ES2967812T3 - Sildenafilo para su uso en el tratamiento de la artrosis - Google Patents
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Abstract
Se ha proporcionado un nuevo tratamiento para la osteoartritis en caballos, que implica la administración al paciente de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), por ejemplo sildenafil en dosis bajas. Preferiblemente, el sildenafilo se combina con el anestésico local mepivacaína y con glucosa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sildenafilo para su uso en el tratamiento de la artrosis
Campo de la invención
Esta invención se refiere a sildenafilo para su uso en el tratamiento de la artrosis en seres humanos, caballos, perros o gatos, donde el sildenafilo se administra junto con un anestésico local del tipo aminoamida y glucosa.
Antecedentes
La artrosis (OA,osteoarthritis)es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica de bajo grado que resulta de la degradación del cartílago articular y del hueso subyacente. La enfermedad avanza desde una fase temprana, que a menudo se caracteriza por inflamación y desorganización de las proteínas de la matriz en las articulaciones afectadas, hasta una fase más grave con daño al hueso subyacente. El síntoma principal es el dolor en la articulación. La artrosis es un problema clínico importante, ya que afecta a aproximadamente el 3,8 % de la población humana y es la principal enfermedad detrás del dolor articular intenso. Se estima que el 50 % de las prescripciones de analgésicos AINE están relacionadas con la artrosis. Cabe señalar que la artrosis es una enfermedad completamente diferente a la artritis reumatoide, que es una enfermedad autoinmunitaria poco común.
La artrosis en caballos es un gran problema para los dueños de caballos. La razón principal para tener un caballo es poder utilizarlo y, a menudo, participar en competiciones con él. La artrosis es la razón más frecuente por la que no se pueden utilizar caballos y representa la mayor pérdida económica en la industria equina.
La artrosis en caballos y seres humanos es causada por mecanismos similares. Tanto en seres humanos como en caballos, la artrosis avanza desde una fase temprana caracterizada por inflamación durante meses y años hasta una fase posterior con daño tisular extenso (Goldring, M.B., Otero M. Current Opinion in Rheumatology (2011) 23(5): 471). Los mecanismos de la enfermedad de artrosis en seres humanos y caballos también son muy similares a nivel molecular (Stenberg J, Rüetschi U, Skioldebrand E, Karrholm J, Lindahl A. Proteome Sci. (2013) 4 de octubre; 11(1): 43) (Svala E, Lofgren M, Sihlbom C, Rüetschi U, Lindahl A, Ekman S, Skioldebrand E. Connect Tissue Res. (2015); 56(4): 315-25). La señalización del calcio intracelular aumenta en los condrocitos inflamatorios (Skioldebrand E, Thorfe A, Bjorklund U, Johansson P, Wickelgren R, Lindahl A, Hansson E. Heliyon. (2018) 1 de febrero; 4(1): e00525). El tratamiento de la artrosis en seres humanos se limita hoy en día a cambios en el estilo de vida (tales como pérdida de peso y ejercicio) y al uso de analgésicos y, en casos graves, a la cirugía de artroplastia. La inyección conjunta de glucocorticoides (tales como la hidrocortisona) produce un alivio del dolor a corto plazo que puede durar entre unas pocas semanas y unos meses.
La artrosis en caballos puede tratarse, por ejemplo, con inyección de glucocorticoides, ácido hialurónico o suero acondicionado autólogo (ACS,autologous conditioned serum).
El documento US 2009/131442 divulga el tratamiento de la artrosis (OA) y el dolor óseo causado por la artrosis con un inhibidor de PDE5, por ejemplo, sildenafilo. La administración puede ser intravenosa y a un mamífero no humano, por ejemplo, para aplicaciones veterinarias. Es posible la combinación con otros fármacos.
El documento WO 2013/122855 divulga el uso de un inhibidor de PDE5, tal como sildenafilo, para tratar una disfunción del transporte linfático. El inhibidor de PDE5 se puede inyectar en la articulación del sujeto a una dosis de 0,1-1 mg en una dosis única o dosis divididas. La dextrosa puede ser un portador para administración parenteral. Migliore et al "Comparative, double-blind, controlled study of intraarticular hyaluronic acid (HyalubrixA) injections versus local anesthetic in osteoarthritis of the hip", ARTHRITIS RESEARCH AND THERAPY, BIOMED CENTRAL, LONDRES, GB, vol. 11, n.° 6, 9 diciembre de 2009 (09/12/2009), página R183, divulga que la inyección intraarterial de un anestésico local, tal como mepivacaína, muestra buena eficacia en el tratamiento de la artrosis de cadera.
El documento WO 99/01114 describe que una formulación intraarticular de liberación sostenida de bupivacaína tiene un beneficio terapéutico en las articulaciones artrósicas.
