución del Ejemplo 16B (1,00 g, 2,69 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboro (853 mg, 3,36 mmol) y acetato de potasio (527 mg, 5,37 mmol) a 20 °C. El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces, y a continuación se añadió complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y diclorometano (197 mg, 0,27 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6): 8 ppm 7,93 (br d,J= 6,58 Hz, 1 H), 7,71 -7,89 (m, 2 H), 5,62 (br d,J= 3,73 Hz, 1 H), 4,66 -4,82 (m, 1 H), 1,45 (br d,J= 6,14 Hz, 3 H), 1,30 (s, 9 H), 1,06 (br d,J= 2,19 Hz, 12 H) ppm. MS (ESI)m/z420,2 (M+H)+.
Ejemplo 16D
(R)-1-(2-trifluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-amina
[0151] A una solución del Ejemplo 16C (900 mg, 2,15 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en 1,4-dioxano, 10 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto como sal de clorhidrato. RMN d e 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de): 8,94 (brs, 3 H), 8,01 - 8,15 (m, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 4,52 (br d, J = 4,75 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 6,63 Hz, 3 H), 1,31 (s, 12 H) ppm. MS (ESI)m/z316,2 (M+H)+.
Ejemplo 16E
(R)-3-(terc-but¡l)-W-(1-(2-tr¡fluoromet¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxamida
[0152] A una soluc¡ón del Ejemplo 16D (360 mg, 1,02 mmol) y 3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carbox¡lato de met¡lo (471 mg, 2,56 mmol) en etanol (8 mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (622 mg, 6,14 mmol) a 20 °C. La mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas y a cont¡nuac¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para el¡m¡nar el etanol. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con éter de petróleo y acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 10,04 (d, J = 7,23 Hz, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, 2 H), 5,40 (qu¡n, J = 6,91 Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 6,80 Hz, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,30 (s, 12 H) ppm. MS (ESI)m/z468,2 (M+H)+.
Ejemplo 16F
(R) -3-(terc-but¡l)-W-(1-(4-(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0153] A una mezcla del Ejemplo 16E (230 mg, 0,49 mmol) y 4,6-d¡clorop¡r¡m¡d¡na (147 mg, 0,98 mmol) en tetrah¡drofurano (10 mL) se añad¡ó una soluc¡ón de fosfato de potas¡o (209 mg, 0,98 mmol) en agua (2,5 mL) y [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloro-palad¡o(N) (22 mg, 0,03 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có a temperatura amb¡ente ut¡l¡zando una corr¡ente de n¡trógeno y se ag¡tó a 80 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se enfr¡ó, se vert¡ó en agua y se extrajo con acetato de et¡lo (tres veces). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co, se secó sobre sulfato de sod¡o y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de síl¡ce, eluyendo con acetato de et¡lo en hexano para proporc¡onar el compuesto del título en bruto. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 10,10 (br d, J = 7,23 Hz, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,52 -8,59 (m, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,11 Hz, 1 H), 5,45 (br t, J = 6,91 Hz, 1 H), 1,55 (d, J = 6,80 Hz, 3 H), 1,37 (d, J = 1,32 Hz, 9 H) ppm. MS (ESI)m/z454,1 (M+H)+.
Ejemplo 16G
(S) -4-(6-((6-(4-((R) -1-(3-(terc-but¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡do)et¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0154] A una soluc¡ón del Ejemplo 16F (170 mg, 0,38 mmol) en 1,4-d¡oxano (4 mL) se le añad¡eron Ejemplo 1L (138 mg, 0,45 mmol), Pd2(dba)a (CAS 52409-22-0, 21 mg, 0,022 mmol), XantPhos (CAS 161265-03-8, 22 mg, 0,037 mmol) y carbonato de ces¡o (244 mg, 0,75 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ut¡l¡zando una comente de n¡trógeno y se ag¡tó a 100 °C durante 16 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de síl¡ce ut¡l¡zando acetato de et¡lo y éter de petróleo para proporc¡onar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 10,24 (br s, 1 H), 10,10 (d, J = 7,23 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,29 (br d, J = 8,33 Hz, 1 H), 7,99 - 8,07 (m, 2 H), 7,67 - 7,78 (m, 1 H), 7,49 (br dd, J = 8,99, 2,41 Hz, 1 H), 7,25 - 7,35 (m, 1 H), 5,45 (br t, J = 7,13 Hz, 1 H), 3,77 - 3,92 (m, 2 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H), 3,26 - 3,37 (m, 1 H), 3,19 (br d, J = 11,18 Hz, 2 H), 2,91 -3,01 (m, 1 H), 1,56 (br d, J = 6,80 Hz, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,37 (s, 9 H), 0,89 (d, J = 6,58 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z710,4 (M+H)+.
