ES2971712T3 - Derivados de cromenopiridina como inhibidores de la fosfatidilinositol fosfato cinasa - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a inhibidores de PI5P4K útiles en el tratamiento de cánceres, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inflamatorios y enfermedades metabólicas, que tienen la Fórmula (I); donde A1, A2, G, R1, R2, R3, R4 y W se describen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de cromenopiridina como inhibidores de la fosfatidilinositol fosfato cinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de la fosfatidilinositol-5-fosfato-4-cinasa (PI5P4K) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a las enzimas PI5P4K. En particular, la invención se refiere a compuestos y composiciones que inhiben las PI5P4K, a compuestos y composiciones para usar en métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a las PI5P4K, y a métodos de síntesis de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
Un componente menor pero ubicuo de las células, los lípidos de fosfoinositol, son actores fundamentales en muchas vías de transducción de señales intracelulares. Los lípidos de fosfoinositol se forman cuando el fosfatidilinositol (PtdIns) se convierte, por la acción catalítica de las cinasas de lípidos, en polifosfoinosítidos. Como ejemplo prototipo, el fosfolípido asociado a la membrana, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2), se forma mediante dos fosforilaciones sucesivas del PtdIns por parte de las fosfotidilinositolfosfato cinasas (PIP cinasas).
El PtdIns(4,5)P2 es un sustrato de la fosfolipasa C (PLC) y se convierte en los segundos mensajeros inositol-1,4,5-trisfosfato y diacilglicerol (DAG). Los fosfoinosítidos intervienen en la regulación de un amplio espectro de actividades, desde el ensamblaje del citoesqueleto y la motilidad hasta el tráfico de vesículas y la exocitosis, pasando por la transducción de señales intracelulares, incluida la estimulación de la liberación de las reservas de calcio intracelular (Hinchliffeet al,Biochem. Soc. Trans., 1999, 27, 657-661).
Las PIP cinasas comprenden una familia única y promiscua de enzimas que catalizan la producción de lípidos de inositol polifosforilados a partir de fosfoinosítidos monofosforilados. El aislamiento y la purificación de varias enzimas PIP cinasas diferentes capaces de catalizar la fosforilación del fosfatidilinositol 4-fosfato y producir PtdIns(4,5)P2 condujeron a una categorización adicional de estas enzimas, denominadas fosfatidilinositol 4-fosfato 5-cinasas (PIP5Ks), en dos tipos que tienen diferentes actividades. Las PIP cinasas no tienen homología con otras cinasas lipídicas o proteicas a nivel de la secuencia primaria, y se distinguen entre sí por su falta de inmunorreactividad cruzada y por el hecho de que las PIP5K de tipo I son estimuladasin vitropor el ácido fosfatídico, mientras que las PIP5K de tipo II no lo son. Asimismo, el reciente descubrimiento de que las PTP5K de tipo II son capaces de fosforilar múltiples sustratos lipídicosin vitrosugiere que esta familia de cinasas es potencialmente capaz de generar varios sustratos distintos, a menudo compartimentados subcelularmente, productos de fosfoinositol para la regulación de una variedad de procesos fisiológicamente importantes (Hinchliffeet al.,Biochem. Soc. Trans., 1999, 27, 657-661).
Una especie particular de PI, el fosfatidilinositol 5-fosfato (PI5P), ha sido implicado en la regulación del supresor tumoral ING2 y del oncogén AKT. La familia de la fosfatidilinositol 5-fosfato 4-cinasa (PI5P4K) (isoformas a, p, y) cataliza la conversión de PI5P en PI4, 5 P2. Por lo tanto, estas enzimas representan un medio por el cual las células pueden regular los niveles endógenos de PI5P. Se ha demostrado que los ratones deficientes en PI5P4Kp (PI5P4Kp-/-) presentan una mayor sensibilidad a la insulina y una activación del AKT en el músculo esquelético.
Por lo tanto, se cree que la modulación farmacológica de la actividad y/o la expresión de la PIP5KII-beta es un punto apropiado de intervención terapéutica en condiciones patológicas en las que la diferenciación, la proliferación y/o la motilidad celular están comprometidas, tales como el cáncer o la inflamación, y en trastornos metabólicos.
Actualmente, no se conocen agentes terapéuticos que inhiban eficazmente la síntesis de PIP5KII-beta. Por lo tanto, la inhibición de las PI5P4K con inhibidores de molécula pequeña tiene potencial para ser un tratamiento contra el cáncer y otros trastornos. Por esta razón, sigue existiendo una considerable necesidad de nuevos y potentes inhibidores de molécula pequeña y agentes capaces de inhibir eficazmente la función de la PIP5KII-beta.
El documento US2009039765 describe una composición polimérica emisora de luz y un dispositivo polimérico emisor de luz. El documento WO2012112245 describe métodos para identificar compuestos que modulan la actividad de la fosfatidilinositol 5-fosfato 4-cinasa (PI5P4K). El documento WO2011053861 describe inhibidores de proteína cinasa, derivados de pirido[4,3,-d]pirimidin-5-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos proliferativos celulares. El documento US2013165436 describe compuestos de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina que son adecuados para el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que esté mediado por la actividad de las enzimas PI3K.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):
y a sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: el anillo A1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros;
el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8;
W es -O-, -NH-, -N(alquil C1-6)-, -N(cicloalquil C3-8)-, -N(aril) o -N(heteroaril)-;
G es un enlace, -O-, -NH- o -N(alquil C1-6)-;
R1 es -N(R5)C(O)R6, -C(O)N(R5)(R6), -S(O)2N(R5)(R6), -N(R5)S(O)2R6 o heteroarilo en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7;
R2 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, alcoxi 1-6 o cicloalquilo 3-6 está opcionalmente sustituido con o uno o más halógeno, -OH y -NH2; o
R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo;
R5 y R6 son independientemente, en cada caso, -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o
R5 y R6, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R7;
R7 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
R8 es independientemente -N(R9)C(O)R10, -N(R9)C(O)OR10, -N(R9)C(O)N(R9)(R10), -N(R9)C(O)N(R9)(Rn), -N(R9)S(O)2R10, -N(R9)S(O)2N(R9)(R10), -S(O)2R10 -N(R9)(R10), - OR10, -CF3, -CHF2, -R10, -N(R9)C(O)Rn, -N(R9)(Rn) o halógeno; o
dos R8, con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-8 o heterociclilo, en donde el heterociclilo o cicloalquilo C4-8 está opcionalmente sustituido con uno o más R12;
cada R9y R10 es independientemente, en cada caso, -H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R13; o
R9 y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14;
cada R11 es arilo, cicloalquilo C3-8, heterociclilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R18 y el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R19; cada R12 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -OR20, -C(O)R20, -C(O)OR20, - S(O)2R20 u oxo; o dos R12, tomados juntos, pueden formar un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R14;
R13 es -H, halógeno, -CN, oxo, alquilo C1-6, -OR20, -C(O)2R20, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, arilo o -C(O)N(R22)(R22), en donde el alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, está opcionalmente sustituido con uno o más R15; R14 es independientemente -C(O)OR20; -C(O)R20, -OR20, oxo, alquilo C1-6, heterociclo, cicloalquilo C3-8 o arilo, en donde el alquilo C1-6, heterociclo, cicloalquilo C3-8 o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R16; o
dos R14, tomados juntos, pueden formar un cicloalquilo C3-6 o heterociclilo;
R<15>es -H, alquilo C<1-6>, alcoxi Ci-6, heteroarilo, arilo, -N(R<22>)(R<22>), -N(R<22>)C(O)OR<22>o -N(R<22>)C(O)-U-N(R<22>)-Z;
U es -(CH2)p-, -(CH2)p-Ar-, -CH=CH(CH2)p- o heterociclilo;
Z es -R22 o -C(O)-U-N(R22)(R22);
R16 es cicloalquilo C3.8, heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde el heterociclilo, cicloalquilo C3-8, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R17;
R17 es independientemente -OR22, -N(R22)(R22) o -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E;
V es -(CH2)n-, -(CH2)n-Ar- o -CH=CH(CH2)n-;
E es -R22 o -C(O)-V-N(R22)(R22);
Ar es arilo;
R18 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -OR20, -N(R2ü)(R21), -C(O)R20, oxo, -N(R22)C(O)OR22, -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F;
Q es -CH=CH(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2O)m-, -(CH2)m-Ar- o -(CH2CH2O M C H 2W;
F es -H, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, -C(O)-Q-R22 o -C(O)-Q-N(R22)(R22), en donde el alquilo C1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R22; o
dos R18, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo cicloalquilo C3-8 o heterocíclico opcionalmente sustituido con -OR21 u oxo;
R19 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, oxo, -C(O)R20, -OR22, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6; o dos R19, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R22;
R20 es -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo;
R21 es -H, alquilo C1-6 o -C(O)R22;
cada R22 es independientemente -H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo;
cada p es independientemente 1-4;
cada n es independientemente 1-4;
cada m es independientemente 1-4; y
o es 1-3.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a la modulación de las PI5P4K. Los métodos comprenden administrar, a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados a la modulación de las PI5P4K, una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha divulgado en el presente documento para usar en un método para el tratamiento del cáncer. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I ), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha divulgado en el presente documento para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I ), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha divulgado en el presente documento para usar en un método para el tratamiento de una infección o enfermedad vírica. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I ), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha divulgado en el presente documento para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección inflamatoria. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I ), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha divulgado en el presente documento para usar en un método para inducir la detención del ciclo celular, la apoptosis en las células tumorales y/o una mayor inmunidad específica tumoral de los linfocitos T. El método comprende poner contacto las células con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I ), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, un diluyente o un tensioactivo.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a la modulación de las PI5P4K que incluyen, cáncer y metástasis, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunológicos, diabetes, enfermedades óseas y articulares, osteoporosis, trastornos inflamatorios por artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades isquémicas, infecciones y enfermedades víricas, infectividad y/o latencia vírica e infecciones y enfermedades bacterianas, métodos que comprenden administrar a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos un compuesto de Fórmula (I), o una sal, un hidrato, un solvato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona inhibidores de las PI5P4K que son agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y metástasis, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunológicos, diabetes, enfermedades óseas y articulares, osteoporosis, trastornos inflamatorios por artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades isquémicas, infecciones y enfermedades víricas, infectividad y/o latencia vírica e infecciones y enfermedades bacterianas.
La presente invención proporciona además compuestos y composiciones con una eficacia y un perfil de seguridad mejorados en relación con los inhibidores de las PI5P4K conocidos. La presente divulgación también proporciona agentes con mecanismos de acción novedosos hacia la enzimas PI5P4K en el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades, que incluyen cáncer y metástasis, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunológicos, diabetes, enfermedades óseas y articulares, osteoporosis, trastornos inflamatorios por artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades isquémicas, infecciones y enfermedades víricas, infectividad y/o latencia vírica e infecciones y enfermedades bacterianas. Finalmente, la presente invención proporciona a la comunidad médica una nueva estrategia farmacológica para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a las enzimas PI5P4K.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son capaces de inhibir la actividad de las PI5P4K. La invención presenta compuestos como se ha divulgado en el presente documento para usar en métodos de tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno en donde las PI5P4K desempeñan un papel. Los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, un hidrato, un solvato, un profármaco, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos divulgados en el presente documento se pueden utilizar en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos dependientes de las PI5P4K mediante la inhibición de la actividad de la enzimas PI5P4K. La inhibición de las PI5P4K proporciona un enfoque novedoso para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades que incluyen, pero sin limitación, cáncer y metástasis, enfermedades neurodegenerativas, trastornos inmunológicos, osteoporosis, trastornos inflamatorios por artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades isquémicas, infecciones y enfermedades víricas e infecciones y enfermedades bacterianas.
En un primer aspecto de la invención, se describen los compuestos de Fórmula (I):
y sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A1, A2, G, R1, R2, R3, R4 y W se han descrito anteriormente en el presente documento.
Los detalles de la invención se exponen en la siguiente descripción adjunta. Aunque los métodos y los materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento se pueden usar en la práctica o el ensayo de la presente invención, a continuación, se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular también incluyen las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Definiciones
Los artículos "un" y "uno/a" se utilizan en esta divulgación para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
La expresión "y/o" se usa en la presente divulgación para significar "y" u "o", salvo que se indique lo contrario.
Se entiende que la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado (por ejemplo, un grupo alquilo) puede (pero no necesariamente) estar unido a otros sustituyentes (por ejemplo, heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (es decir, un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes distintos de hidrógeno. Por ejemplo, puede, en cualquier punto a lo largo de la cadena, estar unido a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Por lo tanto, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no tiene necesariamente cualquier grupo funcional adicional. Los sustituyentes adecuados utilizados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-alquil (C1-C6), alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -O-alquenil (C2-C6), -O-alquinil (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O) alquil (C1-C6), -C(O) alquil (C1-C6), -OC(O)O alquil (CrCa), -NH2, -NH(alquil (CrCa)), -N(alquil (C1-Ca))2, -NHC(O) alquil (CrCa), -C(O)NH alquil (CrCa), -S(O)2 alquil (C1-C6), -S(O)NH alquil (Cr Ca) y S(O)N(alquil (C1-C6))2. Los propios sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en el presente documento, también se refiere a sustituido o no sustituido, cuyo significado se describe a continuación.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes adecuados, en donde los sustituyentes pueden estar conectados al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo está conectado a un átomo del arilo con un enlace o condensándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes.
Salvo que se defina específicamente de otro modo, el término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos y aromáticos que tienen de 1 a 3 anillos aromáticos, que incluyen grupos monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo se pueden unir en un único punto (por ejemplo, bifenilo) o condensarse (por ejemplo, naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier un punto de unión. Algunos sustituyentes ilustrativos incluyen, pero sin limitación,
-H, -halógeno, -O-alquil (C1-C6), alquilo (C1-C6), -O-alquenil (C2-C6), -O-alquinil (C2-C6),
alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O) alquil (C1-C6), - C(O) alquil (C1-C6),
-OC(O)O alquil (CrCa), -NH2, NH(alquilo (CrCa)), N(alquilo (C1-Ca))2, -S(O)2-alquil (CrCa),
-S(O)NH alquil (C1-C6) y -S(O)N(alquil (C1-C6))2. Los propios sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Adicionalmente, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo completamente saturado. Algunos sistemas anulares ilustrativos de estos grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo, y similares.
Salvo que se defina específicamente de otro modo, el término "heteroarilo" significa un radical aromático monovalente monocíclico o policíclico de 5 a 24 átomos anulares, que contiene uno o más heteroátomos anulares seleccionados entre N, O, S, P o B, siendo C el resto de los átomos del anillo. El término heteroarilo, como se define en el presente documento, también significa un grupo heteroaromático bicíclico en donde el heteroátomo se selecciona entre N, O, S, P o B. Por heteroarilo, como se define en el presente documento, también se entiende un grupo heteroaromático tricíclico que contiene uno o más heteroátomos anulares seleccionados entre N, O, S, P o B. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolinilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazol, indazol, bencimidazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2 ,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[5,4-b] piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidro pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-1A2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, benzo [1,2,3]triazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4-d]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y derivados de los mismos. Asimismo, cuando contiene dos o más anillos condensados, los grupos heteroarilo definidos en el presente documento pueden tener uno o más anillos saturados o parcialmente insaturados condensados con un anillo totalmente insaturado, por ejemplo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, S u O, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1-3 nitrógenos, en donde el anillo saturado o parcialmente insaturado incluye 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S, P o B, y está opcionalmente sustituido con uno o más oxo. En los sistemas de anillos heteroarilo que contienen más de dos anillos condensados, un anillo saturado o parcialmente insaturado puede condensarse además con un anillo saturado o parcialmente insaturado descrito en el presente documento. Algunos sistemas anulares ilustrativos de estos grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranonilo, indolinilo, oxindolilo, indolilo, 1,6-dihidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-onilo, 7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolizinilo, 8H-pirido[3,2-b]pirrolizinilo, 1,5,6,7-tetrahidrociclopenta[b]pirazolo[4,3-e]piridinilo, 7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolizina, pirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-onlilo, 3,4-dihidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-onilo o benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-olilo.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono. Algunos ejemplos de un grupo alquilo (C-i-Ca) incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
"Alcoxi" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono y que contiene un "O" terminal en la cadena, es decir, -O(alquilo). Algunos ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar sin conjugar o conjugado con otro grupo insaturado. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, nbutenilo, iso-butenilo, pentenilo o hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido. Alquenilo, como se define en el presente documento, puede ser lineal o ramificado.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un enlace triple en la cadena. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, iso-butinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar sin sustituir o sustituido.
El término "alquileno" o "alquilenilo" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por la sustracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. Como se define en el presente documento, alquileno puede ser también un alquileno C1-6. Un alquileno puede ser además un alquileno C1-C4. Algunos grupos alquileno clásicos incluyen, pero sin limitación, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos de carbono saturados monocíclicos que contienen 3-18 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo.
"Cicloalquilalquilo" significa anillos de carbono saturados monocíclicos que contienen 3-24 átomos de carbono sustituidos además con grupos alquilo (C-rCa). En general, los grupos cicloalquilalquilo descritos en el presente documento presentan la siguiente fórmula
donde m es un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 1 a 16. El anillo cicloalquilo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier un punto de unión. Los propios sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[2.2.2]octenilo, decahidronaftalenilo, octahidro-1H-indenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexa-1,4-dienilo, ciclohexa-1,3-dienilo, 1,2 ,3,4-tetrahidronaftalenilo, octahidropentalenilo, 3a,4 ,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indenilo, 1,2,3,3a-tetrahidropentalenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[2.1.0]pentanilo, espiro[3.3]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[2.2.2]octanilo, 6-metilbiciclo[3.1.1]heptanilo, 2 ,6 ,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptanilo y derivados de los mismos.
Los anillos monocíclicos "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" que contienen carbono y heteroátomos tomados por contener uno o más heteroátomos anulares seleccionados entre N, O, S, P o B, y en donde no hay electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono o los heteroátomos anulares. La estructura del anillo heterocicloalquilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes. Los propios sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Algunos ejemplos de anillos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidinonilo y homotropanilo.
El término "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, donde el grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos OH. Algunos ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2- y CH3-CH(OH)-.
El término "haloalquilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halógenos. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
El término "alcoxi", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halógenos. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
El término "ciano", como se utiliza en el presente documento, significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno por un triple enlace, es decir, C=N.
El término "amino", como se utiliza en el presente documento, se refiere a aminas primarias (R-NH2. R # H), secundarias (R2-H, R2 # H) y terciarias (R3-N, R # H). Por amina sustituida se entiende una amina donde al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido por el sustituyente.
El término "amino", como se utiliza en el presente documento, significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Específicamente, los sustituyentes -NH2, -NH(alquil) o alquilamino, -N(alquil)2 o dialquilamino, amida-, carbamida-, urea y sulfamida están incluidos en el término "amino".
El término "dialquilamino", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo amino o -NH2 en donde ambos hidrógenos han sido sustituidos por grupos alquilo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, es decir, - N(alquil)2. Los grupos alquilo del grupo amino pueden ser los mismos o diferentes grupos alquilo. Algunos ejemplos de grupo alquilamino incluyen, pero sin limitación, dimetilamino (es decir, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-ferc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
El término "espirocicloalquilo" o "espirociclilo"significa sistemas anulares bicíclicos carbógenos con ambos anillos conectados a través de un único átomo. El anillo puede tener diferente tamaño y naturaleza, o pueden ser idénticos en tamaño y naturaleza. Algunos ejemplos incluyen espiropentano, espriohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano o espirodecano. Uno o ambos anillos de un espirociclo pueden condensarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático. Uno o más de los átomos de carbono del espirociclo pueden estar sustituidos con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, S o P). Un espirocicloalquilo (C3-C12) es un espirociclo que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono. Uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos con un heteroátomo.
Por "espiroheterocicloalquilo" o "espiroheterociclilo" se entiende un espirociclo en donde al menos uno de los anillos es un heterociclo (por ejemplo, al menos uno de los anillos es furanilo, morfolinilo o piperadinilo).
El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un disolvente. Dichos disolventes, para los fines de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Algunos ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en donde el agua es la molécula disolvente se denominan habitualmente hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.
El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y el mismo peso molecular, pero difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y se pueden presentar como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros individuales o diastereómeros.
La presente invención también contempla compuestos de Fórmula I radiomarcados (por ejemplo, aquellos marcados con 2H y 14C). Los isótopos deuterados, (es decir, 2H o D) y de carbono-14, (es decir, 14C), son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semividain vivoaumentada o necesidades posológicas reducidas) y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula I radiomarcados pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos, más adelante en el presente documento, sustituyendo un reactivo radiomarcado apropiado por un reactivo no radiomarcado.
La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto divulgado y un portador farmacéuticamente aceptable. Algunas "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4-diaminoestilben-2,2-disulfonato), bencensulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o un macaco de la India.
Una "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto, es una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto, como se describe en el presente documento.
El término "portador", como se usa en esta divulgación, abarca portadores, excipientes y diluyentes, y significa un material, una composición o un vehículo, tal como un material de relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, que participa en portar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano, u otra parte del cuerpo, de un sujeto.
La expresión "que trata", con respecto a un sujeto, se refiere a la mejora de al menos un síntoma del trastorno del sujeto. La expresión "que trata" incluye que cura, que mejora o que mejora al menos parcialmente el trastorno.
El término "trastorno" se usa en esta divulgación para significar, y se usa indistintamente con, los términos enfermedad, afección o dolencia, salvo que se indique lo contrario.
El término "administrar", "administrando" o "administración", como se utiliza en esta divulgación, se refiere bien a administrar directamente un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto divulgado o una composición a un sujeto, o bien a administrar un profármaco derivado o análogo del compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o la composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
El término "profármaco", como se usa en esta divulgación, significa un compuesto que se puede convertirin vivopor medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto divulgado.
La presente invención se refiere a compuestos o a sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, capaces de inhibir las PI5P4K, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de una enzima PISP4K. La invención se refiere además a compuestos o a sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para inhibir las PISP4K.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ia):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ib):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ic):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Id):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ie):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ih):
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (li):
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N;
p es 1,2 o 3.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ij):
a, b, c y d, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c y d es N, y no más de dos de a, b, c y d, son N;
X3 e Y3 son cada uno independientemente -O-, -CH2- o -N(R8)-;
p es 1,2 o 3.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ik):
a, b, c y d, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c y d es N; y no más de dos de a, b, c, d y e, son N;
X4 y Z 1 son cada uno independientemente -O-, -N(R12)- o -C(R12)(R12)-; y
w es 1,2 o 3.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Il):
R11 es arilo o heteroarilo;
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; y
A es 1,2 o 3.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Im):
R11 es cicloalquilo C3-8 o heterociclilo;
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; y
A es 1, 2 o 3.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (In):
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N;
Y4 es -O-, -N(R14)- o -C(R14)(R14)-; y
O es 0, 1 o 2.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Io):
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ip):
R11 es arilo o heteroarilo;
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Iq):
R11 es arilo o heteroarilo;
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ir):
R13 es arilo o heteroarilo;
a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Ri es -N(R5)C(O)R6, - C(O)N(R5)(R6), -S(O)2N(R5)(Ra), -N(R5)S(O)2R6 o heteroarilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7. En otra realización, Ri es -N(R5)C(O)Ra, - C(O)N(R5)(Ra), -S(O)2N(R5)(Ra), -N(R5)S(O)2Ra o heteroarilo. En otra realización, Ri es -N(R5)C(O)Ra, -C(O)N(R5)(Ra), -S(O)2N(R5)(Ra) o -N(R5)S(O)2Ra. En otra realización, Ri es -N(R5)C(O)Ra, -C(O)N(R5)(Ra) o -S(O)2N(R5)(Ra). En otra realización, Ri es -N(R5)C(O)Ra o -C(O)N(R5)(Ra). En otra realización, Ri es - N(R5)C(O)Ra. En otra realización, Ri es -C(O)N(R5)(Ra). En otra realización, Ri es -S(O)2N(R5)(Ra). En otra realización, Ri es -N(R5)S(O)2Ra. En otra realización, Ri es heteroarilo. En otra realización, Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, W es -O-, -NH-, -N(alquil Ci-a)-, -N(cicloalquil C3.8)-, -N(aril)- o -N(heteroaril)-. En otra realización, W es -O-, -NH-, -N(alquil Ci-a)-, -N(cicloalquil C3-8)- o -N(aril)-. En otra realización, W es -O-, -NH-, -N(alquil Ci-a)- o -N(cicloalquil C3-8)-. En otra realización, W es -O-, -NH- o -N(alquil Ci-a)-. En otra realización, W es -O- o -NH-. En otra realización, W es -O-. En otra realización, W es -NH-. En otra realización, W es -O-. En otra realización, W es -N(alquil Ci-a)-. En otra realización, W es -N(cicloalquil C3-8)-. En otra realización, W es -N(aril)-. En otra realización, W es -N(heteroaril)-.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R2 es H, halógeno, -OH, - NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8, heterociclilo o arilo. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, - NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo. En otra realización, R2es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a o cicloalquilo C3-8. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, alquenilo C2-a o alquinilo C2-a. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a o alquenilo C2-a. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo Ci-a o alcoxi Ci-a. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz, -CN, -COOH, -C(O)NH2 o alquilo Ci-a. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, - NOz, -CN, -COOH o C(O)NH2. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, - NOz, -CN o -COOH. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NOz o -CN. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH, -NH2 o -NOz. En otra realización, R2 es H, halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, R2 es H, halógeno u OH. En otra realización, R2 es H o halógeno. En otra realización, R2 es H. En otra realización, R2 es -OH. En otra realización, R2 es -NH2. En otra realización, R2 es halógeno. En otra realización, R2 es -NOz. En otra realización, R2 es -CN. En otra realización, R2 es -COOH. En otra realización, R2 es -C(O)NH2. En otra realización, R2 es alquilo Ci-a. En otra realización, R2 es alcoxi Ci-a. En otra realización, R2 es alquenilo C2-a. En otra realización, R2 es alquinilo C2-a. En otra realización, R2 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R2 es heterociclilo. En otra realización, R2 es arilo. En otra realización, R2 es heteroarilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R3 es -H, halógeno, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a o cicloalquilo C3-a. En otra realización, R3 es -H, halógeno o alquilo Ci-a. En otra realización, R3 es -H o halógeno. En otra realización, R3 es -H. En otra realización, R3 es halógeno. En otra realización, R3 es alquilo Ci-a. En otra realización, R3 es alcoxi Ci-a. En otra realización, R3 es cicloalquilo C3-a. En otra realización, R3 es alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OH y -NH2. En otra realización, R3 es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OH y -NH2. En otra realización, R3 es alcoxi Ci-a opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OH y -NH2.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R4 es -H, halógeno, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a o cicloalquilo C3-a. En otra realización, R4 es -H, halógeno o alquilo Ci-a. En otra realización, R4 es -H o halógeno. En otra realización, R4 es -H. En otra realización, R4 es halógeno. En otra realización, R4 es alquilo Ci-a. En otra realización, R4 es alcoxi Ci-a. En otra realización, R4 es cicloalquilo C3-a. En otra realización, R4 es alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OH y -NH2. En otra realización, R4 es cicloalquilo C3-a opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OH y -NH2. En otra realización, R4 es alcoxi Ci-a opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, -OH y -NH2.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo. En otra realización, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8. En otra realización, R3y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un heterociclilo.
En algunas realizaciones, el anillo A2 es heteroarilo. En otra realización más, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8. En otras realizaciones más, el anillo A i es un heteroarilo de 5 o a miembros. En otras realizaciones, el anillo A i es un heteroarilo de 5 miembros. En otras realizaciones, el anillo A i es un heteroarilo de a miembros.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R5 es, en cada caso, -H, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a o alquinilo C2-a. En otra realización, R5 es, -H, alquilo Ci-a o alquenilo C2-a. En otra realización, R5 es -H o alquilo Ci-a. En otra realización, R5 es -H. En otra realización, Rs es alquilo Ci-a. En otra realización, R5 es alquenilo C2-a. En otra realización, R5 es alquinilo C2-a. En otra realización, R5 es alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con uno o más R7. En otra realización, R5 es alquenilo C2-a opcionalmente sustituido con uno o más R7. En otra realización, R5 es alquinilo C2-a opcionalmente
i4
sustituido con uno o más R7.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R6 es, en cada caso, -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6. En otra realización, R6 es, -H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6. En otra realización, R6 es -H o alquilo C1-6. En otra realización, R6 es -H. En otra realización, R6 es alquilo C1-6. En otra realización, R6 es alquenilo C2-6. En otra realización, R6 es alquinilo C2-6. En otra realización, R6 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R7. En otra realización, R6 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R7. En otra realización, R6 es alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R5 y R6, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un heterociclo. En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R5 y R6, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R7.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R7 es H, halógeno, -OH, - NH2, -NOz, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, R7 es H. En algunas realizaciones, R7 es halógeno. En algunas realizaciones, R7 es -OH. En algunas realizaciones, R7 es -NH2. En algunas realizaciones, R7 es -NOz. En algunas realizaciones, R7 es -CN. En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R7 es alcoxi C1-6. En algunas realizaciones, R7 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, R7 es heterociclilo. En algunas realizaciones, R7 es cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, R7 es arilo. En algunas realizaciones, R7 es heteroarilo.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R5 es -N(Rg)C(O)R10, -N(Rg)C(O)OR10, -N(Rg)C(O)N(Rg)(R10), -N(Rg)C(O)N(Rg)(Rn), -N(Rg)S(O)2R10, -N(Rg)S(O)2N(Rg)(R1o), -S(O)2R10, -N(Rg)(R1o), -OR10, -CF3, -CHF2, -R10, -N(Rg)C(O)R11, -N(Rg)(R11) o halógeno. En otra realización, R8 es-N(Rg)C(O)R10. En otra realización, R8 es -N(Rg)c(O)OR10. En otra realización, R8 es-N(Rg)C(O)N(Rg)(R1o). En otra realización, R8es -N(Rg)C(O)N(Rg)(Rn). En otra realización, R8 es -N(Rg)S(O)2R10. En otra realización, R8 es -N(Rg)S(O)2N(Rg)(R10). En otra realización, R8 es -S(O)2R10. En otra realización, R8 es -N(Rg)(R1o). En otra realización, R8es -OR10. En otra realización, R8es -CF3. En otra realización, R8 es -CHF2. En otra realización, R8 es -R10. En otra realización, R8 es -N(Rg)C(O)Rn. En otra realización, R8 es -N(Rg)(R11). En otra realización, R8 es halógeno.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, dos R8, con los átomos están unidos, forman un cicloalquilo C4-8 o heterociclilo. En algunas realizaciones, dos R8, con los átomos están unidos, forman un cicloalquilo C4-8. En algunas realizaciones, dos R8, con los átomos a los están unidos, forman un heterociclilo. En algunas realizaciones, dos R8, con los átomos a los están unidos, forman un cicloalquilo C4-8 opcionalmente sustituido con uno o más R12. En algunas realizaciones, dos R8, con los átomos a los están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R12.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Rg es -H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo. En otra realización, Rg es -H. En otra realización, Rg es alquilo C1-6. En otra realización, Rg es cicloalquilo C3-8. En otra realización, Rg es heterociclilo. En otra realización, Rg es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R13. En otra realización, Rg es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más R13. En otra realización, Rg es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R10 es -H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo. En otra realización, R10 es -H. En otra realización, R10 es alquilo C1-6. En otra realización, R10 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R10 es heterociclilo. En otra realización, R10 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R13. En otra realización, R10 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más R13. En otra realización, R10 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Rg y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo. En otra realización, Rgy R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R11 es arilo, cicloalquilo C3-8, heterociclilo o heteroarilo. En otra realización, R11 es arilo. En otra realización, R11 es heteroarilo. En otra realización, R11 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R11 es heterociclilo. En otra realización, R11 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R18. En otra realización, R11 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18. En otra realización, R11 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más R1g. En otra realización, R11 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R1g.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, cada R12 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -OR20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -S(O)2R2o u oxo. En otra realización, R12 es alquilo C1-6. En otra realización, R12 es cicloalquilo C3-6. En otra realización, R12 es -OR20. En otra realización, R12 es -C(O)-R20. En otra realización, R12 es -C(O)OR20. En otra realización, R12 es -S(O)2R20. En otra realización, R12 es oxo. En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, dos R12 del mismo carbono se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R<13>es H, halógeno, -CN, alquilo C<1-6>, -OR<20>, -C(O)<2>R<20>, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo, arilo o -C(O)N(R22)(R22). En otra realización, R13 es H. En otra realización, R13 es halógeno. En otra realización, R13 es -CN. En otra realización, R13 es -OR20. En otra realización, R13 es -C(O)2R20. En otra realización, R13 es -C(O)N(R22)(R22). En otra realización, R13 es arilo. En otra realización, R13 es heterociclilo. En otra realización, R13 es alquilo C1-6. En otra realización, R13 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R13 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R15. En otra realización, R13 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R15. En otra realización, R13 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R15. En otra realización, R13 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más R15.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R14 es independientemente -C(O)OR20, -C(O)R20, oxo, alquilo C1-6, heterociclo, cicloalquilo C3-6 o arilo. En otra realización, R14 es-C(O)OR20. En otra realización, R14 es oxo. En otra realización, R14 es alquilo C1-6. En otra realización, R14 es heterociclo. En otra realización, R14 es cicloalquilo C3-6. En otra realización, R14 es arilo C3-6. En otra realización, R14 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R16. En otra realización, R14 es heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R16. En otra realización, R14 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más R16. En otra realización, R14 es arilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más R16.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R ^es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroarilo, arilo, -N(R22)(R22), -N(R22)C(O)OR22 o -N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z. En una realización, R15 es H. En una realización, R15 es alquilo C1-6. En una realización, R15 es alcoxi C1-6. En una realización, R15 es heteroarilo. En una realización, R15 es arilo. En una realización, R15 es -N(R22)(R22). En una realización, R15 es -N(R22)C(O)OR22. En una realización, R15 es -N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, U es -(CH2V-, -(CH2)p-Ar-,-CH=CH(CH2)p- o heterociclilo. En otra realización, U es -(CH2)p-. En otra realización, U es -(CH2)p-Ar- En otra realización, U es -CH=CH(CH2)p- En otra realización, U es heterociclilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Z es -R22 o -C(O)-UN(R22)(R22). En otras realizaciones, Z es -R22. En otras realizaciones, Z es -C(O)-UN(R22)(R22).
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R16 es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo. En otra realización, R16 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R16 es heterociclilo. En otra realización, R16 es heteroarilo. En otra realización, R16 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17. En otra realización, R16 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más R17. En otra realización, R16 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R17. En otra realización, R16 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R17. En otra realización, R16 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R17 es independientemente -OR22, -N(R22)(R22) o -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E. En una realización, R17 es -OR22. En una realización, R17 es-N(R22)(R22). En una realización, R17 es -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, V es -(CH2)n-, -(CH2)n-Ar- o -CH=CH(CH2)n-. En una realización, R17 es -(CH2)n-. En una realización, R17 es - (CH2)n-Ar-. En una realización, R17 es -CH=CH(CH2)n-. En una realización, Ar es arilo.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, E es -R22 o -C(O)-V-N(R22)(R22). En una realización, E es -R22. En una realización, E es -C(O)-V-N(R22)(R22).
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R18 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -OR20, -N(R20)(R21), -C(O)R20, oxo, -N(R22)C(O)OR22, -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F. En otra realización, R18 es halógeno. En otra realización, R18 es alquilo C1-6. En otra realización, R18 es cicloalquilo C3-6. En otra realización, R18 es -OR20. En otra realización, R18 es -N(R20)(R21). En otra realización, R18 es -C(O)-R20. En otra realización, R18 es oxo. En otra realización, R18 es -N(R22)C(O)OR22. En otra realización, R18 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F. En otra realización, R18 es-N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, dos R18, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo heterocíclico. En otra realización, dos R18, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con -OR21 u oxo.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Q es -CH=CH(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CHzO)m-, -(CH2)m-Ar- o -(CH2CH2O)o-(CH2)m-. En otra realización, Q es -CH=CH(CH2)m-. En otra realización, Q es -(CH2)m-. En otra realización, Q es - (CH2CH2O)o-CH2CH2-. En otra realización, Q es -(CH2O)m-. En otra realización, Q es -(CH2)m-Ar-. En otra realización más, Q es -(CH2CH2O)o-(CH2)m.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, F es H, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, -C(O)-Q-R22 o -C(O)-Q-N(R22)(R22). En otra realización, F es H. En otra realización, F es alquilo C1-6. En otra realización, F es -C(O)-Q-N(R22)(R22). En otra realización, F es arilo. En otra realización, F es heteroarilo. En otra realización, F es -C(O)-Q-R22.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, F es H, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, en donde el alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R22. En otra realización, F es H. En otra realización, F es alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más R22. En otra realización, F es -C(O)-Q-N(R22)(R22). En otra realización, F es arilo, en donde el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R22. En otra realización, F es heteroarilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R22. En otra realización, F es -C(O)-Q-R22
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R19 es -H, halógeno, -OH, - NH2, oxo, -C(O)R20, -OR22, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6. En una realización, R19 es -H. En una realización, R19 es halógeno. En una realización, R19 es -OH. En una realización, R19 es -NH2. En una realización, R19 es oxo. En una realización, R19 es -C(O)-R20. En una realización, R19 es -OR22. En una realización, R19 es cicloalquilo C3-6. En una realización, R19 es alquilo C1-6.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, dos R19, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo arilo. En una realización, dos R19, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más R22.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R20 es -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En otra realización, R20 es -H. En otra realización, R20 es alquilo C1-6. En otra realización, R20 es alquenilo C2-6. En otra realización, R20 es alquinilo C2-6. En otra realización, R20 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R20 es heterociclilo. En otra realización, R20 es arilo. En otra realización, R20 es heteroarilo. En otra realización, R20 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo. En otra realización, R20 es alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo. En otra realización, R20 es alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno o más H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo. En otra realización, R20 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo. En otra realización, R20 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo. En otra realización, R20 es arilo. En otra realización, R20 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo.
En otras realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R21 es -H, alquilo C1-6 o -C(O)R22. En una realización, R21 es -H. En una realización, R21 es alquilo C1-6. En una realización, R21 es -C(O)-R22.
En otra realización de los compuestos de Fórmula I, R22 es -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En otra realización, R22 es -H. En otra realización, R22 es alquilo C1-6. En otra realización, R22 es alcoxi C1-6. En otra realización, R22 es alquenilo C2-6. En otra realización, R22 es alquinilo C2-6. En otra realización, R22 es cicloalquilo C3-8. En otra realización, R22 es heterociclilo. En otra realización, R22 es arilo. En otra realización, R22 es heteroarilo.
En una realización, p es 1, 2, 3 o 4. En otra realización, p es 1, 2 o 3. En otra realización, p es 1 o 2. En otra realización, p es 1. En otra realización, p es 2. En otra realización, p es 3. En otra realización, p es 4.
En una realización, n es 1, 2, 3 o 4. En otra realización, n es 1, 2 o 3. En otra realización, n es 1 o 2. En otra realización, n es 1. En otra realización, n es 2. En otra realización, n es 3. En otra realización, n es 4.
En una realización, m es 1,2, 3 o 4. En otra realización, m es 1,2 o 3. En otra realización, m es 1 o 2. En otra realización, m es 1. En otra realización, m es 2. En otra realización, m es 3. En otra realización, m es 4.
En una realización, o es 1, 2 o 3. En otra realización, o es 1 o 2. En otra realización, o es 1. En otra realización, o es 2. En otra realización, o es 3.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -NH-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Ri es -N(R<5>)C(O)R<6>, W es -NH-, R<2>es H, R<3>es alquilo C<1-6>, R<4>es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R<8>.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(alquil C1-6)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(alquil C1-6)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(cicloalquil C3-8)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(cicloalquil C3-8)-, R2 es H, R3 es alquilo C1.6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(aril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(aril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(heteroaril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(heteroaril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)S(O)2R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)S(O)2R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es heteroarilo, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R<1>es heteroarilo en donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R<7>, W es -O-, R<2>es H, R<3>es alquilo C<1-6>, R<4>es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R<8>.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Ri es heteroarilo, W es -O-, R<2>es H, R<3>es alquilo C<1-6>, R<4>es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8. En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es heteroarilo en donde heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -NH-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -NH-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(alquil C1-6)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(alquil C1-6)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(cicloalquil C3-8)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(cicloalquil C3-8)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(aril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)C(O)R6, W es -N(aril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)C(O)R6, W es -N(heteroaril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)C(O)R6, W es -N(heteroaril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R<1>es -S(O)<2>N(R<s>)(R<6>), W es -O-, R<2>es H, R<3>es alquilo C<1-6>, R<4>es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, Ri es -S(O)<2>N(R<5>)(R<6>), W es -O-, R<2>es H, R<3>es alquilo C<1-6>, R<4>es -H, G es un enlace, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -O-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -O-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(heteroaril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -O-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -O-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -O-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -O-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -N(alquil C1-6)-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -N(alquil C1-6)-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -N(heteroaril)-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -N(alquil C1-6)-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -N(alquil C1.6)-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -N(alquil C1.6)-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -N(alquil C1.6)-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(Rg)C(O)Rn, R11 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18, R18 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(Rg)C(O)Rn, R11 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18, R18 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R<1>es -C(O)N(Rs)(R6), W es -O-, R<2>es H, R<3>es alquilo C<1-6>, R<4>es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(Rg)C(O)Rii, Rn es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18, R i8 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)Rn, R11 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18, R18 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)Rn, R11 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18, R18 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)Rn, R11 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R18, R18 es -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, R13 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R15, R15 es N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, R13 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R15, R15 es N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, R13 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R15, R15 es N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, R13 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R15, R15 es N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, R13 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R15, R15 es N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R10 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más R13, R13 es alquilo opcionalmente sustituido con uno o más R15, R15 es N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R9 y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14, R14 es alquilo C1-6, heterociclo, cicloalquilo C3-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R16, R16 es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17, R17 es -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(Rs)C(O)R6, W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R9 y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14, R14 es alquilo C1-6, heterociclo, cicloalquilo C3-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R16, R16 es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17, R17 es -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(Rs)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-6, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A 1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(R9)C(O)R^, R9 y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14, R14 es alquilo C1-6, heterociclo, cicloalquilo C3-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R<16>, Ría es cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R<17>, R<17>es -N(R<22>)C(O)-V-N(R<22>)-E.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(R6), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-a, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 6 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(Rg)C(O)R10, Rg y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14, R14 es alquilo C1-a, heterociclo, cicloalquilo C3-a o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R1a, R1a es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17, R17 es -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(Ra), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-a, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(Rg)C(O)R10, Rg y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14, R14 es alquilo C1-a, heterociclo, cicloalquilo C3-a o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R1a, R1a es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17, R17 es -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(Ra), W es -O-, R2 es H, R3 es alquilo C1-a, R4 es -H, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de a miembros, el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, R8 es -N(Rg)C(O)R10, Rg y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un anillo heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14, R14 es alquilo C1-a, heterociclo, cicloalquilo C3-a o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R1a, R1a es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R17, R17 es -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)Ra, W es -O-, R2 es H, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de a miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -N(R5)C(O)Ra, W es -NH-, R2 es H, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(Ra), W es -O-, R2 es H, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -C(O)N(R5)(Ra), W es -O-, R2 es H, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de a miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(Ra), W es -O-, R2 es H, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de 5 miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
En algunas realizaciones de los compuestos de Fórmula I, R1 es -S(O)2N(R5)(Ra), W es -O-, R2 es H, R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, G es -NH-, el anillo A1 es un heteroarilo de a miembros, el anillo A2 está opcionalmente sustituido con uno o más R8.
Algunos compuestos ilustrativos no limitativos de la presente divulgación incluyen:
N,N, 5-trimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
N,N,5-trimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
1-(3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
1-(3-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N,N,5-trimetil-3-(((S)-9-oxo-aa,7,8,9-tetrahidro-aH-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
(aaS)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-l-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-a,aa,7,8-tetrahidro-gH-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-Q-ona;
5-cidopropil-N,N-dimetil-3-(((S)-9-oxo-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)cidopropan-1-carbonitrilo;
5-cidopropil-N,N-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
1-(5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
N,N,5,6-tetrametil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-carboxamida;
N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((5-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(cidopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-(((R)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(S)-2-(((S)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N-cidopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(cidopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
3-((1-(cidopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
3-((1-(cidopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida;
1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3 -il)acetamida;
N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida; 1-(3-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b] pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida;
1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona;
7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo;
1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo;
N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilacetamida; 1-(5,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(9-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(6aS)-2-((5,6-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,6-dihidrobenzo[c] [2,6]naftiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo;
(S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-9-ona;
1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(ciclopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)espiro[cromeno[4,3-c]piridin-5,3'-oxetan]-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)espiro[cromeno[4,3-c]piridin-5,1'-ciclobutan]-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona;
1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-((5-metilpiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,6-dimetil-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (3-((1-(cidopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona;
1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona;
1-(3-((1-(1-hidroxicidopropan-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-((9-fluoro-5, 5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida;
1-bencil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea;
3- amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilacetamida;
(1S,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilcidopropan-1-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida;
4- fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
3- metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
4- metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida; 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d] [1,3]dioxol-5-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d] [1,3]dioxol-4-carboxamida;
1- (5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3 -dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3 -dihidro-1H-inden-2-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida;
(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metilo;
ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida;
2- (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida;
1- (5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 4-formamido-3-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazin-4-carboxamida;
6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; 2- hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
2- hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea;
1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-carboxamida;
1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-4-(piridin-4-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2-enamida;
2- amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida;
1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona;
1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
(E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
(6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4-carboxamida;
(6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(6aR)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(R) -2-((9-fluoro-5, 5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)butanamida;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida;
(6a'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[cidopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona;
(S) -2'-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[cidopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona;
(6a'S)-2'-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[cidopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona;
(E)-N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamida;
(E)-N-(3-(3-((5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida;
(E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona;
(6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-hidroxi-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida;
1-(4-(piridin-4-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1-(5-metil-4-(piridin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(3 aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3 a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3 -b][1,4]oxazin-1-ona;
N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida; N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida;
1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(6aS,8R)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-hidroxi-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(6aS,8R)-8-hidroxi-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
1-(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida;
(3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3 -b][1,4]oxazin-1-ona; 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida;
1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5E[-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3 a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
(6aS)-8-hidroxi-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-(oxazolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona;
1- (5,5-dimetil-3-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2- ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metilisoxazol-3-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b] pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona;
(S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-SH-cromeno[4,3-c] piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-9-ona;
N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)acetamido)benzamida; y
N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)oxi)acetamido)butanamido)benzamida.
Debe entenderse que todas las formas isómeras están incluidas dentro de la presente divulgación, incluidas las mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Se pretende que todas las formas tautómeras también estén incluidas.
Los compuestos de la invención, y las sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautómeras se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en formas estereoisómeras diferentes. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la solicitud, así como las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como las mezclas, están englobadas dentro del alcance de la invención. Cada compuesto divulgado en el presente documento incluye todos los enantiómeros que se ajustan a la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o en cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados del ensayo pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante hidrólisis) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautómeras, y todas estas formas están englobadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, están incluidas en la invención todas las formas de ceto-enol y de imina-enamina de los compuestos.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a la presencia de carbonos asimétricos en diferentes sustituyentes, incluyendo las formas enantiómeras (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereómeras, están incluidos dentro del alcance de esta invención, ya que son isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula I incorpora un doble enlace o un anillo condensado, ambas formas cis y trans, así como las mezclas, están englobadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol y de imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente exentos de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R, tal como se define en las IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende aplicar por igual a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos.
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula del presente documento incluye la referencia a las sales del mismo, salvo que se indique lo contrario.
La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores de las PI5P4K. En una realización, los compuestos de la presente invención son inhibidores de las PI5P4K.
La invención se refiere a compuestos como se describen en el presente documento y a sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describen en el presente documento, o a sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Método de síntesis de los compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante diversos métodos, que incluyen la química convencional. En los siguientes Esquemas se representan vías sintéticas adecuadas.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica como se establece en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos a continuación, se entenderá que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se retiran en una fase conveniente de la síntesis del compuesto utilizando métodos que son perfectamente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de los expertos en la materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos posibles estereoisómeros (salvo que se especifique en la síntesis) e incluye no solo los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto en forma de un enantiómero o diastereómero individual, se puede obtener mediante una síntesis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final o de cualquier producto intermedio conveniente. La resolución del producto final, de un producto intermedio o de un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse utilizando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la materia de la química de síntesis orgánica, o variaciones de los mismos, según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los métodos descritos a continuación. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar siguiendo las etapas indicadas en el Esquema general1, que comprende diferentes secuencias para ensamblar los compuestos intermedios o los compuestos (II). Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se preparan mediante procedimientos conocidos en la bibliografía indicada o como se ilustra a continuación.