Fadi et al: "The effectiveness of prolotherapy in treating knee osteoarthritis in adults: a systematic review", BRITISH MEDICAL BULLETIN., vol. 122, n.° 1, 4 de marzo de 2017 (04/03/2017), páginas 91-108, divulga el tratamiento de la artrosis de rodilla con dextrosa (= glucosa).
Sin embargo, no existen fármacos que modifiquen la enfermedad, ni para seres humanos ni para caballos. Por tanto, existe la necesidad de un tratamiento mejorado de la artrosis.
Esta invención resuelve estos y otros problemas.
Resumen de la invención
La referencia a procedimientos de tratamiento en esta descripción debe interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que el sildenafilo en combinación con un anestésico local de tipo aminoamida y glucosa, en particular en concentraciones a bajas de sildenafilo, puede usarse en el tratamiento de la artrosis. El sildenafilo (número CAS 139755-83-2) se usa típicamente para tratar la disfunción eréctil y se vende con la marca comercial Viagra®. Sorprendentemente, dosis bajas de sildenafilo y análogos de sildenafilo son capaces de inhibir la señalización del calcio intracelular, en particular la señalización del calcio intracelular provocada por ATP. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que el sildenafilo es capaz de lograr un equilibrio entre la señalización del calcio intercelular a través de uniones intercelulares comunicantes y la señalización extracelular mediada por el ATP extracelular. La señalización del calcio provocada por el ATP es importante debido al aumento de la liberación de ATP y la posterior activación de los receptores purinérgicos.
En un primer aspecto de la invención se proporciona sildenafilo para su uso en el tratamiento de la artrosis en seres humanos, caballos, perros o gatos, donde el sildenafilo se administra junto con un anestésico local del tipo aminoamida y glucosa. La dosis de sildenafilo puede ser una dosis baja, por ejemplo, de 0,01 mg a 10 mg, o más preferentemente de 0,01 mg a 0,1 mg. La dosis se administra preferentemente al menos una vez, más preferentemente al menos dos veces. La dosis se puede administrar una, dos o tres veces. En una realización preferida la dosis se administra una vez, en una realización aún más preferida dos veces. En una realización, se inyecta sildenafilo en la articulación afectada, en particular una, dos o tres veces.
En una realización preferida, el anestésico local es mepivacaína y la dosis de sildenafilo es de 0,01 mg a 0,1 mg, la dosis de glucosa es de 100 mg a 1000 mg y la dosis de mepivacaína es de 10 mg a 200 mg. En una realización, la dosis de glucosa es de 150 mg a 400 mg y la dosis de mepivacaína es de 10 mg a 30 mg.
En un segundo aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sildenafilo, glucosa y mepivacaína. La composición farmacéutica puede ser una solución inyectable.
Figuras
Las figuras 1A-E son gráficos que muestran los efectos del tratamiento con bupivacaína y sildenafilo sobre los condrocitos.
La figura 2 muestra el efecto del tratamiento con dosis bajas de mepivacaína y glucosa en un caballo con artrosis. La figura 2A muestra el grado de cojera clínica de las articulaciones del carpo después del tratamiento con glucosa/mepivacaína. La figura 2B es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en el líquido sinovial después del tratamiento con glucosa/mepivacaína (GM). La figura 2C es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en suero después del tratamiento con glucosa/mepivacaína y durante la rehabilitación.
La figura 3 muestra el efecto del tratamiento con sildenafilo en un caballo con artrosis. La figura 3A muestra el grado de cojera clínica de las articulaciones del carpo después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS). La figura 3B es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en el líquido sinovial después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS). La figura 3C es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en suero después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS) y durante la rehabilitación.
La figura 4 muestra el efecto del tratamiento con sildenafilo en un caballo con artrosis. La figura 4A es un gráfico que muestra el grado de cojera clínica de las articulaciones del carpo antes y después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS). La figura 4B es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en el líquido sinovial después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS). La figura 4C es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en suero después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS) y durante la rehabilitación.
La figura 5 muestra el efecto del tratamiento con sildenafilo en un caballo con artrosis. La figura 5A es un gráfico que muestra el grado de cojera clínica antes y después del tratamiento con corticosteroides o glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS). La figura 5B es un gráfico que muestra una concentración disminuida de neoepítopo de COMP en el líquido sinovial después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS). La figura 5C es un gráfico que muestra la concentración de neoepítopo de COMP en suero antes y después del tratamiento con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS) y durante la rehabilitación.
Descripción detallada
Se proporciona un tratamiento de la artrosis, en particular un tratamiento reduciendo la inflamación en la articulación, en particular reduciendo la señalización de la inflamación, tal como la señalización del calcio, dentro y entre los condrocitos de la articulación. Preferentemente, el tratamiento tiene al menos un efecto de: reducir el dolor, inducir la curación de la articulación, el nuevo crecimiento de la matriz y la disminución de la inflamación.