Ejemplo 16H
3-(terc-but¡l)-W -((R)-1-(2-tr¡fluoromet¡l-4-(6-((5-((S)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)fen¡l)et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0155] A una soluc¡ón del Ejemplo 16G (100 mg, 0,14 mmol) en metanol (20 mL) se le añad¡ó clorh¡drato (4 N en metanol, 20 mL) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título en bruto como sal de clorh¡drato. RMN de 1H (400 MHz, d¡met¡lsulfóx¡do-d6): 8 ppm 9,99 -10,17 (m, 2H), 8,75 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,28 (br d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,93 - 8,18 (m, 3 H), 7,65 - 7,78 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 9,13, 2,75 Hz, 1 H), 7,22 - 7,35 (m, 1 H), 5,45 (qu¡n, J = 6,69 Hz, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 1 H), 3,18 - 3,35 (m, 1 H), 3,01 - 3,12 (m, 1 H), 2,81 - 2,98 (m, 3 H), 2,66 - 2,77 (m, 2 H), 1,55 (br d, J = 6,88 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 0,96 (d, J = 6,38 Hz, 3 H) ppm. LC/MS (ESI+):m/z610,3 (M+H)+.
Ejemplo 16I
3-terc-but¡l-W-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-d¡oxo-1,3-d¡az¡nan-1-¡l)fen¡l]et¡l}-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l}et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-carboxam¡da
[0156] A una soluc¡ón del Ejemplo 16H (63 mg, 0,11 mmol) en aceton¡tr¡lo (2 mL) se le añad¡eron el Ejemplo 1J (56 mg, 0,16 mmol), yoduro de sodio (65 mg, 0,43 mmol) y ^W-diisopropiletilamina (56 pL, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (columna Waters ™Xbridge C18, 30 x 100 mm x 10 pm, bicarbonato de amonio 10 mM en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8 ppm 10,34 (br s, 1 H), 10,10 (s, 2 H), 8,75 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,28 (br d, J = 8,25 Hz, 1 H), 8,10 (br s, 1 H), 8,02 (br d, J = 10,38 Hz, 2 H), 7,72 (br s, 1 H), 7,39 - 7,54 (m, 1 H), 7,17 - 7,33 (m, 4 H), 5,45 (br d, J = 5,88 Hz, 1 H), 3,88 (br d, J = 5,13 Hz, 1 H), 3,76 (br t, J = 6,57 Hz, 2 H), 3,22 (br d, J = 11,88 Hz, 1 H), 2,99 (br t, J = 9,38 Hz, 1 H), 2,86 (br d, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,78 (br t, J = 7,32 Hz, 2 H), 2,66 -2,73 (m, 4 H), 2,44 (br d, J = 11,63 Hz, 2 H), 2,31 (br d, J = 11,63 Hz, 1 H), 1,56 (br d, J = 6,75 Hz, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 0,99 (br d, J = 6,25 Hz, 3 H) ppm. MS (ESI)m/z826,4 (M+H)+.