Un compuesto de fórmula (I) se puede obtener (Esquema 1) partiendo de, por ejemplo, un compuesto de fórmula (II), en donde LG representa un grupo saliente que incluye, pero sin limitación, halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), o un sulfonato de alquilo, arilo o haloalquilo (tal como triflato), y haciendo reaccionar dicho compuesto (II) con un compuesto de fórmula A2-G, en donde A2-G se define a continuación y representa una amina cíclica, ya sea como base libre o como una sal (tal como HCl, TFA o ácido acético), opcionalmente bajo la influencia de un catalizador de un metal de transición como se describe, por ejemplo, en Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2a edición completamente revisada y ampliada por A. de Meijere y F. Diederich, Wiley VCH, 2004.
Esquema 1
La reacción puede llevarse a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II), con una amina adecuada de fórmula A. La reacción también puede llevarse a cabo utilizando un catalizador metálico adecuado que incluye, pero sin limitación, un catalizador de paladio, por ejemplo, dicloruro de di-terc-butilfosfinoferroceno paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de difenilfosfinoferroceno paladio (II), acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenacetona) paladio (0). Opcionalmente se emplea un ligando adecuado, por ejemplo, trifenilfosfina, tri-tercbutilfosfina o 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. En la reacción puede utilizarse una base adecuada, que incluye una (por ejemplo, trietil amina), un carbonato o un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, o una base de fosfato (por ejemplo, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o fosfato de potasio). Dicha reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de entre 20 °C y 160 °C, en disolventes adecuados, que incluyen, pero sin limitación, tolueno, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, agua, etanol, N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida, o mezclas de las mismas. Si en esta reacción se utiliza un compuesto (II) enantioméricamente puro o enriquecido, se obtiene un compuesto (I) enantioméricamente puro o enantioméricamente enriquecido.
Los compuestos de Fórmula (II) y A son compuestos disponibles en el mercado, o se conocen en la bibliografía, o se preparan mediante procesos convencionales conocidos en la técnica. Un compuesto de fórmula (I), (II) o A se puede separar en sus enantiómeros mediante procesos convencionales conocidos en la técnica mediante, por ejemplo, cromatografía con una fase estacionaria quiral.
Métodos de uso de los compuestos divulgados
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a la modulación de las PI5P4K. Los métodos comprenden administrar, a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados a la modulación de las PI5P4K, una cantidad eficaz de las composiciones y compuestos de Fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o un trastorno en un paciente asociado con la inhibición de las PI5P4K, métodos que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). En una realización, la enfermedad puede ser, pero sin limitación, cáncer o un trastorno de la proliferación celular, un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa y una enfermedad inflamatoria.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto como se ha divulgado en el presente documento para usar en un método para inducir la detención del ciclo celular, la apoptosis en las células tumorales y/o una mayor inmunidad específica tumoral de los linfocitos T. El método comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable utilizado para el tratamiento de cánceres o trastornos de la proliferación celular que incluyen, pero sin limitación, leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no hodgkiniana), macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncógeno, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervicouterino, cáncer de útero, cáncer de testículos, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodenroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma).
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable utilizado para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que incluyen, pero sin limitación, traumatismo craneoencefálico, traumatismo de la médula espinal, traumatismo del sistema nervioso periférico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración multisistémica (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de las motoneuronas que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo ELA-Parkinson-Demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasia primaria progresiva, degeneración nigroestriatal, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelosa de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelosas, síndrome de Gilles de la Tourette, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, parálisis espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffman, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, y las enfermedades priónicas (incluida Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insomnio familiar fatal, demencia senil, demencia vascular, enfermedad difusa de la sustancia blanca (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia por traumatismo craneal y daño cerebral difuso, demencia pugilística o demencia del lóbulo frontal, trastornos neurodegenerativos derivados de la isquemia o el infarto cerebral, incluidas la oclusión embólica y la oclusión trombótica, así como la hemorragia intracraneal de cualquier tipo, lesiones intracraneales e intravertebrales, angiopatía cerebral hereditaria, amiloide hereditario normeuropático, síndrome de Down, macroglobulinemia, fiebre mediterránea familiar secundaria, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, amiloidosis pancreática y cardíaca, artropatía crónica por hemodiálisis y amiloidosis finlandesa y de lowa.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable utilizado para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria está asociada a un trastorno metabólico. En algunas realizaciones, la inflamación tratada está asociada a, pero sin limitación, diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular por resistencia a la insulina, arritmia, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatía, nefropatía, neuropatía, obesidad y edema macular.
En otra realización más, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable utilizado para el tratamiento de una enfermedad metabólica que incluye, pero sin limitación, diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular por resistencia a la insulina, arritmia, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatía, nefropatía, neuropatía, obesidad y edema macular.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable utilizado para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria asociada a una enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, la inflamación tratada está asociada a, pero sin limitación, ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett o enfermedad de Crohn.
En algunas realizaciones, el paciente es seleccionado para el tratamiento tomando como base la amplificación génica y/o la elevada expresión tumoral de PI5P4K. En otras realizaciones, el paciente es seleccionado para el tratamiento tomando como base la amplificación del génica y/o la elevada expresión tumoral del gen PI5P4Ka, el gen PI5P4Kp o el gen PI5P4K<y>. En otras realizaciones, el paciente es seleccionado para el tratamiento tomando como base la expresión tumoral de mutaciones p53.
En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de Fórmula (I) o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable induce un cambio en el ciclo celular o la viabilidad celular.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, un diluyente o un tensioactivo.
En una realización, se proporcionan los compuestos como se han divulgado en el presente documento para usar en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a la modulación de las PI5P4K, en donde la enfermedad o el trastorno es un cáncer o un trastorno de la proliferación celular, un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa y una enfermedad inflamatoria, que comprende administrar, a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos, un compuesto de Fórmula (I).
Un uso terapéutico de los compuestos o composiciones de la presente invención que inhiben las PI5P4K es proporcionar tratamiento a pacientes o sujetos que padecen cáncer o un trastorno de la proliferación celular, un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa y una enfermedad inflamatoria.
Los compuestos divulgados de la invención se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.
La administración de los compuestos divulgados se puede realizar a través de cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modos incluyen la administración sistémica o local, tal como los modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmico, subcutáneo, vaginal, bucal, rectal o tópico.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones divulgadas pueden estar en una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida, tales como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, pastillas, cápsulas de liberación con el tiempo, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y coherentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también pueden administrarse por vía intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todo ello utilizando formas bien conocidas por los expertos en el arte farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un Compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceites vegetales hidrogenados o parcialmente hidrogenados, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, glucosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos también; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un disgregante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) un absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un emulsionante o agente de dispersión, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que potencia la absorción del compuesto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden prepararse, por ejemplo, mediante disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto divulgado se disuelve o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, glucosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar, de ese modo, una solución o suspensión isotónica inyectable. Las proteínas, tales como albúmina, las partículas de quilomicrones o las proteínas séricas, se pueden usar para solubilizar los compuestos divulgados.
Los compuestos divulgados también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como portador.
Los compuestos divulgados también se pueden administrar en forma de sistemas de administración liposómicos, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, se hidrata una película de componentes lipídicos con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la Pat. de EE.UU. N.° 5.262.564.
Los compuestos divulgados también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos divulgados. Los compuestos divulgados también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos de palmitoílo. Asimismo, los compuestos divulgados se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos. En una realización, los compuestos divulgados no están unidos covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
La administración parenteral inyectable se utiliza generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o en formas sólidas adecuadas para su disolución en líquido antes de la inyección.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, un diluyente o un tensioactivo.
Las composiciones pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 % o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % del compuesto divulgado en peso o volumen.
La pauta posológica que utiliza el compuesto divulgado se selecciona de acuerdo con diversos factores, que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente; la gravedad de la afección que se va a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto divulgado particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia habitual en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener la evolución de la afección.
Las cantidades de dosis eficaces de los compuestos divulgados, cuando se usan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto divulgado, según sea necesario, para tratar la afección. Las composiciones para usarin vivooin vitropueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto divulgado, o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que se puede ranurar.
EJEMPLOS
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben interpretarse como limitantes de esta divulgación en alcance de los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el alcance de la divulgación. Debe entenderse adicionalmente que se puede haber recurrido a otras diversas realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que se pueden proponer por sí mismas a aquellos expertos en la materia sin desviarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
Salvo que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales. Todos los disolventes utilizados tenían calidad analítica y, para las reacciones, se usaron de forma rutinaria los disolventes anhidros disponibles en el mercado. Los materiales de partida se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía. La temperatura ambiente se refiere a 20-25 °C. Las composiciones de mezclas de disolventes se dan como porcentajes en volumen o relaciones en volumen.
El calentamiento por microondas se realizó en una cavidad de microondas Biotage Initiator produciendo una irradiación continua a 2,45 GHz. Se entiende que se pueden utilizar microondas para calentar mezclas de reacción.
La cromatografía en fase lineal se realizó manualmente en un sistema Silica gel 60 de Merck (0,040-0,063 mm), o automáticamente utilizando un sistema ISCO Combiflash® Companion™ utilizando columnas ultrarrápidas de fase normal SiliaSep™ y el sistema disolvente indicado.
Los espectros de RMN se registraron con un espectrómetro de RMN de 400 MHz (o campo superior) provisto de una sonda de configuración adecuada. Los espectros se registraron a la temperatura ambiente salvo que se especifique lo contrario. Los desplazamientos químicos se dan en ppm campo abajo y campo arriba con respecto a TMS (0,00 ppm). Se utilizaron las siguientes señales de referencia: la señal de disolvente residual de DMSO-d682,5, CDCl387,26 o metanold4 83,31. Las multiplicidades de resonancia se denominan s, d, t, c, m y a para singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete y ancho, respectivamente.
Se realizó una cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) en una columna de fase inversa. Se aplicó un gradiente lineal usando, por ejemplo, la fase móvil A (NH3 acuoso al 0,1 % o ácido acético acuoso al 0,1 % o ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y B (acetonitrilo o metanol). Los análisis del espectrómetro de masas (MS) se realizaron en modo de iones positivos usando ionización por electropulverización (ES+).
La cromatografía preparativa se ejecutó en un Gilson-PREP GX271 o GX281 con Trilution Ic como programa informático en una columna en fase inversa. Se aplicó un gradiente lineal usando, por ejemplo, la fase móvil A (NH3 acuoso al 0,1 % o ácido acético acuoso al 0,1 % o ácido fórmico acuoso al 0,1 %) y B (acetonitrilo o metanol).
La cromatografía quiral preparativa para la separación de enantiómeros se ejecutó en un SFC Thar usando la cromatografía de fluidos supercríticos en una fase estacionaria quiral. Se aplicó un gradiente lineal utilizando la fase móvil A (dióxido de carbono) y B (acetonitrilo o metanol o etanol o 2-propanol o cualquier mezcla de los mismos). Se pueden utilizar aditivos (tales como dietilamina o isopropilamina o amoniaco o ácido fórmico o TFA).
Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en cualquier otro sitio del presente documento son:
atm atmósfera
a ancho
Amphos (4-(N,N-dimetilamino)fenil)di-terc-butil fosfina
anh. anhidro
ac. acuoso
BINAP (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
BrettPhos 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo
BrettPhos Pd G3 metansulfonato de [(2-di-ciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6-triisopropiM,1-bifenil)-2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II)
BuLi butil-litio
DCM diclorometano
DIAD azodiformiato de diisopropilo
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAc N,N-dimetilacetamida
DMAP N,N-dimetilpiperidin-4-amina
DME 1,2-dimetoxietano
DMEDA N,N'-dimetiletilendiamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDCI.HCl clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HBTU hexafluorofosfato de 3-[bis(dimetilamino)metilioil]-3H-benzotriazol-1-óxido
HPLC cromatografía de líquidos de alta presión (o rendimiento)
KOtBu terc-butóxido de potasio
CLEM cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas
LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
MeCN acetonitrilo
2-MeTHF 2-metil-tetrahidrofurano
MeOH metanol
n-BuLi butil-litio
NaOtBu terc-butóxido de sodio
PEPPSI-iPr dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio (II)
PdCl2 (Amphos) bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfino)dicloropaladio (II)
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
PdCl2 (dppf) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
cuant. Cuantitativo
rac mezcla racémica
ta temperatura ambiente
Tr tiempo de retención
sat. saturado
TBAB bromuro de tetrabutilamonio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
XantPhos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
ESI ionización por electropulverización
HATU 3-óxido-hexafluorofosfato de [bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio m multiplete
MeMgCl cloruro de metilmagnesio
MHz megahercios
min minutos
MS tamices moleculares
MsCl cloruro de metansulfonilo
MW microondas
RMN resonancia magnética nuclear
ppm partes por millón
TLC cromatografía en capa fina
Ejemplo 1: intermedio 1-- 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluorobenzoato de metilo
Se recogieron ácido (2-fluoro-4-(metoxicarbonil-fenil)borónico (220 mg, 1,11 mmol), 5-bromo-2-cloro-piridin-4-carbaldehído (230 mg, 1,04 mmol), PdCl2 (PPh3)2 (37 mg, 0,05 mmol) y K2<c>O3 (360 mg, 2,61 mmol) en MeCN (5 ml) y agua (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. Cuando se enfrió hasta la ta, la mezcla se concentró y el residuo resultante se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con un 0-50 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de una goma (210 mg, 69 %). MS ES+m/z294 [M+H]+.
Ejemplo 2: intermedio 2-- 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluorobenzoato de metilo
Se añadió gota a gota MeMgCl 3 M en THF (286 pl, 0,86) a una solución de 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluorobenzoato de metilo (210 mg, 0,72 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. El NH4Cl sat. ac. (2 ml) fue seguido por agua (2 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, para dar el producto en forma de una goma (205 mg, 93 %). MS ES+m/z310 [M+H]+.
Ejemplo 3: intermedio 3-- 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Se añadió NaH (60% en aceite mineral, 51 mg, 1,32 mmol) a una solución de 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluorobenzoato de metilo (205 mg, 0,66 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a continuación a la ta durante la noche. Se añadió más hidruro sódico (60 % en aceite mineral, 51 mg, 1,32 mmol) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 3,5 h, seguido de 50 °C durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió hasta la ta. Se añadieron agua (4 ml) y EtOAc (3 ml) a la mezcla. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se extrajo con NaOH ac. 1 M (1 ml). Las capas acuosas se combinaron y el pH se ajustó a ~3 utilizando HCl ac. 2 M. El precipitado formado se recogió, se lavó con agua y se desecó para dar el producto en forma de un sólido (ácido 3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxílico). El sólido se recogió en SOCl2(2 ml, 27,4 mmol). Se añadió una gota de DMF a la solución resultante y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 h. Cuando se enfrió hasta la ta, la mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en DCM (5 ml) y se añadió lentamente a dimetilamina al 40 % ac. (3 ml, 23,9 mmol) a la ta. La mezcla resultante se agitó a la ta durante 1 h y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 3 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 sat. ac., se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con un 0-100 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de un aceite (75 mg, 38 %). MS ES+ m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 4: intermedio 4-- 1-(5-amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona
Se recogieron 5-bromopiridin-3-amina (10 g, 57,8 mmol), pirrolidin-2-ona (9 ml, 63,2 mmol), K2CO3 (15 g, 115,6 mmol), Cul (1,1 g, 5,78 mmol) y DMEDA (1,3 ml, 8,42 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. Después de enfriar hasta la ta, se añadió EtOAc y la mezcla de filtró a través de celita. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice, para dar el producto en forma de un sólido (6 g, 59 %). MS ES+m/z178 [M+H]+.
Ejemplo 5: intermedio 5-- (5S)-5-[(3-bromo-5-nitro-2-piridil)oximetil])pirrolidin-2-ona
Se recogieron 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (1 g, 4,21 mmol), (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (500 mg, 4,34 mmol) y K2CO3 (700 mg, 5,06 mmol) en MeCN (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Se añadieron más (5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (130 mg, 1,13 mmol) y K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol) y se siguió agitando a 70 °C durante 5 h. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa restante se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 10 ml) y los orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, para dar el producto en forma de un sólido (1,13 g, 85 %). MS ES+m/z316 [M+H]+.
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Se recogieron (5S)-5-[(3-bromo-5-nitro-2-piridil)oximetil]pirrolidin-2-ona (1,13 g, 3,57 mmol), CuI (75 mg, 0,39 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (85 pl, 0,8 mmol) y K2Co 3 (0,99 g, 7,15 mmol) en EtOAc (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. Se añadieron más CuI (75 mg, 0.39 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (85 pl, 0,8 mmol) y la mezcla se puso a reflujo durante 2 h. Se añadieron K2CO3 (2 g, 6,14 mmol) y 1,4-dioxano (20 ml) y se continuó agitando a 100 °C durante la noche. Cuando se enfrió hasta la ta, la mezcla se filtró a través de celita y se aclaró con EtOAc (2 x 5 ml). El filtrado se lavó con salmuera semisaturada (20 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, para dar el producto en forma de un sólido (720 mg, 86 %). MS Es m/z 236 [M+H]+.
Ejemplo 7: intermedio 7 -- (6S)-12-amino-8-oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona
Se recogieron (6S)-12-nitro-8-oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona (357 mg, 1,52 mmol), Fe (509 mg, 9,11 mmol) y cloruro de amonio (244 mg, 4,55 mmol) en EtOH/H2O (4:1, 12,5 ml), y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se filtró a través de celita, se aclaró con MeOH y el filtrado se concentró. El residuo resultante se suspendió en agua y el pH se ajustó a aproximadamente ~7 mediante la adición cuidadosa de NaHCO3 sat. acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, para dar el producto en forma de un sólido (212 mg, 68 %). MS ES+m/z206 [M+H]+.
Ejemplo 8: intermedio 8 -- 4-[6-cloro-4-[ciclopropil(hidroxi)metil]-3-piridil]-3-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 2, sustituyendo el MeMgCl por bromo(ciclopropil)magnesio, para dar el producto en forma de un sólido (1,2 g, 99 %). MS ES+m/z336 [M+H]+.
Ejemplo 9: intermedio 9 -- ácido 3-cloro-5-ciclopropil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxílico
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 429 mg, 10,7 mmol) a una solución de 4-[6-cloro-4-[ciclopropil(hidroxi)metil]-3-piridil]-3-fluorobenzoato de metilo (1,2 g, 3,57 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (20 ml), la capa acuosa se separó y la capa orgánica se extrajo con NaOH ac. 1 M (10 ml). Las capas acuosas se combinaron y el pH se ajustó a aproximadamente ~3 utilizando HCl ac. 2 M. El precipitado formado se recogió, se lavó con agua y se desecó para dar el producto en forma de un sólido (900 mg, 84 %). MS ES+m/z302 [M+H]+.
Ejemplo 10: intermedio 10 - - 3-doro-5-ciclopropil-N,N-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Se disolvieron ácido 3-doro-5-cidopropil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxílico (900 mg, 2,66 mmol), clorhidrato de N-metilmetanamina (326 mg, 3,99 mmol), HBTU (1,11 g, 2,93 mmol) y TEA (1,11 ml, 7,98 mmol) en d Mf , y la mezcla se agitó a la ta durante la noche. Se añadieron agua y EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice, eluyendo con un 50 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de un sólido (600 mg, 69 %). MS ES+m/z329 [M+H]+.
Ejemplo 11: intermedio 11 - - 4-(6-doro-4-formil-3-piridil)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, sustituyendo el ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonilfenil)borónico por ácido [4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenil]borónico, para dar el producto en forma de una goma (1,2 g, cuant.). MS ES+m/z307 [M+H]+.
Ejemplo 12: intermedio 12 -- 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 2, partiendo de 4-(6-cloro-4-formil-3-piridil)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida, para dar el producto en forma de una goma (1,19 g, 94 %). MS ES+m/z323 [M+H]+.
Ejemplo 13: intermedio 13 -- 4-(4-acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2 g, 4,72 mmol) a una solución de 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (1,10 g, 3,41 mmol) en DCM (15 ml) a la ta, y la mezcla resultante se agitó a la ta durante 1 h. Se añadieron Na2S2O3 sat. ac. (10 ml) y NaHCOs sat. ac. (20 ml), la mezcla se agitó a la ta durante 30 min y a continuación se filtró. La torta del filtro se lavó con DCM (2 x 3 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCOs sat. ac. (15 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con un 0-100 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de un sólido (828 mg, 76 %). MS ES+m/z321 [M+H]+.
Ejemplo 14: intermedio 14 - - 3-doro-N,N,5,6-tetrametil-5H-benzo[c][2,6]naftiridm-8-carboxamida
Se recogió 4-(4-acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (300 mg, 0,94 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml) y se añadió isopropóxido de titanio (IV) (560 pl, 1,87 mmol). Tras 15 min a la ta se añadió MeNH2 al 40 % en MeOH (600 pl, 5,34 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la ta durante un fin de semana. Se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió NaBH4 (177 mg, 4,68 mmol) en porciones y después de 10 min se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a la ta durante 3 h. Se añadieron agua (10 ml), NH4Cl sat. ac. (5 ml) y EtOAc (5 ml), y la mezcla se agitó a la ta durante 30 min. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con un 0-100 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de una goma (130 mg, 44 %). MS ES+m/z316 [M+H]+.
Ejemplo 15: intermedio 15 --ácido [2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]borónico
Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 5,20 ml, 13 mmol) durante 10 min a una solución de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (3 g, 11,6 mmol) y borato de triisopropilo (3,5 ml, 15,2 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Se añadió más n-BuLi (2,5 M en hexanos, 5,20 ml, 13 mmol) gota a gota durante 5 min, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. Se añadió agua (10 ml) y se dejó que la mezcla alcanzara la ta. Se añadió dietil éter (20 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo con NaOH ac. 1 M (10 ml) y las capas acuosas se combinaron. Se ajustó el pH a aproximadamente ~1 con HCl conc., y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en forma de un sólido (1,45 g, 43 %), que se usó en la siguiente etapa. MS ES+m/z224 [M+H]+.
Ejemplo 16: intermedio 16 - - 2-cloro-5-[2 fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piridin-4-carbaldehído
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, sustituyendo el ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonilfenil)borónico por el ácido [2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]borónico, para dar el producto en forma de una goma (475 mg, 25 %). MS ES+m/z319 [M+H]+.
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El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 2, partiendo de 2-cloro-5-[2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]piridin-4-carbaldehído, para dar el producto en forma de una goma (460 mg, 92 %). MS ES+m/z335 [M+H]+.
Ejemplo 18: intermedio 18 -- 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 9, partiendo de 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-fenil]pirrolidin-2-ona, agitando la mezcla a la ta durante 2 h y una purificación en columna de gel de sílice eluyendo con un 0-80 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de un sólido (300 mg, 71 %). MS ES+m/z315 [M+H]+.
Ejemplo 19: intermedio 19 -- 1-(5-amino-3-piridil)ciclopropanocarbonitrilo
Se recogieron rac-BINAP (73 mg, 0,12 mmol) y Pd2(dba)3 (53 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitaron a 50 °C durante 15min. Se añadieron NaOtBu (224 mg, 2,33 mmol), difenilmetanimina (235 pl, 1,40 mmol) y 1-(5-bromo-3-piridil)ciclopropanocarbonitrilo (260 mg, 1,17 mmol) junto con 1,4-dioxano (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1,5 h. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadieron EtOH (5 ml), hidroxilamina HCl (162 mg, 2,33 mmol) y acetato sódico (287 mg, 3,50 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la ta durante la noche. La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 h. Se añadieron más cloruro de hidroxilamina (162 mg, 2,33 mmol) y acetato de sodio (287 mg, 3,50 mmol) y la agitación continuó a 70 °C durante 2 h. Cuando se enfrió hasta la ta, la mezcla se concentró y el residuo resultante se recogió en NaHCO3 semisaturado (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con un 0-50 % (10 % de MeOH en EtOAc con NH3) en heptano, para dar el producto en forma de un aceite (110 mg, 59 %). MS ES+m/z160 [M+H]+.
Ejemplo 20: intermedio 20 -- 1-(7-bromo-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etanona
Se recogieron 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (1 g, 4,65 mmol) y Et3N (971 pl, 6,98 mmol) en 2-MeTHF (5 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de acetilo (398 pl, 5,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la ta durante 1 h. Se añadió DCM (10 ml) seguido de cloruro de acetilo (398 pl, 5,58 mmol) y la mezcla se agitó a la ta durante 1 h. Se añadieron EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y la capa orgánica se separó. A la capa acuosa se añadió NaOH 2 M ac. (5 ml) y EtOAc (10 ml) y la capa orgánica se separó. Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 sat. ac., salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La recristalización en 2-propanol dio el producto en forma de un sólido de color blanco (875 mg, 73 %). MS ES+ m/z 257 [M+H]+.
Ejemplo 21: intermedio 21 -- N-(1-acetil-2,3-dihidropirido[2,3-b] [1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por carbamato de tere-butilo y la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 1-(7-bromo-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etanona, para dar el producto en forma de un sólido (157 mg, 28%). MS ES+m/z294 [M+H]+.
Ejemplo 22: intermedio 22 -- 1-(7-amino-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin -1-il)etenona
Se disolvió N-(1-acetil-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo (157 mg, 0,54 mmol) en DCM (3 ml). Se añadió TFA (0,41 ml, 5,35 mmol) y la reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 sat. ac. y salmuera. La capa orgánica se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto en forma de un sólido (106 mg, cuant.). MS ES+m/z194 [M+H]+.
Ejemplo 23: intermedio 23 -- 1-[4-(4-acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluorofenil]pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 13, sustituyendo la 4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-N,N-dimetil-benzamida por 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-3-fluoro-fenil]pirrolidin-2-ona, para dar el producto en forma de un sólido (250 mg, 84 %). MS ES+m/z333 [M+H]+.
Ejemplo 24: intermedio 24 -- 1-[4-[6-cloro-4-[1-(metilamino)etil]-3-piridil]-3-fluorofenil]pirrolidin-2-ona
Se recogió 1-[4-(4-acetil-6-cloro-3-piridil)-3-fluorofenil]pirrolidin-2-ona (250 mg, 0,75 mmol) en 2-MeTHF (5 ml) y se añadió isopropóxido de titanio (IV) (500 pl, 1,68 mmol). Tras 15 min a la ta, se añadió MeNH2 en THF (2 M, 2,25 ml, 4,51 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la ta durante la noche. Se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH4 (142 mg, 3,76 mmol) en porciones y después de 10 min se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a la ta durante 3 h. Se añadieron agua, NH4Cl sat. ac. y EtOAc, y la mezcla se agitó a la ta durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, para dar el producto en forma de un sólido (242 mg, 93 %). MS ES+m/z348 [M+H]+.
Ejemplo 25: intermedio 25 -- 1-(3-cloro-5,6-metil-5H- benzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 9, excepto porque se partió de 1-[4-[6-cloro-4-[1-(metilamino)etil]-3-piridil]-3-fluorofenil]pirrolidin-2-ona, inactivando con MeOH y concentrando la mezcla, para dar el producto en forma de un sólido (245 mg, cuant.). MS ES+m/z328 [M+H]+.
Ejemplo 26: intermedio 26 -- 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se recogieron 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (5 g, 15,7 mmol), CuI (450 mg, 2,36 mmol) y CsF (5,4 g, 35,5 mmol) en EtOAc (30 ml), y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 10min. Se añadieron pirrolidin-2-ona (1,31 ml, 17,2 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,5 ml, 4,7 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 4 h. Se añadieron más CuI (450 mg, 2,36 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0,5 ml, 4,7 mmol) y la agitación continuó durante la noche. Se añadieron más CuI (450 mg, 2,36 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,5 ml, 4,7 mmol), CsF (2 g, 13,17 mmol), pirrolidin-2-ona (0,75 ml, 9,85 mmol) y EtOAc (15 ml) y se continuó agitando a 80 °C durante la noche. Cuando se enfrió hasta la ta, la mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con EtOAc (2 * 10 ml) y el filtrado se lavó con HCl 0,5 M ac. (60 ml), Na2SO4 al 5 % (50 ml), salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice eluida con un 0-75 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de un sólido (2,13 g, 49 %). MS ES+m/z276 [M+H]+.
Ejemplo 27: intermedio 27 -- 1-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-2-ona
Se recogieron 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (2,10 g, 7,61 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,50 g, 9,84 mmol) y KOAc (2,24 g, 22,8 mmol) en tolueno (10 ml) y se desgasificaron con nitrógeno durante 5 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (500 mg, 0,68 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche. Cuando se enfrió hasta la ta, se añadieron EtOAc (10 ml) y agua (10 ml) a la mezcla, y la mezcla se filtró a través de celita. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se agitaron con Na2SO4 y carbón activado, se filtraron a través de un tapón de sílice y se concentraron para dar el producto en forma de un sólido, que se utilizó sin purificación adicional (2,9 g). MS ES+m/z324 [M+H]+.
-- - - - , - - - - - - - -
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 1, sustituyendo el ácido (2-fluoro-4-metoxicarbonilfenil)borónico por 1-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-2-ona, utilizando 1,4-dioxano en lugar de MeCN y agitando la mezcla a 90 °C durante 1 h, para dar el producto en forma de un sólido (1,37 g, 64 %). MS ES+m/z337 [M+H]+.
Ejemplo 29: intermedio 29 -- 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-2,5-difluorofenil]pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 2, partiendo de 2-cloro-5-[2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]piridin-4-carbaldehído, para dar el producto en forma de una goma (1,19 g, 94 %). MS ES+m/z353 [M+H]+.
Ejemplo 30: intermedio 30 - - (1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe en el Intermedio 9, partiendo de 1-[4-[6-cloro-4-(1-hidroxietil)-3-piridil]-2,5-difluoro-fenil]pirrolidin-2-ona, agitando la mezcla a la ta durante 2 h y una purificación en columna de gel de sílice eluyendo con un 0-80 % de EtOAc en heptano, para dar el producto en forma de un sólido (685 mg, 54 %). MS ES+m/z333 [M+H]+.
Ejemplo 31: N,N,5-trimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Se recogieron XantPhos (14 mg, 0,03 mmol) y Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), y se agitó a 50 °C durante 20 min. Se añadió una solución de 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (75 mg, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) seguida de piridin-3-amina (30 mg, 0,32 mmol) y NaOtBu (64 mg, 0,66 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se diluyó con EtOAc (3 ml) y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó mediante una HPLC preparativa para dar el producto en forma de un sólido. RMN-1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,55 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,96 (s a, 6H), 5,29-5,36 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,96 (d,J= 1,58 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 7,88, 1,58 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 1H), 7,93 (d,J= 8,20 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 4,73, 1,26 Hz, 1H), 8,22 (ddd,J= 8,35, 2,68, 1,58 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). MS ES+ m/z 361 [M+H]+.
Ejemplo 32: N,N,5-trimetN-3-((5-(2-oxopirroNdm-1-N)pmdm-3-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por 1-(5-amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona y agitando a 100 °C durante la noche, para dar el producto en forma de un sólido (6 mg, 4 %). RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,63 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,21-2,30 (m, 2H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 3H), 3,14 (s a, 3H), 3,96 (t,J= 7,09 Hz, 2H), 5,20 (c,J= 6,73 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,12 (d,J= 7,83 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 7,88 Hz, 1H), 7,77-7,92 (m, 1H), 8,41 (s a, 1H), 8,54-8,61 (m, 2H), 8,73 (s, 1H). MS ES+m/z444 [M+H]+.
Ejemplo 33: N,N,5-trimetil-3-(((S)-9-oxo-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-2-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por (6S)-12-amino-8-oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.0A{2,6}]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona y agitando a 100 °C durante la noche, para dar el producto en forma de un sólido (6 mg, 3 %). RMN-1H (500 MHz, METANOL-cf4) 5 ppm 1,60 (dd, 3H), 1,75-1,84 (m, 1H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,52 (ddd, 1H), 2,71-2,80 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,65 (dd, 1H), 5,20 (c, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,12 (dd, 1H). MS ES+m/z472 [M+H]+.
Ejemplo 34: 5-ciclopropN-N,N-dimetN-3-(piridm-3-Nammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 3-cloro-5-ciclopropil-N,N-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida y agitando a 100 °C durante la noche, para dar el producto en forma de un sólido (15 mg, 6 %). RMN-1H (500 MHz, METANOL-^) 5 ppm 0,50-0,62 (m, 2H), 0,66-0,77 (m, 2H), 1,26-1,33 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,33 (d,J= 8,83 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (d,J= 7,69 Hz, 1H), 7,24-7,40 (m, 1H), 7,86 (d,J= 7,88 Hz, 1H), 8,09 (dd,J= 4,73, 1,58 Hz, 1H), 8,27 (ddd,J= 8,43, 2,60, 1,26 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,83 (d,J= 2,21 Hz, 1H). MS ES+m/z387 [M+H]+.
Ejemplo 35: 5-ciclopropN-N,N-dimetN-3-((5-(2-oxopirroNdm-1-N)piridm-3-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]piridm-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por 1-(5-amino-3-piridil)pirrolidin-2-ona y la 3-doro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 3-cloro-5-ciclopropil-N,N-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida, y agitando a 100 °C durante la noche, para dar el producto en forma de un sólido (35 mg, 20 %). Rm N-1H (500 MHz, d MSo -cí6) 5 ppm 0,50-0,60 (m, 2H), 0,63-0,76 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,53-2,56 (m, 2H), 2,94-3,03 (m, 6 H), 3,85-3,92 (m, 2H), 4,46-4,52 (m, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 6,99 (d,J=1,58Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 7,88, 1,58 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 7,88 Hz, 1H), 8,39 (d,J= 2,21 Hz, 1H), 8,59 (t,J= 2,21 Hz, 1H), 8,75-8,76 (m, 1H), 8,77-8,79 (m, 1H), 9,61 (s, 1H). MS ES+m/z470 [M+H]+.
Ejemplo 36: 5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-(((S)-9-oxo-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por (6S)-12-amino-8-oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona y la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 3-cloro-5-ciclopropil-N,N-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida, y agitando a 100 °C durante la noche, para dar el producto en forma de un sólido (6 mg, 4 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,55 (dd,J= 7,96, 4,89 Hz, 2H), 0,62-0,71 (m, 2H), 1,22-1,29 (m, 1H), 1,67-1,75 (m, 1H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,39 (d a,J= 1,58 Hz, 1H), 2,65-2,74 (m, 1H), 2,97 (s a, 6H), 3,91 (t,J= 10,56 Hz, 1H), 4,05-4,11 (m, 1H), 4,45 (dd,J= 9,14, 2,21 Hz, 1H), 4,59 (dd,J= 10,88, 2,99 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,98 (d,J=1,58 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 7,88, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 8,20 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,97 (dd,J= 2,52, 1,58 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). MS ES+m/z498 [M+H]+.
Ejemplo 37: N,N,5,6-tetrametil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c] [2,6]naftiridin-8-carboxamida
Se recogieron Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y BrettPhos (21 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y se agitó a 50 °C durante 15 min. Se añadió una solución de 3-cloro-N,N,5,6-tetrametil-5H-benzo[c][2,6]naftiridin-8-carboxamida (125 mg, 0,4 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), piridin-3-amina (56 mg, 0,59 mmol) y CS2CO3 (358 mg, 1,10 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar hasta la ta, se añadieron EtOAc (5 ml) y salmuera semisaturada (5 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se separó. El resto de la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (5 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante una HPLC preparativa, para dar el producto en forma de un sólido (48 mg, 33 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,07 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,97 (s a, 6H), 4,51 (c,J= 6,52 Hz, 1H), 6,65 (d,J=1,58 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,78 (dd,J= 7,57, 1,58 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,82 (d,J= 7,88 Hz, 1H), 8,10 (dd,J= 4,57, 1,42 Hz, 1H), 8,21 (ddd,J= 8,35, 2,68, 1,58 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H), 9,36 (s, 1H). MS ES+m/z374 [M+H]+.Ejemplo 38: 1-(5-metN-3-(piridm-3-Nammo)-SH-cromeno[4,3-c]piridm-8-N)pirroNdm-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por 1-(5-amino-3-piridil)ciclopropanocarbonitrilo y la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, para dar el producto en forma de un sólido (15 mg, 7 %). RMN-1 H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,54 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 1,69-1,77 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 2H), 3,81-3,91 (m, 2H), 5,34 (c,J= 6,62 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,34 (dd,J= 8,83, 2,21 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 2,21 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 8,83 Hz, 1H), 8,22 (d,J=1,89 Hz, 1H), 8,50 (t,J=1,89 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,18-9,27 (m, 1H), 10,30 (s a, 1H). MS ES+m/z438 [M+H]+.
Ejemplo 40: (6aS)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 37, sustituyendo la piridin-3-amina por (6S)-12-amino-8-oxa-2,10-diazatricido[7A0.02,6]trideca-1(9),10,12-tnen-3-ona y la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, y agitando a 100 °C durante 40 min, para dar el producto en forma de un sólido (113 mg, 39 %). RMN-1H (500 MHz, D<m>S<o>-da) 5 ppm 1,53 (dd,J=6,62, 1,58 Hz, 3H), 1,64-1,78 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,80-3,93 (m, 3H), 4,08 (ddd,J= 9,62, 9,62, 6,94, 3,15 Hz, 1H), 4,59 (dd,J= 10,88, 2,99 Hz, 1H), 5,25 (c,J= 6,52 Hz, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 7,24-7,39 (m, 1H), 7,40 (d,J= 2,21 Hz, 1H), 7,87 (d,J= 8,83 Hz, 1H), 8,39 (dd,J= 2,52, 1,26 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,97 (dd,J= 4,10, 2,52 Hz, 1H), 9,29 (d,J= 2,84 Hz, 1H). MS ES+ m/z 484 [M+H]+.
Ejemplo 41: 1 -(3-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la piridin-3-amina por 5-(difluorometoxi)piridin-3-amina y la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, para dar el producto en forma de un sólido (18 mg, 13%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-^) 5 ppm 1,54 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H, oscurecido por el DMSO), 3,82-3,87 (m, 2H), 5,29 (c,J= 6,73 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,30 (t,J= 73,50 Hz, 1H), 7,32 (dd,J= 8,51, 2,21 Hz, 1H), 7,41 (d,J=2,21 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 8,51 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 2,52 Hz, 1H), 8,32 (t,J= 2,36 Hz, 1H), 8,62 (d,J=2,21 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,72 (s, 1H). MS ES+m/z439 [M+H]+.
Ejemplo 42: 1-(3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno [4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 37, sustituyendo la piridin-3-amina por 1-(7-amino-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etenona y la 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona, y agitando a 100 °C durante 40 min, para dar el producto en forma de un sólido (42 mg, 46%).<r>M<n>-1H (500 MHz, DMSO-cf6) 5 ppm 1,53 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48-2,50 (m, 2H, oscurecido por el DMSO), 3,76-3,94 (m, 4 H), 4,32 4,40 (m, 2H), 5,25 (c,J= 6,62 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,31 (dd,J= 8,51,2,21 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,86 (d,J= 8,83 Hz, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,21 (s, 1H). MS ES+m/z472 [M+H]+.
Ejemplo 43: 1-(5,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c] [2,6] naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se recogieron piridin-3-amina (121 mg, 1,29 mmol), 1-(3-doro-5,6-dimetil-5H-benzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona (169 mg, 0,52 mmol) y CS2CO3 (336 mg, 1,03 mmol) en DMF (2 ml), y la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se añadieron BrettPhos Pd G3 (23 mg, 0,03 mmol) y BrettPhos (14 mg, 0,03 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante la noche. Después de enfriar hasta la ta, la mezcla se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se concentró y se purificó mediante una HPLC preparativa para dar el producto en forma de un sólido (7 mg, 3 %). RMN-1H (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,17 (d,J= 6,62 Hz, 2H), 1,27-1,27 (m, 1H), 2,19 (t,J= 7,57 Hz, 2H), 2,65 (t,J=8,04 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,93 (t,J= 7,09 Hz, 2H), 4,33 (d,J=6,62 Hz, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,89 (dd,J= 8,20, 2,21 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 2,21 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,51 Hz, 1H), 7,90 7,97 (m, 1H), 8,30 (dd,J= 4,73, 1,26 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). MS ES+ m/z 386 [M+H]+.
Ejemplo 44: (6aS)-2-((5,6-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,6-dihidrobenzo[c] [2,6]naftiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, sustituyendo la piridin-3-amina por (6S)-12-amino-8-oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona, para dar el producto en forma de un sólido (23 mg, 14%). RMN-1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,06 (dd,J= 6,62, 2,84 Hz, 3H), 1,63-1,77 (m, 1H), 2,02-2,23 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 1H), 2,39 (d a,J=16,39 Hz, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,82-4,01 (m, 3H), 4,02-4,12 (m, 1H), 4,45 (d a,J= 6,62 Hz, 1H), 4,58 (dd,J= 10,72, 3,15 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,98 (dd,J=8,51, 1,89 Hz, 1H), 7,13 (d,J=1,89 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,51 Hz, 1H), 8,36 (dd,J= 9,14, 2,52 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,95 (dd,J= 6,94, 2,52 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 2H oscurecido por el DMSO. MS ES+m/z497 [M+H]+.
Ejemplo 45: 1 -(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,6-dimetil-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, sustituyendo la piridin-3-amina por 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina, para dar el producto en forma de un sólido (22 mg, 13 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,05 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,87 (t,J= 7,41 Hz, 2H), 4,25 (dt,J=3,78, 2,21 Hz, 2H), 4,35 (dt,J= 3,78, 2,21 Hz, 2H), 4,46 (d,J= 6,62 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,98 (dd,J= 8,35, 2,05 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,21 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 8,51 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 2,52 Hz, 1H), 7,92 (d,J=2,52 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,02-9,08 (m, 1H) 2H oscurecidos por el DMSO. MS ES+m/z444 [M+H]+.
Ejemplo 46: 1-(9-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 31, sustituyendo la 3-doro-N,N,5-trimetN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida por 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona y el NaOtBu por CS2<c>O3, para dar el producto en forma de un sólido (12 mg, 10 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,54 (d,J= 6,62 Hz, 3H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,43 (t,J= 8,04 Hz, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,06 (d,J= 6,62 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,86 (d,J=11,66 Hz, 1H), 8,13 (dd,J= 4,57, 1,42 Hz, 1H), 8,21 (ddd,J= 8,35, 2,68, 1,26 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,82 (d,J= 2,21 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H). MS ES+ m/z 391 [M+H]+.
Ejemplo 47: (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
El compuesto del título se preparó como se describe de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 43, sustituyendo la piridin-3-amina por (6S)-12-amino-8-oxa-2,10-diazatriciclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),10,12-trien-3-ona y la 1-(3-cloro-5,6-dimetil-5H-benzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona por 1-[9-fluoro-5-metil-3-(3-piridilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il]pirrolidin-2-ona, y agitando durante 1 h, para dar el producto en forma de un sólido (193 mg, 45 %). RMN-1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 ppm 1,53 (dd,J= 6,46, 1,42 Hz, 3H), 1,69-1,74 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 3H), 2,66-2,70 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,93 (d,J=10,72 Hz, 1H), 4,05-4,11 (m, 1H), 4,59 (dd,J= 10,72, 3,15 Hz, 1H), 5,26 (c,J= 6,83 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,05 (d,J= 6,94 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,39 (dd,J= 2,52, 1,26 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,97 (dd,J= 3,94, 2,68 Hz, 1H), 9,38 (d,J= 2,52 Hz, 1H). MS ES+m/z502 [M+H]+.
Ejemplo 48: N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida
Se recogieron 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (40,0 g, 133 mmol), CsF (50,5 g, 332 mmol) y Cul (7,60 g, 39,8 mmol) en EtOAc (300 ml), y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron pirrolidin-2-ona (13,6 g, 159 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (5,3 ml, 80 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 18 h. Se formó gradualmente una solución de color púrpura. CLEM (Tr = 0,655 min; MS calc.: 257,0; MS encontrada: 257,8 [M+H]+). Cuando se enfrió hasta 20 °C, la mezcla se filtró, la torta del filtro se lavó con EtOAc (100 ml), y el filtrado se combinó con la siguiente reacción, se lavó con HCl (0,5 M, 100 ml), 5 %de NH3 H2O (100 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (33,6 g, rendimiento: 95%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,10-2,24 (2H, m), 2,61 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,82 (2H, t,J=7,2 Hz), 7,24-7,27 (1H, m), 7,48 (1H, dd,J=8,0, 8,0 Hz), 7,65 (1H, dd,J=8,0, 2,4 Hz).Etapa 2:preparación de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (12,0 g, 46,5 mmol), B2Pin2 (17,7 g, 69,7 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (3,40 g, 4,65 mmol) en tolueno (200 ml) se agitó a 100 °C durante 40 h bajo una atmósfera de N2. Una solución de color rojo se volvió negra gradualmente. CLEM (Tr = 0,689 min; MS calc.: 305,2; MS encontrada: 306,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y se filtró a través de gel de sílice y se lavó con MTBE (800 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (20,0 g, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco.
Etapa 3:preparación de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldehído
Se recogieron 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (7,84 g, 35,6 mmol), 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (16,0 g, 37,3 mmol), pd(PPh3)4 (1,64 g, 1,42 mmol) y K2CO3 (14,8 g, 106 mmol) en MeCN (160 ml) y H2O (40 ml), y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr = 0,649 min; MS calc.: 319,1; MS encontrada: 341,8 [M+Na]+. Una vez enfriada a 20 °C, la mezcla se diluyó con salmuera semisaturada (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Los orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un tapón de sílice y se concentraron para dar 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldehído (13,8 g, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco.
Etapa 4:preparación de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il]-3-fluorofenil]pirrolidin-2-ona
Se añadió lentamente MeMgBr (3 M en Et2O, 30 ml) a una solución de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldehído (11,3 g, 35,4 mmol) en THF (200 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de N2 para dar una suspensión. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. CLEM (Tr = 0,617 min; MS calc.: 334,1; MS encontrada: 334,9 [M+H]+). Se añadió NH4Cl sat. ac. (80 ml) seguido de EtOAc (80 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (12,5 g, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco.
Etapa 5:preparación de 1-(3-cloro-5-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió NaH (2,82 g, 70,5 mmol, al 60 % en aceite mineral) a una solución de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (11,8 g, 35,3 mmol) en THF (150 ml) a 20 °C, y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr= 0,654 min; MS calc.: 314,1; MS encontrada: 314,9 [M+H]+). Se añadió NH4Cl sat. ac. (80 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (60 % de EtOAc en pentano) para dar 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (1,22 g, 3,88 mmol, rendimiento: 11 % en cuatro etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 51,62 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,10-2,24 (2H, m), 2,63 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,87 (2H, t,J= 8,0 Hz), 5,19 (1H, c,J= 6,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,41 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,72 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,64 (1H, s).
Etapa 6:preparación de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (44 mg, 0,047 mmol) y XantPhos (55 mg, 0,095 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,953 mmol), BocNH2 (167 mg, 1,43 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y CS2CO3 (776 mg, 2,38 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,688 min; MS calc.: 395,2; MS encontrada: 396,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró para dar (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (500 mg, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco.
Etapa7: preparación de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución agitada de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (370 mg, 0,935 mmol) en DCM (6 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 61 ml) a 20 °C. La solución amarilla se volvió una suspensión, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en EtOAc) para dar 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (200 mg, rendimiento: 55 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 8:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)metansulfonamida
Una solución de 5-bromopiridin-3-amina (500 mg, 2,89 mmol) y piridina (4,3 ml, 54 mmol) se agitó en DCM (20 ml), a continuación se añadió MsCl (331 mg, 2,89 mmol) a la solución anterior a 0 °C, que se agitó a 20 °C durante 16 h. Se formó una solución de color amarillo. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La solución se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con d Cm (15 ml x 3). La capa orgánica e lavó con salmuera (15 ml), se desecó sobre Na2SO4 para dar N-(5-bromopiridin-3-il)metansulfonamida (700 mg, rendimiento: 96 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 9:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida
Una solución de N-(5-bromopiridin-3-il)metansulfonamida (700 mg, 2,79 mmol) en DMF (8 ml) se trató con K2CO3 (771 mg, 5,58 mmol) y CH3I (594 mg, 4,18 mmol) a 20 °C durante 18 h. Se formó una solución de color negro parduzco. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (40 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida (563 mg, rendimiento: 76 %) en forma de un sólido de color rojo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,91 (3H, s), 3,37 (3H, s), 7,92 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,57 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 10:preparación de (5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il]carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (86 mg, 0,094 mmol) y XantPhos (109 mg, 0,189 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron N-(5-bromopiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida (500 mg, 1,89 mmol), BocNH2 (331 mg, 2,83 mmol) en dioxano (15 ml) y CS2CO3 (1,54 g, 4,71 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (60 % de EtOAc en pentano) para dar (5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (275 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido de color pardo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,53 (9H, s), 2,91 (3H, s), 3,36 (3H, s), 6,73 (1H, s a), 8,08 (1H, s), 8,33 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,36 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 11:preparación de N-(5-cianopiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida
A una solución agitada de (5-(N-metilmetilsulfonamido)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (275 mg, 0,912 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 8 ml) a 20 °C. La solución amarilla se volvió una suspensión, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró para dar N-(5-aminopiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida (215 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 53,13 (3H, s), 3,29 (3H, s), 7,60 (1H, t,J= 2,4 Hz), 7,92 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,09 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 12:preparación de N-metN-N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-il)metansulfonamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-doro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida (45 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) y CS2CO3 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,595 min; MS calc.: 479,2; MS encontrada: 480,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una Hp Lc prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida (22,8 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO3 10 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB, aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 100 %, T r= 2,640 min; MS calc.: 479,2, MS encontrada: 480,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,53 (3H, d,J= 6,0 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,64 (2H, superposición con el DMSO), 3,04 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,89 (1H, d,J=8,4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,61 (1H, s a).