El diagnóstico de la artrosis se puede realizar con procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, examen clínico, radiografía como se conoce en la técnica o el uso de biomarcadores, tales como, por ejemplo, el fragmento de proteína COMP descrito en el documento WO2017216289, que se incorpora en el presente documento como referencia. La presencia del fragmento de COMP en un fluido corporal, por ejemplo, suero o líquido sinovial, indica artrosis, en particular degradación del cartílago durante la artrosis. El fragmento de COMP se puede detectar usando un anticuerpo que se une específicamente a un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos N-terminal-SGPTH. Para más detalles, consulte el documento WO2017216289. Por tanto, en una realización, el paciente se trata como se describe en el presente documento y se detecta la presencia de un fragmento de COMP. La detección del fragmento de COMP se puede usar para seguir cómo responde el paciente al tratamiento.
El paciente puede ser un ser humano o un animal. Cuando el paciente es un animal, puede ser preferentemente un caballo, pero muchos tipos diferentes de animales pueden beneficiarse del tratamiento, incluyendo perros, gatos y ganado vacuno.
Se proporciona el uso de sildenafilo para el tratamiento de la artrosis.
La PDE5 es una enzima que cataliza la degradación de cGMP, que es un segundo mensajero importante en la célula. El sildenafilo puede competir con cGMP por unirse al sitio activo de PDE5.
Vías de administración
El sildenafilo se puede administrar de cualquier manera adecuada, incluyendo por vía oral, tópica, intravenosa, intradérmica o intraarticular, intramuscular, nasal o en el líquido cefalorraquídeo.
En una realización preferida, el sildenafilo se administra localmente en la articulación afectada. En una realización aún más preferida, la formulación se administra por vía intraarticular, en particular con una o más inyecciones intraarticulares en la articulación afectada, es decir, inyección dentro de la articulación.
El sildenafilo puede administrarse mediante administración tópica, por ejemplo, administración transdérmica. La formulación transdérmica es específicamente ventajosa con respecto a la sencillez y desde el punto de vista de la comodidad del paciente. Puede adoptar, por ejemplo, la forma de un parche transdérmico.
En una realización, el sildenafilo se administra de modo que se logre al menos cierta distribución sistémica del sildenafilo. Esto se puede lograr con administración local donde el fármaco se propaga por el cuerpo o con administración sistémica, por ejemplo, administración oral o administración intravenosa.
Además de los procedimientos de administración mencionados anteriormente, también puede ser útil la administración parenteral, intranasal y rectal, así como la administración por inhalación.
El momento de la administración de sildenafilo de acuerdo con la invención dependerá de la formulación y/o vía de administración usada.
Cuando se administra sildenafilo con inyección local, se pueden llevar a cabo una o más inyecciones. Un número adecuado de inyecciones puede ser una, dos, tres o más. La pluralidad de inyecciones se puede llevar a cabo con un intervalo de 2-60 días, más preferentemente 5-30 días, incluso más preferentemente 8-25 días y de la manera más preferente 10-18 días. La recuperación de la articulación se puede supervisar usando la medición del fragmento de COMP como se describe en el documento WO2017216289, por ejemplo, supervisando la presencia del fragmento de COMP en suero o en líquido sinovial. Se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, radiología.
En general, se proporciona una cantidad farmacológicamente eficaz de sildenafilo a un paciente que lo necesita. El intervalo de dosis apropiado para el compuesto puede establecerse en experimentos de rutina. La dosis puede ser menor que la dosis de sildenafilo usada para tratar la disfunción eréctil (que suele ser de aproximadamente 100 mg). La dosis por administración de sildenafilo administrada a un caballo puede ser de 0,001 mg a 1000 mg, en particular de 0,01 mg a 10 mg, en particular de 0,01 mg a 1 mg, en particular de 0,01 mg a 0,1 mg y de la manera más preferente de 0,01 mg a 0,05 mg o de 0,01 mg a 0,03 mg. Por consiguiente, la dosis puede ser de al menos 0,001 mg, o de al menos 0,01 mg, o de al menos 0,1 mg, o de al menos 1 mg o de al menos 10 mg. La dosis administrada al ser humano es aproximadamente la misma, en particular en el caso de administración local, por ejemplo, cuando se usa inyección intraarticular. Como alternativa, se administra al ser humano una dosis más baja, que es aproximadamente una quinta parte de la dosis administrada al caballo.