Ejemplo 17
3-terc-butil-W-[(1R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1 -¡l)fen¡l]et¡l}-2-met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-fluorofen¡l}et¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Ejemplo 17A
(S^-N^-brom o^-fluorobenciliden^-m etilpropano^-sulfinam ida
[0157] Un reactor de 1 L se cargó con borato de triisopropilo (243 g, 1,29 mol), 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (250 g, 1,23 mol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (179 g, 1,48 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (500 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (500 mL x 3). La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (1,0 L), se secó con sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 8,82 (s, 1H), 7,81-8,92 (m, 1H), 7,30-7,47 (m, 2H), 1,26 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 17B
(S)-W-((R)-1-(4-bromo-2-fluorofen¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
[0158] Un reactor de 5 L se cargó con diclorometano anhidro (3,0 L) y Ejemplo 16A (150 g, 0,49 mol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota C ^M gB r (3,0 M en tetrahidrofurano, 245 mL, 0,73 mol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas, y a continuación se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl(1,0 L) para detener la reacción. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (1,0 L, tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2,0 L), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto. RMN de1H (400 MHz, CDCla): 8 ppm 7,21-7,28 (m, 3H), 4,73-4,90 (m, 1H), 3,33 (d, J = 4,03 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 17C
(R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etan-1 -amina
[0159] Se cargó un reactor de 1 L con el Ejemplo 17B (87,0 g, 0,27 mol) y metanol (870 mL). A la solución agitada a 0 °C se le añadió clorhidrato (4 N en metanol, 435 mL, 1,74 mol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y se concentró a presión reducida hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en bruto como sal de clorhidrato. RMN de1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-de): 8 ppm 8,80 (s, 3H), 7,59-7,76 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,38, 1,41 Hz, 1H), 4,41-4,63 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 17D
(R)-(1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)carbamato deterc-butilo
[0160] Un reactor de 3 L se cargó con el Ejemplo 17C (65,0 g, 0,30 mol), tetrahidrofurano (650 mL) y agua (650 mL). A la solución agitada a 0 °C, se añadieron hidróxido de sodio (35,8 g, 0,89 mol) y descarbonato de di-terc-butilo (78,1 g, 0,36 mol). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (1,0 L) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1,0 L, tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (2,0 L), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice con acetato de etilo y petróleo para proporcionar el compuesto del título. r Mn de 1H (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7,18-7,39 (m, 3H), 4,88 4,95 (m, 1H), 1,28-1,49 (m, 12H) ppm.
Ejemplo 17E
(R)-(1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)et¡l)carbamato de terc-butilo
[0161] A una solución del Ejemplo 17D (76,0 g, 0,24 mol) en 1,4-dioxano (760 mL) se añadieron bis(pinacolato)diboro (72,8 g, 0,29 mol) y acetato de potasio (46,9 g, 0,48 mol) a 20 °C. El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces, y a continuación se añadió complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (17,5 g, 0,02 mol). El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces más. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 ppm 7,54 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 11,03 Hz, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 1,42 (s, 12H), 1,34 (s, 12H) ppm.
Ejemplo 17F
(R)-1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etan-1-amina
[0162] A una solución del Ejemplo 17E (1030 mg, 2,15 mmol) en diclorometano (20 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en 1,4-dioxano, 14 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto como sal de clorhidrato. RMN d e 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 8,68 (br s, 3H), 7,64-7,72 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 10,64, 1H), 4,62 (br s, 1H), 1,52 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,31 (s, 12H) ppm. MS (ESI)m/z249,2 (M+H)+.
Ejemplo 17G
(R)-3-(terc-butil)-N-(1-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0163] A una solución del Ejemplo 17F (850 mg, 2,82 mmol) y 3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo (779 mg, 4,23 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (10 mL) se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 1,28 mL, 8,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano y acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, dimetilsulfóxido-cfe): 9,95 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,49-7,63 (m, 2H), 7,39 (d, J = 10,64 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 7,27 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,97 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,35 (s, 12H) ppm. MS (ESI) m/z 418,2 (M+H)+.
Ejemplo 17H
(R) -3-(terc-butil)-N-(1-(4-(6-cloropirimidin-4-il)-2-fluorofenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0164] A una mezcla del Ejemplo 17G (762 mg, 1,83 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (326 mg, 2,19 mmol) en 1,4-dioxano (7,3 mL) se le añadió una solución de fosfato de potasio (775 mg, 3,65 mmol) en agua (2 mL) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (149 mg, 0,18 mmol). La mezcla se desgasificó a temperatura ambiente utilizando una corriente de nitrógeno y se agitó a 85 °C durante 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). La capa orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto del título en bruto. MS (ESI)m/z404,1 (M+H)+.
Ejemplo 17I
(S) -4-(6-((6-(4-((R)-1-(3-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamido)etil)-3-fluorofenil)pirimidin-4-il)amino)piridin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0165] A una solución del Ejemplo 17G (268 mg, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se le añadieron el Ejemplo 1L (349 mg, 1,20 mmol), BINAP-Pd-G3 racémico (CAS 2151915-22-7, 66 mg, 0,066 mmol) y carbonato de cesio (649 mg, 1,99 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 40 minutos en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice con acetato de etilo y hexano para aislar el compuesto del título. LC/MS (ESI+): m/z 660,4 (M+H)+.
Ejemplo 17J
3-(terc-butil)-A/-((R)-1-(2-fluoro-4-(6-((5-((S)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-il)fenil)etil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0166] A una solución del Ejemplo 17I (346 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (10 mL) se le añadió clorhidrato (4 N en 1,4-dioxano, 6,6 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de sílice usando diclorometano y metanol (añadido con amoniaco 7 N en metanol) para proporcionar el compuesto del título. LC/MS (ESI+):m/z560,3 (M+H)+.