Ejemplo 49: 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno [4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (300 mg, 1,40 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió piridina (221 g, 2,80 mmol) y MsCl (321 mg, 2,80 mmol) a 15 °C, la mezcla se agitó a 15 °C durante 16 h. Se formó una solución de color rojo. La CLEM en bruto mostró la pureza del producto (Tr= 0,757 min; MS calc.: 292,0; MS encontrada: 292,7 [M+H]+). A la mezcla se le añadió NH3 H2O sat. (10 ml), se extrajo con DCM (10 ml x 3) y se desecó sobre Na2SO4, el residuo se purificó mediante Combi Flash (DCM) para dar 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (350 mg, rendimiento: 85 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,55 (3H, s), 3,90 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,45 (2H, t,J= 4,4 Hz), 8,08 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,19 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de 1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (55 mg, 0,060 mmol) y XantPhos (69 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (350 mg, 1,19 mmol), BocNH2 (210 mg, 1,79 mmol) en dioxano (10 ml) y Cs2CO3 (973 mg, 2,98 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,596 min; MS calc.: 329,1; MS encontrada: 330.1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (60 % de EtOAc en pentano) para dar (1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo (270 mg, rendimiento: 69 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,51 (9H, s), 3,02 (3H, s), 3,88 (2H, t,J= 8,4 Hz), 4,41 (2H, t,J= 8,0 Hz), 6,42 (1H, s a), 8.01 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Etapa 3:preparación de 1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina
A una solución agitada de (1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo (270 mg, 0,820 mmol) en DCM (4 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 10 ml) a 20 °C. La solución de color rojo se volvió una suspensión, a continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha principal con una polaridad mayor. La mezcla se concentró para dar 1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (240 mg, rendimiento: 97 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 53,25 (3H, s), 3,84 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,32 (2H, s a), 4,43 (2H, t,J= 4,4 Hz), 7,96 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,03 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 4:Preparación de1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazm-7-N)ammo)-SH-cromeno [4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (84 mg, 0,28 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2CO3 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,587 min; MS calc.: 507,2; MS encontrada: 508,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (fase normal, hexano-IPA (50-100 % de B)) y se liofilizó para dar el producto impuro (25 mg) en forma de un sólido de color amarillo, a continuación, se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (18,1 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de t Fa ] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min. ) la pureza es del 96,38 %, T r= 2,190 min; MS calc.: 507,2, MS encontrada: 508,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, D2O+CDCI3) 51,58 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,12-2,21 (2H, m), 2,63 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,06 (3H, s), 3,84 (2H, t,J= 6,0 Hz), 3,91 (2H, t,J=4,8 Hz), 4,45 (2H, t,J=4,4 Hz), 5,13 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,52 (1H, s), 7,28 (1H, se superpone con CDCl3), 7,37 (1H, dd,J=8,0, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d,J= 7,6 Hz), 8,07 (1H, d,J=2,0 Hz), 8,27 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 50: 1-(3-((5-fluoropmdm-3-N)ammo)-5-metN-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Etapa1: preparación de (5-fluoropiridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (78 mg, 0,085 mmol) y XantPhos (99 mg, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 3-bromo-5-fluoropiridina (300 mg, 1,70 mmol), BocNH2 (300 mg, 2,56 mmol) en dioxano (10 ml) y CS2CO3 (1,39 g, 4,26 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,619 min; MS calc.: 212,1; MS encontrada: 213,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (17 % de EtOAc en pentano) para dar (5-fluoropiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (360 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,53 (9H, s), 6,65 (1H, s a), 7,85 (1H, d,J=9,2 Hz), 8,14 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,15-8,16 (1H, m).
Etapa 2:preparación de 5-fluoropiridin-3-amina
A una solución agitada de (5-fluoropiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (350 mg, 1,65 mmol) en DCM (4 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 15 ml) a 20 °C. La solución amarilla se volvió una suspensión. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró para dar 5-fluoropiridin-3-amina (245 mg, rendimiento: 100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 57,27 (2H, t,J=11,2 Hz), 7,33 (1H, dt,J= 10,8, 2,0 Hz), 7,93 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,07 8,11 (1H, m).
Etapa 3:preparación de 1-(3-((5-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 5-fluoropiridin-3-amina (28 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) y C<s>2C03 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr= 0,639 min; MS calc.: 390,2; MS encontrada: 391,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3H2O como aditivo) y se liofilizó para dar el producto impuro (20 mg) en forma de un sólido blanquecino. El producto impuro se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((5-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (7,3 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: del 100 % [agua 0,05 % de NH3 H2O] y el 0 % [MeCN] al 5 % [agua 0,05 % de NH3 H2O] y el 95 % [MeCN] en 5,8 min, a continuación, en estas condiciones durante 1,1 min, finalmente se cambió a un 100 % [agua 0,05 % de NH3 H2O] y un 0 % [MeCN], y en estas condiciones durante 0,09 min) la pureza es del 99,62 %, T r= 3,234 min; MS calc.: 390,2, MS encontrada: 391,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,00-2,06 (2H, m), 2,48 (2H, superposición con el DMSO), 3,82 (2H, t,J= 7,2 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,4, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,87 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,04 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,39 (1H, dt,J= 12,4, 2,0 Hz), 8,53 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,70 (1H, s), 9,92 (1H, s a).
Ejemplo 51: N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida
Etapa 1:preparación de 5-bromo-N-ciclopropilpiridin-3-amina
A una mezcla de 3,5-dibromopiridina (2,01 g, 8,48 mmol), ciclopropanamina (969 mg, 17,0 mmol), se añadió Cu (54 mg, 0,85 mmol) en H2O (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 42 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,453 min; MS calc.: 214,0; MS encontrada: 214,8 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se extrae con DCM (10 ml * 3) y salmuera, se desecó sobre Na2SO4y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (45 % de EtOAc en pentano) para dar 5-bromo-N-ciclopropilpiridin-3-amina (220 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetansulfonamida
Una solución de 5-bromo-N-ciclopropilpiridin-3-amina (220 mg, 1,03 mmol) y piridina (2 ml) se agitó en DCM (5 ml), a continuación se añadió MsCl (142 mg, 1,24 mmol) a la solución anterior a 0 °C, que se agitó a 20 °C durante 16 h. Se formó una solución de color rojo. CLEM (Tr = 0,591 min; MS calc.: 292,0; MS encontrada: 292,7 [M+H]+). La solución se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (10 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetansulfonamida (160 mg, rendimiento: 53 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 50,77-0,82 (2H, m), 0,94-1,02 (2H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 2,98 (3H, s), 7,87 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,52-8,61 (2H, m).
Etapa 3:preparación de (5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) y XantPhos (32 mg, 0,055 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron N-(5-bromopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetansulfonamida (160 mg, 0,550 mmol), BocNH2 (97 mg, 0,824 mmol) en dioxano (6 ml) y CS2CO3 (448 mg, 1,37 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,586 min; MS calc.: 327,1; MS encontrada: 327,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (90 % de EtOAc en pentano) para dar (5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (179 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de N-(5-aminopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetansulfonamida
A una solución agitada de (5-(N-ciclopropilmetilsulfonamido)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (179 mg, 0,547 mmol) en DCM (3 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 7 ml) a 20 °C. La solución amarilla se volvió una suspensión, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró para dar N-(5-aminopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetansulfonamida (124 mg, rendimiento: 100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 0,64-0,72 (2H, m), 0,85-0,93 (2H, m), 3,19 (3H, s), 3,20-3,24 (1H, m), 7,56 (1H, t,J= 2,0 Hz), 7,92 (1H, d,J=2,0 Hz), 8,07 (1H, d,J= 2,0 Hz).Etapa 5:preparación de N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)-N-ciclopropilmetansulfonamida (50 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) y CS2CO3 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,616 min; MS calc.: 505,2; MS encontrada: 506,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una Hp LC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar N-ciclopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida (10,2 mg, rendimiento: 13 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO310 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 100 %, Tr = 2,766 min; MS calc.: 505,2, MS encontrada: 506,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 50,81-0,86 (2H, m), 0,94-0,99 (2H, m), 1,61 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,14-2,21 (2H, m), 2,63 (2H, t,J= 8,4 Hz), 2,95-3,00 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,87 (2H, t,J= 7,2 Hz), 5,15 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s a), 7,27 (1H, s), 7,40 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,08 (1H, d,J=2,0 Hz), 8,26 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,52 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,56 (1H, s).
Ejemplo 52: 1 -(3-((1 -(cidopropMsulfoml)-2,3-dihidro-1H-pindo[2,3-b][1,4]oxazm-7-M)ammo)-5-metM-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa1: preparación de 7-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (300 mg, 1,40 mmol) en piridina (10 ml) se añadió cloruro de ciclopropansulfonilo (787 mg, 5,60 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 40 h a 20 °C. Se formó una solución de color naranja. La CLEM mostró que el material de partida no se había consumido. Se añadió cloruro de ciclopropansulfonilo adicional (787 mg, 5,60 mmol) y se agitó durante 60 h a 50 °C. La solución se volvió negra. La CLEM mostró que el material de partida casi se había consumido, y la pureza del producto deseado (Tr = 0,625 min; MS calc.: 320,0; MS encontrada: 320,8 [M+H]+). La piridina se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (50 % de EtOAc en pentano) para dar 7-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (343 mg, rendimiento: 77 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,00-1,13 (2H, m), 1,21-1,31 (2H, m), 2,40-2,52 (1H, m), 3,87 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,48 (2H, t,J= 4,8 Hz), 8,07 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,22 (1H, d,J= 2,4 Hz).Etapa 2:preparación de 1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (49 mg, 0,053 mmol) y XantPhos (62 mg, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 7-bromo-1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (340 mg, 1,07 mmol), BocNH2 (187 mg, 1,60 mmol) en dioxano (12 ml) y Cs2CO3 (868 mg, 2,66 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr= 0,639 min; MS calc.: 355,1; MS encontrada: 356,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (55% de EtOAc en pentano) para dar (1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo (375 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,00-1,09 (2H, m), 1,25-1,30 (2H, m), 1,51 (9H, s), 2,44-2,54 (1H, m), 3,87 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,45 (2H, t,J= 4,4 Hz), 6,57 (1H, s a), 8,03 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,18 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 3:preparación de 1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina
A una solución agitada de (1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)carbamato de tere-butilo (375 mg, 1,06 mmol) en DCM (6 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 8 ml) a 20 °C. La solución de color amarillo se volvió una suspensión. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró producir 1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (305 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 50,94-1,12 (4H, m), 2,89-3,02 (1H, m), 3,82-3,94 (2H, m), 4,42-4,52 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Etapa 4:preparación de 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (56 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2CO3 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,604 min; MS calc.: 533,2; MS encontrada: 534,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (19,4 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO310 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 99,54%, Tr= 2,786 min; MS calc.: 533,2, MS encontrada: 534,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,02-1,08 (4H, m), 1,51 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,49 (2H, superposición con el DMSO), 2,85-2,93 (1H, m), 3,80-3,86 (4H, m), 4,39 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,64 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,33 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,38 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,30 (1H, s a).
Ejemplo 53: 1-metN-3-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-il)imidazolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (500 mg, 2,07 mmol) en THF (10 ml) se añadió en porciones NaH (99 mg, 2,5 mmol, al 60 % en aceite mineral) a 0 °C, la reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante 0,5 horas. Se añadió Mel (382 mg, 2,69 mmol) y la mezcla se agitó a 15 °C durante otras 16 h. Se formó una suspensión de color rojo. La CLEM en bruto mostró la pureza del producto (Tr = 0,681 min; MS calc.: 255,0; MS encontrada: 255,8 [M+H]+). La reacción se diluyó con H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml * 3), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó mediante Combi Flash (60 % de EtOAc en pentano) para dar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (310 mg, rendimiento: 58 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 52,92 (3H, s), 3,53-3,57 (2H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 8,33 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,43 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,52 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de (5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (55 mg, 0,060 mmol) y XantPhos (70 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (310 mg, 1,21 mmol), BocNH2 (212 mg, 1,82 mmol) en dioxano (10 ml) y Cs2CO3 (986 mg, 3,03 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr= 0,530 min; MS calc.: 292,2; MS encontrada: 293,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc) para dar (5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (300 mg, rendimiento: 85%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,52 (9H, s), 2,91 (3H, s), 3,51 (2H, t,J= 8,4 Hz), 3,84 (2H, t,J= 8,4 Hz), 6,60 (1H, s a), 8,26 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,45 (1H, s).
Etapa 3:preparación de 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona
A una solución agitada de (5-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (300 mg, 1,03 mmol) en DCM (4 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 10 ml) a 20 °C. La solución de color amarillo se volvió una suspensión, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró para dar 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (234 mg, rendimiento: 100 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 52,79 (3H, s), 3,51 (2H, t,J= 8,4 Hz), 3,80 (2H, t,J= 8,8 Hz), 6,53 (2H, s a), 7,62 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Etapa 4:preparación de 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-metilimidazolidin-2-ona (72 mg, 0,32 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2C03 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,591 min; MS calc.: 470,2; MS encontrada: 471,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (24,3 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: del 100 % [agua 0,05 % de NH3 H2O] y el 0 % [MeCN] al 5 % [agua 0,05 % de NH3 H2O] y el 95 % [MeCN] en 5,8 min, a continuación, en estas condiciones durante 1,1 min, finalmente se cambió a un 100 % [agua 0,05 % de NH3 H2O] y un 0 % [MeCN], y en estas condiciones durante 0,09 min) la pureza es del 99,53 %, T r= 2,854 min; MS calc.: 470,2, MS encontrada: 471,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 2,79 (3H, s), 3,49 (2H, t,J= 6,0 Hz), 3,78-3,87 (4H, m), 5,26 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,29 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,47 (1H, t,J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,66 (1H, s), 9,46 (1H, s a).
Ejemplo 54: 1-(5-metN-3-((5-(2-oxopirroNdm-1-N)pmdm-3-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Etapa1: preparación de 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
Se agitó una mezcla de 3,5-dibromopiridina (2,00 g, 8,44 mmol), pirrolidin -2-ona (861 mg, 10,1 mmol), K2CO3 (4,08 g, 29,5 mmol), CuI (80 mg, 0,42 mmol), TMEA (49 mg, 0,42 mmol) en dioxano (30 ml) a 110 °C durante 20 h. Se formó gradualmente una solución de color azul. A continuación, se añadió pirrolidin-2-ona (862 mg, 10,1 mmol), TMEA (49 mg, 0,42 mmol), CuI (80 mg, 0,42 mmol) y se agitó a 110 °C durante 20 h. A la mezcla anterior se añadió pirrolidin-2-ona (862 mg, 10,1 mmol), CuI (80 mg, 0,42 mmol), TMEA (49 mg, 0,42 mmol) y se agitó a 110 °C durante otras 20 horas. El procedimiento de adición se repitió tres veces. CLEM (Tr= 0,542 min; MS calc.: 242,0; MS encontrada: 243,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (48 % de EtOAc en pentano) para dar el producto impuro (2,00 g) en forma de un líquido de color rojo, a continuación, el producto impuro se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaOH (5 % en agua, 15 ml * 3). La capa orgánica se desecó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío para dar 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (400 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,20-2,26 (2H, m), 2,64 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,88 (2H, t,J= 6,8 Hz), 8,44 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,49 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,64 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de (5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (57 mg, 0,062 mmol) y XantPhos (72 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(5-bromopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 1,24 mmol), BocNH2 (218 mg, 1,87 mmol) en dioxano (12 ml) y C<s>2C03 (1,01 g, 3,11 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,530 min; MS calc.: 277,1; MS encontrada: 277,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con Dc M (20 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (80 % de EtOAc en pentano) para dar (5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (231 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,52 (9H, s), 2,16-2,26 (2H, m), 2,62 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,90 (2H, t,J=7,2 Hz), 6,59 (1H, s a), 8,36 (2H, s), 8,51 (1H, s).
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A una solución agitada de (5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (230 mg, 0,829 mmol) en DCM (6 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 8 ml) a 20 °C. La solución de color rojo se volvió una suspensión, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La TLC indicó que el material de partida se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. La mezcla se concentró para dar 1-(5-aminopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (146 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color pardo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 52,06-2,13 (2H, m), 2,54 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,82 (2H, t,J= 6,4 Hz), 7,81 (1H, s), 7,88 (1H, s), 8,38 (1H, s).
Etapa 4:preparación de 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol) y BrettPhos (8 mg, 0,002 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 1-(5-aminopiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol) en dioxano (3 ml) y CS2CO3 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,586 min; MS calc.: 455,2; MS encontrada: 456,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (12,3 mg, rendimiento: 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO310 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 100 %, Tr = 2,573 min; MS calc.: 455,2, MS encontrada: 456,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,16 (4H, m), 2,50 (4H, superposición con el DMSO), 3,81 3,90 (4H, m), 5,27 (1H, c,J= 7,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,8, 1,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,35 (1H, s), 8,58 (1H, t,J= 2,4 Hz), 8,67 (1H, s), 8,71 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,46 (1H, s a).
Ejemplo 55: 1 -(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,338 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (245 mg, 1,02 mmol) en dioxano (5 ml) y Cs2C03 (441 mg, 1,35 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. En un vial aparte, una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) se agitó a 50 °C durante 15 min y se añadió a la mezcla de reacción anterior junto con Cs2CO3 adicional (441 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. CLEM (Tr = 0,583 min; MS calc.: 456,2; MS encontrada: 457,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (10 % de DCM en EtOAc), a continuación, el producto impuro (70 mg) se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-((5metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (8,0 mg, rendimiento: 5 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO310 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 95,39%, Tr= 2,454 min; MS calc.: 456,2, MS encontrada: 457,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,53 (3H, d,J=6,8 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,54 (2H, superposición con el DMSO), 3,46 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,81-3,93 (4H, m), 5,27 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,76 (1H, s), 7,12 (1H, s a), 7,32 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,27 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,42 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,64 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,43 (1H, s a).
Ejemplo 56: 1-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (100 mg, 0,413 mmol) en DMF (2 ml) se añadió NaH (66 mg, 1,6 mmol, al 60 % en aceite mineral) y, a continuación, la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. A la mezcla se añadió cloruro de 4-(clorometil)tiazol hidrógeno (105 mg, 0,619 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. Se formó una suspensión de color gris. La CLEM mostró que la 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona se había consumido por completo, y el producto deseado (Tr= 0,560 min; MS calc.: 338,0; MS encontrada: 338,7 [M+H]+) se detectó. La mezcla se combinó con otro lote, y la mezcla combinada se vertió en NH4Cl sat. ac. (50 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml x 6), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante Combi Flash (eluyendo con EtOAc) para dar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona (288 mg, rendimiento: 93 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,60-3,70 (2H, m), 3,80-3,89 (m, 2H), 4,67 (2H, s), 7,32 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,34 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,47 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,52 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,81 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona (69 mg, 0,20 mmol) en dioxano (4 ml) y CS2CO3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,603 min; MS calc.: 553,2; MS encontrada: 554,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona (39,6 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO310 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 100 %, Tr = 2,610 min; MS calc.: 553,2, MS encontrada: 554,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52 (2H, superposición con el DMSO), 3,51 (2H, t,J=7,6 Hz), 3,80-3,90 (4H, m), 4,56 (2H, s), 5,26 (1H, c,J=6,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J=8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,63 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,31 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,49 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,10 (1H, d,J=1,6 Hz), 9,45 (1H, s a).
Ejemplo 57:1-(5-metN-3-((1-(metNsulfoml)-1H-pirrolo[3,2-b]pmdm-6-N)ammo)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
Una solución de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (700 mg, 3,55 mmol) y piridina (5,3 ml, 66 mmol) se agitó en DCM (10 ml), a continuación se añadió MsCl (488 mg, 4,26 mmol) a la solución anterior a 0 °C, que se agitó a 20 °C durante 16 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM es 98 % Tr = 0,609 min; MS calc.: 273,9; MS encontrada: 274,8 [M+H]+). La solución se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se desecó sobre Na2SO4y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (50 % de EtOAc en pentano) para dar el producto impuro (700 mg) en forma de un sólido de color blanco. A continuación, el producto se lavó con PE:EtOAc = 3:1 (5 ml x 3 ), el filtrado se concentró para dar 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (200 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,81 (3H, s), 6,92 (1H, d,J= 3,6 Hz), 7,67 (1H, d,J= 3,6 Hz), 8,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,67 (1H, d,J=1,6 Hz).
Etapa 2:preparación de 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) y BrettPhos (5 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (30 mg, 0,10 mmol), 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (28 mg, 0,10 mmol) en dioxano (3 ml) y CS2CO3 (99 mg, 0,30 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. La CLEM mostró que la mayor parte del material de partida no se había consumido. En un vial aparte, una mezcla de Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol) y BrettPhos (5 mg, 0,01 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 15 min y se añadió a la mezcla de reacción anterior junto con CS2CO3 adicional (99 mg, 0,30 mmol), 6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (80 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. CLEM (Tr = 0,603 min; MS calc.: 489,2; MS encontrada: 490,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (10 % de MeOH en EtOAc), a continuación, el producto impuro (50 mg) se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de N<h>3 H2 como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (8,4 mg, rendimiento: 17%) en forma de un sólido de color blanco.
CL-EM (Shimadzu LCMS 2010, fase móvil: C) NH4HCO310 mM en agua; D) MECN. Gradiente: 1 % de D, aumento al 5 % de D en 0,6 min; 5 % de DB aumento al 100 % de D en 3,4 min; a continuación de nuevo al 1 % de D en 0,3 min. Caudal 0,8 ml/min) la pureza es del 96,44%, Tr= 2,776 min; MS calc.: 489,2, MS encontrada: 490,2 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,55 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,57 (2H, superposición con el DMSO), 3,47 (3H, s), 3,85 (2H, t,J= 8,0 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 6,89 (1H, d,J= 4,0 Hz), 7,32 (1H, dd,J=8,8, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,73 (1H, d,J= 4,0 Hz), 7,94 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,69 (1H, s), 8,79 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,83 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,66 (1H, s a).
Ejemplo 58: 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropan-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno [4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de ácido 1-acetoxiciclopropan-1-carboxílico
Al ácido 1-hidroxiciclopropan-1-carboxílico (600 mg, 5,88 mmol) se añadió lentamente cloruro de acetilo (923 mg, 11,8 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 20 °C, se agitó a 20 °C durante 18 h bajo una atmósfera de N2. Se formó gradualmente una solución de color pardo. El cloruro de acetilo se eliminó a presión reducida para dar ácido 1-acetoxiciclopropan-1-carboxílico (840 mg, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,10-1,20 (2H, m), 1,30-1,40 (2H, m), 2,01 (3H, s), 13,11 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1-carbonil)ciclopropilo
En un vial aparte, a una solución de ácido 1-acetoxiciclopropan-1-carboxílico (804 mg, 5,58 mmol) en DCM (5 ml) se añadió cloruro de oxalilo (885 mg, 6,98 mmol). La solución de color amarillo se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. La mezcla se concentró para dar acetato de 1-(clorocarbonil)ciclopropilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (300 mg, 1,40 mmol) en DCM (5 ml) se añadió Et3N (706 mg, 6,98 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota acetato de 1-(clorocarbonil)ciclopropilo en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación lentamente hasta 20 °C, se agitó a 20 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una solución de color rojo. CLEM (Tr= 0,588 min, MS calc.: 340,0; MS encontrada: 340,8 [M+H]+). La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (78 % de DCM en PE (1 % de Et3N como aditivo)) para dar acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carbonil)ciclopropilo (475 mg, rendimiento: 99 % en dos etapas) en forma de una goma de color rojo.
Etapa 3:preparación de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carbonil)cidopropilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (34 mg, 0,037 mmol) y BrettPhos (40 mg, 0,074 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron el compuesto 7 (110 mg, 0,372 mmol), 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona2 (190 mg, 0,558 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y CS2<c>O3 (364 mg, 1,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,597 min; MS calc.: 555,2; MS encontrada: 556,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (fase normal, PE-EtOH) y se concentró para dar acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carbonil)ciclopropilo (50 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropan-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carbonil)ciclopropilo (50 mg, 0,090 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió MeOH (1,1 ml, 27 mmol). A continuación, se añadió K2c O3 a la solución de color amarillo (37 mg, 0,27 mmol), se agitó a 20 °C durante 4 h. CLEM (Tr = 0,563 min; MS calc.: 513,2; MS encontrada: 514,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(1-hidroxiciclopropan-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (7,0 mg, rendimiento: 15 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 50,85-0,95 (2H, m), 1,10-1,20 (2H, m), 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,2 Hz), 4,14 (2H, t,J= 4,0 Hz), 4,39 (2H, t,J= 4,0 Hz), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,62 (1H, s a), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,24 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,61 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,21 (1H, s a).
Ejemplo 59: 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno [4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
- - -
Al ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (4,00 g, 38,4 mmol) se añadió lentamente cloruro de acetilo (5,5 ml, 76,9 mmol) a 20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó gradualmente una solución incolora. El cloruro de acetilo se eliminó a presión reducida para obtener ácido 2-acetoxi-2-metilpropanoico (8 g, en bruto) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 51,57 (6H, s), 2,06 (3H, s), 11,91 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilo
A una solución del compuesto ácido 2-acetoxi-2-metilpropanoico (1,09 g, 7,44 mmol) en DCM (6 ml), DMF (68 mg, 0,93 mmol), se añadió cloruro de oxalilo (0,814 ml, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 0,5 horas. Se formó una solución de color amarillo claro. La mezcla se concentró para dar acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo. A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (100 mg, 0,465 mmol) en DCM (6 ml), se añadió Et3N (1,29 ml, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota acetato de 1-cloro-2-metil-1-oxopropan-2-ilo en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación lentamente hasta 10 °C, se agitó a 10 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La solución incolora se convirtió gradualmente en una solución de color naranja. CLEM (Tr = 0,614 min; MS calc.: 342,0; MS encontrada: 342,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en DCM) para producir acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (320 mg, rendimiento: 50 % en tres etapas) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3:preparación de acetato de 2-metil-1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (37 mg, 0,041 mmol) y BrettPhos (44 mg, 0,081 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (120 mg, 0,406 mmol), acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-metil-1-oxopropan-2-ilo (160 mg, 0,467 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y CS2CO3 (397 mg, 1,22 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,615 min; MS calc.: 557,2; MS encontrada: 558,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (fase normal, hexano-EtOH) y se concentró para dar acetato de 2-metil-1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo (90 mg, rendimiento: 40%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de acetato de 2-metil-1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo (90 mg, 0,16 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió MeOH (1,3 ml, 32 mmol). A continuación, se añadió K2CO3 a la solución de color amarillo (67 mg, 0,48 mmol), se agitó a 20 °C durante 4 h. CLEM (Tr = 0,695 min; MS calc.: 515,2; MS encontrada: 516,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1 -(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (20,6 mg, rendimiento: 25 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 51,42 (6 H, s), 1,51 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, superposición con el DMSO), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 4,30-4,40 (4H, m), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 5,85 (1H, s a), 6,64 (1H, s), 7,29 (1H, dd,J=8 ,8 , 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,33 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,44 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, s), 9,18 (1H, s a).
Ejemplo 60: 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de ácido 2-acetoxipropanoico
Se añadió lentamente ácido 2-hidroxipropanoico (4,00 g, 44,4 mmol) a 20 °C a cloruro de acetilo (6,34 ml, 88,8 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó gradualmente una solución incolora. El cloruro de acetilo se eliminó a presión reducida para obtener ácido 2-acetoxipropanoico (7 g, en bruto) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 51,53 (3H, d,J=7,2 Hz), 2,10 (3H, s), 5,10 (1H, c,J=7,2 Hz), 10,41 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo
A una solución del ácido 2-acetoxipropanoico (983 mg, 7,44 mmol) en DCM (6 ml), DMF (68 mg, 0,93 mmol), se añadió cloruro de oxalilo (0,814 ml, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 0,5 horas. Se formó una solución de color amarillo claro. La mezcla se concentró para dar acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo. A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (400 mg, 1,86 mmol) en DCM (10 ml), se añadió Et3N (1,29 ml, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota el producto en bruto acetato de 1-cloro-1-oxopropan-2-ilo en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación lentamente hasta 10 °C, se agitó a 10 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La solución incolora se volvió gradualmente de color naranja. CLEM (Tr= 0,583 min; MS calc.: 330,0; MS encontrada: 330,8 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en DCM) para producir acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-N)-1-oxopropan-2-ilo (500 mg, rendimiento: 82 % en tres etapas) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3:preparación de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (37 mg, 0,040 mmol) y BrettPhos (43 mg, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (120 mg, 0,406 mmol), acetato de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo (160 mg, 0,487 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y Cs2CO3 (397 mg, 1,22 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,595 min; MS calc.: 543,2; MS encontrada: 544,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (fase normal, hexano-EtOH) y se concentró para dar acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo (140 mg, rendimiento: 63% ) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de acetato de 1-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo (140 mg, 0,257 mmol) en dioxano (6 ml) se añadió MeOH (2,1 ml, 51 mmol). A continuación, se añadió K2C03 a la solución de color amarillo (107 mg, 0,772 mmol), se agitó a 20 °C durante 3 h. CLEM (Tr = 0,562 min; MS calc.: 501,2; MS encontrada: 502,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H20 como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,6 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMS0-cfe) 5 1,29 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,51 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, superposición con el DMS0), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,87-4,08 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 5,44 (1H, d,J= 7,2 Hz), 6,65 (1H, s), 7,29 (1H, dd,J=8 ,8 , 2,4 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,28 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,67 (1H, s a), 9,22 (1H, s).
Ejemplo 61: 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa1: preparación de acetato de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (537 mg, 2,50 mmol) en DCM (12 ml) se añadió piridina (1,01 ml, 12,5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió gota a gota acetato de 2-cloro-2-oxoetilo en DCM (6 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación lentamente hasta 20 °C, se agitó a 20 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La solución incolora se volvió gradualmente de color amarillo. CLEM (Tr = 0,560 min; MS calc.: 313,9; MS encontrada: 314,8 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en DCM) para producir acetato de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo (630 mg, rendimiento: 80 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 2,21 (3H, s), 3,86 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,67 (2H, t,J= 4,8 Hz), 4,85 (2H, s), 8,08 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,55 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de acetato de 2-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmol) y BrettPhos (33 mg, 0,060 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (90 mg, 0,30 mmol), acetato de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo (100 mg, 0,317 mmol) en dioxano (6 ml) y CS2CO3 (298 mg, 0,914 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,555 min; MS calc.: 529,2; MS encontrada: 530,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (fase normal, hexano-EtOH) y se liofilizó para dar acetato de 2-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo (30 mg, rendimiento: 19 %) en forma de un sólido de color rojo.
Etapa 3:preparación de 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de acetato de 2-(7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo (30 mg, 0,056 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió MeOH (363 mg, 11,3 mmol). A continuación, se añadió K2CO3 a la solución de color amarillo (23 mg, 0,17 mmol), se agitó a 20 °C durante 3 h. CLEM (Tr = 0,552 min; MS calc.: 487,2; MS encontrada: 488,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1 -(3-((1 -(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (12,5 mg, rendimiento: 45 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,80 3,86 (4H, m), 4,30-4,35 (4H, m), 5,08 (1H, t,J= 6,0 Hz), 5,23 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,27 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,80 (1H, s a), 9,24 (1H, s).
Ejemplo 62: 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa1: preparación de (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 7-bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (500 mg, 2,31 mmol), BocNH2 (325 mg, 2,78 mmol), Pd2(dba)3 (106 mg, 0,116 mmol), XantPhos (201 mg, 0,347 mmol) y Cs2CO3(1,13 g, 3,47 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. CLEM (Tr= 0,752 min; MS calc.: 252,1; MS encontrada: 252,9 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20% al 50% de<d>C<m>en EtOAc) para dar (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)carbamato de tere-butilo (400 mg, rendimiento: 69 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,51 (9H, s), 4,21-4,24 (2H, m), 4,37-4,40 (2H, m), 6,44 (1H, s a), 7,55 (1H, s), 7,64 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 2:preparación de 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina
A una solución de (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)carbamato de tere-butilo (400 mg, 1,59 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl 4 N gaseoso en EtOAc (20 ml) a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución clara a turbia. La CLEM indicó que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se concentró para dar 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (290 mg, rendimiento: 97 %, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 54,29-4,32 (2H, m), 4,43-4,45 (2H, m), 7,37 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,80 (1H, d,J= 2,4 Hz).Etapa 3:preparación de 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (72 mg, 0,38 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,025 mmol) y CS2CO3 (248 mg, 0,762 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,693 min; MS calc.: 430,2; MS encontrada: 431,0 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 2 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de F<a>como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (40,4 mg, rendimiento: 37 %) en forma de un sólido de color amarillo.
La CLEM se realizó en un espectrómetro de masas cuadrupolar en Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm, 2,2 ^m) funcionando en modo de ionización ES (+). Caudal: 0,8 ml/min, Tiempo de adquisición: 3 min, Longitud de onda: UV220, Temp. del horno: 50 °C, Fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de TFA] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min la pureza es del 99,74 %, Tr = 1,254 min; m S calc.: 430,2, MS encontrada: 431,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,75-3,86 (2H, m), 4,20 4,30 (2H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 5,26 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,82 (1H, d,J= 2,5 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,94 (1H, d,J= 2,5 Hz), 8,61 (1H, s), 9,34 (1H, s a).
Ejemplo 63: 1-(5-metN-3-(pmdo[2,3-b]pirazm-7-Nammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Etapa 1:preparación de pirido[2,3-b]pirazin-7-carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 7-bromopirido[2,3-b]pirazina (500 mg, 2,38 mmol), BocNH2 (335 mg, 2,86 mmol), Pd2(dba)3 (109 mg, 0,119 mmol), XantPhos (207 mg, 0,357 mmol) y CS2CO3 (1,16 g, 3,57 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 110 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de suspensión de color negro. A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml) y EtOAc (25 ml), a continuación la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y se el sólido se lavó con EtOAc (20 ml x 3). El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 35 % al 70 % de EtOAc en pentano) para dar pirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbamato de tere-butilo (150 mg, rendimiento: 26 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6)51,54 (9H, s), 8,61 (1H, s), 8,95-9,00 (2H, m), 9,13 (1H, d,J= 2,8 Hz), 10,29 (1H, s a).Etapa 2:preparación de pirido[2,3-b]pirazin-7-amina
A una solución de pirido[2,3-b]pirazin-7-ilcarbamato de tere-butilo (150 mg, 0,609 mmol) en EtOAc (2 ml) se añadió HCl 4 N en EtOAc (10 ml) a entre 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a una turbia de color pardo. CLEM en bruto (Tr = 0,382 min; MS calc.: 146,1; MS encontrada: 147,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró para dar pirido[2,3-b]pirazin-7-amina (100 mg, rendimiento: 90 %, sal de HCl) en forma de un sólido de color pardo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 57,40 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,72 (1H, s), 8,78 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,83 (1H, s).
Etapa 3:preparación de 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-5-metN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), pirido[2,3-b]pirazin-7-amina (70 mg, 0,38 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3(12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,025 mmol) y CS2CO3 (248 mg, 0,762 mmol) en dioxano anhidro (2 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. CLEM en bruto (Tr= 0,382 min; MS calc.: 424,2; MS encontrada: 425,0 [M+H]+). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el sólido se lavó con DCM (5 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (3,8 mg, rendimiento: 3,5 %) en forma de un sólido de color rojo.
CLEM (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvil: del 99 % [agua 0,1 % de FA] y el 1 % [MeCN 0,1 % de FA] al 95 % [agua 0,1 % de FA] y el 5 % [MeCN 0,1 % de FA] en 0,6 min, a continuación, se cambió al 100 % [MeCN 0,1 % de FA] en estas condiciones durante 3,4 min, finalmente de nuevo al 99 % [agua 0,1 % de FA] y al 1 % [MeCN 0,1 % de FA] y en estas condiciones durante 0,5 min) la pureza es del 100 %, T r= 2,558 min; MS calc.: 424,2, MS encontrada: 425,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,58 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,05-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 5,35 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,92 (1H, s), 7,35 (1H,J= 8,4 Hz), 7,43 (1H, s), 7,95 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,60-8,90 (2H, m), 8,93 (1H, s), 9,15-9,25 (2H, m), 10,27 (1H, s a).
Ejemplo 64: 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de (1,5-naftiridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 3-bromo-1,5-naftiridina (300 mg, 1,44 mmol), BocNH2 (202 mg, 1,72 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,072 mmol), XantPhos (125 mg, 0,215 mmol) y CS2CO3 (701 mg, 2,15 mmol) en dioxano anhidro (8 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, a continuación, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se filtró, y el filtrado se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 25% al 60% de EtOAc en pentano para dar (1,5-naftiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (253 mg, rendimiento: 72 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,57 (9H, s), 7,03 (1H, s a), 7,53 (1H, dd,J=8,0, 4,0 Hz), 8,33 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,50 (1H, s), 8,90-9,00 (2H, m).
Etapa 2:preparación de 1,5-naftiridin-3-amina
A una solución de (1,5-naftiridin-3-il)carbamatodetere-butilo (253 mg, 1,03 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl 4 N en EtOAc (10 ml) a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución clara a turbia. La mezcla se concentró para dar 1,5 naftiridin-3-amina (160 mg, rendimiento: 85 % de rendimiento, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,44 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,70 (1H, dd,J=8,4, 6,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 8,90 (1H, d,J= 4,8 Hz).
Etapa 3:preparación de 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirroNdin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), 1,5-naftiridin-3-amina (55 mg, 0,30 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (l2m g, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,025 mmol) y CS2CO3 (248 mg, 0,762 mmol) en dioxano anhidro (2 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color negro a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,733 min; MS calc.: 423,2; MS encontrada: 424,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con MeOH (5 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (6,6 mg, rendimiento: 5,5 %) en forma de un sólido de color rojo.
CLEM (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvil: del 99 % [agua 0,1 % de FA] y el 1 % [MeCN 0,1 % de FA] al 95 % [agua 0,1 % de FA] y el 5 % [MeCN 0,1 % de FA] en 0,6 min, a continuación, se cambió al 100 % [MeCN 0,1 % de FA] en estas condiciones durante 3,4 min, finalmente de nuevo al 99 % [agua 0,1 % de FA] y al 1 % [MeCN 0,1 % de FA] y en estas condiciones durante 0,5 min) la pureza es del 100 %, Tr = 2,371 min; MS calc.: 423,2, MS encontrada: 424,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,58 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,00-2,15 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 5,35 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7.36 (1H, ddJ= 8,4, 2,0 Hz), 7,44 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,61 (1H, dd,J= 8,4, 4,4 Hz), 7,96 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,38 (1H, d,J= 8,3 Hz), 8,83 (1H, s), 8,92 (1H, d,J= 2,8 Hz), 9,04 (1H, d,J= 2,8 Hz), 9,13 (1H, d,J= 2,3 Hz), 10,12 (1H, s a).
Ejemplo 65: 1-(5-metN-3-(tiazolo[5,4-b]pmdm-6-Nammo)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,339 mmol), 6-bromotiazolo[5,4-b]piridina (109 mg, 0,508 mmol), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,034 mmol), BrettPhos (36 mg, 0,068 mmol) y Cs2C03 (221 mg, 0,677 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr= 0,750 min; MS calc.: 429,1; MS encontrada: 430,0 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de Fa como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar el producto, que se trituró adicionalmente con MeCN (3 ml), a continuación se filtró y se lavó con MeCN (0,5 ml x 2) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (14,2 mg, rendimiento: 10 %) en forma de un sólido de color amarillo.
La CLEM se realizó en un espectrómetro de masas cuadrupolar en Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm, 2,2 pm) funcionando en modo de ionización ES (+). Caudal: 0,8 ml/min, Tiempo de adquisición: 3 min, Longitud de onda: UV220, Temp. del horno: 50 °C, Fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de TFA] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min la pureza es del 99,80 %, Tr = 1,400 min;<m>S calc.: 429,1, MS encontrada: 430,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)51,56 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 5,31 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,76 (1H, s), 8,79 (1H, d,J= 2,5 Hz), 9,14 (1H, d,J= 2,5 Hz), 9,50 (1H, s), 9,78 (1H, s a).
Ejemplo 66: N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol) y Brettphos (21 mg, 0,038 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,24 mmol), N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (59 mg, 0,24 mmol) en dioxano (4 ml) y Cs2CO3 (199 mg, 0,611 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 15 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 60%(Tr = 0,610 min; MS calc.: 491,2; MS encontrada: 492,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (70,3 mg, rendimiento: 59 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 51,55 (6H, s), 2,06-2,13 (5H, m), 2,43 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,77 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,02 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,86 (1H, d,J= 12,0 Hz), 8,31 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,26 (1H, s a), 9,36 (1H, s a).
Ejemplo 67: N,N,S-trimetN-3-((1-pivaloN-2,3-dihidro-1H-pmdo[2,3-bj[1,4joxazm-7-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-cjpindm-8-carboxamida
Etapa 1:preparación de 4-bromo-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
A una suspensión de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (20,0 g, 91,3 mmol) en SOCh (100 ml) se añadió DMF (0,5 ml) a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla cambió de una suspensión a una solución de color amarillo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con tolueno anhidro (50 ml) y se concentró a su vez 3 veces para eliminar la mayor parte del SOCl2. A continuación, el residuo se disolvió en<d>C<m>anhidro (50 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla de sal de HCl de dimetilamina (14,9 g, 183 mmol) y Et3N (37,0 g, 365 mmol) en DCM anhidro (150 ml) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. Después de agitar se formó una gran cantidad de precipitado. A la mezcla de reacción se añadió agua (100 ml), a continuación se extrajo con DCM (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con HCl acuoso 1 N (100 ml), NaOH acuosa 1 N (100 ml) y salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 4-bromo-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (22,3 g, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 7,10 (1H, dd,J=8,2, 1,3 Hz), 7,20 (1H, dd,J= 8,6, 1,9 Hz), 7,60 (1H, dd,J=8,2, 6,9 Hz).
Etapa 2:preparación de 3-fluoro-N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida
Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (5,00 g, 20,3 mmol), B2Pin2 (7,74 g, 30,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,49 g, 2,03 mmol) y KOAc (5,98 g, 61,0 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a negro. A la mezcla de reacción se añadió agua (200 ml) y EtOAc (200 ml), a continuación, se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se separó y capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 75 % de EtOAc en pentano) para dar 3-fluoro-N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (5,50 g, rendimiento: 92 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 51,35 (12H, s), 2,93 (3H, s), 3,08 (3H, s), 7,09 (1H, dd,J= 9,3, 1,3 Hz), 7,16 (1H, dd,J= 7,5, 1,3 Hz), 7,76 (1H, dd,J= 7,5, 6,0 Hz).
Etapa 3:preparación de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol
A una solución de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (5,00 g, 22,7 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió MeMgBr (15,1 ml, 45,4 mmol, 3 M en Et2O) gota a gota a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol (5,30 g, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 51,47 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,90 (1H, d,J=3,6 Hz), 5,05-5,15 (1H, m), 7,59 (1H, s), 8,35 (1H, s).
Etapa 4:preparación de 4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Una mezcla de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol (2,00 g, 8,46 mmol), 3-fluoro-N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (2,73 g, 9,30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (619 mg, 0,846 mmol) y Na2CO3 (2,69 g, 25,37 mmol) en dioxano (50 ml) y H2O (10 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cambió de color rojo a negro. CLEM (Tr = 0,726 min; MS calc.: 322,1; MS encontrada: 322,8 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (100 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar 4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (1,44 g, rendimiento: 53 %) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 5:preparación de 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
A una solución de 4-(6-doro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (1,44 g, 4,46 mmol) en THF anhidro (60 ml) se añadió NaH (357 mg, 8,92 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral) a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a pardo. CLEM en bruto (Tr = 0,792 min; MS calc.: 302,1; MS encontrada: 302,8 [M+H]+). La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50% al 100% de EtOAc en pentano) para dar 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (1,00 g, rendimiento: 74 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls)51,64 (3H, d,J= 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,22 (1H, c,J= 6,8 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10-7,15 (2H, m), 7,79 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,72 (1H, s).
Etapa 6:preparación de (8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (800 mg, 2,64 mmol), BocNH2 (464 mg, 3,96 mmol), Pd2(dba)3 (121 mg, 0,132 mmol), XantPhos (153 mg, 0,264 mmol) y Cs2CO3 (1,72 g, 5,28 mmol) en dioxano anhidro (25 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,817 min; MS calc.: 383,1; MS encontrada: 383,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (50 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar (8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (1,14 g, en bruto) en forma de una goma de color pardo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa7: preparación de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
A una solución de (8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (1,14 g, en bruto) en DCM anhidro (10 ml) se añadió T<f>A (10 ml) a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color pardo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,627 min; MS calc.: 283,1; MS encontrada: 283,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se basificó con NaOH acuoso 1 N hasta pH = 10, a continuación, se extrajo con DCM (50 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 0 al 10 % de MeOH en EtOAc) para dar 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (550 mg, rendimiento: 65 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCh)51,56 (3H, d,J= 6,8 Hz), 3,02 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,66 (2H, s a), 5,10 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,29 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,07 (1H, dd,J= 8,0, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,44 (1H, s).
Etapa 8:preparación de N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Una mezcla de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (127 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) y Cs2CÜ3 (184 mg, 0,565 mol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,734 min; MS calc.: 501,2; MS encontrada: 502,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), a continuación se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (46,4 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido de color amarillo.
La CLEM se realizó en un espectrómetro de masas cuadrupolar en Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ÜDS 3,0*30 mm, 2,2 ^m) funcionando en modo de ionización ES (+). Caudal: 0,8 ml/min, Tiempo de adquisición: 3 min, Longitud de onda: UV220, Temp. del horno: 50 °C, Fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de TFA] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min, la pureza es del 95,98 %, Tr = 1,340 min; MS calc.: 501,2, MS encontrada: 502,1 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)51,33 (9H, s), 1,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 3,37 (6H, s), 3,95-4,05 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 5,27 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, d,J= 7,6 Hz), 7,92 (1H, dd,J= 8,0, 1,2 Hz), 8,30 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,37 (1H, s), 8,67 (1H, s), 9,27 (1H, s a).
Ejemplo 68: 3-((1-(cidopropancarboml)-2,3-dihidro-1H-pindo[2,3-b][1,4]oxazm-7-M)ammo)-N,N,5-tnmetM-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Una mezcla de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (120 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) y Cs2CO3 (184 mg, 0,565 mol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,712 min; MS calc.: 485,2; MS encontrada: 486,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), a continuación se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo). La fracción deseada se concentró y el residuo se trituró con MeCN (3 ml), a continuación se lavó con MeCN (0,5 ml x 2) y a continuación se liofilizó para dar 3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (22,9 mg, rendimiento: 17%) en forma de un sólido de color blanco.
La CLEM se realizó en un espectrómetro de masas cuadrupolar en Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm, 2,2 ^m) funcionando en modo de ionización ES (+). Caudal: 0,8 ml/min, Tiempo de adquisición: 3 min, Longitud de onda: UV220, Temp. del horno: 50 °C, Fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de TFA] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min la pureza es del 99,74 %, Tr = 1,254 min;<m>S calc.: 430,2, MS encontrada: 431,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)50,90-1,00 (4H, m), 1,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,15-2,30 (1H, m), 2,96 (6H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 6,95 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,06 (1H, dd,J=8,0, 1,6 Hz), 7,94 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 8,60-8,65 (2H, m), 9,37 (1H, s a).
Ejemplo 69: 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4] oxazin-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (116 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) y Cs2CO3 (184 mg, 0,565 mol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,777 min; MS calc.: 475,2; MS encontrada: 476,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con dioxano (5 ml), a continuación se filtró a través de una almohadilla de celita y el sólido se lavó con dioxano (10 ml * 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (30,2 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
CLEM (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvil: del 99 % [agua 0,1 % de FA] y el 1 % [MeCN 0,1 % de FA] al 95 % [agua 0,1 % de FA] y el 5 % [MeCN 0,1 % de FA] en 0,6 min, a continuación, se cambió al 100 % [MeCN 0,1 % de FA] en estas condiciones durante 3,4 min, finalmente de nuevo al 99 % [agua 0,1 % de FA] y al 1 % [MeCN 0,1 % de FA] y en estas condiciones durante 0,5 min) la pureza es del 96,46 %, Tr = 2,490 min; MS calc.: 475,2, MS encontrada: 476,3 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)51,54 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,96 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,85-3,90 (2H, m), 4,30-4,35 (2H, m), 5,31 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,95 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,06 (1H, dd,J=8,0, 1,2 Hz), 7,93 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,28 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,65-8,70 (2H, m), 9,33 (1H, s a).