La dosis se puede administrar una vez pero se puede administrar un número adecuado de veces, tal como una, dos veces, tres veces o más. La dosis se puede administrar al menos una vez o más, preferentemente al menos dos veces. En una realización preferida la dosis se administra una vez, en una realización aún más preferida dos veces. El sildenafilo se puede combinar con uno o más otros agentes para el tratamiento de la artrosis. Preferentemente, el sildenafilo se combina con un anestésico local o glucosa o ambos. El anestésico local puede ser un compuesto que se une a la porción intracelular de los canales de sodio dependientes de voltaje y bloquea la entrada de sodio a las células nerviosas. Los ejemplos incluyen bupivacaína, mepivacaína, lidocaína, prilocaína, ropivacaína, cloroprocaína y articaína. El anestésico local puede ser un anestésico local del tipo aminoamida o del tipo aminoéster. En una realización preferida, en la formulación se incluyen tanto un anestésico local como glucosa.
La dosis del anestésico local puede ser una dosis baja. La dosis puede ser tan baja que no se logre la inhibición normal del canal dependiente de voltaje asociado con el anestésico local. Cuando se usa mepivacaína, la dosis administrada de una vez puede ser de 1 mg a 1000 mg, en particular de 5 mg a 200 mg, incluso más preferentemente de 8 mg a 100 mg y de la manera más preferente de 10 mg a 30 mg. La dosis de glucosa administrada de una vez puede ser de 10 mg a 10.000 mg, en particular de 100 mg a 1000 mg, donde 150 mg a 400 mg es un intervalo aún más preferido.
En una realización, el sildenafilo se administra mediante inyección intraarticular en una dosis que preferentemente es de 0,01 mg a 0,1 mg junto con un anestésico local, preferentemente mepivacaína, preferentemente en una dosis de 10 mg a 200 mg, junto con glucosa, preferentemente en una dosis de 100 mg a 1000 mg. La dosis se puede administrar una vez, pero se puede administrar una pluralidad de veces, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 veces o más, donde se prefieren 2 o 3 veces y lo más preferido es 2 veces. En una realización preferida la inyección se lleva a cabo 1, 2 o 3 veces. La dosis se puede administrar al menos una vez o más preferentemente al menos dos veces.
Cuando se administran dosis múltiples, un intervalo de dosis adecuado es de 2-60 días, más preferentemente 5-30 días, incluso más preferentemente 8-25 días y de la manera más preferente de 10 a 18 días.
La recuperación de la artrosis después y durante el tratamiento se puede supervisar midiendo la presencia del fragmento de COMP, u otros medios, como se describió anteriormente.
La inyección intraarticular se realiza como se conoce en la técnica. La inyección se puede realizar con cualquier tecnología adecuada, por ejemplo, una jeringa y aguja desechables, un autoinyector, una pluma de inyección o una bomba de infusión. Ejemplos de agujas útiles para inyecciones intraarticulares en caballos son de 0,90x40 mm o 70 mm (20G*11^"), 0,80x40mm (21G * 11^") y aguja espinal de 1,20 mm * 152/200mm (18Gx6,00") para inyección. en articulaciones muy grandes.
Se inyecta un volumen apropiado de solución inyectable, donde el volumen típicamente es mayor para un caballo que para un ser humano.
Composición farmacéutica
El sildenafilo puede estar comprendido en una composición farmacéutica adecuada. En general, la composición debe adaptarse a la forma de administración y en la técnica se conocen diversas composiciones que comprenden sildenafilo. La composición contiene adecuadamente una cantidad terapéuticamente eficaz de sildenafilo con una cantidad adecuada de un portador o vehículo, con el fin de proporcionar una forma apropiada para la administración al paciente. La composición puede tener un sólido, semisólido, gelatinoso o similar a un hidrogel, un líquido y puede estar en forma de un comprimido, un líquido, una solución inyectable, una suspensión, un polvo, una cápsula, una forma de liberación sostenida, un parche dérmico, un gel, una crema, una pomada, un pulverizador o un aerosol. Una composición puede, por ejemplo, comprender uno o más excipientes farmacológicamente aceptables, incluyendo portadores, diluyentes, estabilizantes, cargas, disgregantes, conservantes, agentes gelificantes o espesantes, agentes de control de la liberación como se conoce en la técnica. Ejemplos de compuestos que pueden usarse en la composición incluyen: almidón, celulosa y derivados de celulosa, gelatina, gel de sílice, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, glicerol, glicol, agua y etanol.
Se conocen en la técnica formulaciones perorales de sildenafilo, por ejemplo, la formulación de Viagra®. Para preparar preparaciones adicionales para administración peroral se hace referencia al documento Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol. 1-3, H A Lieberman et al., Eds. Marcel Dekker, Nueva York y Basilea, 1989-1990. En particular, se hace referencia específica al capítulo 7 (Comprimidos especiales, de J W Conine y M J Pikal), al capítulo 8 (Comprimidos masticables, de R W Mendes, OA Anaebonam y J B Daruwala) y al capítulo 9 (Pastillas para chupar medicinales; de D Peters). El sildenafilo se puede proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable. El sildenafilo se puede proporcionar, por ejemplo, como citrato de sildenafilo.