Ejemplo 17K
3-terc-butil-W-[(1 R)-1-{4-[6-({5-[(2 S)-4-{2-[4-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-il)fenil]etil}-2-metilpiperazin-1-il]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-2-fluorofenil}etil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
[0167] A una solución del Ejemplo 17J (80 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se añadieron el Ejemplo 1J (56 mg, 0,16 mmol), yoduro de potasio (119 mg, 0,72 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (50 jL , 0,29 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se sometió directamente a HPLC preparativa de fase inversa para aislar el compuesto del título (columna Phenomenex Gemini ® NX C18, 30 x 250 mm x 5 jm , hidróxido de amonio al 0,1 % en agua y acetonitrilo como fases móviles). RMN de 1H (500 MHz, dimetilsulfóxido-de): 8 ppm 10,30 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,45,34 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,69 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 10,6 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 2H), 2,66 -2,59 (m, 2H), 2,55 - 2,42 (m, 2H), 2,38 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,31 -2,20 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ppm. MS (ESI) m/z 776,4 (M+H)+.
General
Cribado de BTK
[0168] La actividad de la quinasa Btk se midióin vitroutilizando un ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética (MSA). Se midió la capacidad de la Btk para fosforilar un sustrato de péptido fluorescente (FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2). Las reacciones de la quinasa se ensamblaron en un volumen total de 25 jL por pocillo en placas de 384 pocillos. Se añadió lo siguiente a cada pocillo: tampón compuesto (o control); tampón enzimático; y tampón de sustrato, como se describe más adelante.
[0169] Específicamente, se añadió lo siguiente: (1) tampón compuesto o control: 5 jL de tampón compuesto 5X [(tampón compuesto 5X compuesto compuesto de: 1X tampón maestro, X jM de compuesto de prueba en 5 % de dimetilsulfóxido; (2X tampón maestro compuesto de 200 mM de HEPES, pH 7,5, 0,2% de BSA y 0,02% de Triton X-100)]; y (2) tampón enzimático: 10 jL de 2,5 X tampón enzimático (1X tampón maestro, 12,5 mM de MgCh, 2,5 mM de DTT, 25 jM de ortovanadato de sodio, 25 jMdebeta-glicerofosfato y 1,25 nM de enzima BTK). La enzima BTK humana Nanosyn-293HEK, de tipo salvaje, disponible en Nanosyn, Santa Clara, CA). La enzima y el compuesto se preincubaron durante 15 minutos. Además, se añadió lo siguiente: (3) tampón de sustrato: 10 jL de 2,5 X tampón de sustrato (1X tampón maestro, 50 jM de ATP y 2,5 jM del sustrato peptídico FAM). Cada placa se incubó a 25 °C durante 3 horas. La reacción se finalizó añadiendo a cada pocillo: 45 jL de 1,55 X tampón de parada (1X tampón maestro y 31 mM de EDTA). La mezcla de reacción final fue la siguiente: 100 mM de HEpES, pH 7,5; 0,1 % de BSA; 0,01 % de Triton X-100; 1 mM de DTT; 5 mM de MgCh; 10 jM de ortovanadato de sodio; 10 jM de beta-glicerofosfato; 50 jM de ATP; 1 % de dimetilsulfóxido (del compuesto); 1 jM de sustrato de péptido fluorescente y 0,5 nM de enzima BTK.
[0170] Las reacciones terminadas se analizaron utilizando un instrumento de detección microfluídica LABCHIP® 3000 de 12 canales (disponible en Caliper Life Sciences, Waltham, MA). La fosforilación enzimática del péptido resultó en un cambio en la carga neta, lo que permitió la separación electroforética del producto del péptido sustrato. A medida que se separaban los péptidos sustrato y producto, se observaron dos picos de fluorescencia. El cambio en la intensidad relativa de fluorescencia de los picos de sustrato y producto fue el parámetro medido, que refleja la actividad enzimática. En presencia de un compuesto activo, se alteró la relación entre producto y sustrato. La señal del producto disminuyó, mientras que la señal del sustrato aumentó. Los electroforegramas capilares (archivos de adquisición de RDA) se analizaron utilizando el software HTS Well Analyzer (disponible en Caliper Life Sciences, Waltham, MA).