Ejemplo 70: 3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,S-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Etapa 1:preparación de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etan-1-ona
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (260 mg, 1,21 mmol) y DMAP (30 mg, 0,24 mmol) en piridina anhidra (5 ml) se añadió cloruro de acetilo (380 mg, 4,84 mmol) gota a gota a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. CLEM en bruto (Tr = 0,683 min; MS calc.: 256,0; MS encontrada: 256,9 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (50 ml), a continuación, se extrajo con DCM (50 ml * 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 5 % al 10 % de DCM en EtOAc, 1%de TEA como aditivo) para dar 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etan-1-ona (240 mg, rendimiento: 77 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 52,35 (3H, s), 3,90-4,00 (2H, m), 4,45-4,50 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,69 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Una mezcla de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)etan-1-ona (109 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) y Cs2CO3 (184 mg, 0,565 mol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,679 min; MS calc.: 459,2; MS encontrada: 460,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), a continuación se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (51,8 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido de color amarillo.
CLEM (Agilent LCMS 1200-6140A, fase móvil: del 99 % [agua 0,1 % de FA] y el 1 % [MeCN 0,1 % de FA] al 95 % [agua 0,1 % de FA] y el 5 % [MeCN 0,1 % de FA] en 0,6 min, a continuación, se cambió al 100 % [MeCN 0,1 % de FA] en estas condiciones durante 3,4 min, finalmente de nuevo al 99 % [agua 0,1 % de FA] y al 1 % [MeCN 0,1 % de FA] y en estas condiciones durante 0,5 min) la pureza es del 98,12 %, Tr = 2,167 min; MS calc.: 459,2, MS encontrada: 460,4 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)51,53 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,96 (6 H, s), 3,85-3,90 (2H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 5,31 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,06 (1H, dd,J=8,0, 1,6 Hz), 7,92 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,29 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,32 (1H, s a).
Ejemplo 71: N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-cjpindm-8-carboxamida
Una mezcla de 3-amino-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (124 mg, 0,424 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (30 mg, 0,056 mmol) y Cs2CO3 (184 mg, 0,565 mol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM en bruto (Tr = 0,713 min; MS calc.: 495,2; MS encontrada: 496,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de ácido fórmico como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (24,1 mg, rendimiento: 17 %) en forma de un sólido de color blanco.
La CLEM se realizó en un espectrómetro de masas cuadrupolar en Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm, 2,2 ^m) funcionando en modo de ionización ES (+). Caudal: 0,8 ml/min, Tiempo de adquisición: 3 min, Longitud de onda: UV220, Temp. del horno: 50 °C, Fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de TFA] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min, la pureza es del 95,71 %, T r= 1,245 min; MS calc.: 495,2, MS encontrada: 496,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da)51,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,96 (6H, s), 3,22 (3H, s), 3,80-3,85 (2H, m), 4,35-4,40 (2H, m), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 6,96 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,06 (1H, dd,J=8,0, 1,6 Hz), 7,93 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,30 8,40 (2H, m), 8,68 (1H, s), 9,40 (1H, s a).
Ejemplo 72: 3-((1-(ciclopropNsulfoml)-2,3-dihidro-1H-pmdo[2,3-b][1,4]oxazm-7-N)ammo)-N,N,5-trimetN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida
Una mezcla de 3-cloro-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (80 mg, 0,26 mmol), 1 -(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (116 mg, 0,396 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), BrettPhos (14 mg, 0,026 mmol) y Cs2CO3 (258 mg, 0,793 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. A continuación, se añadieron a la mezcla de reacción Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol), BrettPhos (28 mg, 0,052 mmol) y Cs2CO3 (172 mg, 0,529 mmol) bajo una atmósfera de N2, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 48 h. CLEM en bruto (Tr = 0,719 min; MS calc.: 521,2; MS encontrada: 522,0 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (25 ml * 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida (18,9 mg, rendimiento: 14 %) en forma de un sólido de color amarillo.
La CLEM se realizó en un espectrómetro de masas cuadrupolar en Shimadzu LCMS 2010 (Shim-pack XR-ODS 3,0*30 mm, 2,2 ^m) funcionando en modo de ionización ES (+). Caudal: 0,8 ml/min, Tiempo de adquisición: 3 min, Longitud de onda: UV220, Temp. del horno: 50 °C, Fase móvil: del 90 % [agua 0,04 % de TFA] y el 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] al 20 % [agua 0,04 % de TFA] y el 80 % [MeCN 0,02 % de TFA] en 1,35 min, a continuación, en estas condiciones durante 0,9 min, finalmente se cambió a un 90 % [agua 0,04 % de TFA] y un 10 % [MeCN 0,02 % de TFA] y en estas condiciones durante 0,75 min la pureza es del 96,25 %, Tr = 1,307 min; m S calc.: 521,2, MS encontrada: 522,0 [M+H]+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)50,90-1,10 (4H, m), 1,54 (3H, d,J=5,6 Hz), 2,85-3,05 (7H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,35 4,45 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, d,J=7,6 Hz), 7,94 (1H, d,J=7,6 Hz), 8,35-8,40 (2H, m), 8,67 (1H, s), 9,41 (1H, s a).
Ejemplo 73: (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-9-ona
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A una suspensión de ácido 5-bromo-2-cloroisonicotínico (5,00 g, 21,2 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió gota a gota SOCl2 (8,20 g, 69,0 mmol, 5 ml) a 0 °C. La reacción se calentó a aproximadamente 20 °C y a continuación, se puso a reflujo (70 °C) durante 3 h. Se formó un ligero turbio amarillo. La TLC (EP/EtOAc =1:1, por UV) mostró que el ácido 5-bromo-2-cloroisonicotínico (Rf~0) se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha (Rf~0,5). Después de enfriar hasta 20 °C, el disolvente se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaHCOs acuoso saturado (100 ml * 2) y salmuera (100 ml), se desecó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo (5,00 g, rendimiento: 94 %) en forma de una líquido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 53,92 (s, 3H), 7,90 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Etapa 2:preparación de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se recogieron 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (90,0 g, 299 mmol), CsF (114 g, 748 mmol) y Cul (17,1 g, 89,7 mmol) en EtOAc (1000 ml), y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 10min. Se añadieron pirrolidin-2-ona (32,6 g, 383 mmol) y etan-1,2-diamina (10,8 g, 179 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 18 h. Se formó una suspensión de color azul. La TLC (EP/EtOAc = 2:1, por UV) mostró que el 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (Rf~0,9) se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha principal (Rf~0,3). La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 20 °C y a continuación, se procesó con un lote de pirrolidin-2-ona. La mezcla combinada se filtró y la torta se lavó con EtOAc (300 ml * 2). El filtrado combinado se lavó con HCl ac. 0,5 M (1000 ml), un 5 % de NH4OH (1000 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con m Tb E/PE (1:1,200 ml) durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con MTBE/PE (1:1, 50 ml) y se desecó a vacío para dar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (66,0 g, rendimiento: 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,14-2,23 (2H, m), 2,63 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,83 (2H, t,J= 7,2 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,47 7,53 (1H, m), 7,65 (1H, dd,J=11,2, 2,8 Hz)
Etapa 3:preparación de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirrolidin-2-ona
A una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (10,0 g, 38,8 mmol), B2Pin2 (14,8 g, 58,1 mmol) y KOAc (11,4 g, 116 mmol) en tolueno (200 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (2,84 g, 3,87 mmol) bajo una atmósfera de N2, y a continuación la mezcla se agitó a 100 °C durante 40 h bajo una atmósfera de N2. La solución de color rojo se volvió negra. La CLEM mostró aproximadamente un 11% de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (Tr = 0,650 min; MS calc.: 257,0; MS encontrada: 257,9 [M+H]+) remanente y el producto deseado (50% de pureza; T r= 0,698 min; MS calc.: 305,2; MS encontrada: 305,7 [M+H]+) se detectó. La mezcla se agitó a 100 °C durante otras 16 h. La CLEM mostró aproximadamente un 3,99% de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (Tr = 0,654 min; MS calc.: 257,0; MS encontrada: 257,8 [M+H]+) remanente y el producto deseado (47 % de pureza; Tr = 0,702 min; MS calc.: 305,2; MS encontrada: 305,9 [M+H]+) se detectó. La mezcla se agitó a 100 °C durante otras 16 h. La CLEM mostró que la 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (48% de pureza; Tr = 0,772 min; MS calc.: 305,2; MS encontrada: 223,9 [M-2,3-dimetilbutano]+) se detectó. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y se filtró a través de gel de sílice y se lavó con MTBE (800 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (12,0 g, en bruto) en forma de un sólido de color negro parduzco.
Etapa 4:preparación de 2-doro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo
A una suspensión de 5-bromo-2-doroisonicotinato de metilo (1,00 g, 3,99 mmol), 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (1,58 g, 5,19 mmol, en bruto) y Pd(dppf)Cl2 (292 mg, 0,399 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió «3PO4 (2,54 g, 12,0 mmol) bajo una atmósfera de N2, y a continuación, la mezcla resultante se agitó a aproximadamente 80 °C durante 16 h. Se formó una solución de color negro. La CLEM mostró que el 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo se había consumido completamente, y el MS deseado (Tr = 0,818 min; m S calc.: 348,1; MS encontrada: 348,9 [M+H]+) se detectó. La TLC (EP/EtOAc= 1:1, por UV) mostró que el 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo (Rf~0,8) se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha (Rf~0,4). La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante combi flash (EtOAc en pentano del 0 % al 50 %) para dar 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo (560 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 52,23 (2H, tt,J=8,0, 6,8 Hz), 2,68 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,92 (2H, t,J= 6,8 Hz), 7,33 (1H, t,J= 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,72 (1H, dd,J= 12,8, 2,0 Hz), 7,83 (1H, s), 8,44 (1H, s).
Etapa 5:preparación de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
A una solución de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo (550 mg, 1,58 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se añadió MeMgBr (3 M en THF, 1,16 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 20 °C y se agitó a 20 °C durante 1 h. La CLEM (ES7139-20-p1a) mostró aproximadamente un 22 % de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo (Tr = 0,676 min, min; Ms calc.: 348,1; MS encontrada: 348,8 [M+H]+) remanente y el producto deseado (43% de pureza; Tr = 0,627 min; MS calc.: 348,1; MS encontrada: 348,8 [<m>+<h>]+) se detectó. La TLC (EP/EtOAc = 1:1, por UV) mostró aproximadamente un 10% de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo (Rf~0,4) remanente y se había formado una nueva mancha (Rf~0,3). La mezcla se vertió en Nh 4CI ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml), se desecó sobre Na2SO4y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante combi flash (EtOAc en pentano del 10% al 50%) para dar 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (150 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 51,44 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,71 (1H, s), 2,15-2,35 (2H, m), 2,69 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,92 (2H, t,J= 7,2 Hz), 7,22 (1H,J= 8,4 Hz), 7,47 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, dd,J=11,6 Hz, 2,0 Hz), 7,70 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Etapa 6:preparación de 1-(3-cloro-5,5-dimetil)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,287 mmol) en THF (3 ml) se añadió NaH (24 mg, 0,59 mmol, al 60 % en aceite mineral) a aproximadamente 25 °C, y a continuación, la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se formó una suspensión de color amarillo. La TLC (EP/EtOAc =1:1, por UV) mostró que la 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha. Se añadió NH4CI sat. ac. (10 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3 ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con un 0-100 % de EtOAc en pentano para dar 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (110 mg, rendimiento: 78%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,64 (6H, s), 2,15-2,30 (2H, m), 2,66 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,90 (2H, t,J=7,2 Hz), 7,17 (1H, s), 7,32 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,46 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,70 (1H, s).
Etapa7: preparación de (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
A una suspensión de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (47 mg, 0,23 mmol) y Cs2CO3 (149 mg, 0,456 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), BrettPhos (16 mg, 0,030 mmol) bajo N2, y a continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CL<e>M mostró que la 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y un 62 % del producto deseado (Tr= 0,585 min, MS calc.: 497,2; m S encontrada: 498,1 [M+H]+) se detectó. La mezcla se diluyó con DcM/MeOH (10:1, 10 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1,5 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) para dar (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (42 mg, rendimiento: 54 %; 0,514 sal de FA) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,55 (6H, d,J= 2,4 Hz), 1,64-1,75 (1H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,33 2,35 (2H, m), 2,59-2,65 (1H, m), 2,67-2,73 (1H, m), 3,81-3,94 (3H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,58 (1H, dd,J= 10,8 Hz, 3,2 Hz), 6,74 (1H, s), 7,29 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,16 (0,5H, s), 8,38 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,62 (1H, s), 8,97 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,29 (1H, s).
Ejemplo 74: 1 -(3-((1 -(ciclopropMsulfonM)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazm-7-M)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)metanol
A una solución de 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo de metilo (13,0 g, 51,9 mmol) en THF (100 ml) se añadió NaBH4 (7,85 g, 208 mmol) y LiCl (8,80 g, 208 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó a aproximadamente 25 °C y se agitó durante 64 h. Se formó una suspensión de color blanco. La TLC (EP/EtOAc= 1:1, por UV) mostró que el 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha. La mezcla se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para dar (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)metanol (10,7 g, 92 % rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,07 (1H, s a), 4,77 (2 H, d,J= 4,8 Hz), 7,60 (1H, s), 8,44 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)metanol (9,70 g, 43,6 mmol) y 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (19,14 g, 45,8 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3,56 g, 4,36 mmol) y Na2CO3 (13,9 g, 131 mmol) en dioxano (150 ml)/H2O (30 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de suspensión de color negro. La TLC (EtOAc/EtOAc =1:1, por UV) mostró que el (5-bromo-2-cloropiridin-4-il)metanol se había consumido completamente y se detectó una nueva mancha principal con mayor polaridad. La mezcla se combinó con el último lote, y la mezcla combinada se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante Combi Flash (eluyendo con EtOAc en pentano del 0 % al 100 %) para dar 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (4,5 g, 29 %) en forma de un sólido de color gris.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,87 (1H, t,J= 6,0 Hz), 2,17-2,28 (2H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 4,60 (2H, d,J= 6,0 Hz), 7,23 (1H, t,J= 8,4 Hz), 7,41-7,48 (1H, m), 7,66-7,74 (2H, m), 8,21 (1H, s)
Etapa 3:preparación de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (4,50 g, 14,0 mmol) en THF (100 ml) se añadió NaH (1,68 g, 42,1 mmol, al 60 % en aceite mineral) a aproximadamente 25 °C, y a continuación, la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. Se formó una suspensión de color amarillo. La TLC (EP/EtOAc =1:1, por UV) mostró que la 1-(4-(6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha. Se añadió n H4CI sat. ac. (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 3 ). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 0-10 % de MeOH en DCM para dar 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,3 g, 55 % rendimiento) en forma de un sólido de color gris.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3) 52,15-2,26 (2H, m), 2,21 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,90 (2H, t,J= 7,2 Hz), 5,11 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,35-7,39 (1H, m), 7,45 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,75 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,68 (s, 1H).
Etapa 4:preparación de 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), 1 -(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (109 mg, 0,341 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,853 mmol) en dioxano (5 ml) se añadieron Pd2(dba)3 (26 mg, 28 ^mol) y BrettPhos (31 mg, 57 ^mol) bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (36 % de pureza; Tr = 0,727 min; MS calc.: 519,2; MS encontrada: 519,9 [M+H]+) se detectó. La TLC (DCM/MeOH = 10:1, por UV) mostró que la 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha. La mezcla se diluyó con DCM/MeOH (10:1,30 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1, 10 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante Combi Flash (MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para dar el producto en bruto, que se trituró con MeCN (7 ml) a 25 °C durante 2 h. La mezcla se filtró, y la torta se lavó con MeCN (2 ml). El sólido se trituró con DMSO/H2O (2 ml/5 ml) a 20 °C durante 1 h y se filtró. La torta se lavó con MeCN (2 ml) y se desecó a presión reducida para dar 1-(3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (45,8 mg, 30 % rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 51,03-1,12 (4H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 2,87-2,95 (1H, m), 3,81-3,88 (4H, m), 4,41 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,09 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,87 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,37 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 9,31 (1H, s a).
Ejemplo 75:(S)-2-((8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pmdo[2,3-b]pirrolo [1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
A una suspensión de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,27 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (66 mg, 0,32 mmol) y Cs2CO3 (260 mg, 0,796 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (24 mg, 0,027 mmol), BrettPhos (29 mg, 0,053 mmol) bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (Tr = 0,676 min; MS calc.: 469,2; MS encontrada: 470,0 [M+H]+) se detectó. La mezcla se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 10 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1, 5 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se trituró con DMSO/MECN/MeOH (1:1:1, 5 ml) y se filtró. La torta se lavó con MECN (2 ml) y el sólido se trituró con MECN (2 ml) durante 16 h a 25 °C. La mezcla se filtró y la torta se lavó con MECN (1 ml) y se desecó a presión reducida para dar (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (31 mg, 24 % rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,65-1,75 (1H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,17-2,28 (1H, m), 2,35-2,48 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 2,62-2,67 (1H, m), 3,80-3,94 (3H, m), 4,03-4,13 (1H, m), 4,58 (1H, dd,J= 10,8 Hz, 3,2 Hz), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,41 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,59 (1H, s), 8,96 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,29 (1H, s a).
Ejemplo 76: 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (97 mg, 0,34 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,853 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM que la mostró -(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (Tr = 0,707 min; MS calc.: 469,2; MS encontrada: 484,0 [M+H]+) se detectó. La mezcla se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 10 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1,5 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se trituró con<d>M<s>O/MECN (1:1,5 ml) y se filtró. La torta se lavó con MECN (2 ml) y el sólido se trituró con MECN (2 ml) durante 16 h a 25 °C. La mezcla se filtró y la torta se lavó con MECN (1 ml). La torta se trituró con MECN (3 ml) a 25 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y la torta se lavó con MECN (1 ml). La torta se liofilizó durante 18 h para dar 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,6 mg, 23 % rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 50,90-1,04 (4H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 2,17-2,26 (1H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,94-4,03 (2H, m), 4,37 (2H, t,J= 4,0 Hz), 5,08 (2H, s), 6,64 (1H, s), 7,30-7,40 (2H, m), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,20 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,62 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,27 (1H, s).
Ejemplo 77:7-((8-(2-oxopirroMdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-M)ammo)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo
A una suspensión de 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (93 mg, 0,34 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,853 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (Tr = 0,696 min; MS calc.: 473,2; MS encontrada: 474,0 [M+H]+) se detectó. La mezcla se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 10 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1,5 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se trituró con<d>M<s>O/MECN (1:1,5 ml) y se filtró. La torta se lavó con MECN (2 ml) y el sólido se trituró con MECN (2 ml) durante 16 h a 25 °C. La mezcla se filtró y la torta se lavó con MECN (1 ml) y se desecó a presión reducida para dar 7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (32,6 mg, 24% rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 52,01-2,11 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,79 (3H, s), 3,81-3,89 (4H, m), 4,32 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,26 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 8,64-8,69 (1H, m), 9,22 (1H, s a).
Ejemplo 78: 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (100 mg, 0,341 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,853 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La C<l>E<m>mostró que la 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (Tr = 0,693 min; MS calc.: 493,1;<m>S encontrada: 494,0 [M+H]+) se detectó. La mezcla se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 10 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1,5 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (columna: DuraShell 150*25 mm*5 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-MECN]; % de B: 30 %-50% ,10min) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (46,6 mg, 32 % rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 52,00-2,10 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,22 (3H, s), 3,81-3,89 (4H, m), 4,34-4,39 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,36 (2H, s), 8,59 (1H, s), 9,29 (1H, s a).
Ejemplo 79: 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de 1-(3-amino-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,28 mmol), 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (l09 mg, 0,341 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,853 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), BrettPhos (31 mg, 0,057 mmol) bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y el producto deseado (Tr = 0,731 min; MS calc.: 521,2;<m>S encontrada: 521,9 [M+H]+) se detectó. La TLC (DCM/MeOH = 10:1, por UV) mostró que la 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona se había consumido completamente y se había formado una nueva mancha. La mezcla se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 10 ml) y se filtró. La torta se lavó con DCM/MeOH (10:1, 5 ml). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante Combi Flash (MeOH en DCM del 0 % al 10 %) para dar el producto en bruto, que se purificó mediante una HPLC prep. (columna: DuraShell 150*25 mm*5 um; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-MECN]; % de B: 25 %-45 %, 10 min) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (41 mg, 28% rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 51,35 (6H, d,J=6,8 Hz), 2,00-2,13 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,72 3,80 (1H, m), 3,80-3,89 (4H, m), 4,35 (2H, t,J=4,0 Hz), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J=8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,87 (1H, d,J=8,8 Hz), 8,30 (2H, dd,J=10,8 Hz, 2,4 Hz), 8,57 (1H, s), 9,29 (1H, s a).
Ejemplo 80: 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído
A una solución de LDA (2 M en THF, 296 ml) en THF (500 ml) se añadió una solución de 5-bromo-2-cloropiridina (95,0 g, 493 mmol) en THF (200 ml) gota a gota a -75 °C durante un periodo de 2,5 h bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a -75 °C durante 1 horas. A continuación se añadió DMF (49 ml, 641 mmol) durante un periodo de 1 hora, y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Se formó una solución de color negro. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La reacción se inactivó mediante la adición de ácido acético (50 % en peso en THF, 100 ml) a -75 °C seguido de un calentamiento a entre -40 y -30 °C a lo largo de 2 h. A la reacción se añadió lentamente H2O (300 ml) y, a continuación, se extrajo con EtOAc (500 ml * 3). La fase orgánica combinada se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (5 % de EtOAc en pentano) para dar el producto impuro (50 g) en forma de un sólido de color amarillo. El sólido se lavó con PE (50 ml * 3) para dar 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (30,0 g, rendimiento: 28 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,81 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,10 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se recogieron 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (90,0 g, 299 mmol), CsF (114 g, 748 mmol) y CuI (17,1 g, 89,7 mmol) en EtOAc (1000 ml), y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 10min. Se añadieron pirrolidin-2-ona (32,6 g, 383 mmol) y etan-1,2-diamina (10,8 g, 179 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 18 h. Se formó una suspensión de color azul. La TLC mostró que el 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno se había consumido completamente. La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 20 °C, y a continuación, se procesó con la reacción del último lote. La mezcla combinada se filtró y la torta se lavó con EtOAc (300 ml x 2). El filtrado combinado se lavó con HCl ac. 0,5 M (1000 ml), un 5 % de NH4OH (1000 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con MTb E/PE (1:1,200 ml) durante 30 min y se filtró. El sólido se lavó con MTBE/PE (50 ml) y se desecó a vacío para dar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (66,0 g, rendimiento: 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,14-2,23 (2H, m), 2,63 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,83 (2H, t,J= 7,2 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,47 7,53 (1H, m), 7,65 (1H, dd,J=11,2 Hz, 2,8 Hz)
Etapa 3:preparación de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (56,0 g, 217 mmol), B2Pin2 (66,1 g, 260 mmol), KOAc (63,9 g, 650 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (7,94 g, 10,8 mmol) en tolueno (800 ml) se agitó a 100 °C durante 55 h bajo una atmósfera de N2. La solución de color rojo se volvió negra gradualmente. CLEM (Tr = 0,690 min; MS calc.: 305,2; MS encontrada: 305,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y se filtró a través de gel de sílice y se lavó con MTBE (1,5 l). El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (75,0 g, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco.
Etapa 4:preparación de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldehído
Se recogieron 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (20,0 g, 90,7 mmol), 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (33,4 g, en bruto), Pd(PPh3)4 (3,15 g, 2,72 mmol) y K2CO3 (37,6 g, 272 mmol) en MeCN (400 ml) y H2O (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr = 0,649 min; Ms calc.: 318,1; MS encontrada: 318,8 [M+H]+). Una vez enfriada a 20 °C, la mezcla se diluyó con salmuera semisaturada (120 ml) y EtOAc (150 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Los orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un tapón de sílice y se concentraron. El residuo se combinó con el último lote, se purificó mediante combi flash (50 % de DCM en PE) para dar 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldehído (47,0 g, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5:preparación de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il]-3-fluorofenil]pirrolidin-2-ona
Se añadió lentamente MeMgBr (3 M en Et2O, 47 ml) a una solución de 2-cloro-5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinaldehído (30,0 g, en bruto) en THF (500 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno para dar una suspensión de color negro. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. CLEM (Tr = 0,608 min; MS calc.: 334,1; MS encontrada: 334,9 [M+H]+). Se añadió NH4Cl sat. ac. (200 ml) seguido de EtOAc (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (180 ml x 2). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (31,0 g, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco.
Etapa 6:preparación de 1-(3-doro-5-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió NaH (4,78 g, 119 mmol, al 60%en aceite mineral) a una solución de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (20,0 g, en bruto) en THF (300 ml) a 20 °C, y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 16 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr = 0,665 min; MS calc.: 314,1; MS encontrada: 314,9 [M+H]+). Se añadió NH4Cl sat. ac.(80 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 m l* 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (88 % de EtOAc en pentano) para dar el producto impuro (10,0 g), a continuación, se purificó mediante combi flash (8 % de EtOAc en DCM) para dar 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (7,80 g, rendimiento: 21 % en cuatro etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa7: preparación de 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (7 mg, 0,01 mmol) y BrettPhos (9 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), pirimidin-5-amina (18 mg, 0,19 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2CO3 (155 mg, 0,476 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,605 min; MS calc.: 373,2; MS encontrada: 373,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (13,8 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 51,55 (3H, d,J=6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, superposición con el DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,31 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,72 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,16 (2H, s), 9,64 (1H, s a).
Ejemplo 81: 1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol) y BrettPhos (13 mg, 0,025 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (49 mg, 0,30 mmol) en dioxano (5 ml) y Cs2cO 3 (248 mg, 0,762 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,702 min; MS calc.: 440,2; MS encontrada: 440,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una h PLc prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (25,0 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 51,53 (3H, d,J=6,8 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,52 (2H, superposición con el DMSO), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d,J =8,4 Hz), 8,42 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,79 (1H, t,J =2,0 Hz), 8,94 (1H, d,J = 2,4Hz), 9,85 (1H, s a).
Ejemplo 82: 1-(3-((1-(cidopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (581 mg, 0,635 mmol) y XantPhos (735 mg, 1,27 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-doro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirrolidin-2-ona (4,00 g, 12,7 mmol), BocNH2 (1,94 g, 16,5 mmol) en dioxano (80 ml) y Cs2CO3 (10,3 g, 31,7 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr= 0,680 min; MS calc.: 395,2; MS encontrada: 396,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml), se filtró y se concentró para dar (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (6,00 g, en bruto) en forma de una goma de color negro parduzco. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2:preparación de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución agitada (5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (5,01 g, en bruto) en DCM (40 ml) se añadió HCl/EtOAc (4 M, 300 ml) a 20 °C. La solución amarilla se volvió una suspensión, la mezcla de reacción se agitó durante 20 h. CLEM (Tr = 0,522 min; MS calc.: 295,1; MS encontrada: 295,8 [M+H]+). La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en EtOAc) para dar 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,62 g, rendimiento: 70 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona
En un vial aparte, a una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (240 mg, 2,79 mmol) en DCM (2 ml), DMF (25 mg, 0,35 mmol), se añadió cloruro de oxalilo (0,3 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 0,5 horas. Se formó una solución de color amarillo claro. La mezcla se concentró para dar cloruro de ciclopropanocarbonilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo.
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina en DCM (6 ml) se añadió Et3N (0,5 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y a continuación, se añadió el cloruro de ciclopropanocarbonilo en bruto resultante en DCM (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a continuación lentamente hasta 20 °C, se agitó a 20 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. La solución incolora se volvió gradualmente de color amarillo. CLEM (Tr= 0,601 min; MS calc.: 282,0; MS encontrada: 282,6 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró junto con el último lote. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en DCM) para proporcionar (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (240 mg, rendimiento: 92 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 50,95-1,01 (2H, m), 1,17-1,23 (2H, m), 1,89-1,20 (1H, m), 4,02 (2H, t,J= 4,8 Hz), 4,46 (2H, t,J= 4,8 Hz), 8,06 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,20 (1H, s a).
Etapa 4:preparación de 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), (7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)(ciclopropil)metanona (58 mg, 0,20 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2CO3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,598 min; MS calc.: 497,2; MS encontrada: 498,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (20,2 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 0,92-0,99 (4H, m), 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,03-2,09 (2H, m), 2,20-2,33 (1H, m), 2,54 (2H, superposición con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,96-4,00 (2H, m), 4,37 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,24 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,4, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,87 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,20 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,28 (1H, s a).
Ejemplo 83: 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -N)-SH-cromeno[4,3-c]piridm-3-M)ammo)-2,3-dihidro-1H-pmdo[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo
Etapa 1:preparación de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (1,00 g, 4,65 mmol) en piridina (15 ml) se añadió carbonocloridato de metilo (659 mg, 6,98 mmol) bajo nitrógeno a 20 °C. La mezcla resultante se agitó durante 16 h. Se formó una solución de color naranja. La CLEM mostró que la 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina no se había consumido. A continuación, se añadieron gota a gota carbonocloridato de metilo (659 mg, 6,98 mmol) y DMAP (113 mg, 0,930 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 40 h a 20 °C. La CLEM mostró que la 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina aún no se había consumido. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 20 h. CLEM (Tr = 0,602 min; MS calc.: 274,0; MS encontrada: 274,8 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (45% de DCM en PE (1 % de EtaN como aditivo)) para dar 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (785 mg, rendimiento: 62 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 53,86 (3H, s), 3,93 (2H, t,J= 5,6 Hz), 4,38 (2H, t,J= 4,8 Hz), 7,98 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,56 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 7 bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (46 mg, 0,17 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2CÜ3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 6 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,583 min; MS calc.: 487,2; MS encontrada: 487,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con Dc M (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2Ü como aditivo) y se liofilizó para dar 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (12,1 mg, rendimiento: 15 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,52 (2H, superposición con el DMSÜ), 3,78 (3H, s), 3,81-3,88 (4H, m), 4,31 (2H, t,J= 4,0 Hz), 5,24 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,25 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,60 (1H, s), 8,67 (1H, s a), 9,23 (1H, s a).
Ejemplo 84: 1 -(3-((1 -isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (600 mg, 2,79 mmol) en DCM (5 ml) se añadió piridina (1,1 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y, a continuación, se añadió cloruro de isobutirilo (595 mg, 5,58 mmol) en DCM (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a continuación lentamente hasta 10 °C, se agitó a 10 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La solución incolora se convirtió gradualmente en una solución de color naranja. CLEM (Tr = 0,603 min; MS calc.: 286,0; MS encontrada: 286,7 [M+H]+). El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en DCM) para dar 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (700 mg, rendimiento: 88 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 1,21 (6 H, d,J =6,8 Hz), 2,94-2,97 (1H, m), 3,93 (2H, t,J = 4,4Hz), 4,44 (2H, t,J = 4,8Hz), 8,05 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,44 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 1-(3-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2 -ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona (58 mg, 0,20 mmol) en dioxano (4 ml) y Cs2CO3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,604 min; MS calc.: 499,2; MS encontrada: 500,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,9 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,13 (6 H, d,J= 6,4 Hz), 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,57 (2H, superposición con el DMSO), 3,10-3,30 (1H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,92 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,35 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,24 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8 ,8 , 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,26 (1H, s), 8,57 (2H, s), 9,24 (1H, s a).
Ejemplo 85: 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (1,00 g, 4,65 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaH (558 mg, 14,0 mmol, al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora, y a continuación se enfrió hasta 0 °C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota cloruro de propan-2-sulfonilo (1,33 g, 9,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 20 °C, se agitó a 20 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una mezcla de color negro. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (25 ml x 3 ), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se combinó con el último lote, se purificó mediante combi flash (30 % de EtOAc en pentano (1 % de Et3N como aditivo)) para dar 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (610 mg, rendimiento: 34 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 51,44 (6 H, d,J= 7,2 Hz), 3,37-3,48 (1H, m), 3,84 (2H, t,J= 4,4 Hz), 4,44 (2H, t,J= 4,4 Hz), 7,99 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,02 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 2:preparación de 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5Hcromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 7-bromo-1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (65 mg, 0,20 mmol) en dioxano (4 ml) y Cs2CÜ3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,614 min; MS calc.: 535,2; MS encontrada: 536,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2Ü como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-bn1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (42,8 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSÜ-^) 5 1,34 (6H, d,J= 6,8 Hz), 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,01-2,08 (2H, m), 2,56 (2H, superposición con el DMSÜ), 3,71-3,78 (1H, m), 3,80-3,85 (4H, m), 4,34 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,26 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,29 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 9,28 (1H, s a).
Ejemplo 86: 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
A una solución de 7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (500 mg, 2,33 mmol) en piridina (15 ml) se añadió cloruro de pivaloilo (700 mg, 5,81 mmol) bajo nitrógeno a 20 °C. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. Se formó una solución de color naranja. c Le M (Tr = 0,653 min; MS calc.: 300,0; MS encontrada: 300,7 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró. El residuo se combinó con el último lote, se purificó mediante combi flash (50 % de DCM en PE (1 % de Et3N como aditivo)) para dar 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (680 mg, rendimiento: 89 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2:preparación de 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 1-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-N)-2,2-dimetilpropan-1-ona (49 mg, 0,16 mmol) en dioxano (4 ml) y Cs2CO3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 15 min y se añadió a la mezcla de reacción previa junto con Cs2CO3 adicional (165 mg, 0,508 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 18 h. CLEM (Tr= 0,605 min; MS calc.: 513,2; MS encontrada: 514,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225% de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (16,0 mg, rendimiento: 19 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 51,32 (9H, s), 1,52 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, superposición con el DMSO), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 4,02 (2H, t,J= 4,0 Hz), 4,35 (2H, t,J= 4,4 Hz), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,64 (1H, s), 7,29 (1H, dd,J=8,4, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,28 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,34 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 9,17 (1H, s a).
Ejemplo 87: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida
A una solución de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (1,00 g, 4,90 mmol) en piridina (15 ml) se añadió anhídrido acético (528 mg, 5,18 mmol) gota a gota a 0 °C. Y la mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 12 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,813 min; MS calc.: 243,9; MS encontrada: 246,7 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante combi flash (10 % de EtOAc en pentano (1 % de Et3N como aditivo)) para dar N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (1,05 g, rendimiento: 87 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,23 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,60 (1H, s a), 7,89 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,78 (1H, d,J= 2,0 Hz).Etapa 2:preparación de N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) y BrettPhos (29 mg, 0,054 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,27 mmol), N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (79 mg, 0,32 mmol) en dioxano (5 ml) y Cs2CÜ3 (265 mg, 0,813 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante l6 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,586 min; MS calc.: 459,2; MS encontrada: 460,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2Ü como aditivo) y se liofilizó para dar N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida (50,2 mg, rendimiento: 40%) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSÜ-da) 51,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,52 (2H, superposición con el DMSÜ), 3,84 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,91 (3H, s), 5,23 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,8, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,32 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,56-8,59 (2H, m), 9,16 (1H, s a), 9,35 (1H, s a).
Ejemplo 88: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)metansulfonamida
Una solución de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (1,00 g, 4,93 mmol) y piridina (7,4 ml, 91 mmol) se agitó en DCM (25 ml), a continuación, se añadió MsCl (564 mg, 4,93 mmol) a la solución anterior a 0 °C, que se agitó a 20 °C durante 16 h. Se formó una solución de color pardo. CLEM (Tr= 0,582 min; MS calc.: 280,0; MS encontrada: 280,7 [M+H]+). La solución se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se desecó sobre Na2SÜ4. El residuo se purificó mediante Combi Flash (20 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)metansulfonamida (1,06 g, rendimiento: 77 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 53,04 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,74 (1H, s a), 7,89 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,97 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) y BrettPhos (29 mg, 0,054 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,27 mmol), N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)metansulfonamida (91 mg, 0,32 mol) en dioxano (5 ml) y Cs2CÜ3 (265 mg, 0,813 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,590 min; MS calc.: 495,2; MS encontrada: 496,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2Ü como aditivo) y se liofilizó para dar N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida (22,0 mg, rendimiento: 16 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSÜ-d6) 5 1,52 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,51 (2H, superposición con el DMSÜ), 3,03 (3H, s), 3,83 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,88 (3H, s), 5,24 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,64 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,98 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,33 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,50 (1H, s), 9,05 (1H, s a), 9,22 (1H, s a).
Ejemplo 89: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilacetamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en dioxano (3 ml) se agitó a 50 °C durante 15 minutos bajo N2. A continuación, se añadieron Cs2CO3 (165 mg, 0,51 mmol), 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol) y N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-N-metilacetamida (44 mg, 0,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. Se formó una suspensión de color negro. CLEM la pureza del producto deseado (Tr= 716 min; MS calc.: 473,5; MS encontrada: 474,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y a continuación, se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una H<p>LC prep. (fase normal, hexano-EtOH) y se liofilizó para dar N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilacetamida (12,0 mg, rendimiento: 15 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 51,51 (3H, d,J= 6,8 Hz), 1,74 (3H, s), 2,03-2,09 (2H, m), 2,52 (2H, superposición con el DMSO), 3,05 (3H, s), 3,83 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 5,25 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 2,0, 8,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,0 Hz), 8,18 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,39 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,30 (1H, s a).
Ejemplo 90: N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida (60 mg, 0,20 mmol) en dioxano (4 ml) y Cs2CO3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr= 0,603 min; MS calc.: 509,2; MS encontrada: 510,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una Hp LC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para el producto impuro (50 mg), a continuación, se purificó mediante una Hp LC prep. (fase normal, hexano-EtOH) y se liofilizó para dar N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida (25,6 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,52 (3H, d,J= 6,0 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,55 (2H, superposición con el DMSO), 3,05 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,84 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,91 (3H, s), 5,25 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,4, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,13 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,43 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,64 (1H, s), 9,29 (1H, s a).
Ejemplo 91: 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 3-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (48 mg, 0,20 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2cO 3 (165 mg, 0,508 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,615 min; MS calc.: 450,1; MS encontrada: 451,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una h PLc prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (9,0 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, superposición con el DMSO), 3,32 (3H, s), 3,85 (2H, t,J= 8,0 Hz), 5,32 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,80 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,94 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,58 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,77 (1H, s), 8,88 (1H, t,J= 2,0 Hz), 9,03 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,95 (1H, s a).
Ejemplo 92: 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una mezcla de 5-bromoquinolina (2,00 g, 9,61 mmol) en DMSO (10 ml) se añadió Cul (1,83 g, 9,61 mmol) y DABCO (2,16 g, 19,2 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y se agitó a 130 °C durante 36 h. Se formó una suspensión de color pardo. La reacción se repitió para aumentar la cantidad de suspensión de color pardo en bruto. Las mezclas en bruto se combinaron y se filtraron. El filtrado se diluyó con H2O (60 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa combinada se lavó con salmuera (30 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc en pentano del 0 al 20 %) para dar 5-(metiltio)quinolina (900 mg, rendimiento: 9 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2:preparación de 5-(metilsulfonil)quinolina
A una mezcla de 5-(metiltio)quinolina (900 mg, 1,68 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió mCPBA (905 mg, 4,20 mmol, 80 % de pureza) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h para dar una solución incolora. La TLC (EP/EtOAc = 1/1) mostró que el material de partida se había consumido y se había formado una mancha más polar (Rf = 0,20). A la mezcla se añadió Na2S2O3 sat. (10 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml x 3 ). La capa combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró, el residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc en pentano del 0 al 50 %) para dar 5-(metilsulfonil)quinolona (300 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,21 (3H, s), 7,65 (1H, dd,J=8,8, 4,0 Hz), 7,88 (1H, dd,J= 8,4, 7,2 Hz), 8,41 (1H, dd,J=7,6, 1,6 Hz), 8,45 (1H, d,J= 9,2 Hz), 8,78 (1H, dd,J=4,4, 1,6 Hz), 9,14 (1H, d,J= 8,8 Hz).
Etapa 3:preparación de 3-yodo-5-(metilsulfonil)quinolina
A una solución de 5-(metilsulfonil)quinolona (300 mg, 1,45 mmol) en MeCN (5 ml) se añadió l2 (440 mg, 1,74 mmol) y TBHP (1,49 g, 11,6 mmol, 70 % de pureza en H2O). La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h para dar una solución de color pardo. A la mezcla se añadió TBHP (298 mg, 2,32 mmol, 70 % en H2O) y se agitó durante otras 24 h. A la mezcla de reacción se añadió Na2S2O3 sat. (40 ml), se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2sO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc en pentano del 0 al 50 %) para dar 3-yodo-5-(metilsulfonil)quinolina (180 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,20 (3H, s), 7,88 (1H, dd,J=8,8, 7,6 Hz), 8,41-8,36 (2H, m), 9,19 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,50 (1H, d,J=1,2 Hz).
Etapa 4:preparación de 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,338 mmol) y 3-yodo-5-(metilsulfonil)quinolina (124 mg, 0,372 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió Pd2(dba)3 (31 mg, 0,033 mmol) BrettPhos (36 mg, 0,067 mmol) y Cs2CO3 (331 mg, 1,02 mmol), se purgó y se desgasificó con N23 veces. La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que el material de partida se había consumido y la pureza de producto deseado (Tr = 0,779 min; MS calc.: 500,6; MS encontrada: 501,3 [M+H]+). La mezcla se diluyó con H2O (20 ml), se extrajo con DCM (20 ml x 3 ). La capa combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (MeOH en DCM del 0 al 5 %) para dar un sólido de color naranja. Se trituró con MeCN (5 ml x 3 ), se filtró y se puso a vacío para dar 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (82 mg, rendimiento: 48 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,58 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,05-2,09 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,44 (3H, s), 3,86 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,34 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,36 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,43 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,73 (1H, dd,J= 8,0, 7,6 Hz), 7,96 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,22 (1H, dd,J= 3,6, 1,2 Hz), 8,26 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,76 (1H, s), 9,22 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,52 (1H, d,J= 2,8 Hz), 10,10 (1H, s)
Ejemplo 93: 7-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-1H-pmdo [2,3-b] [1,4] oxazin-2(3H)-ona
7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) y BrettPhos (29 mg, 0,054 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,27 mmol), 7-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (117 mg, 0,325 mmol) en dioxano (7 ml) y Cs2CO3 (176 mg, 0,542 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,718 min; MS calc.: 573,2; MS encontrada: 574,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con dioxano (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc) para dar 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (145 mg, rendimiento: 93 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2:preparación de 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
A una solución de 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (145 mg, 0,253 mmol) en DCM (5 ml) se añadió T<f>A (3,9 ml, 53 mmol) a 10 °C, y se agitó a 10 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con MeOH (5 ml), y a continuación, se añadió etilendiamina (576 mg, 5,05 mmol) a 10 °C. El residuo se agitó a 10 °C durante 16 h. La solución de color amarillo se volvió blanca gradualmente. La CLEM en bruto mostró que la pureza del producto era del 92 % (Tr = 0,553 min, MS calc.: 443,2; MS encontrada: 443,9 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona (11,5 mg, rendimiento: 10 %) en forma de un sólido de color rojo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,53 (2H, superposición con el DMSO), 3,83 (2H, t,J= 8,0 Hz), 4,70 (2H, s), 5,24 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,77 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,06 (1H, d,J=2,0 Hz), 8,59 (1H, s), 9,32 (1H, s a), 10,86 (1H, s a).
Ejemplo 94: 1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmol) y BrettPhos (33 mg, 0,061 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (90 mg, 0,30 mmol), acetato de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-2-oxoetilo (100 mg, 0,317 mmol) en dioxano (5 ml) y Cs2CO3 (298 mg, 0,914 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. Se formó una mezcla de color negro parduzco. La TLC indicó que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (1 % de Et3N en EtOAc), a continuación, el producto impuro (50 mg) se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (5,9 mg, rendimiento: 5 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,50 (3H, d,J=5,6 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,58 (2H, superposición con el DMSO), 3,25 3,29 (2H, m), 3,83 (2H, t,J=6,0 Hz), 4,17-4,24 (2H, m), 5,21 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,09 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,30 (1H, d,J= 7,6 Hz), 7,36 (2H, d,J= 4,8 Hz), 7,59 (1H, s), 7,83 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,55 (1H, s a), 8,94 (1H, s a).
Ejemplo 95: 4-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)morfolm-3-ona
Etapa 1:preparación de 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-3-ona
Una solución de Pd2(dba)3 (322 mg, 0,352 mmol) y XantPhos (204 mg, 0,352 mmol) en dioxano (10 ml) se agitó a 50 °C durante 5 min bajo N2. A continuación, se añadieron a la solución 3,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,20 mmol), morfolin-3-ona (356 mg, 0,352 mmol) y Cs2CO3 (2,30 g, 7,00 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. Se formó un sólido color negro parduzco. La TLC (EtOAc/PE = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido completamente y se había formado un nuevo punto en Rf = 0,28. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. Las cantidades de producto en bruto se incrementaron usando el mismo procedimiento. Las cantidades combinadas del bruto se purificaron a continuación mediante combi flash (con un 6 % de EtOAc en pentano) para dar 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-3-ona (510 mg, rendimiento: 51 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,81 (2H, t,J= 5,2 Hz), 4,05 (2H, t,J= 5,2 Hz), 4,36 (2H, s), 7,97 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,57 (2H, dd,J=4,0, 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) y BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) en dioxano (3 ml) se agitó a 50 °C durante 5 min bajo N2. A continuación, se añadieron a la mezcla Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol), 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol) y 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-3-ona (79 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 18 h bajo N2. Se formó una suspensión de color negro. La CLEM mostró que el material de partida se había consumido completamente, y la pureza del producto deseado (Tr = 0,567 min; MS calc.: 471,2; MS encontrada: 472,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)morfolin-3-ona (27 mg, rendimiento: 24% ) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,53 (3H, d,J= 2,4 Hz), 2,01-2,08 (2H, m), 2,50 (2H, superposición con el DMSO), 3,78 (2H, t,J= 5,2 Hz), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 4,01 (2H, t,J= 5,2 Hz), 4,52 (2H, s), 5,27 (1H, c,J= 6,6 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,17 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,35 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,68 (2H, m), 9,58 (1H, s a).
Ejemplo 96: 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina
A una solución de 3,5-dibromopiridina (1,10 g, 4,60 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió morfolina (200 mg, 2,30 mmol), CS2CO3 (1,10 g, 3,20 mmol), XantPhos (39 mg, 0,068 mmol) y Pd2(dba)3 (62 mg, 0,068 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con N2 tres veces, y a continuación se agitó a 90 °C durante 5 h bajo N2. Se formó una suspensión de color amarillo. La placa 1 de la TLC (EtOAc/PE = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido y se habían formado nuevas manchas en Rf = 0,22 y 0,82. La CLEM mostró que el material de partida casi se había consumido y la pureza del producto deseado (Tr = 0,439 min; MS calc.: 242,0; MS encontrada: 244,7 [M+H]+). Se añadieron H2O (15 ml) y DCM (20 ml) a la mezcla de reacción y a continuación, se separó. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml) se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante combi flash (50 % de EtOAc en pentano) y se concentró para dar 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (300 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 53,21 (4H, t,J= 5,2 Hz), 3,87 (4H, t,J= 4,8 Hz), 7,30 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,16 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,21 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 2:preparación de 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una mezcla de Pd2(dba)3 (15 mg, 0,017 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió
BrettPhos (18 mg, 0,034 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con N2, y a continuación se agitó a 50 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (54 mg, 0,22 mmol) y Cs2CO3 (165 mg, 0,500 mmol), y a continuación, se agitó a 100 °C durante 18 h bajo N2. Se formó una suspensión de color negro. La CLEM mostró que el material de partida se había consumido completamente y la pureza del producto deseado (Tr = 0,701 min; MS calc.: 457,1; MS encontrada: 458,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (27,7 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,52 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,50 (2H, superposición con el DMSO), 3,15 (4H, t,J= 4,8Hz), 3,77 (4H, t,J= 4,8 Hz), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,26 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,72 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J= 8,4, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,87 (3H, dd,J= 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,28 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 9,32 (1H, s a).
Ejemplo 97: 1 -(5-metil-3-((5-metilpiridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (15 mg, 0,017 mmol) y BrettPhos (18 mg, 0,034 ^mol) en dioxano (2 ml) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. La mezcla resultante se agitó 50 °C durante 30 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (53 mg, 0,17 mmol), 5-metilpiridin-3-amina (24 mg, 0,22 mmol). Y a continuación, la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h bajo N2. Se formó una suspensión de color negro. La CLEM mostró que el material de partida se había consumido completamente, y la pureza del producto deseado (Tr = 0,698 min; MS calc.: 386,1; MS encontrada: 387,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-metilpiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (14,3 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,53 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,52 (2H, superposición con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,72 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J=8,4, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,87 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,95 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,08 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,60 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,68 (1H, s), 9,36 (1H, s a).