También se conocen en la técnica soluciones inyectables que comprenden sildenafilo. Un ejemplo de una solución inyectable que comprende sildenafilo es Revatio®. La solución inyectable preferente es una solución acuosa. La solución inyectable puede comprender uno o más de los siguientes agentes farmacológicamente aceptables: un agente de ajuste del PH, solución salina, agentes controladores de la osmolaridad, estabilizantes, conservantes, agentes quelantes, agentes solubilizantes, agentes antibacterianos y agentes emulsionantes. La solución inyectable puede contener, por ejemplo, sildenafilo y agua de calidad farmacológica y, opcionalmente, un conservante. La solución inyectable también puede comprender uno o ambos entre un anestésico local y glucosa.
La solución inyectable es preferentemente estéril e isotónica. La solución inyectable se puede proporcionar en un recipiente tal como un vial, tal como un vial de inyección, una bolsita o un cartucho. Se puede proporcionar una solución inyectable en un dispositivo de inyección para un solo uso, tal como un dispositivo de autoinyección o una pluma de inyección. La solución inyectable puede estar premezclada o en una forma para reconstituirse, por ejemplo, mediante la adición de agua farmacológicamente aceptable.
Cuando la formulación es una formulación para administración local, por ejemplo, mediante inyección, también puede comprender preferentemente uno de glucosa y un anestésico local.
En una realización mencionada anteriormente, la formulación comprende sólo glucosa y un anestésico local. Cuando una formulación sólo comprende un anestésico local y glucosa como agentes activos, la formulación es preferentemente una solución inyectable.
La concentración preferida de sildenafilo en la solución inyectable es de 0,001 mg/ml a 0,1 mg/ml, más preferentemente 0,001 - 0,01 mg/ml, en particular cuando se administra una dosis baja de sildenafilo. La concentración preferida de anestésico local, por ejemplo, mepivacaína, es de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml, más preferentemente de 1 mg/ml a 5 mg/ml. La concentración preferida de glucosa es de 1 mg/ml a 200 mg/ml, más preferentemente de 10 mg/ml a 100 mg/ml. Cuando se administran dosis más altas, las concentraciones de estas sustancias pueden ser mayores. La relación de concentración de sildenafilo, mepivacaína y glucosa en la formulación es preferentemente 0,001:1:10.
Las formulaciones que comprenden sildenafilo se describen en los documentos WO 02/060449 y WO 02/062343. La síntesis de sildenafilo se describe en los documentos EP463756 y US5250534. La síntesis de avanafilo se describe en la patente estadounidense 7.501.409.
Ejemplo 1 - disminución de la inflamación en condrocitos aislados
Los experimentos in vitro sugirieron que el tratamiento de condrocitos de caballo con una baja concentración de bupivacaína, un anestésico local, disminuía la señalización del calcio intracelular y regulaba positivamente los factores de crecimiento importantes para la generación de cartílago. La adición de sildenafilo en baja concentración aumentó el efecto.
Se estimularon condrocitos de caballos con artrosis, en un ensayo basado en fluorescencia para detectar cambios en el Ca2+ intracelular a lo largo del tiempo, con ATP (10-4 M). Las células se cultivaron en glucosa 5,5 mM durante todo el período de cultivo. Las respuestas de Ca2+ se midieron después de que las células se incubaran durante 24 h con metformina (1 mM) y bupivacaína (10-12 M). Los controles son condrocitos no tratados. Se calculó el área bajo el pico de Ca2+ (AUC) (figura 1 A) para cada transitorio de Ca2+, así como la amplitud (pico) (figura 1B) se expresó como el aumento máximo. Las células se obtuvieron a partir de 4 experimentos con pocillos cuádruples en cada uno. El nivel de significación se analizó mediante un ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett. ** P< 0,01, ** P< 0,001. Se obtuvieron datos similares para los condrocitos humanos.
Materiales y procedimientos
Sistema modelo celular - aislamiento y cultivo de condrocitos
Se obtuvieron muestras de cartílago articular, dentro de las 24 h posteriores a la eutanasia, de las articulaciones del carpo medio de seis caballos (de 1-8 años). Tres caballos tenían una superficie articular macroscópicamente normal y tres caballos tenían una artrosis estructural leve en la carilla radial del hueso carpiano medio. Los caballos fueron sacrificados por razones no relacionadas con este estudio, y el Comité Ético en Experimentos con Animales, Estocolmo, Suecia, aprobó el protocolo del estudio (Dnr: N378/12).