[0171] La actividad en cada muestra se determinó como la relación producto/suma (PSR): P/(S+P), donde P era la altura del pico del péptido producto y S era la altura del pico del péptido sustrato. Para cada compuesto, se midió la actividad enzimática a varias concentraciones (12 concentraciones de compuesto espaciadas por intervalos de dilución 3x). Las muestras de control negativo (0 % de inhibición en ausencia de un compuesto activo) y las muestras de control positivo (100 % de inhibición, en presencia de 20 mM de EDTA) se ensamblaron en réplicas de cuatro y se usaron para calcular los valores de % de inhibición para cada compuesto activo en cada concentración. El porcentaje de inhibición (Pinh) se determinó utilizando la siguiente ecuación: Pinh = (PSR0% - PSRinh)/(PSR0% - PSR100%)*100, donde PSRinh era la relación de producto/suma en presencia de inhibidor, PSR0% era la relación del producto/suma en ausencia de compuesto activo y PSR100% era la relación del producto/suma promedio en muestras de control con 100% de inhibición.
[0172] Los valores de IC50 de los compuestos activos se determinaron mediante el ajuste del modelo de respuesta a la dosis sigmoidea de 4 parámetros de las curvas de inhibición (Pinh frente a concentración de inhibidor) utilizando el software XLfit ® 4 (IDBS, Boston, MA). Los valores de IC50 se indican en la Tabla 2 en la columna de IC50 de BTK (nM).
Ensayo de unión a Cereblon
[0173] La unión de Cereblon se midióin vitroutilizando un kit de unión a Cereblon humano AlphaLISA® (PerkinElmer, Waltham, MA) de acuerdo con el protocolo del fabricante ("Alpha" se refiere a ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificado, Amplified Luminiscent Proximity Homogeneous Assay). En este ensayo, las perlas donadoras y las perlas aceptoras se aproximan a través de la unión del ligando a la proteína CRBN. La excitación de las perlas donantes provoca la liberación de oxígeno singlete que desencadena una cascada de reacciones de transferencia de energía a las perlas aceptoras, lo que da como resultado un pico agudo en la emisión de luz a 615 nm.
[0174] Específicamente, se utilizaron perlas aceptoras de quelato de níquel (PerkinElmer AL108M) para capturar una proteína CRBN etiquetada con 6XHIS, y perlas donadoras revestidas con estreptavidina (PerkinElmer 6760002) para capturar 50 nM de ligando biotinilado. Cada pocillo incluía lo siguiente: muestra o control; proteína CRBN etiquetada con HIS; ligando biotinilado; perlas aceptoras de quelato de níquel; y perlas donadoras de estreptavidina.
[0175] Ensayo de competencia: Los compuestos de prueba en 100% de sulfóxido de dimetilo se sembraron en placas blancas de 384 pocillos de bajo volumen (PerkinElmer Proxiplate 384 plus n.° 6008289) utilizando un dispensador acústico Labcyte Echo, en una curva de dosis de 11 puntos y un esquema de dilución triple. Esto dio como resultado una dosis máxima de 10 pM (concentración inicial) y concentraciones finales de DMSO al 0,1 % después de la adición de 10 pL de una mezcla de ensayo que contenía complejo Cereblon/DDB1 etiquetado con His y 50 pM de ligando marcado con biotina en un tampón (tampón: 10 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,05 % Tween-20 y 10 mM DTT). Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente.
[0176] Detección: Se añadieron 10 pL de reactivos de detección en condiciones de poca luz que contenían perlas aceptoras de quelato de níquel y perlas donadoras de estreptavidina (Perkin Elmer 6760002), lo que dio como resultado una concentración final de 20 pg/ml. Las placas se incubaron durante 1 hora y se leyeron en un lector de placas PerkinFlmer™ Envision™ (configuraciones de excitación de 680 nm y emisión de 570 nM). La IC50 de cada compuesto se determinó calculando el porcentaje de inhibición a partir de controles sin fármaco y sin proteína, y la Ki de cada compuesto se calculó utilizando la transformación de Cheng-Prusoff. A partir de la Ki se determinaron los valores de IC50. Los valores de IC50 se indican en la Tabla 2 en la columna de IC50 (nM) de CRBN.
Proteína Bik en sangre completa humana -Ensayo basado en ELISA MSD
[0177] La degradación de la proteína Btk se probó utilizando un sistema Meso Scale Discovery-ELISA (MSD-ELISA): (1) se agregaron compuestos de prueba a sangre completa humana; (2) se lisaron células de sangre completa humana tratadas con compuestos de prueba; (3) las células lisadas se trataron con anticuerpo de captura, un anticuerpo para Btk; (4) las células lisadas se trataron con anticuerpo primario anti-ratón para Btk; y (5) las células lisadas se trataron con anticuerpo anti-ratón (marcado).