Ejemplo 98: (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metilo
Etapa1: preparación de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de metilo
A una solución de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,78 mmol) y piridina (1,4 ml) en DCM (10 ml) se añadió cloroformiato de metilo (1,36 g, 14,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 24 °C durante 2 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,658 min; MS calc.: 230,0; MS encontrada: 230,7 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con CuSO4 acuoso al 10 % (60 ml), a continuación, se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se concentró y el producto en bruto se trituró con MTBE (13 ml) para dar (5-bromopiridin-3-il)carbamato de metilo (900 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un sólido de color gris.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,81 (3H, s), 6,93 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,40-8,75 (2H, m)
Etapa 2:preparación de (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metilo
A una suspensión de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), (5-bromopiridin-3-il)carbamato de metilo (66 mg, 0,28 mmol), BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) y Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se añadió Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,589 min; MS calc.: 445,1; MS encontrada: 446,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de<f>A como aditivo) y se liofilizó para dar (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metilo (35,5 mg, rendimiento: 32%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,54 (3H, d,J=6,8 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,5-2,53 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,72 (3H, s), 3,84 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,6 Hz), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J=8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,74 (1H, s a), 10,09 (1H, s a).
Ejemplo 99: 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea
A una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilurea (65 mg, 0,28 mmol), Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol) en dioxano (3 ml) se añadió Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) y BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una solución de color rojo. CLEM (Tr = 0,682 min; MS calc.: 444,1; MS encontrada: 445,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225% de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea (8,7 mg, rendimiento: 8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,03-2,10 (2H, m), 2,52-2,53 (2H, superpuesto con el DMSO), 2,69 (3H, d,J= 4,5 Hz), 3,85 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,31 (1H, c,J= 6,7 Hz), 6,48 (1H, d,J= 4,8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,35 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,92 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,42 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,46 (1H, d,J=1,8 Hz), 8,71 (1H, s), 8,87 (1H, d,J=1,8 Hz), 9,38 (1H, s a), 10,00 (1H, s a).
Ejemplo 100: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
E tapa 1: preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)acetamida
A una solución de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,78 mmol) en piridina (10 ml) se añadió anhídrido acético (708 mg, 6,94 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr= 0,422 min; MS calc.: 214,0; MS encontrada: 214,7 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (20 ml) a la mezcla resultante y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con NaHcO3 acuoso saturado (50 ml x 3) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar N-(5-bromopiridin-3-il)acetamida (1,21 g, rendimiento: 97 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls)52,21 (3H, s), 7,78 (1H, s a), 8,37-8,41 (1H, m), 8,42-8,47 (2H, m)
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
Una mezcla de BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) y Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) en dioxano anhidro (1 ml) se agitó a 50 °C durante 5 min bajo una atmósfera de N2. A continuación, se añadieron 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)acetamida (61 mg, 0,28 mmol) y Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol) bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color negro. CLEM (Tr = 0,721 min; MS calc.: 429,1; MS encontrada: 430,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida (31,2 mg, rendimiento: 31 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,55 (3H, d,J= 6,3 Hz), 2,04-2,12 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,52-2,53 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,5 Hz), 5,31 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,35 (1H, d,J= 8,7 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,91 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,50 (1H, d,J=1,8 Hz), 8,57 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,92 (1H, s), 9,94 (1H, s a), 10,51 (1H, s a).
Ejemplo 101: 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
A una solución de ácido 2-hidroxiacético (500 mg, 6,57 mmol) en piridina (2 ml) se añadió anhídrido acético (691 mg, 6,77 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. Se formó una solución de color amarillo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con NaHCOs acuoso saturado (10 ml) y EtOAc (20 ml), a continuación, se separó. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N para ajustarla pH = 6 y se extrajo con EtoAc (30 ml x 2), DCM (20 ml x 2). El orgánico combinado se concentró para dar ácido 2-acetoxiacético (100 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco, que se usó directamente para la etapa siguiente sin purificación.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)51,98 (3H, s), 4,09 (2H, s)
Etapa 2:preparación de (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (1,60 g, 5,42 mmol), (5-bromopiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (1,78 g, 6,50 mmol), Cs2CO3 (5,30 g, 16,3 mmol) y BrettPhos (582 mg, 1,08 mmol) en dioxano anhidro (40 ml) se añadió Pd2(dba)3 (496 mg, 0,542 mmol) bajo una atmósfera de N2. A continuación, la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color rojo. CLEM (Tr = 0,753 min; MS calc.: 487,2; MS encontrada: 488,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), THF (20 ml) y EtOAc (50 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con THF/EtOAc (30 ml x 3, 1/2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (3 % de MeOH en DCM) para dar (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (1,90 g, rendimiento: 68 %) en forma de un sólido de color rojo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,52 (9H, s), 1,58 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,11-2,20 (2H, m), 2,62 (2H, t,J=8,2 Hz), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,12 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,65 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,25 (1H, d,J= 2,1 Hz) 7,33 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,64 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,13 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,30-8,32 (2H, m), 8,51 (1H, s a).
Etapa 3:preparación de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de terebutilo (1,90 g, 3,90 mmol) en EtOAc (4 ml) se añadió HCl/EtOAc (40 ml, 4 M en EtOAc). La mezcla resultante se agitó a 20 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr= 0,571 min; MS calc.: 387,1; MS encontrada: 388,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró para dar 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,70 g, en bruto, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,53 (3H, d,J= 6,8 Hz), 1,99-2,10 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,30 (1H, c,J= 6,7 Hz), 6,94 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,2 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,61 (1H, s), 7,79 (1H, t,J= 2,1 Hz), 7,90 (1H, t,J=8,5 Hz), 8,65 (1H, s), 8,71 (1H, s), 10,47 (1H, s a), 10,95 (1H, s a), 11,90 (1H, s a).
Etapa 4:preparación de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-2-oxoetilo
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol), ácido 2-acetoxiacético (33 mg, 0,28 mmol) y<e>D<c>IHCI (54 mg, 0,28 mmol) en piridina (3 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color amarillo. C<l>E<m>(Tr= 0,692 min; MS calc.: 487,2; MS encontrada: 488,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y EtOAc (10 ml), a continuación se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). La capa orgánica combinada se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-2-oxoetilo (82 mg, en bruto) en forma de una goma de color amarillo, que se usó directamente para la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 5:preparación de 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
A una solución de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-2-oxoetilo (82 mg, 0,17 mmol) en THF/MeOH (6 ml, 2/1) se añadió NaOH acuoso 1 N (2 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,561 min; MS calc.: 445,1; MS encontrada: 446,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y H2O (5 ml), a continuación se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó, a continuación, se trituró con MeCN (0,5 ml) para dar 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida (9,9 mg, rendimiento: 13 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 51,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 1,99-2,10 (2H, m), 2,50-2,52 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,85 (2H, t,J= 8,0 Hz), 4,07 (2H, s), 5,31 (1H, c,J= 6,7 Hz), 6,80 (1H, s), 7,34 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,91 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,52 (1H, s), 8,67-8,71 (2H, m), 8,85 (1H, s), 9,77 (1H, s a), 10,14 (1H, s a).
Ejemplo 102: 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea
Una solución de piridina (0,7 ml) y trifosgeno (2,57 g, 8,66 mmol) en DCM (6 ml) se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Una solución de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) en DCM (6 ml) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió piridin-2-amina (136 mg, 1,45 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color rojo claro. La CLEM mostró la pureza de producto deseado (Tr= 0,682 min; MS calc.: 292,0; MS encontrada: 293,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), H2O (10 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con dCm (15 ml x 2) y EtOAc/THF (15 ml x 2, 2/1). La capa orgánica combinada se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (3 % de MeOH en DCM) para dar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea (100 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 57,05 (1H, t,J= 6,4 Hz), 7,45 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,78 (1H, t,J= 7,9 Hz), 8,31-8,39 (3H, m), 8,63 (1H, s), 9,70 (1H, s a), 10,98 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea
A una suspensión de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea (70 mg, 0,24 mol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (10 ml) se añadió Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión color negro parduzco. CLEM (Tr = 0,743 min; MS calc.: 507,2; MS encontrada: 508,4 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) dos veces y se liofilizó para dar 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea (4,4 mg, rendimiento: 4 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,03-2,10 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,03-7,06 (1H, m), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,54 (1H, d,J= 8,3 Hz), 7,58-7,80 (1H, m), 7,91 (1H, d,J= 8,7 Hz), 8,26 (1H, d,J= 2,2 Hz), 8,32 (1H, d,J= 4,3 Hz), 8,45 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,63 (1H, d,J= 2,2 Hz), 8,69 (1H, s), 9,20 (1H, s a), 9,52 (1H, s a), 10,57 (1H, s a).
Ejemplo 103: 1-bencil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea
Etapa 1:preparación de 1-bencil-3-(5-bromopiridin-3-il)urea
A una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (1,00 g, 5,80 mmol) y Et3N (1,6 ml) en DCM (10 ml) se añadió (isocianatometil)benceno (924 mg, 6,94 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color blanco. CLEM (Tr = 0,601 min; MS calc.: 305,0; MS encontrada: 305,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó mediante Combi Flash (5 % de MeOH en DCM), a continuación, se trituró con DCM/PE (5 ml, 1/3) para dar una mezcla de 1-bencil-3-(5-bromopiridin-3-il)urea y el producto secundario 3-((3-bencilureido)metil)bencen-1-ilio, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2:preparación de 1-bencil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,24 mmol), 1-bencil-3-(5-bromopiridin-3-il)urea (116 mg, en bruto), Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol), BrettPhos (25 mg, 0,047 mmol) y Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mol) en dioxano anhidro (0,5 ml) se agitó a 100 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color blanco. CLEM (Tr = 0,745 min; MS calc.: 520,2; MS encontrada: 521,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-bencil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea (12,9 mg, rendimiento: 9 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,53 (3H, d,J= 6,6 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,51-2,53 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,85 (2H, t,J= 8,0 Hz), 4,32 (2H, d,J= 5,9 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 6,81 (1H, t,J= 5,9 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,30-7,36 (4H, m), 7,39 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,88 (1H, d,J=8,7 Hz), 8,13 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,52 (1H, s a), 10,57 (1H, s a).
Ejemplo 104: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida
Una solución de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol), ácido 2-oxopirrolidin-3-carboxílico (27 mg, 0,21 mmol) y EDCIHCl (40 mg, 0,21 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h bajo una atmósfera de N2. Se formó una solución de color pardo. CLEM (Tr = 0,675 min; MS calc.: 498,2; MS encontrada: 499,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y DCM (15 ml), a continuación se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml x 3). La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida (36,3 mg, rendimiento: 49 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,54 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,25-2,28 (1H, m), 2,35-2,41 (1H, m), 2,51 2,53 (2H, superposición con el DMSO), 3,20-3,36 (3H, m), 3,83 (2H, t,J= 8,0 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,6 Hz), 6,75 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,7, 1,9 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,58 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,63 (1H, s), 8,67 (1H, s a), 9,57 (1H, s a), 10,41 (1H, s a).
Ejemplo 105: ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico
Etapa1: preparación de 4-((5-bromopiridin-3-il)amino)-4-oxobutanoato de tere-butilo
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido mono-tere-butil succínico (301 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtOAC (3 ml, 3/1) para dar 4-((5-bromopiridin-3-il)amino)-4-oxobutanoato de tere-butilo (470 mg, rendimiento: 82 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,39 (9H, s), 2,52-2,55 (2H, m), 2,57-2,62 (2H, m), 8,30-8,40 (2H, m), 8,62-8,65 (1H, m), 10,41 (1H, s a)
Etapa 2:preparación de ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol, sal de HCl), 4-((5-bromopiridin-3-il)amino)-4-oxobutanoato de tere-butilo (60 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmol), BrettPhos (19 mg, 0,036 mmol), Cs2CO3 (118 mg, 0,362 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 20 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr= 0,564 min; MS calc.: 487,2; MS encontrada: 488,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se ajustó a pH = 6 mediante una solución acuosa de HCl 0,1 N y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225% de FA como aditivo) y se liofilizó para dar ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico (26,7 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,54 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,09 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, solapado con el pico de DMSO), 2,56 (2H, t,J= 6,0 Hz), 2,60-2,65 (2H, m), 3,79-3,88 (2H, m), 5,27 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,76 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,38 (1H, s), 8,52-8,55 (1H, m), 8,65-8,70 (2H, m), 9,60 (1H, s a), 10,28 (1H, s a).
Ejemplo 106: 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Etapa 1:preparación de (3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato detere-butilo
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), (3-((5-bromopiridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de tere-butilo (88 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2C ü3 (132 mg, 0,406 mmol) en alcohol t-amílico (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color blanco a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,788 min; MS calc.: 606,3; MS encontrada: 607,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml x 2), salmuera (30 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar (3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de tere-butilo (110 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2:preparación de 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
A una solución agitada de (3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de tere-butilo (80 mg, en bruto) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml) gota a gota a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,690 min; MS calc.: 506,2; MS encontrada: 507,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se basificó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (10 ml) a pH = 10 y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de fA como aditivo) y se liofilizó para dar 3-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (25,9 mg, rendimiento: 25 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,77-6,81 (2H, m), 7,10-7,15 (2H, m), 7,18 (1H, t,J= 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,65-8,68 (1H, m), 8,69 (1H, s), 8,70-8,75 (1H, m), 9,55 (1H, s a), 10,31 (1H, s a). Nota: no se observaron dos protones de la anilina.
Ejemplo 107: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilacetamida
Etapa 1:preparación N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilacetamida
Una mezcla de ácido 2-fenilacético (374 mg, 2,75 mmol), piridin-3,5-diamina (300 mg, 2,75 mmol) y EDCI.HCl (580 mg, 3,02 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr = 0,405 min; MS calc.: 227,1; MS encontrada: 227,9 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml x 2) y salmuera (30 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50% al 100% de EtOAc en pentano) para dar N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (450 mg, rendimiento: 61 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilacetamida
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (61 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol), Cs2CO3 (124 mg, 0,381 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr= 0,800 min; MS calc.: 505,2; MS encontrada: 506,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilacetamida (7,4 mg, rendimiento: 8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^) 5 1,51-1,56 (3H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,62-2,64 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,68-3,72 (2H, m), 3,82-3,88 (2H, m), 5,24-5,32 (1H, m), 6,72-6,77 (1H, m), 7,22-7,41 (7H, m), 7,86-7,92 (1H, m), 8,38 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,60-8,68 (2H, m), 9,55 (1H, s a), 10,42 (1H, s a).
Ejemplo 108: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida
Una mezcla de ácido 1H-indol-6-carboxílico (307 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color naranja. c Le M (Tr = 0,733 min; MS calc.: 315,0; MS encontrada: 315,9 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtoAC (3 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida (440 mg, rendimiento: 80 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)56,55 (1H, t,J= 2,0 Hz), 7,60 (1H, t,J= 2,8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,43 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,49 (1H, s), 8,58 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,97 (1H, d,J= 2,3 Hz), 10,55 (1H, s a), 11,55 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,020 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida (71 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (l9m g , 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr= 0,733 min; MS calc.: 530,2; MS encontrada: 531,3 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida (7,37 mg, rendimiento: 6,5%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,30 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,54-6,57 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,58 (1H, t,J= 2,8 Hz), 7,69 (2H, s), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,12 (1H, d,J= 0,8 Hz), 8,57 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,73-8,77 (2H, m), 9,65 (1H, s a), 10,46 (1H, s a), 11,52 (1H, s a).
Ejemplo 109: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido benzo[d]oxazol-6-carboxílico (28 mg, 0,17 mmol) y EDCI.HCl (33 mg, 0,17 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 4 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,713 min; MS calc.: 532,2; MS encontrada: 533,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar el producto secundario 4-formamido-3-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida(109A)(15,9 mg, rendimiento: 20%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-CÍ6)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,4 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,48-7,53 (2H, m), 7,89 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,27 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,37 (1H, d,J=1,3 Hz), 8,56-8,62 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,78 (1H, s a), 9,84 (1H, s a), 10,51 (2H, s a).
Etapa 2:2° lote
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido benzo[d]oxazol-6-carboxílico (28 mg, 0,17 mmol) y EDCI.HCl (33 mg, 0,17 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 4 h. Se formó una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,713 min; MS calc.: 532,2; MS encontrada: 533,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3.H2O como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida (21,7 mg, rendimiento: 29 %) en forma de un sólido de color gris.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,29 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,4, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,98 (1H, d,J= 8,3 Hz), 8,08 (1H, dd,J= 8,4, 1,6 Hz), 8,45 (1H, s), 8,52 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,65 8,73 (3H, m), 8,96 (1H, s), 9,54 (1H, s a), 10,55 (1H, s a).
Ejemplo 110: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida
Etapa1: preparación de N-(5-aminopiridin-3-il)-3-fenilpropanamida
Una mezcla de ácido 3-fenilpropanoico (413 mg, 2,75 mmol), piridin-3,5-diamina (300 mg, 2,75 mmol) y EDCI.HCl (580 mg, 3,03 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2) y salmuera (20 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-aminopiridin-3-il)-3-fenilpropanamida (400 mg, rendimiento: 59 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^)52,63 (2H, t,J= 7,7 Hz), 2,91 (2H, t,J= 7,7 Hz), 5,34 (2H, s a), 7,15-7,22 (1H, m), 7,23 7,32 (4H, m), 7,38 (1H, t,J= 2,3 Hz), 7,63 (1H, d,J= 2,5 Hz), 7,86 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,83 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)-3-fenilpropanamida (61 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol), Cs2CO3 (124 mg, 0,381 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,750 min; MS calc.: 519,2; MS encontrada: 520,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml * 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2), salmuera (20 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida (30,2 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-d6)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 2,69 (2H, t,J= 7,7 Hz), 2,94 (2H, t,J= 7,7 Hz), 3,84 (2H, t,J= 7,5 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,76 (1H, s), 7,17-7,23 (1H, m), 7,25-7,35 (5H, m), 7,41 (1H, d,J=1,8 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,34 (1H, s), 8,48-8,53 (1H, m), 8,63-8,70 (2H, m), 9,53 (1H, s a), 10,15 (1H, s a).
Ejemplo 111: (1S,2S)-N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida
Etapa1: preparación de (1S,2S)-N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida
Una mezcla de ácido (1S,2S)-2-fenilcidopropan-1-carboxílico (360 mg, 2,22 mmol), piridin-3,5-diamina (242 mg, 2,22 mmol) y EDCI.HCl (468 mg, 2,44 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar (1S,2S)-N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida (390 mg, rendimiento: 64 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^)51,34-1,40 (1H, m), 1,45-1,52 (1H, m), 2,05-2,11 (1H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 5,33 (2H, s a), 7,15-7,23 (3H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,34 (1H, t,J= 2,1 Hz), 7,62 (1H, d,J=2,5 Hz), 7,89 (1H, d,J= 2,0 Hz), 10,14 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de (1S,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), (1S,2S)-N-(5-aminopiridin-3-il)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida (54 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol), Cs2cO 3 (124 mg, 0,381 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris.<c>L<e>M (Tr= 0,659 min; MS calc.: 531,2; MS encontrada: 532,0 [M+<h>]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una H<p>L<c>prep. (0,225 % de F<a>como aditivo) y se liofilizó para dar (1S,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida (21,3 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^)51,39-1,46 (1H, m), 1,52-1,58 (4H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,40-2,44 (1H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,7 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,3 Hz), 6,76 (1H, s), 7,19-7,25 (3H, m), 7,29-7,35 (3H, m), 7,41 (1H, d,J=1,8 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,39 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,63 8,68 (2H, m), 9,56 (1H, s a), 10,51 (1H, s a).
Ejemplo 112: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida
Etapa1: preparación de N-(5-aminopiridin-3-il)picolinamida
Una mezcla de ácido picolínico (338 mg, 2,75 mmol), piridin-3,5-diamina (300 mg, 2,75 mmol) y EDCI.HCl (580 mg, 3,02 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr = 0,329 min; MS calc.: 214,1; MS encontrada: 214,9 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-aminopiridin-3-il)picolinamida (400 mg, rendimiento: 61 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)55,39 (2H, s a), 7,64 (1H, t,J= 2,3 Hz), 7,67-7,72 (2H, m), 8,08 (1H, td,J= 7,7, 1,5 Hz), 8,13-8,17 (2H, m), 8,73-8,76 (1H, m), 10,54 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N-(5-aminopiridin-3-il)picolinamida (50 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (21 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (124 mg, 0,381 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. Cl EM (Tr = 0,717 min; MS calc.: 492,2; MS encontrada: 493,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se filtró, y el sólido se lavó con agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida (7,7 mg, rendimiento: 8% ) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,5 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,72 (1H, dd,J= 6,7, 4,9 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,11 (1H, td,J= 7,7, 1,5 Hz), 8,18-8,21 (1H, m), 8,61 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,78 (1H, d,J= 4,8 Hz), 8,81-8,85 (1H, m), 9,59 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
Ejemplo 113: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)mcotmamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)nicotinamida
Una mezcla de ácido nicotínico (213 mg, 1,73 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,91 mmol) en piridina (3 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtOÁC (3 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)nicotinamida (400 mg, rendimiento: 82 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)57,60 (1H, dd,J= 7,9, 4,9 Hz), 8,31 (1H, dt,J= 8,0, 1,9 Hz), 8,46 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,51 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,80 (1H, dd,J= 4,8, 1,5 Hz), 8,90 (1H, d,J= 2,3 Hz), 9,13 (1H, d,J=1,8 Hz), 10,81 (1H, s a).Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)nicotinamida (62 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. Á continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,682 min; MS calc.: 492,2; MS encontrada: 493,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FÁ como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida (37,4 mg, rendimiento: 36 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-d6)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,56 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,82-3,88 (2H, m), 5,29 (1H, c,J= 6,3 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,58-7,64 (1H, m), 7,90 (1H, d,J=9,3 Hz), 8,34 (1H, d,J= 7,8 Hz), 8,53 (1H, s), 8,67-8,83 (4H, m), 9,15 (1H, s), 9,62 (1H, s a), 10,69 (1H, s a).
Ejemplo 114: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)isonicotinamida
Una mezcla de ácido isonicotínico (213 mg, 1,73 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (3 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtOAC (3 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)isonicotinamida (300 mg, rendimiento: 62 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)57,68-7,90 (2H, m), 8,48-8,53 (2H, m), 8,81-8,85 (2H, m), 8,91 (1H, d,J=2,0 Hz), 10,87 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)isonicotinamida (62 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,713 min; MS calc.: 492,2; MS encontrada: 493,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida (15,3 mg, rendimiento: 15 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,00-2,10 (2H, m), 2,47-2,49 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,79-3,88 (2H, m), 5,28 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,86-7,92 (3H, m), 8,52 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,72 (2H, d,J=1,5 Hz), 8,82 (2H, d,J= 5,8 Hz), 9,60 (1H, s a), 10,73 (1H, s a).
Ejemplo 115: 2-ammo-N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-il)isonicotinamida
Etapa1: preparación de 2-(bis(4-metoxibencil)amino)isonicotinato de 4-metoxibencilo
A una solución de 2-aminoisonicotinato de etilo (1,50 g, 9,03 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió NaH (1,44 g, 36,1 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación, se añadió gota a gota PMB-Cl (4-metoxibenzocloruro) (5,65 g, 36,1 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25-30 °C durante 49 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl (50 ml) acuoso saturado, a continuación, se extrajo con EtOAc (50 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml x 3) y salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 10% al 30% de EtOAc en pentano) para dar 2-(bis(4-metoxibencil)amino)isonicotinato de 4-metoxibencilo (160 mg, rendimiento: 3,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2:preparación de ácido 2-(bis(4-metoxibencil)amino)isonicotínico
A una solución de 2-(bis(4-metoxibencil)amino)isonicotinato de 4-metoxibencilo (160 mg, 0,320 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (2 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (4 ml) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución turbia a tener color amarillo. CLEM (Tr = 0,763 min; MS calc.: 378,2; MS encontrada: 379,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 2 N a pH = 6, a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una TLC prep. (DCM/MeoH, 10/1) para dar ácido 2-(bis(4-metoxibencil)amino)isonicotínico (70 mg, rendimiento: 58 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 53,76 (6H, s), 4,69 (4H, s), 6,81 (4H, d,J= 8,4 Hz), 6,90-7,15 (6H, m), 8,26 (1H, s).
Etapa 3:preparación de 2-(bis(4-metoxibencil)amino)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,17 mmol, sal de HCl), ácido 2-(bis(4-metoxibencil)amino)isonicotínico (70 mg, 0,18 mmol) y EDCI.HCl (33 mg, 0,17 mmol) en piridina (3 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a amarilla. CLEM (Tr = 0,855 min; MS calc.: 747,3; MS encontrada: 748,4 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCOs acuoso saturado (25 ml), salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2S o4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) para dar 2-(bis(4-metoxibencil)amino)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida (70 mg, rendimiento: 54 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida
Una mezcla de 2-(bis(4-metoxibencil)amino)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida (70 mg, 0,094 mmol) en TfA (3 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a rojo. CLEM (Tr = 0,688 min; MS calc.: 507,2; MS encontrada: 508,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se basificó con NaOH acuoso 2 N hasta pH = 10, a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró con MeCN (5 ml), se filtró, a continuación, se lavó con MeCN (2 ml x 2) y se desecó a vacío para dar 2-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida (32,4 mg rendimiento: 68 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J=6,6 Hz), 2,02-2,11 (2H, m), 2,53-2,56 (2H, m), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,24 (2H, s a), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,96 (1H, dd,J= 5,3, 1,3 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,6, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,7 Hz), 8,08 (1H, d,J= 5,1 Hz), 8,46 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,63-8,71 (3H, m), 9,50 (1H, s a), 10,46 (1H, s a).
Ejemplo 116: 1 -hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida
Etapa1: preparación de ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzoico
A una mezcla de ácido 4-bromo-3-(hidroximetil)benzoico (300 mg, 1,30 mmol) en piridina (10 ml) se añadió anhídrido acético (132 mg, 1,30 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h para dar una solución de color amarillo. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar la piridina y a continuación se diluyó con agua (10 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 2 con HCl acuoso 2 N, y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavó con salmuera (25 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzoico (300 mg, rendimiento: 85 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)52,11 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,76-7,85 (2H, m), 8,01 (1H, s), 13,28 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo
A una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,217 mmol, sal de 2HCl) y ácido 3-(acetoximetil)-4-bromobenzoico (119 mg, 0,434 mmol) en piridina (5 ml) se añadió EDCI.HCl (83 mg, 0,43 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h para dar una solución de color amarillo. CLEM (Tr= 0,763 min; MS calc.: 643,1; MS encontrada: 644,1 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida y el producto en bruto se lavó con MeCN (10 ml x 2) para dar acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (60 mg, rendimiento: 43 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,57 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,49-2,52 (2H, m), 3,86 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,22 (2H, s), 5,34 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,36 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,88-7,99 (3H, m), 8,11 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,74-8,79 (2H, m), 8,92 (1H, s), 9,13 (1H, s), 10,31 (1H, s a), 11,14 (1H, s a).Etapa 3:preparación de acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo
El 1er lote
A una mezcla de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (60 mg, 0,093 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió KOAc (27 mg, 0,28 mmol), B2Pin2 (36 mg, 0,14 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0,009 mmol) bajo una atmósfera de N2, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 durante 5 h para dar una suspensión de color pardo. CLEM (Tr= 0,844 min; MS calc.: 689,3; MS encontrada: 690,4 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (60 mg, en bruto) en forma de un sólido de color pardo.
El 2° lote
A una mezcla de acetato de 2-bromo-5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (120 mg, 0,187 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió KOAc (55 mg, 0,56 mmol), B2Pin2 (71 mg, 0,28 mmol) y Pd(dppf)Ch (14 mg, 0,019 mmol) bajo una atmósfera de N2, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 durante 5 h para dar una suspensión de color pardo. CLEM (Tr = 0,852 min; MS calc.: 689,3; MS encontrada: 690,4 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se combinó con el primer lote y se purificó mediante Combi Flash (DCM/MeOH, de 100/1 a 95/5) para dar acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (120 mg, rendimiento promedio: 44%) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 4:preparación de 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida
A una mezcla de acetato de 5-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (120 mg, 0,174 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió una solución de NaOH (14 mg, 0,35 mmol) en MeOH (2 ml), a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 h para dar una solución de color pardo. CLEM (Tr = 0,714 min; MS calc.: 547,2; MS encontrada: 548,0 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3.H2O como aditivo) para dar 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida (12,0 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,55 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,00-2,09 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 5,10 (2H, s), 5,28 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J=8,8, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,84-7,90 (2H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,49 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,64-8,71 (3H, m), 9,39 (1H, s a), 9,50 (1H, s a), 10,50 (1H, s a).
Ejemplo 117: 1 -hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-carboxamida
Etapa 1:preparación de ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzoico
A una mezcla de ácido 3-bromo-4-formilbenzoico (500 mg, 2,18 mmol) en THF anhidro (15 ml) se añadió NaBH4 (83 mg, 2,18 mmol) en porciones a 0 °C, a continuación, se calentó a 20 °C y se agitó durante 3 h para dar una suspensión de color negro. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con agua (10 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 2 con HCl acuoso 1 N, a continuación, se extrajo con EtOAc (20 ml x 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzoico (460 mg, rendimiento: 91 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 54,56 (2H, d,J= 5,2 Hz), 5,63 (1H, s a), 7,67 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,97 (1H, dd,J= 8,0, 1,6 Hz), 8,04 (1H, d,J=1,6 Hz), 13,19 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzoico
A una mezcla de ácido 3-bromo-4-(hidroximetil)benzoico (460 mg, 1,99 mmol) en piridina (10 ml) se añadió anhídrido acético (203 mg, 1,99 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h para dar una solución de color amarillo pálido. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y el pH se ajustó a 1 con HCl acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con EtoAc (20 ml x 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzoico (500 mg, rendimiento: 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)52,14 (3H, s), 5,17 (2H, s), 7,61 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,95 (1H, dd,J=8,0, 1,2 Hz), 8,11 (1H, d,J=1,2 Hz), 13,38 (1H, s a).
Etapa 3:preparación de acetato de 2-bromo-4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo
A una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (300 mg, 0,652 mmol, sal de HCl) y ácido 4-(acetoximetil)-3-bromobenzoico (178 mg, 0,652 mmol) en piridina (10 ml) se añadió EDCI.HCl (250 mg, 1,30 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h para dar una solución de color amarillo. CLEM (Tr= 0,759 min; MS calc.: 643,1; MS encontrada: 644,1 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se lavó con MeOH (20 ml x 2) para dar acetato de 2-bromo-4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (280 mg, rendimiento: 67 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,57 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,00-2,14 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,50-2,53 (2H, m), 3,86 (2H, t,J= 8,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,34 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,89 (1H, s), 7,36 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,68 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,94 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,06 (1H, dd,J= 8,0, 1,6 Hz), 8,31 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,73-8,79 (2H, m), 8,92 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,11 (1H, d,J=2,0 Hz), 10,28 (1H, s a), 11,08 (1H, s a).
Etapa 4:preparación de acetato de 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo
A una mezcla de acetato de 2-bromo-4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (200 mg, 0,311 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió KOAc (92 mg, 0,93 mmol), B2Pin2 (l19m g, 0,467 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0,031 mmol) bajo una atmósfera de N2, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C bajo una atmósfera de N2 durante 16 h para dar una suspensión de color pardo. CLEM (Tr = 0,811 min; MS calc.: 689,3; MS encontrada: 690,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se desecaron sobre Na2S o4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (DCM:MeOH = de 100/1 a 95/5) para dar acetato de 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (120 mg, rendimiento: 43%, pureza: 77%) en forma de una goma de color pardo.
Etapa 5:preparación de 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida
A una mezcla de acetato de 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (120 mg, 0,174 mmol) en MeOH (8 ml) se añadió una solución de NaOH (14 mg, 0,35 mmol) en MeOH (2 ml), a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 h para dar una solución de color pardo. CLEM (Tr = 0,717 min; MS calc.: 547,2; MS encontrada: 548,1 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3.H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida (16,8 mg, rendimiento: 18%) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J=6,8 Hz), 2,00-2,11 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,09 (2H, s), 5,27 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,77 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,58 (1H, d,J= 7,6 Hz), 7,78 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,08 (1H, dd,J= 8,0, 1,6 Hz), 8,35 (1H, s), 8,49 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,62-8,71 (3H, m), 9,39 (1H, s a), 9,49 (1H, s a), 10,48 (1H, s a).
Ejemplo 118: 1 -hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-4-carboxamida
Etapa1: preparación de 3-bromo-2-(hidroximetil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
A una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,236 mmol, sal de HCl) y 4-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (75 mg, 0,354 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió AlMe3 (2 M en tolueno, 0,47 ml, 0,94 mmol) gota a gota a 0 °C, a continuación, se calentó a 25 °C y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 4,5 h para dar una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr = 0,774 min; MS calc.: 599,1; MS encontrada: 600,1 [M+H]+). La mezcla se inactivó con acuoso tartrato de sodio y potasio saturado (25 ml), seguido de EtOAc (15 ml). El precipitado de color blanco se filtró y se desecó a alto vacío para dar 3-bromo-2-(hidroximetil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (80 mg, rendimiento: 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 2:preparación de acetato de 2-bromo-6-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo
A una mezcla de 3-bromo-2-(hidroximetil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (80 mg, 0,133 mmol) en piridina (5 ml) se añadió anhídrido acético (16 mg, 0,16 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 h para dar una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,796 min; MS calc.: 643,1; MS encontrada: 644,2 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó lavando con MeOH (10 m lx 2 ) para dar acetato de 2-bromo-6-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (80 mg, rendimiento: 93 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,90 (3H, s), 2,00-2,12 (2H, m), 2,50-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 5,22-5,35 (3H, m), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,8, 1,6 Hz), 7,40 (1H, s), 7,47 (1H, t,J= 7,6 Hz), 7,63 (1H, d,J= 7,2 Hz), 7,81-7,92 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,73 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,52 (1H, s a), 10,68 (1H, s a).
Etapa 3:preparación de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo
A una mezcla de acetato de 2-bromo-6-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)bencilo (80 mg, 0,12 mmol), B2pin2 (47 mg, 0,19 mmol), KOAc (49 mg, 0,50 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,01 mmol) bajo una atmósfera de N2, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 durante 2 h para dar una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (80 mg, en bruto) en forma de un sólido de color pardo.Etapa 4:preparación de 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4-carboxamida
A una mezcla de acetato de 2-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilo (60 mg, 0,087 mmol) en MeoH (20 ml) se añadió NaOH (7 mg, 0,2 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 h para dar una solución de color pardo. CLEM (Tr = 0,747 min; MS calc.: 547,2; MS encontrada: 548,2 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (4 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 7 con ácido fórmico y se dejó reposar 25 °C durante 16 h. El precipitado de color pardo se filtró y se purificó mediante una purificación por HpLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) para dar 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4-carboxamida (2,26 mg, rendimiento: 4 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,00-2,12 (2H, m), 2,49-2,52 (2H, m), 3,84 (2H, t,J=7,6 Hz), 5,25-5,32 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,58 (1H, t,J= 7,2 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,97 (1H, d,J= 6,8 Hz), 8,11 (1H, d,J= 7,6 Hz), 8,48 (1H, s), 8,60-8,71 (2H, m), 8,75 (1H, s), 9,33 (1H, s a), 9,56 (1H, s a), 10,51 (1H, s a).
Ejemplo 119: 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-4-fluorobenzamida
Una mezcla de ácido 4-fluorobenzoico (267 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtOAC (3 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-4-fluorobenzamida (230 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)57,37-7,45 (2H, m), 8,04-8,09 (2H, m), 8,45 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,51 (1H, t,J=2,1 Hz), 8,91 (1H, d,J= 2,0 Hz), 10,62 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-4-fluorobenzamida (66 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,735 min; MS calc.: 509,2; MS encontrada: 510,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 4-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (35,9 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,4 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,37-7,43 (3H, m), 7,88 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,05 (2H, dd,J= 8,8, 5,5 Hz), 8,49 (1H, s), 8,65-8,70 (3H, m), 9,55 (1H, s a), 10,47 (1H, s a).
Ejemplo 120: 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fluorobenzamida
Una mezcla de ácido 3-fluorobenzoico (267 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fluorobenzamida (400 mg, rendimiento: 78 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)57,50 (1H, td,J= 8,3, 2,3 Hz), 7,63 (1H, td,J= 8,0, 5,9 Hz), 7,77-7,86 (2H, m), 8,47 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,51 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,91 (1H, d,J=2,0 Hz), 10,67 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fluorobenzamida (66 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,735 min; MS calc.: 509,2; MS encontrada: 510,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (28,1 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,5 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,46-7,51 (1H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 7,79-7,91 (3H, m), 8,49 (1H, s), 7,65-7,71 (3H, m), 9,53 (1H, s a), 10,50 (1H, s a).
Ejemplo 121: 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metoxibenzamida
Una mezcla de ácido 3-metoxibenzoico (290 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metoxibenzamida (500 mg, rendimiento: 94 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)53,85 (3H, s), 7,20 (1H, d,J= 7,8 Hz), 7,44-7,58 (3H, m), 8,44 (1H, s), 8,51 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,93 (1H, s), 10,57 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metoxibenzamida (69 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,757 min; MS calc.: 521,2; MS encontrada: 522,3 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 3-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (26,1 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,4 Hz), 3,86 (3H, s), 5,29 (1H, c,J= 6,7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,20 (1H, dd,J= 8,2, 1,9 Hz), 7,32 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,49 (1H, t,J= 7,9 Hz), 7,52-7,54 (1H, m), 7,58 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,55 (1H, d,J= 4,3 Hz), 8,69 (1H, s), 8,73 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,76-8,79 (1H, m), 9,67 (1H, s a), 10,52 (1H, s a).
Ejemplo 122: 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metoxibenzamida
Una mezcla de ácido 4-metoxibenzoico (290 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metoxibenzamida (400 mg, rendimiento: 74 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)53,85 (3H, s), 7,09 (2H, d,J=8,8 Hz), 7,98 (2H, d,J=8,8 Hz), 8,42 (1H, d,J=1,8 Hz), 8,51-8,53 (1H, m), 8,92 (1H, d,J=1,8 Hz), 10,44 (1H, s a).Etapa 2:preparación de 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metoxibenzamida (69 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,735 min; MS calc.: 521,2; MS encontrada: 521,9 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 4-metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (27,1 mg, rendimiento: 25%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-d6)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,4 Hz), 3,86 (3H, s), 5,29 (1H, c,J= 6,7 Hz), 6,80 (1H, s), 7,10 (2H, d,J= 8,8 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,01 (2H, d,J= 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,69-8,74 (2H, m), 8,77 (1H, s), 9,68 (1H, s a), 10,41 (1H, s a).
Ejemplo 123: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]piridm-3-N)ammo)piridm-3-N)-1H-mdol-4-carboxamida
Etapa1: preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 1H-indol-4-carboxílico (307 mg, 1,91 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (366 mg, 1,91 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color naranja. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtOAC (3 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida (470 mg, rendimiento: 86 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (400 MHz DMSO-^)56,89 (1H, t,J= 2,0 Hz), 7,25 (1H, t,J= 7,7 Hz), 7,52 (1H, t,J= 2,8 Hz), 7,62 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,67 (1H, d,J= 8,3 Hz), 8,43 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,60 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,96 (1H, d,J= 2,3 Hz), 10,58 (1H, s a), 11,45 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indolo-4-carboxamida (64 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 12 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,721 min; MS calc.: 530,2; MS encontrada: 531,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml * 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2), salmuera (20 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida (23,6 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,31 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,89 (1H, t,J= 2,0 Hz), 7,26 (1H, t,J= 7,8 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,52 (1H, t,J= 2,8 Hz), 7,66 (2H, dd,J=11,7, 7,4 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,79-8,83 (1H, m), 8,93 (1H, s), 9,85 (1H, s a), 10,62 (1H, s a), 11,45 (1H, s a).
- - - - - - - - - - , - - - - - - -benzo[d]imidazol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido 1H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (57 mg, 0,35 mmol) y EDCI.HCl (3o mg, 0,16 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr= 0,586 min;<m>S calc.: 531,2;<m>S encontrada: 532,2 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una Hp LC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida (41,7 mg, rendimiento: 55%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,56 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,30 (1H, c,J= 6,7 Hz), 6,79 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,47 (1H, t,J= 7,8 Hz), 7,88-7,92 (2H, m), 8,03 (1H, d,J= 7,5 Hz), 8,62 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,66 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,75 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,81 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,72 (1H, s a), 12,06 (1H, s a).
Ejemplo 125: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]piridm-3-N)ammo)piridm-3-M)piridazm-4-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)piridazin-4-carboxamida
Una mezcla de ácido piridazin-4-carboxílico (236 mg, 1,90 mmol), 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol) y EDCI.HCl (365 mg, 1,90 mmol) en piridina (5 ml) se calentó a 50 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color pardo. La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3).La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con pentano/EtOAC (3 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)piridazin-4-carboxamida (400 mg, rendimiento: 74 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)58,14 (1H, dd,J=5,4, 2,4 Hz), 8,48-8,53 (2H, m), 8,89 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,55 (1H, dd,J= 5,4, 1,1 Hz), 9,66 (1H, dd,J= 2,3, 1,3 Hz), 11,08 (1H, s a).Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazin-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)piridazin-4-carboxamida (113 mg, 0,406 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol), Cs2CO3 (132 mg, 0,406 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,579 min; MS calc.: 493,2; MS encontrada: 494,2 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazin-4-carboxamida (19,4 mg, rendimiento: 19 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,8 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,5 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J=8,5, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,16 (1H, dd,J= 5,3, 2,3 Hz), 8,51 (1H, s), 8,66-8,74 (3H, m), 9,53 (1H, d,J= 5,3 Hz), 9,61 (1H, s), 9,68 (1H, s a), 10,92 (1H, s a).
Ejemplo 126: 6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido 6-aminopirazin-2-carboxílico (24 mg, 0,17 mmol) y EDCI.HCl (30 mg, 0,16 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. Se formó una solución de color negro. CLEM (Tr = 0,687 min; M<s>calc.: 508,2; MS encontrada: 509,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida (23,5 mg, rendimiento: 32 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,7 Hz), 5,30 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,80 (1H, s), 6,82 (2H, s a), 7,33 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,76-8,83 (2H, m), 9,71 (1H, s a), 10,46 (1H, s a).
Ejemplo 127: 1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), piridazin-4-amina (29 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmol), BrettPhos (27 mg, 0,051 mmol), Cs2CO3 (166 mg, 0,508 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. c Le M (Tr = 0,687 min; MS calc.: 373,2; MS encontrada: 374,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (19,6 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un sólido de color amarillo.
ec
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,5 Hz), 5,33 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,86 (1H, s), 7,34 (1H, dd,J= 8,7, 2,2 Hz), 7,43 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,93 (1H, d,J=8,6 Hz), 8,12-8,17 (1H, m), 8,79 (1H, s), 8,87 (1H, d,J= 6,1 Hz), 9,29 (1H, d,J= 2,2 Hz), 10,07 (1H, s a).
Ejemplo 128: 1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,25 mmol), piridazin-3-amina (29 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmol), BrettPhos (27 mg, 0,051 mmol), Cs2CO3 (166 mg, 0,508 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris.<c>L<e>M (Tr = 0,666 min; MS calc.: 373,2; MS encontrada: 374,0 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,4 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,82-3,89 (2H, m), 5,38 (1H, c,J= 6,4 Hz), 7,36 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,61-7,68 (2H, m), 7,93 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,02-8,07 (1H, m), 8,76 (1H, s), 8,82 (1H, d,J=4,3 Hz), 10,51 (1H, s a).
Ejemplo 129: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida
Etapa 1:preparación de 5-cloropiridazin-3-amina
Una mezcla de 3,5-dicloropiridazina (1,00 g, 6,71 mmol) y NH3 líquido se agitó en un tubo cerrado herméticamente durante 12 h. Se formó un residuo de color negro. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar 5-cloropiridazin-3-amina (400 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)56,66 (1H, d,J= 2,3 Hz), 6,84 (2H, s a), 8,50 (1H, d,J= 2,3 Hz).
Etapa 2:preparación de N-(5-cloropiridazin-3-il)acetamida
A una solución de 5-cloropiridazin-3-amina (100 mg, 0,772 mmol) y en piridina (2 ml) se añadió cloruro de acetilo (91 mg, 1,2 mmol) gota a gota a 30 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 2 h, y se formó una solución de color rojo. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-cloropiridazin-3-il)acetamida (30 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz DMSO-d6)52,15 (3H, s), 8,07 (1H, d,J= 2,3 Hz), 9,13 (1H, d,J= 2,0 Hz),
Etapa 3:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,14 mmol), N-(5-cloropiridazin-3-il)acetamida (26 mg, 0,15 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,014 mmol), BrettPhos (15 mg, 0,027 mmol), Cs2CO3 (88 mg, 0,27 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a una suspensión de color gris. CLEM (Tr = 0,674 min; MS calc.: 430,2; MS encontrada: 431,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 2, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2sO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida (14,4 mg, rendimiento: 25% ) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,09 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,38 (1H, c,J= 6,4 Hz), 7,37 (1H, dd,J= 8,5, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d,J=1,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,93 (1H, d,J=8,5 Hz), 8,37 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,76-8,81 (2H, m), 10,74-11,07 (2H, m).
Ejemplo 130: 1-(5-metN-3-((5-(pmdm-2-Nammo)pmdm-3-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Etapa 1:preparación de (5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (300 mg, 1,10 mmol), piridin-2-amina (124 mg, 1,32 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0,110 mmol), BrettPhos (118 mg, 0,220 mmol) y Cs2CO3 (716 mg, 2,20 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a pardo. CLEM (Tr = 0,656 min; MS calc.: 286,1; MS encontrada: 287,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 40 % al 100 % de EtOAc en pentano) para dar (5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (163 mg, rendimiento: 52%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,53 (9H, s), 6,68 (1H, s a), 6,71 (1H, s a), 6,80 (1H, dd,J= 6,8, 5,3 Hz), 6,84 (1H, d,J= 8,3 Hz), 7,54 (1H, ddd,J= 8,5, 7,1,2,0 Hz), 8,14 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,20-8,26 (2H, m), 8,35 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de N3-(piridin-2-il)piridin-3,5-diamina
A una suspensión de (5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (163 mg, 0,569 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (25 ml, 4 N en EtOAc) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución amarilla a turbia. La mezcla de reacción se concentró y se desecó a vacío para dar N3-(piridin-2-il)piridin-3,5-diamina (120 mg, rendimiento: 95 %, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 56,95 (1H, td,J=6,2,0,8 Hz), 7,04 (1H, d,J=8,5Hz), 7,61 (1H, d,J =1,8Hz), 7,73 (1H, ddd,J=8,5, 7,0, 1,8 Hz), 7,81 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,25 (1H, dd,J=5,0, 1,3 Hz), 8,58 (1H, d,J=1,5 Hz), 10,21 (1H, s a).Etapa 3:preparación de 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-Namino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirroNdin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-5-metN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N3-(piridin-2-il)piridin-3,5-diamina (64 mg, 0,29 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (20 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (186 mg, 0,572 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr = 0,718 min; MS calc.: 464,2; MS encontrada: 465,6 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (24,8 mg, rendimiento: 28 %, sal de Fa ) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, d Ms O-^6) 5 1,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,28 (1H, c,J=6,5 Hz), 6,79 (1H, s), 6,84 (1H, td,J=6,1, 0,9 Hz), 6,92 (1H, d,J= 8,5 Hz), 7,33 (1H, dd,J=8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J=2,3 Hz), 7,64 (1H, ddd,J= 8,5, 7,0, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,14 (0,76H, s, sal de FA), 8,22 (1H, dd,J=5,0, 1,3 Hz), 8,53 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,64 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,67 (1H, s), 9,38 (1H, s a), 9,54 (1H, s a).
Ejemplo 131: 1-(5-metN-3-((5-(pmdazm-3-Nammo)pmdm-3-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Etapa 1:preparación de (5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (300 mg, 1,10 mmol), piridazin-3-amina (125 mg, 1,32 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0,110 mmol), BrettPhos (118 mg, 0,220 mmol) y Cs2CO3 (716 mg, 2,20 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a pardo. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). El sólido se filtró y se lavó con EtOAc (5 ml * 4), a continuación se desecó a vacío para dar (5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (310 mg, rendimiento: 98 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)51,50 (9H, s), 7,16 (1H, dd,J=8,9, 1,4 Hz), 7,48 (1H, dd,J= 9,0, 4,5 Hz), 8,22 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,43 (1H, t,J= 2,3 Hz), 8,63 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,71 (1H, dd,J=4,5, 1,3 Hz), 9,43 (1H, s a), 9,59 (1H, s a)Etapa 2:preparación de N3-(piridazin-3-il)piridin-3,5-diamina
A una suspensión de (5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (310 mg, 1,08 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl 4 N/EtOAc (25 ml) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución a ser turbia. La mezcla de reacción se concentró y se desecó a vacío para dar N3-(piridazin-3-il)piridin-3,5-diamina (220 mg, rendimiento: 91 %, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,76 (1H, d,J=1,8 Hz), 7,82-7,86 (1H, m), 7,90 (1H, t,J= 2,0 Hz), 7,91-7,96 (1H, m), 8,57 (1H, d,J=1,5 Hz), 9,02 (1H, dd,J= 4,6, 1,1 Hz), 11,34 (1H, s a).