Después de la preparación aséptica, se realizó una incisión en el cartílago de la cara dorsal de la carilla radial del tercer hueso del carpo con un bisturí y se recogieron muestras de cartílago de espesor total con unas pinzas. El tejido se colocó en una solución salina estéril (NaCl al 0,9 %) con sulfato de gentamicina (50 mg/l) y anfotericina B (250 |ig/ml). Las muestras de cartílago se transportaron refrigeradas (aproximadamente 5 °C) al laboratorio. El aislamiento y la expansión de los condrocitos se realizaron como se describió anteriormente (Ley C, Svala E, Nilton A, Lindahl A, Eloranta M, Ekman S, Skioldebrand E. Connect Tissue Res. (2011); 52 (4): 290-300). Las células se expandieron en el pase 1 y las células se sembraron a razón de 20.000 células/cm2 en medios condrogénicos para mantener el fenotipo, DMEM con alto contenido de glucosa (DMEM-HG) (Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA, EE. UU.) complementado con 14 |ig/ml de ácido ascórbico (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.), dexametasona 10'7 M (Sigma-Aldrich), 1 mg/ml de albúmina sérica humana (Equitech Bio, Kerville, TX, EE. UU.), 1 * insulina-transferrinaselenio (Gibco, Life Technologies, Carlsbad, CA, EE. UU.), 5 |ig/ml de ácido linoleico (Sigma-Aldrich), 1 * penicilinaestreptomicina (PEST) (Sigma-Aldrich) y 10 ng/ml de factor de crecimiento transformante humano (TGF) p-1 (R&D Systems, Abingdon, Reino Unido) durante 5 días hasta la confluencia, en placas de cultivo de 96 pocillos para Ca2+ o en placas de cultivo de 6 pocillos para análisis por transferencia de Western.
Para la restauración, las células se incubaron con metformina y bupivacaína el día 4 de cultivo durante 24 h. El día 5 se realizaron las mediciones de Ca2+, se recogió el medio para el análisis por transferencia de Western y las células se recogieron y se congelaron inmediatamente a -80 °C antes del análisis.
Para la restauración antiinflamatoria, las células se incubaron con diferentes combinaciones de sustancias farmacológicas durante 24 h.
Restauración farmacológica
La restauración continúa de modo que las células se incuban con las sustancias farmacéuticas metformina 1 mM (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EE. u U.) durante 24 h. Las sustancias farmacéuticas son: bupivacaína (Marcain) (Astra Zeneca, Sódertalje, Suecia) (10‘12 M) (Block L, Jórneberg P, Bjorklund U, Westerlund A, Biber B, Hansson E. Eur. J. Neurosci. (2013); 38: 3669-3678), sal de citrato de sildenafilo (Sigma Aldrich) (1 |iM) (Nunes AKS, Raposo C, Bjorklund U, Cruz-Hófling MA, Peixoto CA, Hansson E, Neurosci. Lett. (2016); 630: 59-65) y 1a,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) (Sigma-Aldrich) (100 nM) (Li F, Zhang A, Shi Y, Ma Y, Du Y. Int. J. Mol. Med. (2015); 36: 967-974). Los cultivos celulares se incubaron con las sustancias anteriores durante 24 h antes de que comenzaran los respectivos experimentos.
Formación de imágenes de calcio
Con un sistema de detección de alto rendimiento para la señalización de Ca2+ intra y extracelular, el lector de microplacas Flexstation 3 (Molecular Devices, San José, EE. UU.), las células se incubaron con la sonda sensible a Ca2+ FLIPR Calcium 6 (Molecular Devices) y se expusieron a diferentes neurotransmisores; 5-HT (10‘5 M) o ATP (10‘4 M), todos de Sigma Aldrich (Saint Louis, EE. UU.).
Recolección de condrocitos monocapa para análisis de ARN
Las células (condrocitos humanos) destinadas al aislamiento de ARN se lavaron con PBS estéril dos veces antes de la adición de una solución de DL-ditiotreitol 1 M (Sigma Aldrich) en tampón de lisis (Qiagen). Las células se inspeccionaron visualmente para garantizar la lisis antes de transferirlas a tubos de muestra sin ARNasa y sin endotoxinas, se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80 °C para el aislamiento del ARN. El ARN total se extrajo y se purificó con un kit disponible en el mercado (mini kit RNeasy, Qiagen) de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, las células en tampón de lisis se descongelaron y se agitaron en vórtice durante 1 minuto antes de añadir etanol al 70% (1:1). Las muestras se mezclaron antes de la adición a una columna de centrifugación y se centrifugaron. A continuación, se lavó la columna antes de eliminar el ADN genómico con ADNasa (Qiagen). La etapa de lavado se repitió con un tampón de lavado restrictivo y posteriormente con un tampón suave para lavar el ARN unido a la membrana. El ARN total se eluyó con 50 |il de agua libre de RNasa. La concentración de ARN se midió con un espectrofotómetro de microvolumen (espectrofotómetro ND-1000, NanoDrop Technologies, Wilmington, DE) y la calidad del ARN se evaluó usando el sistema bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies Inc, Palo Alto, CA).