[0178] Específicamente, se transfirieron aproximadamente 80 pl de sangre completa humana fresca de donantes sanos a cada pocillo de una placa de fondo en V de 96 pocillos (Costar, Cat No. 3894). Utilizando un dispensador digital TECAN™ D300e (Tecan), se añadieron por duplicado compuestos diluidos en serie 1:4 [(ensayo de 8 pt) en solución DMSO (final 0,2 %) comenzando con una concentración máxima de 3 pM]. A continuación, las placas se colocaron en una incubadora a 37 °C y se incubaron durante 6 horas.
[0179] Al final de la incubación, se añadieron 80 pl de tampón de lisis CST 2X (Cell Signaling Technology, Cat. N.° 9803), preparado a partir de una solución madre 10X, por pocillo para lisar la sangre. A continuación, las placas se sellaron con un sellador de placas y las muestras se congelaron durante la noche a -80 °C.
[0180] La cantidad total de proteína BTK restante en las muestras de sangre después del tratamiento con el compuesto se midió utilizando MSD-ELISA. Después de descongelar las placas congeladas, los lisados de sangre se mezclaron completamente y se transfirieron a placas MSD de alta unión con puntos pequeños (Meso Scale Discovery, Cat No. L45XB-3) y se recubrieron con anticuerpo de captura, anti-BTK humano de conejo (D3H5) (Cell Signaling Technology, Cat No. 8547CF). A continuación, se añadieron anticuerpo de detección primaria, anticuerpo monoclonal de ratón anti-BTK humano (BD Biosciences, Cat No. 611117) y anticuerpo de detección secundaria, anti-SULFO-TAG de ratón (Meso Scale Discovery, Cat No. R32AC-1). Las placas de ensayo se leyeron en un lector de placas MSD S600 mediante la adición de tampón de lectura MSD 2X (Meso Scale Discovery, R92TC-1). Todas las transferencias de reactivo, incluida la lisis de la sangre, se llevaron a cabo utilizando un manipulador de líquidos Biomed i7. A partir de las curvas de respuesta a la dosis, se calcularon los valores de DC50 promediando los datos de experimentos duplicados. y el ajuste de la curva se realizó mediante regresión no lineal utilizando GraphPad Prism. Los valores de DC50 se indican en la Tabla 2 en la columna de DC50 (nM) de BTK de hWB. Los valores de Dmax representan la cantidad máxima de degradación de BTK observada tras el tratamiento con el compuesto en comparación con las muestras tratadas solo con DMSO. Los valores de dMax (%) se indican en la Tabla 2 en la columna dMax (%) de BTK de hWB.
Ensayo de médula ósea de ratón
[0181] Se utilizaron ratones hembra C57BL/6J (Jackson Laboratories) para este estudio. Los compuestos o el vehículo/control se prepararon con EtOH; PEG-400; Phosal 53 MCT (10:30:60, v/v). Se probaron cuatro ratones por compuesto o vehículo/control. El día 1, se administró a los ratones una dosis única de la dosis A. El día 2 (después de 24 horas), se recolectó tejido (médula ósea) de una pata trasera por ratón.
[0182] Se utilizó un ensayo basado en ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas) MSD (Meso Scale Discovery) para determinar la degradación de BTK en la médula ósea de ratón. Se utilizaron los siguientes materiales y equipos: solución NP40 al 10 % (tensioactivo de polioxietileno no iónico, ThermoFisher, n.° de cat. 28324); minicomprimido de inhibidor de proteasa (Roche, n.° de cat. 05892970001); comprimido PhosphoSTOP ™ (Roche, n.° de cat. 04906837001); kit de ensayo de proteínas BCA Pierce™ (Thermofisher, n.° de cat. 23225); tubo de lisis Precellys® de 2 ml con perlas de 2,8 mm (VWR, n.° de cat. 10032-756); sistema de enfriamiento Bertin Precellys® 24/Cryolys®; Placas de 96 pocillos recubiertas previamente con estreptavidina MSD (MSD, n.° de cat. L15SA-1); Bloqueador A de MSD (m Sd , n.° de cat. R93BA-4); anticuerpo de captura, mAb BTK biotinilado (BD Biosciences, n.° de cat. 624008; pedido personalizado); anticuerpo de detección primario, RpAb BTK (anticuerpo policlonal de conejo, CST, n.° de cat. 8547S, clon D3H5); anticuerpo de detección secundario, anti-Sulfo-Tag de conejo (MSD, n.° de cat. R32AB-1); tampón de lectura, 4X (MSD, n.° de cat. R92TC-1); proteína BTK recombinante (Thermofisher, n.° de cat. PR5442A); tampón de lavado Tris MSD (10x) (MSD, n.° de cat. R61TX-1); PBS (solución salina tamponada con fosfato); agua desionizada (diH2O); Tampón de lisis [0,2 % NP40 en PBS comprimido de inhibidor de proteasa (1 comprimido/10 mL) comprimido de PhosphoSTOP (1 comprimido/10 mL)]; 3 % de bloqueador A de MSD A [bloqueador A de MSD 450 mL de diH2O 50 mL]; y tampón de lavado Tris MSD 10x.