Etapa 3:preparación de 1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), N3-(piridazin-3-il)piridin-3,5-diamina (64 mg, 0,29 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), BrettPhos (20 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (186 mg, 0,572 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr= 0,689 min; MS calc.: 465,2; MS encontrada: 466,2 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). A continuación, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (5 ml x 2). El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,1 % de TFA como aditivo) La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (3,06 mg, rendimiento: 3,5 %, sal de t Fa ) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d,J= 6,3 Hz), 2,02-2,11 (2H, m), 2,53-2,55 (2H, m), 3,85 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,33 (1H, c,J= 6,3 Hz), 6,87 (1H, s), 7,31-7,38 (2H, m), 7,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd,J=8,9, 4,4 Hz), 7,93 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,75 (1H, s), 8,83-8,91 (3H, m), 9,02 (1H, s a), 10,23 (2H, s a).
Ejemplo 132: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fenilbutanamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 3-fenilbutanoico (427 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (499 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fenilbutanamida (500 mg, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3)51,38 (3H, d,J= 7,0 Hz), 2,64 (2H, d,J= 7,5 Hz), 3,30-3,41 (1H, m), 7,21-7,26 (3H, m), 7,29 7,35 (2H, m), 7,37 (1H, s a), 8,15 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,29-8,32 (1H, m), 8,33 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-fenilbutanamida (97 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado (Tr= 0,763 min; MS calc.: 533,2; MS encontrada: 534,4 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3 , 3/ 1 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una purificación por HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida (50,7 mg, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,26 (3H, d,J= 6,8 Hz), 1,54 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,84 (2H, t,J=7,8 Hz), 5,27 (1H, c,J=6,5 Hz), 6,74 (1H, s), 7,16-7,22 (1H, m), 7,27-7,35 (5H, m), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,28 (1H, s), 8,45 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,62 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,65 (1H, s), 9,46 (1H, s a), 10,09 (1H, s a).
Ejemplo 133: 2-metN-N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]piridm-3-N)ammo)piridm-3-N)-3-fenilpropanamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 2-metil-3-fenilpropanoico (426 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró con pentano/EtOAC (10 ml, 3/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida (480 mg, rendimiento: 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN-1H (400 MHz, CDCl3)51,32 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,58-2,68 (1H, m), 2,79-2,85 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 6,91 (1H, s a), 7,16-7,20 (2H, m), 7,21-7,33 (3H, m), 8,12 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,32 (1H, t,J=1,8 Hz), 8,35 (1H, d,J= 2,0 Hz).Etapa 2:preparación de 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-2-metil-3-fenilpropanamida (97 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 ( l9m g , 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr = 0,776 min; MS calc.: 533,2; MS encontrada: 534,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 2-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida (39,1 mg, rendimiento: 36 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,12 (3H, d,J= 6,8 Hz), 1,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,64 (1H, dd,J=13,3, 6,8 Hz), 2,79-2,88 (1H, m), 2,99 (1H, dd,J=13,1, 7,5 Hz), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,75 (1H, s), 7,16-7,21 (1H, m), 7,22-7,31 (4H, m), 7,33 (1H, dd,J=8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,32 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,49 (1H, t,J= 2,3 Hz), 8,62 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 9,49 (1H, s a), 10,06 (1H, s a).
Ejemplo 134: 2-hidroxi-N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]piridm-3-N)ammo)pmdm-3-N)-3-fenilpropanamida
A una solución de ácido 2-hidroxi-3-fenilpropanoico (1,20 g, 7,22 mmol) en piridina (25 ml) se añadió anhídrido acético (737 mg, 7,22 mmol) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), a continuación, se lavó con HCl 2 N acuoso (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró y se desecó a vacío para dar ácido 2-acetoxi-3-fenilpropanoico (1,20 g, rendimiento: 80 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,09 (3H, s), 3,08-3,16 (1H, m), 3,21-3,27 (1H, m), 5,25 (1H, dd,J=9,0, 4,0 Hz), 6,85 (1H, s a), 7,23-7,35 (5H, m).
Etapa 2:preparación de acetato de 1-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilo
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,236 mmol, sal de HCl), ácido 2-acetoxi-3-fenilpropanoico (74 mg, 0,35 mmol) y e Dc I.HCI (68 mg, 0,35 mmol) en piridina (2 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCOs acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar acetato de 1-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il (130 mg, rendimiento: 73 %) en forma de una goma de color amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3:preparación de 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida
A una solución de acetato de 1-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-ilo (130 mg, 0,225 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (2 ml) se añadió NaoH 2 N acuoso (2 ml) a 20 25 °C. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 20-25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una suspensión a una solución de color amarillo. CLEM (Tr = 0,624 min; MS calc.: 535,2; MS encontrada: 536,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 2-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida (49,6 mg, rendimiento: 41 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,88 (1H, dd,J= 13,8, 8,3 Hz), 3,08 (1H, dd,J=13,7, 4,1 Hz), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 4,26-4,33 (1H, m), 5,28 (1H, c,J= 6,4 Hz), 5,89 (1H, d,J= 5,5 Hz), 6,76 (1H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,27-7,30 (4H, m), 7,33 (1H, dd,J=8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,57 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,65 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, s a), 9,90 (1H, s a).
Ejemplo 135: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)tetrahidrofuran-2- carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico (302 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (380 mg, rendimiento: 65 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls)51,88-2,04 (2H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 3,93-4,00 (1H, m), 4,02-4,09 (1H, m), 4,48 (1H, dd,J=8,3, 6,0 Hz), 8,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,49-8,50 (1H, m), 8,51-8,53 (1H, m), 8,57 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2 -carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (83 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2COs (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr = 0,724 min; MS calc.: 485,2; MS encontrada: 486,2 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3 , 3/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida (11,7 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,54 (3H, d,J= 6,5 Hz), 1,84-1,93 (2H, m), 1,96-2,11 (3H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 2,52 2,54 (2H, m), 3,81-3,88 (3H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,44 (1H, dd,J= 8,2, 5,7 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J=8,7, 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J=2,0 Hz), 7,89 (1H, d,J=8,5 Hz), 8,40 (1H, s), 8,56-8,59 (1H, m), 8,64-8,66 (1H, m), 8,67 (1H, s), 9,48 (1H, s a), 9,89 (1H, s a).
Ejemplo 136: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)benzo[d]
[1,3]dioxol-5-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (431 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3 , 2/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró con pentano/EtOAC (10 ml, 1/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida (480 mg, rendimiento: 86%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCla) 56,08 (2H, s), 6,90 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,36 (1H, d,J =1,5Hz), 7,41 (1H, dd,J= 8,2,1,6 Hz), 7,83 (1H, s a), 8,44 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,53-8,58 (2H, m).Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida (98 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2cO 3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr= 0,735 min; MS calc.: 535,2; MS encontrada: 536,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml * 3, 3/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una purificación por HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida (40,0 mg, rendimiento: 37 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,7 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,6 Hz), 6,16 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,09 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,32 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,55 (1H, d,J=1,5 Hz), 7,63 (1H, dd,J=8,2, 1,6 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,54 (1H, s), 8,68-8,73 (2H, m), 8,77 (1H, s), 9,67 (1H, s a), 10,37 (1H, s a).
Ejemplo 137: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)benzo[d]
[1,3]dioxol-4-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxílico (431 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró con pentano/EtOAC (10 ml, 1/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida (385 mg, rendimiento: 69 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 56,20 (2H, s), 6,99-7,07 (2H, m), 7,64 (1H, d,J=7,5, 1,8 Hz), 8,44 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,57 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,60-8,63 (1H, m), 8,83 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida (98 mg, 0,3o mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2cO 3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr= 0,749 min; MS calc.: 535,2; MS encontrada: 536,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (5 ml x 2) y se desecó a vacío. El producto en bruto se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida (23,1 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J=6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,30 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,18 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,00 (1H, t,J= 8,0 Hz), 7,16 (1H, d,J= 7,0 Hz), 7,27 (1H, d,J= 7,3 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,7, 1,9 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,48 (1H, d,J=1,8 Hz), 8,68 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,70 (1H, s), 8,81 (1H, d,J=1,5 Hz), 9,70 (1H, s a), 10,22 (1H, s a).
Ejemplo 138: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxílico (421 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró con pentano/EtOAC (10 ml, 1/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida (500 mg, rendimiento: 91 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3)53,23-3,41 (5H, m), 7,18-7,26 (4H, m), 7,39 (1H, s a), 8,41 (1H, d,J=2,0 Hz), 8,43 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,48-8,51 (1H, m).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida (97 mg, 0,3o mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr= 0,922 min; MS calc.: 708,3; MS encontrada: 709,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de fA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida (46,0 mg, rendimiento: 43%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,55 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,14-3,27 (4H, m), 3,50 3,51 (1H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,3 Hz), 6,78 (1H, s), 7,13-7,19 (2H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 7,33 (1H, dd,J=8,5, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,46 (1H, s), 8,62 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,68 (1H, s), 8,72 (1H, d,J= 1,8 Hz), 9,67 (1H, s a), 10,41 (1H, s a).
Ejemplo 139: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (34 mg, 0,21 mmol) y EDCI.HCl (41 mg, 0,21 mmol) en piridina (2 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a una suspensión de color blanco. CLEM (Tr = 0,750 min; MS calc.: 531,2; MS encontrada: 532,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2So4 anhidro y se concentró. El residuo se trituró con MeCN (10 ml), a continuación, se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,225% de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (29,8 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,56 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,85 (2H, t,J= 7,9 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,05 (1H, td,J=6,8, 1,1 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,7, 2,1 Hz), 7,39-7,44 (2H, m), 7,69 (1H, dd,J=9,2, 0,9 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,59 (1H, t,J= 2,3 Hz), 8,65 (1H, td,J=6,8, 1,1 Hz), 8,69 (1H, d,J= 2,3 Hz), 8,70 (1H, s), 8,78 (1H, t,J= 2,3 Hz), 9,52 (1H, s a), 10,51 (1H, s a).
- - - - - - - - - - , - - - - - , -ajpmdin-2-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (421 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3, 3/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se trituró con pentano/EtOAC (10 ml, 1/1) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (498 mg, rendimiento: 91%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 57,12 (1H, td,J=6,9, 1,3 Hz), 7,19 (1H, s), 7,36 (1H, ddd,J= 9,0, 6 ,8 , 1,0 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,45 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,62 (1H, t,J= 2,1 Hz), 8,76 (1H, dd,J=7,0, 1,0 Hz), 9,05 (1H, d,J= 2,3 Hz), 10,92 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2 -carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (97 mg, 0,30 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM indicó que quedaba un ~50 % del material de partida N-(5-bromopiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida. A la mezcla de reacción se añadió otro lote de Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante otras 8 h bajo una atmósfera de N2. CLEM (Tr= 0,726 min; MS calc.: 531,2; MS encontrada: 532,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3 , 1 / 1 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MecN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (12,8 mg, rendimiento: 12 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,56 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,31 (1H, c,J= 6,3 Hz), 6,82 (1H, s), 7,12 (1H, t,J= 6,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,31-7,39 (2H, m), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,86 (1H, d,J= 9,0 Hz), 7,91 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,65-8,69 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,77 (1H, d,J= 7,0 Hz), 8,84-8,91 (2H, m), 9,83 (1H, s a), 10,87 (1H, s a).
- - - - - - - - - - , - - - - - - - - -carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido 1H-indolo-2-carboxílico (34 mg, 0,21 mmol) y EDCI.HCl (41 mg, 0,2l mmol) en piridina (2 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a una suspensión de color blanco. CLEM (Tr = 0,780 min; MS calc.: 530,2; MS encontrada: 531,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), y, a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCOs acuoso saturado (25 ml), salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2sO 4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida (32,8 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,56 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,7 Hz), 5,30 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,81 (1H, s), 7,07-7,12 (1H, m), 7,26 (1H, t,J= 7,5 Hz), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,47-7,52 (2H, m), 7,71 (1H, d,J= 7,8 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,61 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,73-8,77 (2H, m), 9,67 (1H, s a), 10,51 (1H, s a), 11,83 (1H, s a).
Ejemplo 142: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida
Etapa 1:preparación de N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-amina (300 mg, 1,73 mmol), ácido 2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxílico (426 mg, 2,60 mmol) y EDCI.HCl (497 mg, 2,60 mmol) en piridina (4 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20 % al 50 % de EtOAc en pentano) para dar N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida (500 mg, rendimiento: 91 %) en forma de una goma de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls)53,49-3,57 (1H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 5,28 (1H, dd,J=10,8, 6,5 Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,18-7,26 (2H, m), 8,39-8,49 (3H, m), 8,54 (1H, d,J= 2,3 Hz).Etapa 2:preparación de N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida (97 mg, 0,30 mmol) Pd2(dba)3 (19 mg, 0,020 mmol), BrettPhos (22 mg, 0,041 mmol) y Cs2CO3 (199 mg, 0,609 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 h bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. CLEM (Tr= 0,638 min; MS calc.: 533,2; MS encontrada: 534,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml) y EtOAc (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3 , 3/ 1 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 2 % al 10 % de MeOH en DCM), a continuación, se trituró con MeCN (10 ml) y se desecó a vacío para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida (51,7 mg, rendimiento: 48%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,54 (3H, d,J= 6,6 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,40 (1H, dd,J=15,8, 6,8 Hz), 3,52-3,60 (1H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,5 Hz), 5,37 (1H, dd,J=10,2, 6,7 Hz), 6,75 (1H, s), 6,87-6,94 (2H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,32 (1H, dd,J= 8 ,6 , 2,1 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,7 Hz), 8,39 (1H, d,J=1,3 Hz), 8,59-8,63 (2H, m), 8,67 (1H, s), 9,49 (1H, s a), 10,37 (1H, s a).
Ejemplo 143: N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-cjpmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)imidazo[1,2-ajpindm-3-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCl), ácido imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) y EDCI.HCl (45 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr= 0,689 min;<m>S calc.: 531,2;<m>S encontrada: 532,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una H<p>LC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (48,6 mg, rendimiento: 59%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,51-1,54 (3H, m), 2,04-2,16 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,72-4,56 (2H, m), 5,28-5,43 (1H, m), 6,82-7,00 (1H, m), 7,25-7,52 (3H, m), 7,58-7,73 (1H, m), 7,81-8,04 (2H, m), 8,68-9,08 (5H, m), 9,47-9,62 (1H, m), 10,07 (1H, s a), 10,88 (1H, s a).
Ejemplo 144: N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-cjpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-ajpiridin-3-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCl), ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) y EDCI.HCl (45 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr= 0,720 min;<m>S calc.: 531,2;<m>S encontrada: 532,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una H<p>LC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida (40,0 mg, rendimiento: 48% ) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,56 (3H, d,J =6,5Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,16 (1H, td,J=6,9, 1,3 Hz), 7,32 (1H, dd,J=8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,3 Hz), 7,57 (1H, t,J= 7,8 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,30 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,52 (1H, s), 8,64-8,72 (3H, m), 8,84-8,89 (2H, m), 9,53 (1H, s a), 10,16 (1H, s a).
Ejemplo 145: 2-(imidazo[1,2-a]pmdm-3-N)-N-(5-((5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
Etapa 1:ácido preparación de ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acético
A una solución de piridin-2-amina (1,00 g, 10,6 mmol) en agua desmineralizada (13 ml) se añadió (E)-4-oxobut-2-enoato de etilo (1,40 g, 10,9 mmol) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción cambió de una solución amarilla a roja. Se añadió una solución de KOH (0,8 g) en agua desmineralizada (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 1 hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5-6 con HCl acuoso 2 N y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional a 20-25 °C. El producto resultante se filtró, se lavó sucesivamente con agua (5 ml * 2), etanol (5 ml) y se desecó a presión reducida para dar ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acético (720 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)54,05 (2H, s), 6,94 (1H, td,J=6,8, 1,1 Hz), 7,25 (1H, ddd,J= 9,2, 6,7, 1,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,57 (1H, dt,J=9,0, 1,0 Hz), 8,29-8,33 (1H, m).
Etapa 2:preparación de 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,14 mmol, sal de HCl), ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acético (37 mg, 0,21 mmol) y EDCI.HCl (41 mg, 0,21 mmol) en piridina (2 ml) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a pardo. CLEM (Tr = 0,700 min; MS calc.: 545,2; MS encontrada: 546,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc/THF (25 ml * 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del MeCN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida (29,7 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,53 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,01-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,7 Hz), 4,27 (2H, s), 5,26 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,74 (1H, s), 7,23 (1H, t,J= 6,8 Hz), 7,32 (1H, dd,J= 8,5, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,56-7,62 (1H, m), 7,78 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,35 (1H, d,J=1,8 Hz), 8,54-8,56 (1H, m), 8,58 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,61-8,66 (2H, m), 9,49 (1H, s a), 10,56 (1H, s a).
- - - - - - - - - - , - - - - - , -ajpindm-5-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCl), ácido imidazo[1,2-a]piridin-5-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) y EDCI.HCl (45 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 48 h. Se formó una suspensión de color pardo. CLEM (Tr = 0,652 min; m S calc.: 531,2; m S encontrada: 532,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) a continuación, se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3.H2O como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-carboxamida (5,8 mg, rendimiento: 7 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-da)51,56 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,40-7,47 (2H, m), 7,69 (1H, d,J=7,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,86-7,91 (2H, m), 8,48-8,52 (2H, m), 8,67-8,75 (3H, m), 9,57 (1H, s a), 10,94 (1H, s a).
Ejemplo 147: N-(5-((5-metM-8-(2-oxopirroMdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-M)amino)piridin-3-M)imidazo[1,2-aípiridin^-carboxamida
Una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,16 mmol, sal de HCl), ácido imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (38 mg, 0,23 mmol) y EDCI.HCl (45 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 ml) se calentó a 30 °C durante 12 h. Se formó una suspensión de color amarillo. CLEM (Tr = 0,652 min;<m>S calc.: 531,2;<m>S encontrada: 532,1 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se vertió en agua (20 ml) y se agitó durante 2 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se trituró adicionalmente con DMF/DCM (4 ml, 1/1), y a continuación, se liofilizó para dar N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida (20,1 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-CÍ6)51,56 (3H, d,J= 6,5 Hz), 2,02-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m, superpuesto con el pico de DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,8 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,5, 2,3 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,44 (1H, dd,J= 7,0, 1,5 Hz), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,54 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,67-8,75 (4H, m), 9,52 (1H, s a), 10,56 (1H, s a).
Ejemplo 148: (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c] piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido [2,3-b] pirrolo [1,2-d] [1,4] oxazin-9-ona
Etapa 1:preparación de N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-4-clorobutanamida
A una solución de 4-bromo-2,5-difluoroanilina (2,85 g, 13,7 mmol) y Et3N (1,46 g, 14,4 mmol) en THF (40 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutanoílo (2,03 g, 14,4 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera de N2. Y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La solución amarilla se volvió una suspensión. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La suspensión de reacción se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2:preparación de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
A una solución de N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-4-clorobutanamida (4,28 g, 13,7 mmol) en THF (50 ml) se añadió t-BuOK (3,69 g, 32,8 mmol) a 0 °C y a continuación, la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color rojo. La TLC mostró que la N-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-4-clorobutanamida casi se había consumido y se había formado una nueva mancha. La mezcla se vertió en NH4Cl sat. ac. (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante Combi Flash (20% de EA en PE) para dar 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,04 g, rendimiento: 80 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,16-2,25 (2H, m), 2,56 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,84 (2H, t,J= 7,2 Hz), 7,30-7,38 (2H, m).
Etapa 3:preparación de 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,04 g, 11,0 mmol), Bispin (3,36 g, 13,2 mmol), KOAc (3,24 g, 33,0 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (403 mg, 0,550 mmol) en tolueno (60 ml) se agitó a 100 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La solución de color rojo se volvió negra gradualmente. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 69 % (Tr = 0,899 min; MS calc.: 323,2; MS encontrada: 354,9 [M+CH3OH]+). La TLC indicó que la 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona se había consumido por completo, y se detectó una nueva mancha importante de menor polaridad. La mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C y se filtró a través de gel de sílice y se lavó con MTBE (1 l). El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, en bruto) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 2-cloro-5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo
Se recogieron 5-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo (1,60 g, 6,39 mmol), 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (3,14 g, 6,71 mmol), K3PO4(4,07 g, 19,2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (233 mg, 0,319 mmol) en dioxano (40 ml) y H2O (10 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Se formó una solución de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 45 % (Tr= 0,655 min; MS calc.: 366,1; MS encontrada: 366,8 [M+H]+). La TLC mostró que quedaba 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2ona. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (61 % de EA en PE) para dar 2-cloro-5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo (1,56 g, rendimiento: 67%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,18-2,26 (2H, m), 2,59 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,92 (2H, t,J= 6,8 Hz), 7,11 (1H, dd,J=10,8, 6,8 Hz), 7,38 (1H, dd,J=10,8, 6,4 Hz), 7,84 (1H, s), 8,40 (1H, s).
Etapa 5:preparación de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se añadió lentamente MeMgCl (3 M en Et2O, 2,7 ml) a una solución de 2-cloro-5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)isonicotinato de metilo (1,00 g, 2,73 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno para dar una suspensión. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:3) mostró que el material de partida se había consumido completamente. Se añadió NH4Cl sat. ac., (20 ml) seguido de EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml * 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (65 % de EA en PE) para dar 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (690 mg, en bruto) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 6:preparación de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió NaH (150 mg, 3,76 mmol, al 60% en aceite mineral) a una solución de 1-(4-(6-cloro-4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (690 mg, 1,88 mmol) en THF (20 ml) a 25 °C, y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de color amarillo cambió a roja. La TLC indicó que se había detectado una nueva mancha principal de menor polaridad. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 56 % (Tr= 0,784 min; MS calc.: 346,1; MS encontrada: 346,9 [M+H]+). A la mezcla se añadió NH4Cl sat. ac. (15 ml), se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (40 % de EA en PE) para dar 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (220 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa7: preparación de (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol) y Brettphos (18 mg, 0,034 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,173 mmol), (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (43 mg, 0,21 mmol) en dioxano (6 ml) y Cs2CO3 (169 mg, 0,519 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 57 % (Tr = 0,700 min; MS calc.: 515,2; MS encontrada: 516,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (37,0 mg, rendimiento: 41 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,54 (6H, s), 1,64-1,75 (1H, m), 2,06-2,13 (2H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,35-2,45 (3H, m), 2,62-2,72 (1H, m), 3,76 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,90 (1H, t,J= 10,8 Hz), 4,02-4,12 (1H, m), 4,59 (1H, dd,J= 10,8, 3,2 Hz), 6,74 (1H, s), 7,01 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,86 (1H, d,J= 12,0 Hz), 8,36 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,66 (1H, s), 8,95 (1H, d,J= 2,8 Hz), 9,37 (1H, s a).
Ejemplo 149: 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-N)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol) y Xantphos (25 mg, 0,043 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,432 mmol), BocNH2 (66 mg, 0,56 mmol) en dioxano (8 ml) y Cs2CO3 (352 mg, 1,08 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona es del 36% (Tr = 0,633 min; MS calc.: 327,1; MS encontrada: 328,0 [M+H]+). La CLEM mostró que la pureza del producto deseado (9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo es del 21 % (Tr = 0,826 min; MS calc.: 427,2; MS encontrada: 450,1 [M+Na]+. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (60 % de EA en PE) para dar (9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (37 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un sólido de color blanco, se purificó mediante combi flash (EA) para dar 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (71 mg, rendimiento: 50 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,57 (6H, s), 2,16-2,24 (2H, m), 2,57 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,82 (2H, t,J= 6,8 Hz), 4,60 (2H, s a), 6,34 (1H, s), 6,97 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,41 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,34 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (20 mg, 0,021 mmol) y Brettphos (23 mg, 0,043 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (70 mg, 0,214 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (96 mg, 0,26 mmol) en dioxano (6 ml) y Cs2CO3 (139 mg, 0,428 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La TLC (acetato de etilo) mostró el material de partida se había consumido completamente. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 51 % (Tr= 0,813 min; MS calc.: 618,3; MS encontrada: 619,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con dioxano (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc) para dar 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (76 mg, rendimiento: 57 %) en forma de un sólido de color amarillo.Etapa 3:preparación de 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetN-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
A una solución de 1 -(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (76 mg, 0,12 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (1,9 ml, 25 mmol) a 25 °C, y se agitó a 25 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con MeOH (3 ml), y a continuación, se añadió EDA (295 mg, 4,91 mmol) a 25 °C. El residuo se agitó a 25 °C durante 16 horas. Se formó una solución de color amarillo. La CLEM en bruto mostró que la pureza del producto era del 53 % (Tr= 0,577 min, MS calc.: 488,2; MS encontrada: 489,1 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (2,79 mg, rendimiento: 5 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 5 1,55 (6H, s), 2,07-2,13 (2H, m), 2,42 (2H, t,J= 8,4 Hz), 3,46 (2H, superposición con el H2O), 3,77 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,89 (2H, t,J= 8,8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,02 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,12 (1H, s), 7,88 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,25 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,42 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,62 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,72 (1H, s a), 9,52 (1H, s a).Ejemplo 150: 7-((9-fluoro-5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]piridm-3-N)ammo)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo
Etapa 1:preparación de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol
Se añadió lentamente MeMgBr (3 M en Et2O, 41 ml) a una solución de 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído (15,0 g, 68,0 mmol) en THF (400 ml) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 horas. La solución de color amarillo se volvió de color negro parduzco gradualmente. La TLC indicó que el 5-bromo-2-cloroisonicotinaldehído se había consumido completamente, y se detectó una nueva mancha con una polaridad mayor. Se añadió NH4Cl sat. ac., (100 ml) seguido de EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol (15,4 g, rendimiento: 96 %) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,31 (3H, d,J= 6,4 Hz), 4,83-4,88 (1H, m), 5,80 (1H, d,J= 4,0 Hz), 7,58 (1H, s), 8,52 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
Se recogieron 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)etan-1-ol (2,40 g, 10,1 mmol), 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (3,60 g, 11,1 mmol), KíPO4 (6,45 g, 30,4 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (370 mg, 0,506 mmol) en dioxano (65 ml) y H2O (15 ml), y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 5 horas. Se formó una solución de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 25 % (Tr= 0,746 min; MS calc.: 352,1; MS encontrada: 353,1 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se combinó con el último lote (es6012-362), se purificó mediante combi flash (62% de EA en PE) para dar 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,33 g, rendimiento: 55 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió NaH (752 mg, 18,8 mmol, 60% de pureza en aceite mineral) a una solución de 1-(4-(6-cloro-4-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-2,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (3,32 g, 9,41 mmol) en THF (100 ml) a 25 °C, y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de color amarillo cambió a roja. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 65 % (Tr= 0,799 min; MS calc.: 332,1; MS encontrada: 333,1 [M+H]+). A la mezcla se añadió NH4Cl sat. ac. (70 ml), se extrajo con EtOAc (60 ml * 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (50 % de EA en DCM) para dar 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (2,75 g, rendimiento: 88 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1 (400 MHz, CDCls) 51,64 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,20-2,24 (2H, m), 2,57-2,60 (2H, m), 3,86-3,91 (2H, m), 5,19 (1H, c,J= 6,8 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,50 (1H, d,J=11,2 Hz), 8,60 (1H, s).
Etapa 4:preparación de 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se agitó una mezcla de Pd2(dba)3 (68 mg, 0,075 mmol) y Xantphos (86 mg, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (500 mg, 1,50 mmol), BocNH2 (228 mg, 1,95 mmol) en dioxano (20 ml) y Cs2CO3 (1,22 g, 3,76 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza de la 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona es del 22% (Tr = 0,615 min; MS calc.: 313,1; Ms encontrada: 314,2 [M+H]+). La CLEM mostró que la pureza del (9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo es del 22 % (Tr = 0,833 min; MS calc.: 413,2; MS encontrada: 414,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (50 % de EA en PE) para dar (9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (220 mg, rendimiento: 35 %) en forma de un sólido de color amarillo, se purificó mediante combi flash (EA) para dar 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (110 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5:preparación de 7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) y Brettphos (17 mg, 0,031 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 7 bromo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (52 mg, 0,19 mmol) en dioxano (6 ml) y Cs2CO3 (155 mg, 0,478 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 14 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 53% (Tr = 0,717 min; MS calc.: 505,2; MS encontrada: 506,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo (37,1 mg, rendimiento: 46 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-*) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,06-2,13 (2H, m), 2,42 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,73-3,77 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,86 (2H, t,J= 4,8 Hz), 4,31 (2H, t,J= 4,8 Hz), 5,25 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,04 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,86 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,24 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,64 (1H, s), 8,67 (1H, s a), 9,32 (1H, s a).
Ejemplo 151: 1-(5-((9-fluoro-5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-il)imidazolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (29 mg, 0,032 mmol) y Brettphos (34 mg, 0,064 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,319 mmol), 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (142 mg, 0,383 mmol) en dioxano (7 ml) y Cs2CO3 (260 mg, 0,798 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 33 % (Tr = 0,807 min; MS calc.: 604,3; MS encontrada: 605,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con dioxano (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc) para dar 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (160 mg, rendimiento: 83 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2:preparación de 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
A una solución de 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (60 mg, 0,099 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml) gota a gota a 0 °C durante un periodo de 2 minutos bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 horas, y cambió a una solución de color rojo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en dioxano (5 ml) y NH3 H2O (5 ml) a 30 °C. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante otras 32 horas. Después de eso, se formó una solución de color pardo. La CLEM mostró que la pureza de el compuesto deseado es del 85 % (Tr= 0,672 min; MS calc.: 474,2; MS encontrada: 475,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con Na2CO3 acuoso saturado (10 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 2/1). La capa orgánica combinada se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (16,1 mg, rendimiento: 34 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,08-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,44-3,73 (2H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,80-3,92 (2H, m), 5,28 (1H, c,J= 6,5 Hz), 6,77 (1H, s), 7,06 (2H, m), 7,12 (1H, s), 7,88 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,28 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,42 (1H, t,J= 2,4 Hz), 8,66 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,71 (1H, s), 9,52 (1H, s).
Ejemplo 152: (6aS)-2-((9-fluoro-5-metN-8-(2-oxopirroMdm-1-N)-SH-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-8-metN-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][l,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (6aS)-2-amino-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (36 mg, 0,16 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), Brettphos (16 mg, 0,030 mmol), Cs2CO3 (98 mg, 0,30 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color de color rojo a una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 40 % (Tr= 0,673 min; m S calc.: 515,2; MS encontrada: 516,2 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de<f>A como aditivo) y se liofilizó para dar (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (24,7 mg, rendimiento: 32 %, dr = 2,5:1) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,16 (2.26H, d,J= 7,0 Hz), 1,23-1,27 (1,41H, m), 1,30-1,39 (0,87H, m), 1,53 (3H, dd,J= 6,4 Hz, 0,8 Hz), 1,91-2,00 (0,72H, m), 2,07-2,16 (2H, m), 2,40-2,48 (2,32H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 3,73-3,81 (2H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 3,96-4,17 (1H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,26 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,05 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,87 (1H, d,J=11,8 Hz), 8,30-8,36 (1H, m), 8,64-8,68 (1H, m), 8,96 (0,27H, d,J= 4,0 Hz), 9,07 (0,69H, t,J= 4,0 Hz), 9,39 (1H, s a).
- - - - - - - - - - - - , - - - - , - -6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pmdo[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) y Brettphos (16 mg, 0,030 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10min. Se añadieron 1-(3-doro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (S)-2-amino-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (39 mg, 0,17 mmol) en dioxano (3 ml) y Cs2CÜ3 (147 mg, 0,478 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 15 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 49 % (Tr= 0,647 min; MS calc.: 529,2; MS encontrada: 530,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (23,6 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,17 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,59 (1H, dd,J=12,4, 10,0 Hz), 2,07 2,14 (3H, m), 2,43 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,72-3,79 (2H, m), 3,88 (1H, t,J=10,4 Hz), 4,06-4,14 (1H, m), 4,59 (1H, dd,J=10,8, 3,2 Hz), 5,26 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,04 (1H, d,J= 6,4 Hz), 7,87 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,28-8,31 (1H, m), 8,66 (1H, s a), 9,08-9,11 (1H, m), 9,38 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Ejemplo 154: (6a'S)-2'-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin]-9'-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona (38 mg, 0,16 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), Brettphos (16 mg, 0,030 mmol), Cs2CO3 (98 mg, 0,30 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color de color rojo a una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 41 % (Tr = 0,714 min; m S calc.: 527,2; MS encontrada: 528,3 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtÜAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HpLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar (6a'S)-2'-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona (25,3 mg, rendimiento: 32 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN-1H (400 MHz DMSO-CÍ6)50,84-0,88 (1H, m), 0,93-0,98 (1H, m), 1,00-1,06 (1H, m), 1,08-1,13 (1H, m), 1,52 (3H, d,J= 6,2 Hz), 1,98-2,05 (1H, m), 2,07-2,14 (2H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,43 (2H, t,J=7,8 Hz), 3,74-3,80 (2H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 5,26 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,05 (1H, d,J= 6,4 Hz), 7,87 (1H, d,J=11,4 Hz), 8,31 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,41 (1H, s a)
Ejemplo 155: (6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c] piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,13 mmol), (6aS)-2-amino-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (31 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), Brettphos (14 mg, 0,026 mmol), CS2CO3 (83 mg, 0,26 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color de color rojo a una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 50%(Tr= 0,664 min; m S calc.: 497,2; MS encontrada: 498,2 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de fA como aditivo) y se purificó adicionalmente mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 20/1), a continuación, se liofilizó para dar (6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (16,3 mg, rendimiento: 25 %, dr= 1,9:1) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 Hz DMSO-^) 51,16 (2H, d,J= 7,0 Hz), 1,23-1,27 (1H, m), 1,30-1,39 (1H, m), 1,53 (3H, d,J= 6,0 Hz), 1,91 2,12 (3H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,73-2,84 (1H, m), 3,81-3,95 (3H, m), 3,96-4,17 (1H, m), 4,54-4,63 (1H, m), 5,25 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,87 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,30-8,37 (1H, m), 8,59-8,63 (1H, m), 8,96 (0,33H, d,J= 2,4 Hz), 9,08 (0,62H, t,J= 2,4 Hz), 9,28 (1H, s a).
Ejemplo 156: (6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) y Brettphos (17 mg, 0,031 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), (S)-2-amino-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (41 mg, 0,17 mmol) en dioxano (6 ml) y Cs2CO3 (155 mg, 0,477 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 15 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 48 % (Tr= 0,633 min; MS calc.: 511,2; MS encontrada: 512,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una h PLc prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar (6aS)-8,8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (17,2 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,15 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,50 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,57 (1H, dd,J=12,4, 10,4 Hz), 2,02 2,12 (3H, m), 2,55 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,60-3,89 (3H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,56 (1H, dd,J=10,8, 2,8 Hz), 5,23 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,64 (1H, s a), 7,28 (1H, dd,J=8,4, 2,0 Hz), 7,37 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,27 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,58 (1H, s), 9,07 (1H, dd,J=2,8, 1,2 Hz), 9,26 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Ejemplo 157: (6a'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,13 mmol), (S)-2'-amino-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona (32 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), Brettphos (14 mg, 0,026 mmol), Cs2CO3 (83 mg, 0,26 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color de color rojo a una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 48 % (Tr= 0,758 min;<m>S calc.: 509,2; MS encontrada: 510,3 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo), se purificó adicionalmente mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) y se trituró con MeCN (3 ml), a continuación, se liofilizó para dar (6a'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ciclopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona (24,7 mg, rendimiento: 32 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 50,83-0,89 (1H, m), 0,93-0,99 (1H, m), 1,00-1,07 (1H, m), 1,08-1,14 (1H, m), 1,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,98-2,11 (3H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,52-2,55 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,85 (2H, t,J=8,0 Hz), 4,00 (1H, t,J=8,0 Hz), 4,16-4,25 (1H, m), 4,62 (1H, dd,J=10,8 Hz, 3,0 Hz), 5,28 (1H, c,J=6,4 Hz), 6,66 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,87 (1H, d,J= 8,5 Hz), 8,31 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,60 (1H, s), 9,00 (1H, t,J= 4,0 Hz), 9,29 (1H, d,J= 2,2 Hz).
Ejemplo 158: (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1 -ona
Etapa 1:preparación de O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metilo
A una mezcla de L-serinato de metilo (10,0 g, 64,0 mmol) e imidazol (8,75 g, 129 mmol) en MeCN (200 ml) se añadió TBSCl (12,6 g, 83,6 mmol) gota a gota a 10 °C. La mezcla se agitó a 10 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color blanco. La TLC mostró que el material de partida se había consumido y que se había formado una mancha menos polar. La mezcla se concentró y se purificó mediante una columna ultrarrápida (EtOAc en PE del 50 al 100 %) para dar O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metilo (14,0 g, rendimiento: 93 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)50,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,86 (9H, s), 3,53 (1H, t,J= 4,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,81 (1H, dd,J= 9,6, 3,6 Hz), 3,92 (1H, dd,J= 10,0, 4,0 Hz).
Nota: no se observaron dos protones activos.
Etapa 2:preparación de N-((benciloxi)carbonil)-O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metilo
Cbz OTBS
A una mezcla de O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metilo (14,0 g, 60,0 mmol) NaHCOs (10,1 g, 120 mmol) en THF (200 ml) se añadió cbzCl (13,3 g, 78,0 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó a 10 °C y se agitó durante 16 horas. Se formó una suspensión de color blanco. La TLC mostró que el material de partida se había consumido y que se había formado una mancha menos polar. A la mezcla se añadió NaHCO3 sat. (200 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml * 3), la capa combinada se lavó con salmuera (200 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida (EtOAc en PE del 0 al 10 %) para dar N-((benciloxi)carbonil)-O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinato de metilo (18,0 g, rendimiento: 82 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6)50,01 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,85 (9H, s), 3,75 (3H, s), 3,84 (1H, dd,J= 10,0, 2,4 Hz), 4,07 (1H, dd,J=10,0, 2,4 Hz), 4,43 (1H, dt,J= 8,8, 2,8 Hz), 5,13 (1H, d,J= 3,2 Hz), 5,60 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,30-7,38 (5H, m).
Etapa 3:preparación de (R)-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de bencilo
A una mezcla de N-^benciloxOcarboniO-O-^erc-butildimetilsiliO-L-serinato de metilo (18,0 g, 49,0 mmol) en MeOH (200 ml) se añadió NaBH4 (5,56 g, 147 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La solución incolora se calentó a 20 °C y se agitó durante otras 15 horas. La TLC mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido y que se había formado una mancha más polar. A la mezcla se añadió NH4Cl sat. (200 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml x 3), la capa combinada se lavó con salmuera (200 ml), se desecó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida (EtOAc en PE del 0 al 30%) para dar (R)-(1-((te/'c-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de bencilo (15,0 g, rendimiento: 90 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-da)50,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,89 (9H, s), 2,55-2,57 (1H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 3,79-3,82 (2H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 5,12 (2H, m), 5,39 (1H, m), 7,33-7,38 (5H, m).
Nota: no se observó un protón activo.
Etapa 4:preparación del compuesto
A una mezcla de (R)-(1-((te/'c-butildimetilsilil)oxi)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de bencilo (15,0 g, 44,0 mmol) en dioxano (200 ml) se añadió K2CO3 (11,6 g, 84,2 mmol) y 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (10,0 g, 42,1 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color rojo. La TLC mostró que quedaba material de partida y que se había formado una mancha más polar. La mezcla se agitó a 80 °C durante otras 24 horas. La TLC mostró que todavía quedaba parte del material de partida. La mezcla se agitó a 80 °C durante otras 72 horas. La TLC mostró que se había consumido la mitad del material de partida. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (100 ml x 3 ). La capa combinada se concentró, el residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida (EtOAc en PE del 0 al 10 %) para dar (R)-(1-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)carbamato de bencilo (6,00 g, rendimiento: 26 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)50,04 (6H, s), 0,87 (9H, s), 3,74-3,78-2,34 (1H, m), 3,90-3,92 (1H, m), 4,20-4,22 (1H, m), 4,49-4,53 (1H, m), 4,60-4,63 (1H, m), 5,12 (2H, d,J= 4,8 Hz), 5,19-5,21 (1H, m), 7,30-7,37 (5H, m), 8,82 (1H, s), 8,99 (1H, s).
Etapa 5:preparación de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina
A una mezcla de (R)-(1-((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)propan-2-il)carbamato de bencilo (5,00 g, 9,25 mmol) y C<s>2<c>03 (4,52 g, 13,9 mmol) en MeCN (200 ml) se añadió Pd2(dba)3 (424 mg, 0,463 mmol) y Xantphos (535 mg, 0,925 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color negro. La CLEM mostró que se había consumido el material de partida y no se había formado el producto deseado. La TLC mostró que se habían formado manchas más polares. La mezcla se concentró y se purificó mediante una columna ultrarrápida (EA en PE del 0 al 20% ) para dar (R)-2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (300 mg, rendimiento: 10 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 6:preparación de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina
A una solución de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-nitro-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (300 mg, 0,922 mmol) en THF (5 ml) se añadió Pd/C (100 mg, 10 % de pureza en carbón activo). La mezcla se desgasificó y se purgó con H23 veces, se agitó a 10 °C durante 16 horas bajo H2 (0,10 MPa (15 psi)). Se formó una suspensión de color negro. La TLC mostró que quedaba material de partida y que se había formado el producto deseado. La mezcla se filtró y se concentró, el residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida (EA en PE del 50 al 100 %) para dar (R)-2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (200 mg, rendimiento: 73%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)50,05 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,88 (9H, s), 2,33-2,34 (1H, m), 3,48 (1H, dd,J= 10,0, 8,4 Hz), 3,56 (1H, dd,J= 10,4, 8,4 Hz), 3,99-4,04 (2H, m), 4,56 (2H, s), 5,87 (1H, d,J= 2,0 Hz), 6,24 (1H, d,J= 2,8 Hz), 6,75 (1H, d,J= 2,8 Hz).
Etapa7: preparación de 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una mezcla de (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (100 mg, 0,32 mmol) y 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (103 mg, 0,349 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol) y Cs2CO3 (155 mg, 0,477 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 y se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 18 % (Tr = 0,931 min; MS calc.: 573,8; MS encontrada: 574,2 [M+H]+). La mezcla se concentró y se purificó mediante una columna ultrarrápida (EA en PE del 50 al 100%) para dar 1-(3-(((R)-2-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, rendimiento: 82 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)50,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,51 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,04-2,08 (2H, m), 2,55 2,57 (2H, m), 3,37-3,43 (2H, m), 3,53-3,60 (2H, m), 3,82-3,87 (2H, m), 4,11-4,14 (1H, m), 4,44-4,46 (1H, m), 5,24 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,21 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,30-7,33 (1H, m), 7,38 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,84 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,56 (1H, s), 8,96 (1H, s).
Etapa 8:preparación de 1-(3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de 1 -(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (15 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) se añadió T<b>A<f>(137 mg, 0,523 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a 20 °C y se agitó durante 16 horas para dar una solución de color rojo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 35% (Tr = 0,747 min; MS calc.: 485,5; MS encontrada: 486,6 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) para dar 1-(3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, rendimiento: 83 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,51 (3H, d,J= 6,9 Hz), 2,09-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,15-3,19 (2H, m), 3,36-3,44 (2H, m), 3,74-3,79 (2H, m), 4,03-4,08 (1H, m), 4,18-4,21 (1H, m), 4,94 (1H, t,J= 5,6 Hz), 5,24 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,21 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,04 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,36 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,84 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,06 (1H, s).
Etapa 9:preparación de (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona
A una solución de 1-(3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona en DCM (5 ml) se añadió TEA (33 mg, 0,33 mmol) y CDI (71 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó a 10 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color blanco. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 59 % (Tr= 0,783 min; MS calc.: 485,5; MS encontrada: 486,6 [M+H]+). La mezcla de reacción se purificó mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 20/1) para dar un sólido de color amarillo, el residuo se purificó mediante una HPLC prep. para dar (3aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d] pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona (2,12 mg, rendimiento: 4 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,04-2,08 (2H, m), 2,45-2,47 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,85 (2H, t,J= 7,6 Hz), 4,12 (1H, t,J= 10,0 Hz), 4,19 (1H, t,J=11,2 Hz), 4,33-4,41 (1H, m), 4,58-4,66 (2H, m), 5,26 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,36 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,58 (1H, dd,J= 6,0 Hz, 2,8 Hz), 8,62 (1H, s), 9,36 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Ejemplo 159: (3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-1 -ona
Etapa 1:preparación de 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (158 mg, 0,474 mmol) y (R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-amina (140 mg, 0,474 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) y Cs2CO3 (232 mg, 0,711 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 55% (Tr = 0,944 min; MS calc.: 591,8; MS encontrada: 592,2 [M+H]+). La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida (MeOH en DCM del 0 al 3 %) para dar 1-(3-(((R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (200 mg, rendimiento: 71 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)50,07 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,51 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,08-2,13 (2H, m), 2,41 2,45 (2H, m), 3,52-3,54 (1H, m), 3,57-3,61 (1H, m), 3,76-3,78 (3H, m), 4,11-4,14 (1H, m), 4,44-4,46 (1H, m), 5,24 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,23 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,04 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,37 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,60 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,84 (1H, d,J= 12,0 Hz), 8,60 (1H, s), 9,06 (1H, s).
Etapa 2:preparación de 1-(9-fluoro-3-(((S)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de 1-(3-(((R)-2-(((te/'c-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)am¡no)-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (20o mg, 0,338 mmol) en THF (5 ml) se añad¡ó TBAF (176 mg, 0,676 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a 20 °C y se ag¡tó durante 1 hora para dar una soluc¡ón de color rojo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 67%(Tr = 0,698 m¡n; MS calc.: 477,5; MS encontrada: 478,1 [M+H]+). A la mezcla se añad¡ó H2O ( l0 ml), se extrajo con EtOAc (10 ml x 2) y DCM (10 ml x 2). La capa orgán¡ca comb¡nada se desecó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante Comb¡ Flash (MeOH en DCM del 0 al 5 %) para dar 1-(9-fluoro-3-(((S)-2-(h¡drox¡met¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)am¡no)-5-met¡l-SH-cromeno[4,3-c]p¡r¡d¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (110 mg, rend¡m¡ento: 68 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN-1H (400 MHz, d Ms O-cí6) 5 1,51 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,07-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,15-3,19 (2H, m), 3,37-3,46 (2H, m), 3,74-3,79 (2H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,18-4,21 (1H, m), 4,94 (1H, t,J= 5,6 Hz), 5,24 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,21 (1H, s), 6,63 (1H, s), 7,04 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,36 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,84 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,60 (1H, s), 9,06 (1H, s).