Análisis por reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real
El ADNc se preparó a partir de ARN total usando el kit High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE. UU.). Se usaron ensayos de expresión génica TaqMan disponibles en el mercado, todos de Applied Biosystems (factor de crecimiento de fibroblastos 18 (FGF-18) y factor de crecimiento y diferenciación 5 (GDF-5)). Las muestras se analizaron por duplicado. Se utilizó el método CT comparativo relativo para analizar los datos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real.
Las áreas totales bajo la curva (AUC), que reflejan la cantidad de Ca2+ liberada (Berridge MJ. Biochem. Soc. Symp. (2007); 74: 1-7), se analizaron para medir las respuestas de Ca2+. La amplitud (pico) se expresó como el aumento máximo.
En conclusión, los datos mostrados en las figuras 1A-B muestran que la bupivacaína en baja concentración junto con metformina redujo la liberación de Ca2+ intracelular en condrocitos artrósicos inflamatorios a un nivel fisiológico. El sildenafilo aumentó el efecto. D3 por sí sola no tuvo ningún efecto (figura 1E).
Las figuras 1C-D muestran cómo el tratamiento con bupivacaína y sildenafilo reguló positivamente los factores de crecimiento GDF5 y FGF18 que son importantes para la generación de condrocitos humanos.
Ejemplo 2
Se preparó una solución inyectable de la siguiente manera:
1 ml de mepivacaína, 20 mg/ml = 20 mg
4 ml de glucosa, 50 mg/ml = 200 mg
5 ml de H<2>O estéril
La concentración final de mepivacaína fue de 2 mg/ml. La concentración final de glucosa fue de 20 mg/ml.
Se usaron 10 ml como dosis administrada a los caballos 1-3 mediante inyección intraarticular en los ejemplos 4-6, a continuación (indicada con GM en las figuras 2-4).
Ejemplo 3
Se preparó una solución inyectable de la siguiente manera:
Se diluyó Revatio® (sildenafilo a 0,8 mg/ml) 200 veces en agua estéril para obtener 0,004 mg/ml. Se mezclaron 5 ml de esta solución (0,02 mg de sildenafilo) con
1 ml de mepivacaína, 20 mg/ml = 20 mg de glucosa.
4 ml de glucosa, 50 mg/ml = 200 mg de glucosa.
Para obtener 10 ml.
Las concentraciones finales fueron: sildenafilo: 0,002 mg/ml, mepivacaína: 2 mg/ml, glucosa: 20 mg/ml.
Se usaron 10 ml (sildenafilo: 0,02 mg, mepivacaína: 20 mg y glucosa 200 mg) como dosis administrada a los caballos 2-4 en los ejemplos 4-6 mediante inyección intraarticular (indicada con GMS en las figuras 2-5).
Ejemplo 4 - Caballo número 1
El caballo número 1 es un caballo sueco de sangre caliente, yegua, nacido en 2006. Se trata de un caballo de escuela de equitación al que se le diagnosticó cojera bilateral en ambas articulaciones del menudillo el 4 de enero de 2018. El caballo fue tratado con ácido hialurónico (HA) por vía intraarticular y corticosteroides por vía oral. La cojera aumentó después de la segunda visita y a continuación el caballo fue tratado con una inyección intraarticular de 10 ml de glucosa/mepivacaína (GM) del ejemplo 1. Tras un nuevo examen, el caballo no estaba cojo, pero fue tratado una vez más con el mismo tipo de inyección. El caballo no está cojo desde el primer tratamiento con GM y ha estado completamente sano en todos los nuevos exámenes. El caballo ha vuelto a trabajar en la escuela de equitación y se encuentra en perfectas condiciones.
Un veterinario realizó el examen de cojera con prueba de flexión y los tratamientos, y los resultados se muestran en la figura 2A.
Se tomaron muestras de líquido sinovial y suero del caballo en los puntos temporales indicados en las figuras 2B y C. El análisis de las concentraciones de epítopos de COMP en líquido sinovial y suero se llevó a cabo como en el documento WO2017216289, y se muestra en la figura 2B y C, respectivamente. La presencia del epítopo de COMP indica inflamación continua y daño tisular en la articulación.
Como se ve en la figura 2A, el tratamiento con una baja concentración de un anestésico local junto con glucosa provocó una recuperación clínica, asociada con una disminución de los niveles de COMP a niveles fisiológicos normales como se ve en las figuras 2B y 2C.