Procedimiento
Procesamiento de muestras para el ensayo de PD
Preparación de lisados de médula ósea de ratones
[0183] Se preparó un tampón de lisis [(PBS 0,2 % NP40 PI (inhibidor de proteasa) PhosphoSTOP)] y se puso en hielo hasta que se enfrió por completo. Se añadió tampón de lisis enfriado en hielo (300 pl) a cada tubo Precellys® que contenía perlas y muestra de médula ósea. Los tubos de muestra se transfirieron a una máquina Precellys® y se homogeneizaron utilizando 5000 rpm - 2 x 20 segundos. Los lisados de muestra se centrifugaron a 14000 rpm durante 20 minutos a 4 °C después de homogeneizar.
Estimación de proteínas (BCA)
[0184] La concentración de proteína se determinó utilizando el kit de ensayo de proteína Pierce ™ BCA siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Se preparó la solución de trabajo normalizada de proteína, utilizando 30 pg de proteína por lisado de muestra para el ensayo.
Preparación de la muestra de curva estándar
[0185] Se preparó una solución madre de trabajo de 300 ng/ml de proteína BTK recombinante en tampón de lisis, y la muestra se diluyó en serie a una dilución de 3 veces (ensayo de 10 puntos, la concentración más alta fue 300 ng/ml y la concentración más baja fue 0,015 ng/ml).
Realización de un ensayo MSD
DÍA 1
[0186] Recubrimiento de placa MSD: Se preparó una solución madre de anticuerpo de recubrimiento (mAb BTK biotinilado) a 1 pg/mL en tampón PBS. Se agregaron 50 pL/pocillo de solución de anticuerpo de captura (mAb BTK biotinilado) y las placas se agitaron suavemente a temperatura ambiente durante dos horas.
[0187] Las placas se lavaron 3 veces con tampón de lavado Tris MSD 1X en un lavador de placas (300 pL/pocillo), y las placas se bloquearon con bloqueador A de MSD al 3% (150 pL/pocillo). Las placas se incubaron durante 1-2 horas adicionales a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas se lavaron 3 veces con tampón de lavado MSD 1X utilizando un lavador de placas. Se añadieron lisados de médula ósea (30 pg) a un volumen final de 50 pL/pocillo a las placas. Las muestras estándar diluidas en serie se añadieron a las mismas placas a un volumen final de 50 pL/pocillo. Las placas se incubaron durante la noche a 4 °C con agitación suave.
DÍA 2
[0188] Las placas se lavaron tres veces con tampón de lavado MSD 1X (preparado a partir de tampón de concentración 10X) utilizando un lavador de placas. Se añadió anticuerpo de detección primario a 50 pL/pocillo (RpAb de BTK; dilución 1:1000 en Bloqueador A MSD al 1 %). Las placas se incubaron durante dos horas a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas se lavaron tres veces con tampón de lavado MSD 1X utilizando un lavador de placas. Se añadieron anticuerpos secundarios anti-conejo-SULFO-TAG (50 pl/pocillo), diluidos 1:500 en Bloqueador A MSD al 1 %, y las placas se incubaron durante una a dos horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con tampón de lavado tris MSD 1X utilizando un lavador de placas. Se añadió tampón de lectura MSD (150 pL) (1X) y las placas se leyeron con una máquina MSD. Se generaron curvas estándar y se utilizaron las cantidades absolutas de BTK para calcular el porcentaje de BTK restante en el vehículo en comparación con las muestras tratadas. El porcentaje de Btk restante en las muestras se indica en la Tabla 2.
[0189] Los resultados del ensayo para los Ejemplos 1-19 se muestran en la Tabla 2 en la "Columna de Médula Ósea de Ratón (%)".