Etapa 3:preparac¡ón de (3aR)-8-((9-fluoro-5-met¡l-8-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-5H-cromeno[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3a,4-d¡h¡dro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-1-ona
A una soluc¡ón de 1-(9-fluoro-3-(((S)-2-(h¡drox¡met¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-7-¡l)am¡no)-5-met¡l-5H-cromeno[4,3-c]p¡r¡d¡n-8-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (110 mg, 0,230 mmol) en DCM (5 ml) se añad¡ó T<e a>(69 mg, 0,69 mmol) y CDI (149 mg, 0,921 mmol). La mezcla se ag¡tó a 20 °C durante 16 horas. Se formó una suspens¡ón de color blanco. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 72 % (Tr = 0,698 m¡n; MS calc.: 503,5; MS encontrada: 504,2 [M+H]+). El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante una TLC prep. (DCM/MeOH, 20/1) para dar un sól¡do de color amarillo, y una HPLC prep. para dar (3aR)-8-((9-fluoro-5-met¡l-8-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-5H-cromeno[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3a,4-d¡h¡dro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]p¡r¡do[2,3-b][1,4]oxaz¡n-1-ona (28,6 mg, rend¡m¡ento: 24 %) en forma de un sól¡do de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,04-2,08 (2H, m), 2,43 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,75-3,79 (2H, m), 4,12 (1H, t,J= 10,8 Hz), 4,19 (1H, t,J= 10,0 Hz), 4,33-4,41 (1H, m), 4,58-4,68 (2H, m), 5,27 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,05 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,88 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,36 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,56-8,58 (1H, m), 8,67 (1H, s), 9,45 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Ejemplo 160: 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (2,40 g, 9,91 mmol) en DMF anhidra (25 ml) se añadió NaH (793 mg, 19,8 mmol, al 60 % dispersado en aceite mineral) en porciones a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota SEM-Cl (2,53 g, 14,9 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2,5 horas. Se formó una suspensión de color amarillo. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. A la mezcla de reacción se añadió NH4Cl acuoso saturado (25 ml) y agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100 % de EtOAc en PE) para proporcionar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (1,70 g, rendimiento: 46 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz CDCls)50,02 (9H, s), 0,90-0,99 (2H, m), 3,55-3,61 (2H, m), 3,66-3,72 (2H, m), 3,85-3,92 (2H, m), 4,78 (2H, s), 8,34-8,37 (1H, m), 8,42 (1H, t,J= 2,4 Hz), 8,52-8,55 (1H, m)
Etapa 2:preparación de 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (66 mg, 0,18 mmol), 1-(3-amino-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol) y Cs2CO3 (116 mg, 0,116 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 40% (Tr = 0,692 min; MS calc.: 572,3; MS encontrada: 573,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para dar 1 -(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (90 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3:preparación de 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
A una suspensión de 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)imidazolidin-2-ona (90 mg, 0,16 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (5 ml) gota a gota a 30 °C. La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 2 horas. Se formó una solución de color rojo. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el TFA. El residuo se disolvió en dioxano (5 ml) y NH3 H2O (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 13 días. Se formó una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 60 % (Tr= 1,526 min; MS calc.: 442,2; MS encontrada: 443,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con Na2CO3 acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml x 2) y salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HP<l>C prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (10,6 mg, rendimiento: 10 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 2,02-2,11 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,40-3,52 (2H, m, superpuesto con el agua), 3,84 (2H, t,J= 7,0 Hz), 3,87-3,93 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,76 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,34 (1H, dd,J= 8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,6 Hz), 8,35 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,42 (1H, t,J= 2,2 Hz), 8,66 (1H, s a), 8,75 (1H, d,J=1,6 Hz), 9,56 (1H, s a).
Ejemplo 161: 1 -(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,826 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se añadió NaH (66 mg, 1,6 mmol, al 60 % dispersado en aceite mineral) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se añadió PMB-Cl (168 mg, 1,07 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2,5 horas. Se formó una suspensión de color amarillo. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. A la mezcla de reacción se añadió NH4Cl acuoso saturado (10 ml) y agua (10 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (20 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2) y salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 10 % al 50 % de EtOAc en PE) para proporcionar 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (330 mg, cuantitativa) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls)53,37-3,43 (2H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,40 (2H, s), 6,87 (2H, d,J= 8,0 Hz), 7,22 (2H, d,J= 8,0 Hz), 8,31 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,45 (1H, dd,J= 2,4 Hz, 2,0 Hz), 8,51 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 2:preparación de 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2 -ona
Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (73 mg, 0,20 mmol), 1-(3-amino-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol), Brettphos (22 mg, 0,040 mmol) y Cs2CO3 (131 mg, 0,400 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 60 % (Tr = 0,837 min; MS calc.: 580,2; MS encontrada: 581,3 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (20 ml * 3, 5/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2), salmuera (20 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 0 % al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar 1- (5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (130 mg, rendimiento: 95 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2 - ona
Una solución de 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (9o mg, 0,16 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 5o °C durante 16 horas. Se formó una solución de color rojo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 63 % (Tr = 0,738 min; MS calc.: 460,2; MS encontrada: 461,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM/MeOH (20 ml, 1/1), se basificó con NaOH acuoso 1 N hasta pH = 8. El precipitado se filtró y se lavó con agua (10 ml) y MeCN (10 ml), a continuación, se liofilizó para dar 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (53,6 mg, rendimiento: 61 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 2,07-2,18 (2H, m), 2,38-2,46 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,40-3,52 (2H, m, superpuesto con el agua), 3,72-3,81 (2H, m), 3,86-3,98 (2H, m), 5,12 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,02-7,15 (2H, m), 7,81-7,92 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,62-8,78 (2H, m), 9,50 (1H, s a).
Ejemplo 162: 1 -(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de (5-(3-(4-metoxibencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,552 mmol), carbamato de terebutilo (97 mg, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0,055 mmol), Xantphos (64 mg, 0,110 mmol) y Cs2CO3 (180 mg, 0,552 mmol) en dioxano anhidro (5 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. Y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 37 % (Tr= 0,813 min; MS calc.: 398,2; MS encontrada: 399,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml x 2), y se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 0% al 10% de DCM en EtOAc) para proporcionar (5-(3-(4-metoxibencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato detere-butilo (340 mg, rendimiento: 74 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2:preparación de 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona
Una solución de (5-(3-(4-metoxibencil)-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (220 mg, 0,552 mmol) en DCM (3 ml) y T<f>A (3 ml) se agitó a 25 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color rojo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 63 % (Tr = 0,591 min; MS calc.: 298,1; MS encontrada: 298,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se basificó con NaOH acuoso 1 N hasta pH = 8. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml x 2), y se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 0 % al 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (150 mg, rendimiento: 87%) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(5-aminopiridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (80 mg, 0,24 mmol), 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (73 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol), Brettphos (26 mg, 0,048 mmol) y Cs2CO3 (158 mg, 0,486 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 26% (Tr = 0,840 min; MS calc.: 590,3; MS encontrada: 591,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (20 ml x 3 , 5/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 0 % al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (54 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
Una solución de 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(4-metoxibencil)imidazolidin-2-ona (54 mg, 0,091 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 50 °C durante 16 horas. Se formó una solución de color rojo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 42 % (Tr = 0,754 min; MS calc.: 471,2; MS encontrada: 471,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM/MeOH (20 ml, 1/1), se basificó con NaOH acuoso 1 N hasta pH = 8. La capa acuosa se extrajo con DCM/MeOH (20 ml x 2 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 1 % al 10 % de MeOH en DCM), a continuación, se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (11,3 mg, rendimiento: 27 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)61,57 (6H, s), 2,02-2,11 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,40-3,52 (2H, m, superpuesto con el agua), 3,84 (2H, t,J= 7,0 Hz), 3,94 (2H, t,J= 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 7,31 (1H, dd,J= 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,48 (1H, s), 7,92 (1H, d,J= 8,6 Hz), 8,45-8,61 (2H, m), 8,74 (1H, s), 9,00 (1H, s a), 10,08 (1H, s a).
Ejemplo 163: 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxmo[2,3-b]piridm-7-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-N)pirroNdm-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,17 mmol), 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (34 mg, 0,18 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3(15 mg, 0,0l7 mmol), Brettphos (18 mg, 0,033 mmol), Cs2CO3 (108 mg, 0,332 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 35%(Tr= 0,658 min; MS calc.: 416,2; MS encontrada: 417,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (14,1 mg, rendimiento: 20 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)52,01-2,10 (2H, m), 2,55-2,59 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,40 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,33 (1H, d,J=8,4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,77-7,88 (2H, m), 7,93 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,60 (1H, s), 9,24 (1H, s a).
Ejemplo 164: 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxmo[2,3-b]piridm-7-M)ammo)-5,5-dimetM-SH-cromeno[4,3-c]piridm-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (25 mg, 0,076 mmol), 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (16 mg, 0,084 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (7 mg, 0,008 mmol), Brettphos (15 mg, 0,015 mmol), Cs2CO3 (50 mg, 0,152 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 26 % (Tr = 0,745 min; MS calc.: 444,2; MS encontrada: 445,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de fA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (11,0 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)51,55 (6H, s), 2,01-2,10 (2H, m), 2,52-2,57 (2H, m, superpuesto con el DMSO), 3,84 (2H, t,J= 7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,40 (2H, m), 6,71 (1H, s), 7,29 (1H, dd,J= 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,83 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,86 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,94 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,63 (1H, s), 9,25 (1H, s a).
Ejemplo 165: 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxmo[2,3-b]pmdm-7-N)ammo)-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,16 mmol), 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (33 mg, 0,17 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,016 mmol), Brettphos (17 mg, 0,032 mmol), Cs2C o3 (102 mg, 0,314 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 27 % (Tr = 0,670 min; MS calc.: 434,1; MS encontrada: 435,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml x 2), salmuera (20 ml x 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (16,4 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-cfe)52,08-2,16 (2H, m), 2,43 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,76 (2H, t,J=7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 5,09 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,05 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,79-7,86 (2H, m), 7,94 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,65 (1H, s), 9,30 (1H, s a).
Ejemplo 166: 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxmo[2,3-b]pmdm-7-N)ammo)-9-fluoro-5-metN-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,15 mmol), 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (31 mg, 0,17 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), Brettphos (16 mg, 0,030 mmol), Cs2CO3 (98 mg, 0,300 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 30%(Tr = 0,685 min; MS calc.: 448,2; MS encontrada: 449,2 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml * 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2), salmuera (20 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (11,1 mg, rendimiento: 16 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-^)51,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,06-2,16 (2H, m), 2,43 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,73-3,82 (2H, m), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 5,26 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,65 (1H, s), 7,05 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,81-7,88 (2H, m), 7,94 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,66 (1H, s), 9,32 (1H, s a).
Ejemplo 167: 1 -(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-amina (30 mg, 0,16 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014 mmol), Brettphos (15 mg, 0,028 mmol), Cs2CO3 (94 mg, 0,288 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a una suspensión de color negro. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 32 % (Tr = 0,749 min; MS calc.: 462,2; MS encontrada: 463,1 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc/THF (20 ml * 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml * 2), salmuera (20 ml * 2), se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (24,1 mg, rendimiento: 36%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz DMSO-CÍ6)51,56 (6H, s), 2,06-2,16 (2H, m), 2,43 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,78 (2H, t,J= 7,0 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 4,33-4,39 (2H, m), 6,71 (1H, s), 7,02 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,83 (1H, d,J= 2,2 Hz), 7,84-7,89 (1H, m), 7,95 (1H, d,J= 2,2 Hz), 8,68 (1H, s), 9,34 (1H, s a).
- - - - - - - - - - - , - - -il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1:preparación de 4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (10,0 g, 53,7 mmol), ácido 3-metoxipropanoico (6,71 g, 64,4 mmol), EDCI (15,4 g, 80,5 mmol) y HOBt (14,5 g, 107 mmol) en DMF anhidra (100 ml) se añadió Et3N (16,3 g, 161 mmol) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a una suspensión de color blanco. A la mezcla de reacción se añadió agua (200 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 3), Hcl acuoso 1 N (100 ml x 2), NaHcO3 acuoso saturado (100 ml), salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (13,0 g, rendimiento: 89 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,47 (9H, s), 2,61 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,35 (3H, s), 3,35-3,50 (6H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,70 (2H, t,J= 6,8 Hz).
Etapa2: preparación de 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona
A una solución de 4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (13,0 g, 47,7 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió HCl 4 N/EtOAc (100 ml) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución a una turbia. La mezcla de reacción se concentró para dar 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (9,80 g, rendimiento: 98 %, sal de HCl) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 52,61 (2H, t,J=6,8 Hz), 2,90-3,10 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,54 (2H, t,J=6,4 Hz), 3,65 3,80 (4H, m), 9,66 (2H, s).
El producto (9,80 g, 47,0 mmol) se disolvió en agua (50 ml), a continuación, se basificó con NaOH acuoso 2 N hasta pH = 9 y se extrajo con DCM/MeOH (25 ml x 5, 4/1). La capa orgánica combinada se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (1,90 g, en forma libre) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3)52,23 (1H, s a), 2,59 (2H, t,J= 6,4 Hz), 2,80-2,90 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3.55- 3,60 (2H, m), 3,69 (2H, t,J= 6,4 Hz).
La capa acuosa se liofilizó y el sólido se suspendió en DCM/MeOH (100 ml, 4/1) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (1,50 g, en forma libre) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3)52,58 (2H, t,J= 6,4 Hz), 2,80-2,90 (4H, m), 3,15 (1H, s a), 3,34 (3H, s), 3,40-3,45 (2H, m), 3.55- 3,60 (2H, m), 3,68 (2H, t,J= 6,4 Hz).
Etapa 3:preparación de (5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de (5-bromopiridin-3-il)carbamato de tere-butilo (3,50 g, 12,8 mmol), 3-metoxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona (2,87 g, 16,7 mmol, en forma libre), Pd2(dba)3 (1,17 g, 1,28 mmol), RuPhos (1,20 g, 2,56 mmol) y Cs2CO3 (8,35 g, 25,6 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 52 % (Tr = 0,650 min; MS calc.: 364,2; MS encontrada: 365,3 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (100 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50% al 100% de EtOAc en PE) para dar (5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (3,80 g, rendimiento: 81 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,52 (9H, s), 2,65 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,15-3,25 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,60 3,65 (2H, m), 3,73 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,75-3,80 (2H, m), 6,55 (1H, s a), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,96 (1H, d,J= 2,8 Hz).
Etapa 4:preparación de 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona
A una solución de (5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbamato de tere-butilo (3,80 g, 10,4 mmol) en EtOAc (20 ml) se añadió HCl 4 N/EtOAc (60 ml) a 20-25 °C. A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 20-25 °C durante 2 horas. La mezcla cambió de una solución de color amarillo a una turbia. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 99 % (Tr = 0,320 min; MS calc.: 264,2; MS encontrada: 265,0 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró para dar 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (3,40 g, rendimiento: 87%, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,62 (2H, t,J=6,4 Hz), 3,23 (3H, s), 3,25-3,35 (4H, m), 3,50-3,70 (6H, m), 7,08 (1H, s), 7,46 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,72 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Nota: no se observaron dos protones activos.
Etapa 5:preparación de 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (89 mg, 0,24 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol), Brettphos (21 mg, 0,040 mmol) y Cs2CO3 (325 mg, 0,998 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de color rojo a color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 21 % (Tr = 0,708 min; MS calc.: 528,3; MS encontrada: 529,2 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml x 3 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (18,2 mg, rendimiento: 17 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 52,00-2,11 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,25-3,32 (4H, m), 3,58 (2H, t,J=6,4 Hz), 3,62-3,70 (4H, m), 3,84 (2H, t,J=7,2 Hz), 5,12 (2H, s), 6,76 (1H, s), 7,34 (1H, dd,J= 8,4, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,86-7,91 (2H, m), 7,98 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,51 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,69 (1H, s), 9,61 (1H, s a).
Ejemplo 169: 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno [4,3-c] piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-5-metN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (85 mg, 0,23 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), Brettphos (20 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (311 mg, 0,953 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de color rojo a color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 35 % (Tr = 0,719 min; MS calc.: 542,3; MS encontrada: 543,4 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml * 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (33,7 mg, rendimiento: 33 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,54 (3H, d,J=6,4 Hz), 1,90-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,64 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,24 (3H, s), 3,25-3,32 (4H, m), 3,60 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,62-3,70 (4H, m), 3,84 (2H, t,J= 7,6 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,75 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,4, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,80-7,90 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,60 (1H, s a).
Ejemplo 170: 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (82 mg, 0,22 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmol), Brettphos (20 mg, 0,037 mmol) y Cs2cO 3 (297 mg, 0,912 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de color rojo a color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 32 % (Tr = 0,733 min; MS calc.: 556,3; MS encontrada: 557,2 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml * 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó, a continuación, se purificó adicionalmente mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) y se liofilizó para dar 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3 -il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (15,3 mg, rendimiento: 15 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6)51,57 (6H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,52-2,54 (2H, m), 2,63 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,10-3,20 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,58 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 3,85 (2H, t,J= 7,2 Hz), 6,79 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,4, 2,0Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,85-7,92 (3H, m), 8,29 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,32 (1H, s a).
Ejemplo 171: 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (84 mg, 0,23 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), Brettphos (20 mg, 0,038 mmol) y Cs2C ü3 (307 mg, 0,941 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de color rojo a color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 13% (Tr = 0,700 min; MS calc.: 546,2; MS encontrada: 547,3 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml * 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó, a continuación, se purificó adicionalmente mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) y se liofilizó para dar 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (8,8 mg, rendimiento: 9%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 52,05-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t,J= 8,0 Hz), 2,63 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,10-3,25 (4+3H, m), 3,58 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 3,77 (2H, t,J= 7,2 Hz), 5,11 (2H, s), 6,73 (1H, s), 7,06 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,82 (1H, s), 7,86 (1H, d,J=11,6 Hz), 7,93 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,34 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,71 (1H, s), 9,40 (1H, s a).
Ejemplo 172: 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (81 mg, 0,22 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol) y Cs2CÜ3 (294 mg, 0,902 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de color rojo a color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 25%(Tr = 0,719 min; MS calc.: 560,3; MS encontrada: 561,2 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (25 ml * 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (21,8 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,54 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,05-2,15 (2H, m), 2,44 (2H, t,J=8,4 Hz), 2,64 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,66 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,65-3,70 (4H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 5,32 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,90 (1H, d,J=11,6 Hz), 7,95 (1H, s), 8,08 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,70 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,77 (1H, s), 10,04 (1H, s a).
Ejemplo 173: 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoN)piperazm-1-N)pmdm-3-N)ammo)-5,5-dimetN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-9-fluoro-5,5-dimetN-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirroNdin-2-ona (60 mg, 0,17 mmol), 1-(4-(5-aminopiridin-3-il)piperazin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (78 mg, 0,21 mmol, sal de HCl), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,035 mmol) y C<s>2<c>O3 (282 mg, 0,865 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de color rojo a color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 20%(Tr = 0,742 min; MS calc.: 574,3; MS encontrada: 575,3 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (25 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (25 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC preparativa (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del c H3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (22,3 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^)51,57 (6H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,43 (2H, t,J= 8,0 Hz), 2,64 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,30-3,40 (4H, m), 3,59 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,60-3,70 (4H, m), 3,78 (2H, d,J= 6,8 Hz), 6,83 (1H, s), 7,05 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,85-7,90 (2H, m), 8,02 (1H, d,J=2,0 Hz), 8,53 (1H, s), 8,78 (1H, s), 9,77 (1H, s a).
Ejemplo 174: (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
Etapa 1:preparación de (4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (400 mg, 0,944 mmol, sal de HCl) en piridina (10 ml) se añadió ácido 4-((tere-butoxicarbonil)amino)benzoico (224 mg, 0,944 mmol) y EDC.HCl (271 mg, 1,42 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas para dar una solución de color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 43 % (Tr= 0,820 min;<m>S calc.: 606,3; MS encontrada: 607,4 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante un lavado con DCM/MeOH (10ml/5m l) dos veces para dar (4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de tere-butilo (300 mg, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,51 (9H, s), 1,57 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,86 (2H, t,J= 8,0 Hz), 5,34 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,35 (1H, dd,J= 8,8, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,65 (2H, d,J=8,8 Hz), 7,93 (1H, d,J=8,8 Hz), 7,98 (2H, d,J=8,4 Hz), 8,75-8,82 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,10 (1H, s), 9,78 (1H, s a), 10,23 (1H, s a), 10,80 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 4-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3il)benzamida
A una mezcla de (4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamoil)fenil)carbamato de tere-butilo (30o mg, 0,494 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió Hel/EtOAc (10 ml, 4 M en EtOAc), la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 horas para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 73%(Tr = 0,737 min; MS calc.: 506,2; MS encontrada: 507,5 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar 4-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (250 mg, en bruto, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
A una mezcla de 4-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (100 mg, 0,184 mmol, sal de HCl) en piridina (5 ml) se añadió ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (61 mg, 0,368 mmol, sal de HCl), EDCI (71 mg, 0,368 mmol) y tamiz molecular de 4 Á (100 mg), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas para dar una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 58 % (Tr = 0,714 min; MS calc.: 617,3; MS encontrada: 618,4 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3.H2O como aditivo), se obtuvieron 20 mg, pero la RMN-H mostró que era impuro. El producto impuro se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) para dar (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (8,6 mg, rendimiento en dos etapas: 8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,81 (6H, s), 3,85 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,98 (2H, d,J= 6,8 Hz), 5,28 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,52 (1H, d,J=15,6 Hz), 6,71-6,86 (2H, m), 7,32 (1H, d,J=8,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,74-7,89 (3H, m), 8,01 (2H, d,J=8,0 Hz), 8,50 (1H, s), 8,62-8,73 (3H, m), 9,57 (1H, s a), 10,38 (1H, s a), 10,71 (1H, s a).
Ejemplo 175: 4-(4-(dimetNammo)butanamido)-N-(5-((5-metM-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida
A una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,20 mmol, 0,13 HCl) y ácido 4-(4-(dimetilamino)butanamido)benzoico (128 mg, 0,510 mmol) en piridina (3 ml) se añadió EDCI (78 mg, 0,41 mmol) a 28 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 28 °C durante 22 horas. Se formó una solución de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 95,8 % (Tr = 0,600 min; MS calc.: 619,2; MS encontrada: 620,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se concentró a sequedad. A continuación, el residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,1 % de TFA como aditivo) y se liofilizó para dar 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida (23,6 mg, rendimiento: 18 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 51,56 (3H, d,J=6,4 Hz), 1,91-2,01 (2H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 2,47 (4H, m), 2,81 (6H, d,J= 3,6 Hz), 3,11 (2H, d,J= 4,8 Hz), 3,85 (2H, d,J= 7,2 Hz), 5,32 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,84 (1H, s), 7,35 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,78 (2H, d,J= 8,8 Hz), 7,91 (1H, d,J= 3,6 Hz), 8,01 (2H, d,J= 8,8 Hz), 8,68 (1H, s a), 8,73 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,97 (1H, s a), 10,00 (1H, s a), 10,39 (1H, s a), 10,68 (1H, s a).
Ejemplo 176: (E)-4-(dimetNammo)-N-(3-(3-((5-((5-metM-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2-enamida
Etapa 1:preparación de (3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(3-((5-aminopiridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (160 mg, 0,377 mmol, sal de HCl) en D<m>F (15 ml) se añadió ácido 3-(3-((tere-butoxicarbonil)amino)fenil)propanoico (100 mg, 0,377 mmol), HOBt (102 mg, 0,754 mmol), EDCI (145 mg, 0,754 mmol) y TEA (114 mg, 1,13 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas para dar una solución de color pardo. La Cl Em mostró la pureza del producto deseado es del 48 % (Tr= 0,769 min; MS calc.: 634,3; MS encontrada: 635,2 [M+H]+). La mezcla se diluyó con agua (15 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (20 ml * 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante Combi Flash (EtOAc/MeOH = 100/1, de 95/5 a 10/1) para dar (3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de tere-butilo (100 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,47 (9H, s), 1,55 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,65-2,71 (2H, m), 2,89-2,93 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 5,31 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, d,J= 7,2 Hz), 7,13-7,24 (2H, m), 7,35 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,92 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,52 (1H, s), 8,60 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,71 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,30 (1H, s a), 9,95 (1H, s a), 10,54 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)propanamida
A una mezcla de (3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,158 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (5 ml, 4 M en EtoAc), la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 2 horas para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 88% (Tr = 0,682 min; M<s>calc.: 534,2; MS encontrada: 535,0 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)propanamida (90 mg, en bruto, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2-enamida
A una mezcla de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)propanamida (50 mg, 0,093 mmol) en piridina (5 ml) se añadió ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (31 mg, 0,19 mmol, sal de HCl), EDCI (36 mg, 0,19 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 44 % (Tr= 1,613 min; MS calc.: 645,3; MS encontrada: 646,3 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante una HPlC prep. (0,225 % de FA como aditivo) para dar (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2-enamida (11,4 mg, rendimiento en dos etapas: 18 %, sal de FA) en forma de un sólido de color pardo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,68 (2H, t,J= 8,0 Hz), 2,75 (6H, s), 2,92 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,81-3,90 (4H, m), 5,27 (1H, c,J= 6,0 Hz), 6,45 (1H, d,J= 15,2 Hz), 6,67-6,75 (2H, m), 7,01 (1H, d,J= 7,2 Hz), 7,27 (1H, t,J= 8,0 Hz), 7,33 (1H, dd,J=8,8, 2,0 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,51 (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,33 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, s), 9,46 (1H, s a), 10,11 (1H, s a), 10,27 (1H, s a).
Ejemplo 177: 4-(dimetNammo)-N-(3-(3-((5-((5-metM-8-(2-oxopirroNdm-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)pmdm-3-N)ammo)-3-oxopropN)feml)butanamida
A una mezcla de 3-(3-aminofenil)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)propanamida (130 mg, 0,243 mmol) en piridina (5 ml) se añadió ácido 4-(dimetilamino)butanoico (82 mg, 0,49 mmol, sal de HCl), EDCI (93 mg, 0,49 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 55 % (Tr= 1,590 min; MS calc.: 647,3; MS encontrada: 648,3 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Se añadió MeOH (10 ml). Precipitó un poco de sólido de color rojo y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó, purificación por<h>P<l>C prep. (0,05% de NH3.H2O como aditivo) para dar un producto impuro. El producto impuro se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) para dar 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)butanamida (14,0 mg, rendimiento en dos etapas: 8 %, sal de 2 FA) en forma de un sólido de color naranja. RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,65-1,74 (2H, m), 2,02-2,09 (2H, m), 2,14 (6H, s), 2,25 (2H, t,J=7,2 Hz), 2,29-2,34 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 2,88 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,84 (2H, t,J=8,0 Hz), 5,27 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,75 (1H, s), 6,93 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,20 (1H, t,J= 8,0 Hz), 7,32 (1H, dd,J= 8,8, 2,0 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,31 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,48 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,59 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,65 (1H, s), 9,44 (1H, s a), 9,86 (1H, s a), 10,09 (1H, s a).
Ejemplo 178: (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida
Etapa1: preparación de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-N)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(3-nitrobencil)imidazolidin-2-ona
A una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (80 mg, 0,24 mmol, sal de HCl) en dioxano (4 ml) se añadió 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobencil)imidazolidin-2-ona (109 mg, 0,289 mmol), Pd(dba)2 (14 mg, 0,024 mmol), Brettphos (13 mg, 0,024 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,603 mmol), la mezcla de reacción se purgó en N23 veces y se agitó a 50 °C durante 1 hora, a continuación, se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante otras 15 horas para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 70%(Tr = 0,762 min; MS calc.: 591,2; MS encontrada: 592,2 [M+H]+). La mezcla se combinó con la siguiente página. Segundo lote:
A una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (400 mg, 1,21 mmol, sal de HCl) en dioxano (4 ml) se añadió 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(3-nitrobencil)imidazolidin-2-ona (546 mg, 1,45 mmol), Pd(dba)2 (69 mg, 0,12 mmol), Brettphos (65 mg, 0,12 mmol) y Cs2CO3 (786 mg, 2,41 mmol), la mezcla de reacción se purgó en N23 veces y se agitó a 50 °C durante 1 hora, a continuación, se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante otras 15 horas para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 84% (Tr = 0,762 min; MS calc.: 591,2; MS encontrada: 592,2 [M+H]+). La mezcla y el lote anterior se combinaron y se filtraron. La torta de filtro se lavó con DCM (15 ml * 2). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se lavó con MeOH/EtOAc (1/2, 30 ml) para dar 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(3-nitrobencil)imidazolidin-2-ona (710 mg, rendimiento promedio: 83%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,48 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,79-3,94 (4H, m), 4,58 (2H, s), 5,28 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,32 (1H, dd,J= 8,8, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,70 (1H, t,J= 8,0 Hz), 7,82 (1H, d,J= 7,6 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,14-8,20 (2H, m), 8,33 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,51 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,64 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,67 (1H, s), 9,47 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 1-(3-aminobencil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
A una mezcla de 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(3-nitrobencil)imidazolidin-2-ona (300 mg, 0,507 mmol) en THF (400 ml) se añadió Pd/C (100 mg, 10% de pureza, 50% húmedo), la mezcla resultante se purgó con una atmósfera de H23 veces, a continuación, se agitó a 25 °C bajo un globo de H2 (0,10 MPa (15 psi)) durante 3 horas para dar una suspensión de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 37 % (Tr = 0,715 min; MS calc.: 561,3; m S encontrada: 562,5 [M+H]+). La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 1-(3-aminobencil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (220 mg, rendimiento: 55 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3:preparación de (2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(3-aminobencil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (220 mg, 0,392 mmol) en DMF (10 ml) se añadió Boc-gly-OH (343 mg, 1,96 mmol), TEA (159 mg, 1,57 mmol), EDCI (225 mg, 1,18 mmol) y HOBt (159 mg, 1,18 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas para dar una solución de color pardo. La CLEM mostró que había material de partida remanente, a continuación, se calentó a 100 °C y se agitó durante otras 46 horas para dar una solución de color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 50 % (Tr = 0,791 min; MS calc.: 718,3; MS encontrada: 719,4 [M+H]+). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. Se combinaron El residuo y otro lote ES6958-291, y se purificaron mediante Combi Flash (DCM/MeOH = 100/1, de 95/5 a 10/1) para dar (2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de terebutilo (120 mg, rendimiento promedio: 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,38 (9H, s), 1,54 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,34-3,48 (2H, m), 3,71 (2H, d,J= 6,4 Hz), 3,80-3,94 (4H, m), 4,40 (2H, s), 5,28 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,41-6,52 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,95-7,09 (2H, m), 7,25-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,57 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,34 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,50 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,58-8,70 (1H, m), 9,45 (1H, s a), 9,96 (1H, s a).
Etapa 4:preparación de 2-amino-N-(3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)acetamida
A una mezcla de 2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (120 mg, 0,167 mmol) en EtoAc (10 ml) se añadió EtOAc/HCl (10 ml, 4 M en EtOAc), la reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora para dar una suspensión de color blanquecino. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 32% (Tr = 1,565 min; MS calc.: 618,3; MS encontrada: 619,2 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar 2-amino-N-(3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)acetamida (100 mg, sal de HCl) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,52-3,56 (2H, m), 3,74 3,80 (2H, m), 3,86 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,91-3,99 (2H, m), 4,46 (2H, s), 5,35 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,89 (1H, s), 7,08-7,12 (1H, m), 7,33-7,44 (3H, m), 7,55-7,61 (1H, m), 7,94 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,12-8,20 (1H, m), 8,65-8,72 (2H, m), 8,78 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,46 (1H, s a), 10,63 (1H, s a).
Nota: no se observaron dos protones activos.
Etapa 5:preparación de (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida
A una mezcla de 2-amino-N-(3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)acetamida (50 mg, 0,081 mmol) en piridina (5 ml) se añadió ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (54 mg, 0,32 mmol, sal de HCl), tamiz molecular de 4 Á (100 mg) y EDCI (31 mg, 0 ,161 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas para dar una suspensión de color rojo. La reacción se repitió una vez. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 14 % (Tr= 1,585 min; MS calc.: 729,3; MS encontrada: 730,3 [M+H]+). Los dos lotes se combinaron y se filtraron. La torta de filtro se lavó con MeOH (10 ml x 2). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,1 % de TFA como aditivo) para dar (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida (32,3 mg, rendimiento en dos etapas: 21 %, sal de TFA) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,54 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,13 (2H, m), 2,49-2,53 (2H, m), 2,78 (6 H, s), 3,41-3,51 (2H, m), 3,84 (2H, t,J= 8,0 Hz), 3,90 (2H, t,J= 8,4 Hz), 3,97 (2H, d,J= 6,0 Hz), 4,31 (2H, s), 4,41 (2H, s), 5,31 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,11-6,20 (1H, m), 6,30 (1H, d,J=11,6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,03 (1H, d,J= 7,6 Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,51-7,60 (2H, m), 7,91 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,54 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,58 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,70-8,76 (2H, m), 8,89 (1H, s a), 9,92 (1H, s a), 10,15 (1H, s a).
Ejemplo 179: (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1 -il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida
A una mezcla de (4-aminofenil)metanol (2,10 g, 17,1 mmol) en THF (30 ml) se añadió BoczO (4,09 g, 18,8 mmol) y Na2CO3 (2,17 g, 20,5 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas para dar una suspensión de color blanco. La TLC (EP/EtOAc= 1/1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOAc (10 ml x 2). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante un lavado con PE (40 ml) para dar (4-(hidroximetil)fenil)carbamato de tere-butilo (3,8 g, rendimiento: 99 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,48 (9H, s), 4,41 (2H, d,J=4,8 Hz), 5,05 (1H, s a), 7,18 (2H, d,J= 8,4 Hz), 7,39 (2H, d,J= 8,4 Hz), 9,27 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de (4-(clorometil)fenil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de (4-(hidroximetil)fenil)carbamato de tere-butilo (2,00 g, 8,96 mmol), TEA (1,81 g, 17,9 mmol) en THF (30 ml) se añadió MsCl (1,33 g, 11,6 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 0,5 horas. A continuación, se calentó a 25 °C y se agitó durante otras 15,5 horas para dar una suspensión de color amarillo. La TLC (PE/ EtOAc = 5:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó lentamente con agua helada (80 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (60 ml * 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (80 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar (4-(clorometil)fenil)carbamato de tere-butilo (2,16 g, en bruto) en forma de una goma de color amarillo pálido.
Nota: el producto era inestable en ácido y gel de sílice. El producto debe utilizarse directamente sin purificación.
Etapa 3:preparación de (4-((3-(5-bromopiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(5-bromopiridin-3-il)imidazolidin-2-ona (800 mg, 3,30 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se añadió NaH (159 mg, 3,97 mmol, al 60 % dispersado en aceite mineral) a 0 °C en porciones, la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 horas, a continuación, se añadió (4-(clorometil)fenil)carbamato de tere-butilo (1,08 g, 4,46 mmol) en DMF anhidra (5 ml) gota a gota a 0 °C, y a continuación, se calentó a 25 °C y se agitó durante otras 5,5 horas para dar una solución de color amarillo pálido. La reacción se repitió una vez. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 42 % (Tr= 0,951 min; MS calc.: 448,1; MS encontrada: 470,0 [M+Na]+. Los dos lotes se combinaron y se vertieron lentamente en agua (80 ml). Precipitó un poco de sólido de color blanco y se filtró. La torta de filtro se desecó a alto vacío para dar un residuo A. El filtrado se extrajo con EtOAc (50 ml * 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (80 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo B. Los dos residuos se combinaron y se purificaron mediante Combi Flash (EP/EtoAc = de 6/1 a 3/1 a 1/1) para dar (4-((3-(5-bromopiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (2,18 g, rendimiento en dos etapas: 58 %) en forma de una goma de color amarillo pálido.
Etapa 4:preparación de (4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato detere-butilo
A una mezcla de 1-(3-amino-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (99 mg, 0,34 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió (4-((3-(5-bromopiridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (150 mg, 0,34 mmol), Pd(dba)2 (19 mg, 0,034 mmol), Brettphos (18 mg, 0,034 mmol) y C<s>2<c>03 (219 mg, 0,671 mmol), la mezcla de reacción se purgó en N23 veces y se agitó a 50 °C durante 1 hora, a continuación, se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de N2 y se agitó durante otras 15 horas para dar una suspensión de color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 34 % (Tr= 0,909 min; m S calc.: 661,3; m S encontrada: 662,2 [M+H]+). La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con DCM (15 ml * 2). El filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se lavó con EtOAc/PE (30 ml, 2/1) dos veces para dar (4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (200 mg, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido de color rojo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,47 (9H, s), 1,54 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,33-3,44 (2H, m), 3,79-3,90 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,27 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,76 (1H, s), 7,15-7,24 (2H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,45 (2H, d,J= 8,4 Hz), 7,89 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,32 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,48 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,62 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,67 (1H, s), 9,35 (1H, s a), 9,45 (1H, s a).
Etapa 5:preparación de 1-(4-aminobencil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona
A una mezcla de (4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,302 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (20 ml, 4 M en EtOAc), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas para dar una suspensión de color amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 47% (Tr= 1,658 min; MS calc.: 561,3; MS encontrada: 562,2 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar 1-(4-aminobencil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (200 mg, en bruto, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,03-2,11 (2H, m), 2,49-2,51 (2H, m), 3,33-3,44 (2H, m), 3,83 (2H, t,J= 7,6 Hz), 3,94 (2H, t,J=6,8 Hz), 4,48 (2H, s), 5,35 (1H, c,J=6,4 Hz), 6,90 (1H, s), 7,31-7,41 (3H, m), 7,42-7,50 (4H, m), 7,94 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,64-8,71 (2H, m), 8,78 (1H, s), 9,19 (1H, s a).
Nota: no se observaron dos protones activos.
Etapa 6:preparación de (2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo
A una mezcla de 1-(4-aminobencil)-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,334 mmol, sal de HCl) en DMF (10 ml) se añadió Boc-gly-OH (293 mg, 1,67 mmol), TEA (135 mg, 1,34 mmol), EDCI (192 mg, 1,00 mmol) y HOBt (136 mg, 1,00 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora para dar una suspensión de color pardo. A continuación, se calentó a 100 °C y se agitó durante otras 15 horas para dar una suspensión de color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 28% (Tr= 0,868 min; MS calc.: 718,3; MS encontrada: 719,2 [M+H]+). La mezcla se inactivó con agua (20 ml). Precipitó un poco de sólido de color pardo y se filtró. La torta de filtro se desecó a alto vacío para dar un residuo. El residuo se purificó mediante un lavado con EtOAc (15 ml) dos veces para dar (2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (150 mg, rendimiento en dos etapas: 69 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 7:preparación de 2-amino-N-(4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)acetamida
A una mezcla de (2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (150 mg, 0,208 mmol) en EtOAc (5 ml) se añadió HCl/EtOAc (15 ml, 4 M en EtOAc), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas para dar una suspensión de color pardo. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 47 % (Tr= 0,824 min; MS calc.: 619,3; MS encontrada: 620,1 [M+H]+). La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se lavó con EtOAc (10 ml) para dar 2-amino-N-(4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)acetamida (120 mg, en bruto, sal de HCl) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 8:preparación de (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida
A una mezcla de 2-amino-N-(4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)acetamida (60 mg, 0,092 mmol, sal de HCl) en DMF (5 ml) se añadió ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico (30 mg, 0,18 mmol, sal de HCl), HOBt (25 mg, 0,18 mmol), TEA (28 mg, 0,27 mmol) y e Dc I (35 mg, 0,18 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas para dar una suspensión de color pardo. La reacción se repitió una vez. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 31 % (Tr = 0,847 min; MS calc.: 729,3; MS encontrada: 753,2 [M+Na]+. Los dos lotes se combinaron y se diluyeron con agua (20 ml), a continuación, se extrajeron con DCM (25 ml * 2), los extractos combinados se lavaron con salmuera (40 ml * 2), se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225% de FA como aditivo) para dar (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida (14,8 mg, rendimiento en dos etapas: 10 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,53 (3H, d,J= 6,4 Hz), 2,02-2,13 (2H, m), 2,49-2,53 (2H, m), 2,71 (6H, s), 3,46-3,49 (2H, m), 3,81-3,91 (6H, m), 4,00 (2H, d,J= 5,6 Hz), 4,36 (2H, s), 5,27 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,36 (1H, d,J= 15,6 Hz), 6,55 6,64 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, d,J= 8,4 Hz), 7,31 (1H, dd,J= 8,0, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d,J=1,6 Hz), 7,58 (2H, d,J=8,8 Hz), 7,88 (1H, d,J=8,4 Hz), 8,32 (1H, d,J=1,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,59-8,68 (3H, m), 9,46 (1H, s a), 10,11 (1H, s a).
Ejemplo 180: (6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1 -N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[l,2-d] [1,4]oxazin-9-ona
Etapa1: preparación de (R)-5-(((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona
A una suspensión de (R)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, 43,4 mmol), 3-bromo-2-cloro-5-nitropiridina (11,3 g, 47,8 mmol) y K2CO3 (7,80 g, 56,4 mmol) en CH3CN (100 ml) se calentó a 100 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color amarillo a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 57%(Tr= 0,609 min; MS calc.: 316,1; MS encontrada: 316,7 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con CH3CN (50 ml x 4). El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20 % al 100 % de EtOAc en PE) para dar (R)-5-(((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona (10,8 g, rendimiento: 79 %) en forma de un sólido de color negro parduzco. RMN-1H 1 (400 MHz, c Dc I3)51,96-2,04 (1H, m), 2,03-2,15 (2H, m), 2,42 2,57 (1H, m), 4,12 (1H, d,J= 3,6 Hz), 4,30 (1H, dd,J=10,8, 7,6 Hz), 4,63 (1H, dd,J= 10,8, 3,6 Hz), 6,0 (1H, s a), 8,65 (1H, d,J= 2,4 Hz). 8,98 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 2:preparación de (R)-2-nitro-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
A una mezcla de (R)-5-(((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona (10,8 g, 34,2 mmol), Cul (1,95 g, 10,2 mmol) y Cs2CO3 (14,5 g, 44,4 mmol) en dioxano anhidro (200 ml) se añadió N,N'-dimetiletan-1,2-diamina (2,21 ml, 34,2 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con N2 tres veces y se agitó a 100 °C durante 20 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una suspensión de color pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 78 % (Tr = 0,521 min; MS calc.: 235,2; MS encontrada: 235,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y se lavó con dioxano (50 ml x 3 ). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20 % al 50 % de EtOAc en DCM) para dar (R)-2-nitro-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (4,30 g, rendimiento: 54 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3)51,77-1,86 (1H, m), 2,38-2,48 (1H, m), 2,59-2,69 (1H, m), 2,71-2,82 (1H, m), 3,97-4,06 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 4,81 (1H, dd,J=3,2, 1,6 Hz), 8,86-8,90 (1H, m), 9,54-9,59 (1H, m).
Etapa 3:preparación de (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de (R)-2-nitro-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (4,30 g, 18,3 mmol) y Pd/C (800 mg, 10 % de pureza en carbón vegetal) en THF (200 ml) se desgasificó y se purgó con H23 veces. A continuación, la mezcla de reacción se hidrogenó con un globo de H2 (0,10 MPa (15 psi)) a 25 °C durante 3 horas. Se formó una suspensión de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 54 % (Tr = 0,325 min; MS calc.: 205,2; MS encontrada: 205,9 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM (25 ml x 3 ). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20 % al 80 % de EtOAc en DCM), a continuación, se trituró con EP/EtOAc (20 ml, 1/1), para dar (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (2,08 g, rendimiento: 55 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)51,59-1,70 (1H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,58-2,68 (1H, m), 3,73-3,80 (1H, m), 3,98-4,02 (1H, m), 4,47 (1H, dd,J= 9,2, 3,2 Hz), 4,98 (2H, s a), 7,26 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,11 (1H, d,J= 2,8 Hz)Etapa 4:preparación del compuesto (6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,19 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (50 mg, 0,25 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), Cs2CO3 (124 mg, 0,381 mmol), Brettphos (20 mg, 0,038 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 36 % (Tr = 0,586 min; MS calc.: 483,2; MS encontrada: 484,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml), EA (5 ml) y se extrajo con THF (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante una HPLC (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar (6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (26,5 mg, rendimiento: 29%) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,52 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,66-1,74 (1H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,35 2,41 (1H, m), 2,48 (2H, superpuesto con el DMSO), 2,65-2,70 (1H, m), 3,83 (2H, t,J=7,2 Hz), 3,90 (1H, t,J= 10,4 Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 4,58 (1H, dd,J= 10,8, 2,8 Hz), 5,24 (1H, c,J=6,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,29 (1H, dd,J=7,6, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,36 (1H, t,J= 2,0 Hz), 8,58 (1H, s), 8,97 (1H, t,J= 2,8 Hz), 9,31 (1H, s a).
Ejemplo 181: (6aR)-2-((9-fluoro-5-metN-8-(2-oxopirroNdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (48 mg, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol) y Cs2CO3 (117 mg, 0,360 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM en bruto mostró que la pureza del producto deseado es del 30%(Tr = 0,603 min; MS calc.: 501,5; MS encontrada: 502,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), EtOAc (20 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de<f>A como aditivo) y se liofilizó para dar un producto impuro, que se purificó adicionalmente mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 30/1) y se liofilizó para dar (6aR)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (15,1 mg, rendimiento: 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 1,52 (3H, d,J= 6,8 Hz), 1,64-1,76 (1H, m), 2,07-2,15 (2H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,35 2,46 (3H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 3,71-3,81 (2H, m), 3,90 (1H, t,J= 10,4 Hz), 4,07 (1H, m), 4,58 (1H, dd,J=10,8, 2,8 Hz), 5,25 (1H, c,J= 6,8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,04 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,85 (1H, d,J=11,6 Hz), 8,38 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,64 (1H, s), 8,96 (1H, t,J= 2,8 Hz), 9,37 (1H, d,J=1,2 Hz),
Ejemplo 182: (R)-2-((8-(2-oxopirroNdm-1-M)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pmdo[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-doro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,20 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (53 mg, 0,26 mmol), Brettphos (21 mg, 0,040 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0,399 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM en bruto mostró que la pureza del producto deseado es del 15 % (Tr= 0,583 min; MS calc.: 469,5; MS encontrada: 470,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de fA como aditivo) y se liofilizó para dar (R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (10,1 mg, rendimiento: 11 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 5 1,70 (1H, t,J=10,8 Hz), 2,07 (2H, d,J= 7,2 Hz), 2,22 (1H, d,J=10,0 Hz), 2,35 (3H, superpuesto con el DMSO), 2,68 (1H, s), 3,82-3,86 (3H, m), 4,07 (1H, d,J= 8,0 Hz), 4,69 (1H, d,J= 10,4 Hz), 5,08 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,33 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,86 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,40 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,96 (1H, s), 9,30 (1H, s a),
Ejemplo 183: (R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1 -N)-5H-cromeno[4,3-c]pmdm-3-N)ammo)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,18 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (48 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,018 mmol), Brettphos (19 mg, 0,036 mmol) y Cs2CO3 (118 mg, 0,364 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM en bruto mostró que la pureza del producto deseado es del 47 % (Tr = 0,610 min; MS calc.: 497,5; MS encontrada: 498,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar un producto impuro. Se purificó adicionalmente mediante una t Lc prep. (DCM/MeOH, 30/1) y se liofilizó para dar (R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (23,5 mg, rendimiento: 26 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CÍ6)51,55 (6 H, s), 1,70 (1H, t,J= 10,8 Hz), 2,06 (2H, t,J=3,6 Hz), 2,22-2,25 (1H, m), 2,41 (1H, t,J= 8,0 Hz), 2,49 (2H, superpuesto con el DMSO), 2,65-2,74 (1H, m), 3,86 (2H, t,J= 10,8 Hz), 3,90 (1H, t,J= 10,4 Hz), 4,05-4,10 (1H, m), 4,58 (1H, dd,J= 10,8, 2,8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,28 (1H, dd,J= 8 ,8 , 2,4 Hz), 7,39 (1H, d,J= 6,4 Hz), 7,87 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,37 (1H, d,J= 2,8 Hz), 8,60 (1H, s), 8,97 (1H, d,J= 2,8 Hz), 9,28 (1H, s a),
Ejemplo 184: (R)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
Una mezcla de 1-(3-cloro-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (60 mg, 0,17 mmol), (R)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (46 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol), Brettphos (19 mg, 0,034 mmol) y Cs2CO3 (113 mg, 0,0350 mmol) en dioxano anhidro (3 ml), se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 15 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a amarillo. La CLEM en bruto mostró que la pureza del producto deseado es del 24% (Tr = 0,618 min; MS calc.: 515,5; MS encontrada: 516,1 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), EtOAc (20 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3 , 1 / 1 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar un producto impuro. Se purificó adicionalmente mediante una TLC prep. (DCM/MeOH, 30/1) y se liofilizó para dar (R)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (19,8 mg, rendimiento: 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-^) 51,55 (6 H, s), 1,65-1,74 (1H, m), 2,11 (2H, t,J= 7,2 Hz), 2,21-2,25 (1H, m), 2,39-2,48 (3H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 3,77 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,91 (1H, t,J= 10,4 Hz), 4,06-4,09 (1H, m), 4,58 (1H, dd,J= 10,8, 3,2 Hz), 6,75 (1H, s), 7,01 (1H, d,J= 6,8 Hz), 7,87 (1H, d,J= 7,2 Hz), 8,37 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,67 (1H, s), 8,96 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,38 (1H, s a).
Ejemplo 185: 1-(5-metN-3-((5-(5-metiM,1-dioxido-1,2,5-tiadiazoNdm-2-N)pmdm-3-N)ammo)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa1: preparación de (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de tere-butilo
A una solución de isocianato de clorosulfonilo (2,50 g, 17,7 mmol) en DCM anhidro (25 ml) se añadió t-BuOH (1,69 ml, 17.7 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 0,5 horas, la solución resultante de cloruro de N-Bocsulfamoílo y TEA (5,36 g, 53,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 2-cloro-N-metiletan-1-amina-HCl (2,30 g, 17.7 mmol) en DCM (60 ml) a 0-5 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 0,5 horas, a continuación, se agitó adicionalmente a 20-25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución a una suspensión de color amarillo. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (250 ml), a continuación, se lavó con HCl acuoso 1 N (100 ml), salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2sO 4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 10 % al 25 % de EtOAc en PE) para dar (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de tere-butilo (4,50 g, rendimiento: 93 %) en forma de un aceite de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,50 (9H, s), 3,05 (3H, s), 3,68 (4H, s), 7,12 (1H, s a).