Ejemplo 5 - Caballo número 2.
El caballo número 2 es un trotón de raza estándar, semental, nacido en 2012. El caballo padecía una cojera severa desde agosto de 2016, asociada a artrosis en las articulaciones del carpo. Fue tratado con inyecciones intraarticulares de 10 ml de glucosa/mepivacaína (de acuerdo con el ejemplo 1) varias veces en las articulaciones del carpo desde agosto de 2016 y se consideró que este tratamiento había fracasado.
Recibió dos inyecciones intraarticulares de 10 ml con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (como en el ejemplo 3) en las mismas articulaciones el 12 y 25 de junio de 2018 y en octubre de 2018 se recuperó completamente sin que se registrara cojera en el examen clínico. El semental ha estado compitiendo en carreras de trote en agosto y septiembre de 2018, y entonces quedó en segundo, quinto y segundo lugar en las carreras, lo que indicó una recuperación total. Un veterinario realizó el examen de cojera con prueba de flexión y los tratamientos, y los resultados se muestran en la figura 3A.
El análisis de las concentraciones de epítopo de COMP en líquido sinovial y suero se llevó a cabo como en el ejemplo 4, y se muestran en las figuras 3A y B, respectivamente.
Como se ve en la figura 3A, la adición de sildenafilo al tratamiento provocó una recuperación clínica, asociada con una disminución de los niveles de COMP a niveles fisiológicos normales como se ve en las figuras 3B y 3C.
Ejemplo 6 - Caballo número 3
El caballo número 3 es un trotón de raza estándar, yegua, nacido en 2012. Sufrió su primera cojera en ambas articulaciones del carpo cuando tenía tres años. Desde entonces fue tratada 17 veces con glucosa/mepivacaína intraarticular en ambas articulaciones del carpo y se consideró que este tratamiento había fracasado.
En mayo de 2018 recibió una inyección intraarticular de glucosa/mepivacaína/sildenafilo como en el ejemplo 5 en ambas articulaciones del carpo. El caballo ya no está cojo en el examen de cojera realizado en mayo y septiembre de 2018 y desde entonces compite regularmente.
El análisis de las concentraciones de epítopo de COMP en líquido sinovial y suero se llevó a cabo como en el ejemplo 4. Los datos del examen clínico de cojera y los niveles de COMP se muestran en las figuras 4A-C. Como se ve en la figura 4A, la adición de sildenafilo al tratamiento provocó una recuperación clínica, asociada con niveles reducidos de COMP, como se observa en las figuras 4B y 4C.
Ejemplo 7 - Caballo número 4
El caballo número 4 es un pony, castrado, con cojera severa en la articulación interfalángica distal derecha asociada a artrosis diagnosticada mediante Resonancia Magnética (RM). El caballo ha sido tratado con inyecciones intraarticulares de corticosteroides desde abril de 2018 tres veces sin reducir el grado de cojera. En junio y julio de 2018, el caballo fue tratado con glucosa/mepivacaína/sildenafilo (GMS) y después de eso ya no cojea (figura 5A). Las concentraciones de neoepítopo de COMP en líquido sinovial y suero se redujeron claramente después del primer tratamiento con GMS (figura 5B y C). El análisis de las concentraciones de epítopo de COMP en líquido sinovial y suero se llevó a cabo como en el ejemplo 4.
Si bien la invención se ha descrito con referencia a realizaciones de ejemplo específicas, la descripción en general sólo pretende ilustrar el concepto inventivo y no debe considerarse limitativa del alcance de la invención. La invención se define generalmente por las reivindicaciones.
Claims (11)
1. Sildenafilo para su uso en el tratamiento de la artrosis en seres humanos, caballos, perros o gatos, donde el sildenafilo se administra junto con un anestésico local del tipo aminoamida y glucosa.
2. Sildenafilo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento en caballos.
3. Sildenafilo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde se inyecta sildenafilo en la articulación afectada.
4. Sildenafilo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde se administra una dosis una, dos o tres veces.
5. Sildenafilo para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la dosis se administra dos veces.
6. Sildenafilo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la dosis de sildenafilo es de 0,01 mg a 0,1 mg y donde la dosis se administra al menos una vez.
7. Sildenafilo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el anestésico local es mepivacaína.
8. Sildenafilo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la dosis de glucosa es de 100 mg a 1000 mg y la dosis de mepivacaína es de 10 mg a 200 mg.
9. Sildenafilo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde la dosis de glucosa es de 150 mg a 400 mg y la dosis de mepivacaína es de 10 mg a 30 mg.
10. Una composición farmacéutica que comprende sildenafilo, glucosa y mepivacaína.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de la artrosis en seres humanos, caballos, perros o gatos.
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