Tabla 2
[0190] Se cruzaron ratones transgénicos Ep-TCL1 con LLC (Crogen Pharmaceuticals LLC) con ratones knock-in BTKC481S (AbbVie) para generar ratones transgénicos Ep-TCL1 que portaban la mutación BTK C481S. Los esplenocitos leucémicos de estos ratones transgénicos Ep-TCL1 con BTKC481S (Pase 1) se trasplantaron por vía intravenosa a ratones C57BL/6, lo que provocó el desarrollo de LLC en la sangre periférica y el bazo. Cuando la carga circulante de LLC (células CD5+CD19+ como se describe a continuación) en los ratones receptores alcanzó más del 90%, sus esplenocitos (Pase 2) que contenían una carga alta de LLC se crioconservaron y se usaron para estudios de eficacia de LLC.
Cría de animales
[0191] El estudio de eficacia del tumor en ratones se llevó a cabo de conformidad con las directrices del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de AbbVie y la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud en el vivario de South San Francisco, California. Los ratones C57BL/6 se obtuvieron de Jackson Laboratories y se alojaron en grupos de 5 por jaula bajo un programa de 14 horas de luz y 10 horas de oscuridad.
Implantación de tumores y tratamiento en animales
[0192] Los esplenocitos Ep-TCL1 con BTKC481S de Pase 2 que contenían una alta carga de LLC se descongelaron, se lavaron y se filtraron a través de un colador de 70 pM en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) fría. Se inyectaron 10 x 106 células de esplenocitos en 0,2 mL de HBSS por vía intravenosa por ratón en la vena de la cola de ratones C57BL/6 hembra de 8 a 10 semanas de edad para desarrollar LLC.
[0193] Para determinar los números absolutos/totales de leucocitos, se realizaron recuentos sanguíneos completos para cada ratón utilizando el analizador de hematología veterinaria Genesis™(Oxford Science Inc.).
Citometría de flujo
[0194] Se recogieron células aisladas de células mononucleares de sangre periférica murina (PMBC) para determinar la expresión de antígenos. Las PMBC se tiñeron con anticuerpos específicos para CD5, CD19 y CD45 murinos (las células que expresan CD5+CD19+ están presentes con frecuencia en las leucemias de células B murinas y se consideran células LLC). Las células se clasificaron en CD45+ y, a continuación, se calculó el porcentaje de células que eran CD5+CD19+ de ese subconjunto. La citometría de flujo se llevó a cabo en un analizador de células BD LSRFortessa ™ X-20 (BD Biosciences).
[0195] Se recogió la sangre completa semanalmente después de la implantación del tumor a través de sangrado de la mejilla submandibular. La carga leucémica circulante se calculó multiplicando el recuento absoluto/total de leucocitos por el porcentaje de leucocitos que tienen el inmunofenotipo CD19 CD5 .
[0196] A partir de los 9 días posteriores a la inoculación, se pesaron, sangraron y aleatorizaron a los ratones en cinco grupos de N=10 con recuentos medios de células LLC CD19 CD5 circulantes de 1525/pL. El compuesto 1 (ejemplo 1) se formuló a diferentes concentraciones en el vehículo que contenía 10 % de etanol, 30 % de<p>EG-400 y 60 % de Phosal-50 MCT. El vehículo contenía 10 % de etanol, 30 % de PEG-400 y 60 % de Phosal-50 MCT.
[0197] Dos días después de la aleatorización del recuento de LLC, los ratones fueron tratados con lo siguiente una vez al día (QD) durante 19 días: Grupo 1: vehículo; Grupo 2: Compuesto 1 Dosis 1; Grupo 3: Compuesto 1 Dosis 2; Grupo 4: Compuesto 1 Dosis 3; Grupo 5: Compuesto 1 Dosis 4.
[0198] Tal como se muestra en la Figura 1, el compuesto 1 (ejemplo 1) controló la carga de leucemia circulante de la LLC impulsada porTCL1que porta la mutación BTK C481S en ratones C57BL/6 de manera dependiente de la dosis. El eje y muestra el número de células LLC (CD19+CD5+) por pL de PMBC de ratón. El compuesto 1 logró un control completo de la carga de LLC (es decir, sin aumento de la carga tumoral inicial) en las dosis 3 y 4.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto que es
  2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de la reivindicación 1, que es una sal farmacéuticamente aceptable de
  3. 3. Compuesto de la reivindicación 1, que es
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