Etapa 2:preparación de 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-oxatiazolidin-2-carboxilato de tere-butilo
Una mezcla de (N-(2-cloroetil)-N-metilsulfamoil)carbamato de tere-butilo (4,00 g, 14,7 mmol) y K2CO3 (3,04 g, 22,0 mmol) en DMSO (40 ml) se agitó a 15-20 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a una suspensión de color blanco. A la mezcla de reacción se añadió agua (100 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (100 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 2), salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 10 % al 25 % de EtOAc en PE) para dar 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de tere-butilo (2,80 g, rendimiento: 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 51,55 (9H, s), 2,78 (3H, s), 3,31 (2H, t,J=6,4 Hz), 3,81 (2H, t,J= 6,4 Hz).
Etapa 3:preparación de 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina
A una solución de 1,1-dióxido de 5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de tere-butilo (2,30 g, 9,73 mmol) en DCM anhidro (25 ml) se añadió TFA (25 ml) a 15-20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 15-20 °C durante 1 hora. La reacción cambió de una solución incolora a amarillo pálido. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (50 ml) y se basificó con DIPEA hasta pH = 8 y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 10 % al 50 % de EtOAc en PE) para dar 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (1,15 g, rendimiento: 87 %) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,75 (3H, s), 3,36-341 (2H, m), 3,48-3,53 (2H, m), 4,47 (1H, s a).
Etapa 4:preparación de 1,1-dióxido de 2-metil-5-(5-nitropiridin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina
Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (900 mg, 6,61 mmol), 3-bromo-5-nitro-piridina (1,61 g, 7,93 mmol), Cul (378 mg, 1,98 mmol), Cs2CO3 (3,23 g, 9,91 mmol) y DMEDA (350 mg, 3,97 mmol) en dioxano anhidro (80 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color azul a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 91 % (Tr = 0,693 min; MS calc.: 258,0; MS encontrada: 258,8 [M+H]+). La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (50 ml x 3) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 1 % al 5 % de EtOAc en DCM) para dar 1,1-dióxido de 2-metil-5-(5-nitropiridin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina (1,57 g, rendimiento: 92 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,91 (3H, s), 3,62 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,96 (2H, t,J= 6,4 Hz), 8,27 (1H, t,J= 2,4 Hz), 8,84 (1H, d,J= 2,4 Hz), 9,19 (1H, d,J=2,0 Hz).
Etapa 5:preparación de 1,1-dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina
A una solución de 1,1-dióxido de 2-metil-5-(5-nitropiridin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina (1,57 g, 6,08 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió Pd al 10%/C (400 mg) bajo una atmósfera de N2 a 15-20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H23 veces y se hidrogenó (0,20 MPa (30 psi)) a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución amarilla a incolora. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con MeOH (20 ml x 4 ). El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 5 % al 10 % de MeOH en DCM), a continuación, se trituró con EP/EtOAc (10 ml, 1/1) para dar 1,1-dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina (1,34 g, rendimiento: 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)52,72 (3H, s), 3,47 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,81 (2H, t,J= 6,4 Hz), 5,54 (2H, s a), 6,83 (1H, t,J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,72 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa 6:preparación de 1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1,1 -dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina (65 mg, 0,28 mmol), 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (108 mg, 0,342 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), Brettphos (31 mg, 0,057 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,854 mmol) en dioxano anhidro (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 52 % (Tr = 0,744 min; MS calc.: 506,2; MS encontrada: 507,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3, 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 2 % al 10 % de MeOH en DCM), a continuación, se trituró con EtOAc (5 ml), se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (9,6 mg, rendimiento: 7 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,55 (3H, d,J= 6,8 Hz), 2,00-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,55 (2H, t,J= 6,4 Hz), 3,85 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,93 (2H, t,J= 6,4 Hz), 5,29 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,33 (1H, dd,J= 8,4, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,90 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,03 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,75 (1H, s), 9,67 (1H, s a).
Ejemplo 186: 1 -(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1,1 -dióxido de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidina (65 mg, 0,28 mmol), 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (112 mg, 0,342 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), Brettphos (31 mg, 0,057 mmol) y Cs2CO3 (278 mg, 0,854 mmol) en dioxano anhidro (4 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 77 % (Tr = 0,772 min; MS calc.: 520,2; MS encontrada: 521,1 [M+H]+). A la mezcla de reacción se añadió agua (20 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc/THF (20 ml x 3 , 1/1). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml), a continuación, se purificó adicionalmente mediante una HPLC prep. (0,225 % de FA como aditivo). La mayor parte del CH3CN se eliminó a presión reducida, y la parte restante se liofilizó y el producto se trituró con CH3CN (5 ml) y se liofilizó para dar 1-(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (31,3 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)51,57 (6H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,54 (2H, t,J= 6,0 Hz), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,92 (2H, t,J= 6,4 Hz), 6,83 (1H, s), 7,30 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,91 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,65-8,70 (2H, m), 9,62 (1H, s a).
Ejemplo 187: 1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Etapa1: preparación de (R)-1-(benciloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol
^N ^N ^O B n
H ,
Una solución de (S)-2-((benciloxi)metil)oxirano (6,00 g, 36,5 mmol) en DCM (25 ml) se añadió gota a gota to MeNH2 (130 ml, 40 % de pureza en MeOH) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 10-15 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución a una suspensión. La mezcla de reacción se concentró y la parte restante se extrajo con DCM (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar (R)-1-(benciloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol (6,10 g, rendimiento: 86 %) en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,44 (3H, s), 2,65-2,70 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,55 (2H, s), 7,25-7,40 (5H, m).
Etapa 2:preparación de 1,1-dióxido de (S)-3-((benciloxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución de (R)-1-(benciloxi)-3-(metilamino)propan-2-ol (6,10 g, 31,2 mmol) en THF anhidro (200 ml) se añadió reactivo de Burgess (18,6 g, 78,1 mmol) a 10-15 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a amarilla. A la mezcla de reacción se añadió NH4Cl acuoso saturado (100 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 10 % al 30 % de EtOAc en PE) para dar 1,1-dióxido de (S)-3-((benciloxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (5,92 g, rendimiento: 60 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,77 (3H, s), 3,33-3,39 (1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,24-4,31 (1H, m), 4,52-4,60 (2H, m), 7,29-7,40 (5H, m).
Etapa 3:preparación de 1,1-dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución de 1,1-dióxido de (S)-3-((benciloxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (5,92 g, 18,8 mmol) en MeOH absoluto (200 ml) se añadió Pd (OH)2/C al 10 % (1,00 g) bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con H23 veces, y la mezcla de reacción resultante se hidrogenó (0,35 MPa (50 psi)) a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución de color amarillo a incolora. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con MeOH (10 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en EtOH (25 ml) y se concentró para dar 1,1-dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (3,50 g, rendimiento: 83 %) en forma de una goma incolora.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,80 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,20-4,30 (1H, m).
Etapa 4:preparación de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1,1 -dióxido de (S)-3-(hidroximetil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (3,30 g, 14,7 mmol), 3-bromo-2-cloro-5-nitro-piridina (4,19 g, 17,7 mmol) y K2CO3 (4,07 g, 29,4 mmol) en CH3CN (60 ml) se calentó a 90 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color amarillo a pardo. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (20 ml x 3). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20% al 40% de EtOAc en PE) para dar 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (4,20 g, rendimiento: 67 %) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 5:preparación de 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo y 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-1,2,5l2-tiadiazolidina
Una mezcla de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-nitropiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (4,20 g, 9,88 mmol) y polvo de Fe (2,21 g, 39,5 mmol), NH4Cl (5,28 g, 98,8 mmol) en EtOH (45 ml) y H2O (15 ml) se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color gris a negro. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el sólido se lavó con EtOH (20 ml x 3 ). El filtrado se concentró y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3 ). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 50 % al 100% de EtOAc en PE) para dar 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (2,40 g, rendimiento: 61 %) en forma de un sólido de color amarillo y 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-1,2,5l2-tiadiazolidina (860 mg, rendimiento: 26 %) en forma de un sólido de color gris.
Etapa 6:preparación de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((d/-te/'c-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo
A una solución de 1,1-dióxido de (S)-3-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de metilo (3,20 g, 8,10 mmol), DIPeA (4,19 g, 32,4 mmol) y DmAP (198 mg, 1,62 mmol) en DCM (80 ml) se añadió BoczO (7,07 g, 32,4 mmol) a 15-20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 15-20 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a amarilla. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 80 % de EtOAc en PE) para dar (S)-3-(((3-bromo-5-((cf/-tercbutoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato-1,1-dióxido (2,20 g, rendimiento: 46 %) en forma de una goma de color amarillo. RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,45 (18H, s), 2,80 (3H, s), 3,15-3,25 (1H, m), 3,70 3,80 (4H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 5,30-5,35 (1H, m), 7,84 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,21 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Etapa7: preparación de 1,1-dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((d/-terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de te/c-butilo
A una solución de (1,1 -dióxido de S)-4-(((5-amino-3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)-2-metil-1,2,5-tiadiazolidina (860 mg, 2,55 mmol), DIPEA (1,32 g, 10,2 mmol) y DmA p (62 mg, 0,51 mmol) en DCM (25 ml) se añadió BoczO (2,23 g, 10,2 mmol) a 15-20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 15-20 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a amarilla. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante Combi Flash (del 20% al 50% de EtOAc en PE) para dar 1,1 -dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((di-tercbutoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de terc-butilo (1,50 g, rendimiento: 92 %) en forma de una goma incolora. RMN-1H (400 MHz, CDCls) 51,45 (27H, s), 2,79 (3H, s), 3,20-3,25 (1H, m), 3,75 3,80 (1H, m), 4,20-4,25 (2H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 7,84 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,22 (1H, d,J= 2,0 Hz).
Etapa 8:preparación de (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)carbamato deterc-butilo
A una solución de 1,1 -dióxido de (S)-3-(((3-bromo-5-((cf/-terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)oxi)metil)-5-metil-1,2,5-tiadiazolidin-2-carboxilato de terc-butilo (2,20 g, 3,69 mmol) en MeOH (40 ml) y H2O (20 ml) se añadió NaOH acuoso al 10 % (10 ml) a 15-20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 15-20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a amarilla. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua (50 ml), a continuación, se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 30 % al 80 % de EtOAc en PE) para dar (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)carbamatode terc-butilo (2,00 g) en forma de una goma incolora. El rendimiento promedio fue 46 % en 3 etapas.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 5 1,55 (9H, s), 2,27 (1H, dd,J= 7,6, 5,6 Hz), 2,84 (3H, s), 3,34-3,40 (1H, m), 3,62-3,70 (3H, m), 4,82-4,90 (1H, m), 6,68 (1H, s), 8,29 (1H, d,J=2,8 Hz), 8,44 (1H, s).
Etapa 9:preparación de (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)carbamato deterc-butilo
Una mezcla de (S)-(5-bromo-6-((5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-3-il)metoxi)piridin-3-il)carbamato de terc-butilo (2,30 g, 5,26 mmol), Cul (301 mg, 1,58 mmol), Cs2CO3 (3,43 g, 10,5 mmol) y DMEDA (278 mg, 3,16 mmol) en dioxano anhidro (80 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color amarillo a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 74 % (Tr= 0,754 min; MS calc.: 356,1; MS encontrada: 379,2 [M+Na]+. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el sólido se lavó con EtOAc (25 ml x 4). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante Combi Flash (del 35 % al 70 % de EtOAc en PE), a continuación, se purificó adicionalmente mediante YMC-Pack CN (del 0 % al 80 % de EtOH en PE) para dar(S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)carbamato de terc-butilo (560 mg, rendimiento: 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, CDCh) 5 1,51 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,24 (1H, dd,J=10,4, 5,4 Hz), 3,60 (1H, dd,J=10,0, 4,8 Hz), 3,85 (1H, t,J= 10,8 Hz), 4,15-4,23 (1H, m), 4,34 (1H, dd,J=10,8, 3,2 Hz), 8,52 (1H, s a), 7,82-7,86 (2H, m).
Etapa 10:preparación de 1,1 -dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazina
A una solución de (S)-(2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)carbamato de tere-butilo (560 mg, 1,57 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se añadió T<f>A (5 ml) a 15-20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 15-20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción cambió de una solución incolora a amarilla. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se basificó con NaHCO3 acuoso saturado hasta pH = 8, a continuación, se extrajo con DCM (15 ml x 5). La capa orgánica combinada se desecó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar 1,1-dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazina (339 mg, rendimiento: 84 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCl3) 52,80 (3H, s), 3,15 (1H, dd,J=10,4, 4,8 Hz), 3,52 (1H, dd,J= 10,4, 7,2 Hz), 3,83 (1H, t,J= 10,8 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,18 (1H, dd,J=10,8, 3,2 Hz), 6,56 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,60 (1H, d,J= 2,4 Hz).
Nota: no se observaron dos protones de la NH2.
Etapa 11:preparación de 1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1,1 -dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazina (60 mg, 0,23 mmol), 1-(3-cloro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (88 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) y Cs2CO3 (229 mg, 0,702 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N2 3 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 60 % (Tr = 0,671 min; MS calc.: 534,2; MS encontrada: 535,1 [M+H]+). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el sólido se lavó con DCM/MeOH (10 ml x 4 , 10/1) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 2 % al 10 % de MeOH en DCM), a continuación, se trituró con CH3CN (5 ml) y se liofilizó para dar 1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (30,0 mg, rendimiento: 24 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 1,60 (3H, d,J=6,4 Hz), 2,05-2,16 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,35-3,40 (1H, m), 3,66 (1H, dd,J=10,8, 7,2 Hz), 3,76 (1H, t,J= 10,8 Hz), 3,91 (2H, t,J= 7,6 Hz), 4,26-4,36 (1H, m), 4,56 (1H, dd,J=11,2, 2,8 Hz), 5,34 (1H, c,J= 6,4 Hz), 6,77 (1H, s), 7,38 (1H, dd,J= 8,4, 1,6 Hz), 7,46 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,93 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,15-8,25 (2H, m), 8,72 (1H, s), 9,55 (1H, s a).
Ejemplo 188: (S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona
Una mezcla de 1,1 -dióxido de (S)-8-amino-2-metil-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazina (60 mg, 0,23 mmol) (véase el Ejemplo 187, etapas 1-10), 1-(3-cloro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (92 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol), Brettphos (25 mg, 0,047 mmol) y Cs2CO3 (229 mg, 0,702 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) se desgasificó y se purgó con N23 veces. A continuación, la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción cambió de una suspensión de color rojo a pardo. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 37 % (Tr= 0,685 min; MS calc.: 548,2; MS encontrada: 549,1 [M+H]+). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita y el sólido se lavó con DCM/MeOH (10 ml x 4 , 10/1) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante Combi Flash (del 2 % al 10 % de MeOH en DCM), a continuación, se trituró con CH3CN (5 ml) dos veces y se liofilizó para dar (S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (29,8 mg, rendimiento: 23 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe)51,56 (6H, s), 2,00-2,10 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,25-3,30 (1H, m), 3,60 (1H, dd,J=10,8, 6,8 Hz), 3,70 (1H, t,J= 10,8 Hz), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 4,20-4,30 (1H, m), 4,49 (1H, dd,J=11,2, 3,2 Hz), 6,76 (1H, s), 7,30 (1H, dd,J=8,8, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d,J= 1,6 Hz), 7,88 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,11 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,15 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,68 (1H, s), 9,47 (1H, s a).
Ejemplo 189: (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-9-ona
5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo
A una mezcla agitada de ácido 5-doro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (2,00 g, 9,77 mmol) y DMF (143 mg, 1,95 mmol) en DCM (40 ml) se añadió cloruro de oxalilo (4,3 ml, 48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 horas. Se formó una solución de color amarillo. La reacción se concentró a vacío. Se añadió lentamente MeOH (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de N2. La solución de color amarillo se volvió de color pardo gradualmente. La CLEM mostró que la pureza del producto es del 72 % (Tr = 0,767 min; MS calc.: 218,0; MS encontrada: 218,6 [M+H]+). La TLC indicó que se había formado una nueva mancha principal. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (5 % de EA en PE) para dar 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (1,96 g, rendimiento: 92 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN-1H (400 MHz, CDCls) 52,57 (3H, s), 4,00 (3H, s), 8,61 (1H, s).
Etapa 3:preparación de 5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (1,26 g, 4,12 mmol), 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,29 mmol), Cs2cO 3 (1,49 g, 4,57 mmol) en H2O (4 ml) y pd(t-Bu3P)2 (58 mg, 0,11 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 100 °C durante 5 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una mezcla de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 49% (Tr = 0,690 min; MS calc.: 361,1; MS encontrada: 361,9 [M+H]+). La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi Flash (70 % de EtOAc en PE) para dar 5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (331 mg, rendimiento: 40 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 1-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
Se añadió lentamente MeMgBr (3 M en Et2O, 1,1 ml) a una solución de 5-(2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (330 mg, 0,913 mmol) en THF (12 ml) y DCM (3 ml) a 10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 10 °C durante 2 horas. La solución amarilla se volvió una suspensión. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado era del 36%(Tr = 0,705 min; MS calc.: 361,1; MS encontrada: 362,0 [M+H]+). Se añadió NH4Cl sat. ac. (15 ml) seguido de EA (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (330 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5:preparación de 1-(5,5-dimetil-3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de 1-(3-fluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (330 mg, 0,913 mmol) en THF (15 ml) se añadió NaH (109 mg, 2,74 mmol, al 60 % en aceite mineral) a 15 °C, y la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color amarillo. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. Se añadió NH4Cl sat. ac. (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (45% de EA en PE) para dar 1-(5,5-dimetil-3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (280 mg, rendimiento: 90 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 6:preparación de 1-(5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió mCPBA (252 mg, 1,46 mmol) a una solución de 1-(5,5-dimetil-3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,292 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 20 horas. Se formó una solución de color amarillo. La Cl Em mostró que la pureza del producto deseado era del 94 % (Tr = 0,620 min; MS calc.: 373,1; MS encontrada: 374,0 [M+H]+). Se añadió Na2SO3 sat. ac. (15 ml) seguido de DCM (15 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCo3 sat. ac. (15 ml) y salmuera (10 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1-(5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (100 mg, rendimiento: 91 %) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7:preparación de (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
A una solución de 1-(5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (130 mg, 0,348 mmol) y (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (107 mg, 0,522 mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (20 mg, 0,52 mmol, 60 % en aceite minerial) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó gradualmente una solución de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 40 % (Tr= 0,665 min; MS calc.: 498,2; MS encontrada: 499,1 [M+H]+). La mezcla se filtró. El filtrado se purificó mediante una HPLC prep. (0,05% de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (27,1 mg, rendimiento: 16 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 51,60 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,62-1,72 (1H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,17-2,25 (1H, m), 2,43 (3H, superpuesto con el DMSO), 2,63-2,71 (1H, m), 3,84 (2H, t,J= 6,8 Hz), 3,90 (1H, t,J=10,8 Hz), 4,01-4,09 (1H, m), 4,59 (1H, dd,J= 10,8, 2,8 Hz), 7,32 (1H, dd,J=8,4, 1,6 Hz), 7,39 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,84 (1H, d,J= 8,4 Hz), 8,13 (1H, d,J= 2,0 Hz), 8,56 (1H, s), 9,38 (1H, s a), 9,90 (1H, s).
La CLEM mostró que la pureza del producto secundario 1-(3-hidroxi-5,5-dimetil-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona es del 50% (Tr = 0,596 min; MS calc.: 311,1; MS encontrada: 311,9 [M+H]+). La mezcla se filtró. El filtrado se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar 1-(3-hidroxi-5,5-dimetil-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (3,10 mg, rendimiento: 9 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,49 (6 H, s), 2,02-2,09 (2H, m), 2,48 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,82 (2H, t,J= 6,8 Hz), 7,29 (1H, dd,J=8 ,8 , 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J= 2,0 Hz), 7,72 (1H, d,J= 8,8 Hz), 8,49 (1H, s), 12,25 (1H, s a).
Ejemplo 190: (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d] [1,4]oxazin-9-ona
Etapa 1:preparación de 5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1-(2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirrolidin-2-ona (962 mg, 2,98 mmol), 5-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,29 mmol), Cs2CO3 (1,49 g, 4,58 mmol) en H2O (4 ml) y Pd(t-Bu3P)2 (58 mg, 0 ,11 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 100 °C durante 5 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó una mezcla de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 36 % (Tr = 0,686 min; MS calc.: 379,1; MS encontrada: 380,0 [M+H]+). Se añadió NaHCO3 sat. ac. (15 ml) seguido de EA (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (60 % de EtOAc en PE) para dar 5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (391 mg, rendimiento: 45 %) en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 2:preparación de 1-(2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
Se añadió lentamente MeMgBr (3 M en Et2O, 1,2 ml) a una solución de 5-(2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (390 mg, 1,03 mmol) en THF (12 ml) y DCM (3 ml) a 15 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 2 horas. La solución amarilla se volvió una suspensión. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado era del 84 % (Tr= 0,711 min; MS calc.: 379,1; MS encontrada: 379,9 [M+H]+). Se añadió NH4Cl sat. ac. (15 ml) seguido de EA (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EA (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (390 mg, en bruto) en forma de una goma de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3.Preparación de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona
A una solución de 1-(2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxipropan-2-il)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona (390 mg, 1,03 mmol) en THF (15 ml) se añadió NaH (123 mg, 3,08 mmol, 60 % en aceite mineral) a 15 °C, y la mezcla resultante se agitó a 15 °C durante 1 hora. Se formó una solución de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado era del 65 % (Tr = 0,766 min; MS calc.: 359,1; MS encontrada: 360,0 [M+H]+). La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. Se añadió NH4Cl sat. ac. (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi Flash (35% de EA en PE) para dar 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (142 mg, rendimiento: 38 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 4:preparación de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfinil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió mCPBA (336 mg, 1,95 mmol) a una solución de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metiltio)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (140 mg, 0,389 mmol) en DCM (4 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 10 horas. A continuación, la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 5 horas. La suspensión se volvió una solución de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado era del 96% (Tr = 0,642 min; MS calc.: 391,1; MS encontrada: 392,0 [M+H]+). Se añadió Na2SO3 sat. ac. (15 ml) seguido de DCM (15 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. ac. (15 ml) y salmuera (10 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfinil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5:preparación de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió mCPBA (345 mg, 2,00 mmol) a una solución de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfinil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,399 mmol) en DCM (4 ml) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 12 horas. La suspensión se volvió una solución de color amarillo. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado era del 93 % (Tr = 0,657 min; MS calc.: 391,1; MS encontrada: 392,0 [M+H]+). Se añadió Na2SO3 sat. ac. (15 ml) seguido de DCM (15 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (10 m l*2 ). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 sat. ac. (15 ml) y salmuera (10 ml), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, rendimiento: 96 % en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6:preparación de (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona
A una solución de 1-(9-fluoro-5,5-dimetil-3-(metilsulfonil)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2-ona (150 mg, 0,383 mmol) y (S)-2-amino-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (118 mg, 0,574 mmol) en DMF (4 ml) se añadió NaH (23 mg, 0,58 mmol, al 60 % en aceite mineral) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 12 horas bajo una atmósfera de N2. Se formó gradualmente una solución de color negro. La CLEM mostró la pureza del producto deseado es del 23%(Tr= 0,697 min; MS calc.: 516,2; MS encontrada: 517,1 [M+H]+). La mezcla se filtró. El filtrado se purificó mediante una HPLC prep. (0,05 % de NH3 H2O como aditivo) y se liofilizó para dar (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona (8,9 mg, rendimiento: 5 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,61 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,67-1,73 (1H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,20-2,25 (1H, m), 2,37 2,45 (3H, m), 2,65-2,72 (1H, m), 3,78 (2H, t,J= 7,2 Hz), 3,92 (1H, t,J= 10,8 Hz), 4,04-4,11 (1H, m), 4,60 (1H, dd,J=11,2, 2,4 Hz), 7,06 (1H, d,J= 7,2 Hz), 7,87 (1H, d,J=11,6 Hz), 7,14 (1H, d,J= 2,0 Hz), 9,01 (1H, s), 9,38 (1H, s a), 10,04 (1H, s).
Ejemplo 191: N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1 -il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida
Una mezcla de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,019 mmol) y Brettphos (21 mg, 0,038 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se agitó a 50 °C durante 10 min. Se añadieron 1-(3-amino-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona (75 mg, 0,24 mmol), N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (59 mg, 0,24 mmol) en dioxano (4 ml) y Cs2CO3 (197 mg, 0,606 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 horas. Se formó una mezcla color negro parduzco. La CLEM mostró que la pureza del producto deseado es del 50 % (Tr= 0,613 min; MS calc.: 473,2; MS encontrada: 474,2 [M+H]+). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una HpLC prep. (0,225 % de FA como aditivo) y se liofilizó para dar N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida (19,9 mg, rendimiento: 17 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,54 (6H, s), 2,02-2,11 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,48 (2H, superpuesto con el DMSO), 3,84 (2H, t,J =6,8 Hz), 3,91 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,28 (1H, dd,J =8,4, 2,0 Hz), 7,38 (1H, d,J =2,4 Hz), 7,86 (1H, d,J = 8,8Hz), 8,30 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,58 (1H, d,J= 2,4 Hz), 8,61 (1H, s), 9,15 (1H, s a), 9,34 (1H, s a).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el presente documento, así como el procedimiento individual para cualquier compuesto estructuralmente relacionado. El procedimiento utilizó los reactivos, disolventes y materiales de partida apropiados en función de los productos finales. Todas las reacciones se llevaron a cabo en unas condiciones adecuadas, que incluyen, pero sin limitación, temperatura, presión y tiempo.
LaTabla 1ilustra compuestos de la invención que se prepararon de acuerdo con cualquiera de los métodos sintéticos descritos anteriormente utilizando materiales de partida adecuados, reactivos y condiciones apropiadas y necesarias para estos compuestos.
continuación
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Ensayos bioquímicos
Ejemplo 214: ensayo bioquímico de ADP-Glo
Se prepararon series de diluciones de los compuestos en DMSO a 100 veces la concentración final del ensayo (ni = no/3 en io puntos). Los compuestos se diluyeron adicionalmente hasta tres veces la concentración del ensayo en tampón de ensayo (MOPS 20 mM a pH 7,2, cloruro de magnesio 25 mM, Tween 20 al 0,005 %). Se añadieron 6 ^l de los compuestos diluidos a una placa de ensayo de 384 pocillos, seguido de 9 ^l de una mezcla consistente en PIP4K2A 4 nM (proteína completa, SignalChem) y PI(5)P diC8 l00 ^M (Tebu-Bio). La enzima y los compuestos se preincubaron a la temperatura ambiente durante 15 minutos.
A continuación, se añadieron 3 |jl de una solución que contenía ATP 60 jM (Promega) en tampón de ensayo a los pocilios que contenían el compuesto y la enzima, y se mezclaron pipeteando varias veces. La reacción se incubó a la temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadieron 18 j l de reactivo ADP-Glo™ (Promega) para detener la reacción de la cinasa y agotar el ATP no consumido, la mezcla se realizó pipeteando varias veces. La placa se incubó a la temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir 36 j l de reactivo de detección de cinasas (Promega) para convertir el ADP en ATP e introducir la luciferasa y la luciferina para detectar el ATP. La reacción se incubó a la temperatura ambiente durante 40 minutos antes de medir la luminiscencia en un contador multietiqueta Victor 3V 1420 (Perkin Elmer).
Se calculó el porcentaje de inhibición de los compuestos en comparación con las muestras de control tratadas con dimetilsulfóxido. La concentración de compuesto frente al porcentaje de inhibición se ajustaron para generar los valores de la CI 50. Los resultados obtenidos con este ensayo se divulgan en la siguiente Tabla 2-4.
Ejemplo 215: protocolo de ensayo--PIP4K de tipo IIA
Las enzimas PIP4K de tipo IIA y B marcadas con GST se sobreexpresaron enE. coliy se purificaron hasta alcanzar una homogeneidad >80 %. En los ensayos se utilizó fosfatidil inositol-5-fosfato (PI5P, n.° de cat. 850152, Avanti Polar Lipids Inc.) como sustrato lipídico, y fosfatidil etanolamina (DOPE 18:1, n.° de cat. 850725, Avanti Polar Lipids Inc.) como lípido portador. El ATP y el GTP ultrapuros se adquirieron en Bellbrooke Labs. Los reactivos de ADP Glo se obtuvieron de Promega. El reactivo Transcreener FI se obtuvo de Bellbrooke Labs.
Tampones:
1. Mezcla del tampón HEPES: HEPES 200 mM a pH 7,4, MgCl250 mM, v/v triton X 100 al 0,05 %
2. Tampón HNE: HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, EGTA 0,5 mM
3. Tampón de H:E: HEPES 30 mM, EGTA 1 mM a pH 7,4
Preparación de enzimas: La PIP4K de tipo IIA marcada con GST (SuL, 1,43 mg/ml) se diluyó (1:10) hasta 50 ul utilizando tampón HNE. A partir de la solución madre diluida a 1:10 se diluyó adicionalmente una alícuota de 6,4 ul hasta 5 ml usando tampón HNE para producir solución madre de enzima 5X (2,5 nM). La PIP4K de tipo IIB marcada con GST (3,4 utilizando, 2,77 mg/ml) se diluyó hasta 5 ml utilizando tampón HNE para obtener una solución madre de enzima 5X (25 nM)
Preparación de lípidos: en un vial de vidrio pirex de 10 ml se suspendieron 1 ug de PI5P y 1 ug de DOPE en 2,5 ml de mezcla de tampón HEPES y 2,5 ml de tampón H:E. El contenido se mezcló y se sometió a ultrasonidos durante 3 min para producir una solución madre de lípidos translúcida.
Preparación de compuestos: los compuestos se almacenaron como soluciones madre 5 mM en DMSO puro a la temperatura ambiente en viales de vidrio. Las soluciones madre 5 mM se diluyeron hasta 2 mM, y a continuación, se diluyeron en serie (3X) en DMSO puro en placas de polipropileno de 96 pocillos. A partir de las soluciones madre diluidas en serie, se suministraron 3 ul en 250 ul de DMSO al 25 % (en agua) para generar soluciones madre de compuesto 5X. Normalmente, la conc. más alta de compuesto fue de 24 uM.
Ejemplo 216: ensayo de inhibición de la PIP4K de tipo IIA
El volumen del ensayo se mantuvo en 25 ul. En cada pocillo de la placa de reacción se suministraron 10 ul de solución madre de lípidos (relación 1:1 de PI5P:DOPE). Esto fue seguido de la adición de 5 ul de compuesto en DMSO al 25 %. A continuación, en cada pocillo, se suministraron 5 ul de enzima 2,5 nM (5X) de tipo IIA. El contenido se mezcló bien y se incubó durante 1 h a 27 °C. Después de 1 h, la reacción se inició añadiendo 5 ul de ATP 50 uM, y el contenido se mezcló bien con una pipeta multicanal. Las concentraciones finales de los reactivos son las siguientes: HEPES 50 mM, pH 7,3, MgCl2 10 mM, NaCl 20 mM, v/v triton-X100 al 0,01 %, DMSO al 5%, ATP 10 pM, PISP 80 uM (2 ug), 2 ug de DOPE y PIP4KIIA 0,5 nM. Normalmente, la conc. más alta de compuestos fue de 4,8 uM y la más baja de 0.
Después de 1 h, la reacción se inactivó añadiendo 25 ul de reactivo ADP Glo. El contenido se incubó durante 1 h. Posteriormente, se suministraron 50 ul de reactivo de detección de cinasas. El contenido se incubó durante otra hora. La luminiscencia se leyó utilizando el lector de placas Molecular Devices Paradigm. Cada placa tenía un control "sin inhibidor" (actividad máxima, 4 pocillos) y un blanco (ruido de fondo, 4 pocillos). Los blancos se promediaron y se restaron de todos los demás pocillos. Usando una curva de calibración, Las RLU se convirtieron en uM de ADP (producto). La CI50 se calculó representando gráficamente la actividad residual (expresada como % de control sin inhibidor) frente al log [conc. de Inh.]
Ejemplo 217: ensayo de inhibición de la PIP4K de tipo IIB
El volumen del ensayo se mantuvo en 25 ul. En cada pocillo de la placa de reacción se suministraron 10 ul de solución madre de lípidos (relación 1:1 de PI5P:DOPE). Esto fue seguido de la adición de 5 ul de compuesto en DMSO al 25 %. A continuación, en cada pocillo, se suministraron 5 ul de enzima 25 nM (5X) de tipo IIB. El contenido se mezcló bien y se incubó durante 1 h a 27 °C. Después de 1 h, la reacción se inició añadiendo 5 ul de GTP 500 uM, y el contenido se mezcló bien con una pipeta multicanal. Las concentraciones finales de los reactivos son las siguientes: HEPES 50 mM, pH 7,3, MgCl210 mM, NaCl 20 mM, v/v triton-X100 al 0,01 %, DMSO al 5 %, GTP 100 uM, PISP 80 uM (2 ug), 2 ug de DOPE y PIP4KIIB 5 nM Normalmente, la conc. más alta de compuestos fue de 4,8 uM y la más baja de 0.
Después de 2 h, la reacción se inactivó añadiendo 25 ul de reactivo FI transcreener. El contenido se incubó a la ta durante 1 h, y la fluorescencia (Ex: 584, Em: 623) se leyó utilizando el lector de placas Paradigm de Molecular Devices. Cada placa tenía un control "sin inhibidor" (actividad máxima, 4 pocillos) y un blanco (ruido de fondo, 4 pocillos). Los blancos se promediaron y se restaron de todos los demás pocillos. Usando una curva de calibración, Las RFU se convirtieron en uM de GDP (producto). La CI50 se calculó representando gráficamente la actividad residual (expresada como % de control sin inhibidor) frente al log [conc. Inh.1]
LaTabla 2representa la actividad PI5P4K de los compuestos (Ejemplos n.°:) de la invención dispuestos de acuerdo con el ensayo de inhibición de la cinasa PIP4K2 A.
LaTabla 3representa la actividad PI5P4K de los compuestos (Ejemplos n.°:) de la invención dispuestos de acuerdo con el ensayo de inhibición de la cinasaPIP4K 2A ADP-glo.
Tabla 4:representa la actividad PI5P4K de los compuestos (Ejemplos n.°:) de la invención dispuestos de acuerdo con el ensayo de inhibición de la cinasa PIP4K2 B.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (1):
    o una sal, un solvato, un hidrato, un estereoisómero o un tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros; el anillo A2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; W es -O-, -NH-, -N(alquil C1-6)-, -N(cicloalquil C3-8)-, -N(aril)- o -N(heteroaril)-; G es un enlace, -O-, -NH- o -N(alquil C1-6)-; R1 es -N(R5)C(O)R6, -C(O)N(R5)(R6), -S(O)2N(Rs)(R6), -N(Rs)S(O)2R6 o heteroarilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R7; R2 es H, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -COOH, -C(O)NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R3y R4 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o cicloalquilo C3-6, en donde el alquilo C1-6, alcoxi 1-6 o cicloalquilo 3-6 está opcionalmente sustituido con o uno o más halógeno, -OH y -NH2; o R3 y R4, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; R5 y R6 son independientemente, en cada caso, -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R7; o R5 y R6, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R7; R7 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R8 es independientemente -N(R9)C(O)R10, -N(R8)C(O)OR10, -N(R9)C(O)N(R9)(R10), -N(R9)C(O)N(R9)(Rn), -N(R9)S(O)2R10, -N(R9)S(O)2N(R9)(R10), -S(O)2R10 -N(R9)(R10),-OR10, -CF3, -CHF2, -R10, -N(R9)C(O)Rn, -N(R9)(Rn) o halógeno; o dos R8, con los átomos a los que están unidos, forman un cicloalquilo C4-8 o heterociclilo, en donde el heterociclilo o cicloalquilo C4-8 está opcionalmente sustituido con uno o más R12; cada R9 y R10 es independientemente, en cada caso, -H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R13; o R9 y R10, tomados junto con el átomo al que están unidos cada uno, forman un heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más R14; cada R11 es arilo, cicloalquilo C3-8, heterociclilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R18 y el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R19; cada R12 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -OR20, -C(O)R20, -C(O)OR20,-S(O)2R20 u oxo; o dos R12, tomados juntos, pueden formar un cicloalquilo C3-8 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-8 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más R14; R<13>es -H, halógeno, -CN, oxo, alquilo C<1-6>, -OR<20>, -C(O)<2>R<20>, cicloalquilo C<3-8>, heterociclilo, heteroarilo, arilo o -C(O)N(R<22>)(R<22>), en donde el alquilo C<1-6>, arilo o heteroarilo, está opcionalmente sustituido con uno o más R<15>; R<14>es independientemente -C(O)OR<2>o; -C(O)R<20>, -OR<20>, oxo, alquilo Ci-6, heterociclo, cicloalquilo C<3.8>o arilo, en donde el alquilo C<1-6>, heterociclo, cicloalquilo C<3-8>o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R<16>; o dos R14, tomados juntos, pueden formar un cicloalquilo C3-6 o heterociclilo; R15 es -H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heteroarilo, arilo, -N(R22)(R22), -N(R22)C(O)OR22 o -N(R22)C(O)-U-N(R22)-Z; U es -(CH2)p-, -(CH2)p-Ar-,-CH=CH(CH2)p- o heterociclilo; Z es -R22 o -C(O)-U-N(R22)(R22); R16 es cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo, en donde el heterociclilo, cicloalquilo C3-8, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R17; R17 es independientemente -OR22, -N(R22)(R22) o -N(R22)C(O)-V-N(R22)-E; V es -(CH2)n-, -(CH2)n-Ar- o -CH=CH(CH2)n-; E es -R22 o -C(O)-V-N(R22)(R22); Ar es arilo; R18 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, -OR20, -N(R20)(R21), -C(O)R20, oxo, -N(R22)C(O)OR22, -N(R22)C(O)-Q-N(R22)-F o -N(R22)-Q-N(R22)-F; Q es -CH=CH(CH2)m-, -(CH2W , -(CH2O)m-, -(CH2)m-Ar- o -(CH2CH2O)o-(CH2)m-; F es -H, alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, -C(O)-Q-R22 o -C(O)-Q-N(R22)(R22), en donde el alquilo C1-6, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R22; o dos R18, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo cicloalquilo C3-8 o heterocíclico opcionalmente sustituido con -OR21 u oxo; R19 es independientemente -H, halógeno, -OH, -NH2, oxo, -C(O)R20, -OR22, cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-6; o dos R19, cuando están en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos cada uno para formar un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R22; R20 es -H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -H, halógeno, -CN, -OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, heteroarilo o arilo; R21 es -H, alquilo C1-6 o -C(O)R22; cada R22 es independientemente -H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo; cada p es independientemente 1-4; cada n es independientemente 1-4; cada m es independientemente 1-4; y o es 1-3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id), (le) o (Ih):
    en donde Y1, cuando está presente, es CH o N.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (li):
    a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; y p es 1,2 o 3.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (Ij):
    a, b, c y d, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c y d es N, y no más de dos de a, b, c y d, son N; X3 e Y3 son cada uno independientemente -O-, -CH2- o -N(R8)-; p es 1,2 o 3.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (Ik):
    a, b, c y d, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c y d es N; y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; X4 y Z 1 son cada uno independientemente -O-, -N(R12)- o -C(R12)(R12)-; y w es 1,2 o 3.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, representado por: (a) fórmula (Il):
    R11 es arilo o heteroarilo; a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; y A es 1,2 o 3; o (b) fórmula (Im):
    R11 es cicloalquilo C3-8 o heterociclilo; a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; y A es 1, 2 o 3.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la fórmula (In):
    a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; Y4 es -O-, -N(R14)- o -C(R14)(R14)-; y O es 0, 1 o 2.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, representado por: (a) fórmula (lo):
    en donde: a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d, y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; o (b) fórmula (Ip):
    R11 es arilo o heteroarilo; a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d, y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; o (c) fórmula (Iq):
    R11 es arilo o heteroarilo; a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d, y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N; o (d) fórmula (Ir):
    R13 es arilo o heteroarilo; a, b, c, d y e, son cada uno independientemente C o N, en donde al menos uno de a, b, c, d y e es N, y no más de dos de a, b, c, d y e, son N.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: N,N, 5-trimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 1-(3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 1-(3-((5-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N,N,5-trimetil-3-(((S)-9-oxo-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; (6aS)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-(((S)-9-oxo-6a,7,8,9-tetrahidro-6H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-2-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)ciclopropan-1-carbonitrilo; 5-ciclopropil-N,N-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 1-(5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; N,N,5,6-tetrametil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-carboxamida; N-metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-fluoropiridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(cidopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-(((R)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-(((S)-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-((5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(pirido[2,3-b]pirazin-7-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1,5-naftiridin-3-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(pirimidin-5-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N-cidopropil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida; 1-(5-metil-3-((1-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilamino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(cidopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 3-((1-(cidopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-pivaloil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 3-((1-(cidopropancarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 3-((1-acetil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-N,N,5-trimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; N,N,5-trimetil-3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-carboxamida; 1-(5-metil-3-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)metansulfonamida; 1-(3-((1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilmetansulfonamida; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(tiazol-4-ilmetil)imidazolidin-2-ona; 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo; 1-(5-metil-3-((5-(metilsulfonil)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxiacetil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 7-((8-(dimetilcarbamoil)-5-metil- SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo; N-(2-metoxi-5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-N-metilacetamida; 1-(5,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-5,6-dihidrobenzo[c][2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(9-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (6aS)-2-((5,6-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,6-dihidrobenzo[c] [2,6]naftiridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 7-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 1-(5-metil-3-((5-morfolinopiridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(ciclopropanocarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)espiro[cromeno[4,3-c]piridin-5,3'-oxetan]-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)espiro[cromeno[4,3-c]piridin-5,1'-ciclobutan]-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 7-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3 -c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-((5-metilpiridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,6-dimetil-5,6-dihidrobenzo[c] [2,6]naftiridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (3-((1-(ciclopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 4-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3 -il)morfolin-3-ona; 1-(3-((1-(1-hidroxicidopropan-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(2-hidroxipropanoil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((1-(isopropilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida; 1-bencil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea; 3- amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-metil-3-(piridazin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-3-(piridazin-3-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-metil-3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)urea; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilacetamida; (1S,2S)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-fenilcidopropan-1-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)picolinamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)nicotinamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida; 4- fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 3-fluoro-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 3- metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 4- metoxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-metil-3-((5-(piridin-2-ilamino)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (5-metil-3-((5-(piridazin-3-ilamino)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilbutanamida; 2- metil-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxamida; 1- (5-metil-3-((5-(metilsulfonil)quinolin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 7-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2,3 -dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-carboxilato de metilo; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxamida; (5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)carbamato de metilo; ácido 4-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-4-oxobutanoico; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxamida; 2- (imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida; 1- (5-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 4-formamido-3-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)piridazin-4-carboxamida; 6-amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazin-2-carboxamida; 2- hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-fenilpropanamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamida; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 2- hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)acetamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridazin-3-il)acetamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-3-(piridin-2-il)urea; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-6-carboxamida; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-carboxamida; 1-(3-((2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)amino)-9-fluoro-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-4-(piridin-4-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)but-2-enamida; 2- amino-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)isonicotinamida; 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-metil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2- ona; 1-(9-fluoro-3-((5-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5,5-dimetil-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; (6aS)-8, 8-dimetil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8,8-dimetil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 1-hidroxi-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oxaborol-4-carboxamida; (6aR)-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (6aR)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (R)-2-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (R)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (R) -2-((9-fluoro-5, 5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (6aS)-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 4-(dimetilamino)-N-(3-(3-((5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)butanamida; (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((3-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida; (6a'S)-2'-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[ddopropan-1,8'-pindo[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9-ona; (S) -2'-((5-(3-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)piridin-2-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[cidopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona; (6a'S)-2'-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6a',7'-dihidro-6'H,9'H-espiro[cidopropan-1,8'-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin]-9'-ona; (E)-N-(5-((5, 5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)benzamida; (E)-N-(3-(3 -((5-((5, 5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)amino)-3-oxopropil)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; (E)-4-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-N-(5-((8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-((9-fluoro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; 1-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)imidazolidin-2-ona; (6aS)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-hidroxi-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-((4-((3-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)fenil)amino)-2-oxoetil)but-2-enamida; 1-(4-(piridin-4-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1-(5-metil-4-(piridin-4-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-2-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (3 aR)-8-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona; N-(5-((9-fluoro-5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida; N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-2-metoxipiridin-3-il)acetamida; 1-(5-metil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (6aS,8R)-2-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-8-hidroxi-8-metil-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (6aS,8R)-8-hidroxi-8-metil-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 1-(5,5-dimetil-3-((5-(5-metil-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)piridin-3-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida; (3aR)-8-((9-fluoro-5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-3a,4-dihidro-1H,3H-oxazolo[3,4-d]pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-ona; 4-(4-(dimetilamino)butanamido)-N-(5-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)benzamida; 1-(5-metil-3-(((S)-2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (S)-1-(5,5-dimetil-3-((2-metil-1,1-dioxido-2,3,3a,4-tetrahidropirido[2,3-b][1,2,5]tiadiazolo[2,3-d][1,4]oxazin-8-il)amino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; (6aS)-8-hidroxi-2-((5-metil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; 1-(S-metil-3-(oxazolo[4,5-b]piridin-6-ilamino)-5H-cromeno[4,3-c]piridin-8-il)pirrolidin-2-ona; 1- (5,5-dimetil-3-((1-metil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)amino)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-8-il)pirrolidin-2- ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metilisoxazol-3-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-5H-cromeno[3,4-d]pirimidin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; (S)-2-((5,5-dimetil-8-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)-6,6a,7,8-tetrahidro-9H-pirido[2,3-b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-9-ona; N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)acetamido)benzamida; y N-(5-((5,5-dimetil-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-SH-cromeno[4,3-c]piridin-3-il)amino)piridin-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)oxi)acetamido)butanamido)benzamida.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para usar en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la modulación de la fosfatidilinositol-5-fosfato-4-cinasa (PISP4K), en donde la enfermedad o el trastorno es un cáncer o un trastorno de la proliferación celular, un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa o una enfermedad inflamatoria; opcionalmente, en donde el cáncer o el trastorno proliferativo celular son leucemias (por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica), policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin, enfermedad no hodgkiniana), macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de la cadena pesada y tumores sólidos tales como sarcomas y carcinomas (por ejemplo, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteógeno, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncógeno, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervicouterino, cáncer de útero, cáncer de testículos, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodenroglioma, schwannoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma); opcionalmente, en donde la enfermedad neurodegenerativa es un traumatismo craneoencefálico, traumatismo de la médula espinal, traumatismo del sistema nervioso periférico, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad por cuerpos de Lewy difusos, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración multisistémica (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de las motoneuronas que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal cortical, complejo ELA-Parkinson-Demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasia primaria progresiva, degeneración nigroestriatal, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelosa de tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelosas, síndrome de Gilles de la Tourette, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, parálisis espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffman, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, y las enfermedades priónicas (incluida Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Kuru e insomnio familiar fatal, demencia senil, demencia vascular, enfermedad difusa de la sustancia blanca (enfermedad de Binswanger), demencia de origen endocrino o metabólico, demencia por traumatismo craneal y daño cerebral difuso, demencia pugilística o demencia del lóbulo frontal, trastornos neurodegenerativos derivados de la isquemia o el infarto cerebral, incluidas la oclusión embólica y la oclusión trombótica, así como la hemorragia intracraneal de cualquier tipo, lesiones intracraneales e intravertebrales, angiopatía cerebral hereditaria, amiloide hereditario normeuropático, síndrome de Down, macroglobulinemia, fiebre mediterránea familiar secundaria, síndrome de Muckle-Wells, mieloma múltiple, amiloidosis pancreática y cardíaca, artropatía crónica por hemodiálisis y amiloidosis finlandesa y de Iowa; opcionalmente, en donde la enfermedad inflamatoria está (a) asociada a un trastorno metabólico, opcionalmente, en donde la enfermedad metabólica es diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular por resistencia a la insulina, arritmia, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, hipertrigliceridemia, dislipidemia, retinopatía, nefropatía, neuropatía o edema macular; o (b) asociada a una enfermedad inflamatoria intestinal, opcionalmente, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett o enfermedad de Crohn.
  12. 12. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto o la composición farmacéutica se administra por vía oral, parenteral, subcutánea, por inyección o por infusión.
  13. 13. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en donde el paciente es seleccionado para el tratamiento tomando como base la amplificación génica y/o la elevada expresión tumoral de PISP4K, opcionalmente, en donde el gen amplificado y/o expresado es el gen PI5p4Ka, el gen PI5P4Kp o el gen PI5P4KY.
  14. 14. El compuesto o la composición farmacéutica para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde el paciente es seleccionado para el tratamiento tomando como base la expresión tumoral de mutaciones p53.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para usar en la inducción de la detención del ciclo celular, la apoptosis en las células tumorales y/o una mayor inmunidad específica tumoral de los linfocitos T.
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