ES2966895T3 - Formulaciones de vacunas de glicoconjugados de expec - Google Patents
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Abstract
Se describen composiciones y métodos para inducir una respuesta inmune contra Escherichia coli patógena extraintestinal (ExPEC). En particular, se describen vacunas multivalentes que contienen polisacárido del antígeno de E. coli unido covalentemente a una exotoxina A de la proteína portadora de Pseudomonas aeruginosa (EPA) que puede resistir múltiples tensiones ambientales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de vacunas de glicoconjugados de ExPEC
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones para inducir una respuesta inmunitaria contraEscherichia colipatógena extraintestinal (ExPEC, por sus siglas en inglés). En particular, las realizaciones de esta invención se refieren a vacunas multivalentes que contienen conjugados de antígenos polisacarídicos deE. coliunidos covalentemente a una proteína portadora que pueden soportar múltiples estreses medioambientales.
Antecedentes de la invención
LaE. colipatógena extraintestinal (ExPEC) es el patógeno gramnegativo más común en los seres humanos y puede provocar varias infecciones en el exterior del tubo digestivo, las cuales pueden conllevar enfermedades graves y diversas, que dan como resultado una mortalidad y morbilidad significativas. La resistencia a múltiples fármacos cada vez mayor entre las cepas de ExPEC supone un obstáculo para el tratamiento y conduce a un número cada vez mayor de hospitalizaciones y fallecimientos y a unos costos cada vez mayores en la sanidad asociados con las infecciones por ExPEC.
Por consiguiente, se necesita urgentemente una vacuna contra ExPEC. Se ha identificado el antígeno O, un componente del lipopolisacárido superficial, como una diana prometedora para la vacuna y se utiliza como antígeno en una vacuna de glicoconjugado que se encuentra actualmente en desarrollo (remítase, p. ej., a Poolman y Wacker, 2016,J. Infecí. Dis.213: 6-13).
Las vacunas de glicoconjugados contra ExPEC que se encuentran actualmente en desarrollo comprenden glicanos O de diferentes serotipos de ExPEC, cada uno de ellos acoplado a una proteína portadora, tal como la exoproteína A dePseudomonas aeruginosa(EPA) (remítase, p. ej., a los documentos WO2015/124769 y WO 2017/035181). Por ejemplo, una vacuna de este tipo que comprende glicanos O de los serotipos deE. coliO25B, O1A, O2 y O6A se encuentra en un ensayo de fase 2 en curso (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02546960).
Los inventores de la presente han descubierto que, aunque la formulación de la vacuna existente contra ExPEC (Tris 25 mM de pH 7,4, KCl 2,7 mM, NaCl 137 mM; como se describe en Van den Dobbelsteen,et al.(Vaccine 34.35 (2016): 4152-4160) es aceptable para un almacenamiento a corto plazo a 2-8 °C y respecto a su estabilidad en uso, no es resistente cuando se somete a congelación/descongelación y a un estrés por agitación. La congelación accidental, el calentamiento accidental y la agitación (p. ej., durante el almacenamiento o el transporte) ejercen un impacto negativo sobre la integridad del producto de las formulaciones de ExPEC. Para productos farmacéuticos diseñados para ser utilizados en grandes poblaciones, tales como una vacuna de glicoconjugado contra ExPEC, resulta beneficioso disponer de una formulación que se pueda congelar en cantidad a temperaturas bajas y que, después de descongelarla, se pueda almacenar a aproximadamente 2-8 °C antes de su uso (es decir, en la que la sustancia farmacológica se congela para almacenarla a largo plazo y a gran escala, pero el producto farmacológico que se está utilizando se almacena a aproximadamente 2-8 °C, de modo que al menos un ciclo de congelacióndescongelación es inevitable para el producto). Además, la formulación también sería preferentemente compatible con diferentes materiales, de modo que el producto (p. ej., el glicoconjugado) se pueda almacenar en diferentes formatos (p. ej., bolsas, botellas, viales, jeringas prerrellenadas y/o dispositivos aplicables).
También se han descrito otras formulaciones en, por ejemplo, el documento WO2015/124769, que describe una vacuna que comprende O25b y, opcionalmente, O1,<o>2 y O6 unidos a EPA, tampón fosfato y tampón glutamato fosfato sacarosa y una o más sales tales como NaCl. El artículo de Sanofi Pasteur "typhoid VI polysaccharide vaccine Typhim VI" describe una formulación que comprende PBS, NaCl, fosfato disódico y fosfato monosódico y agua estéril. El documento WO2017/035181 describe una composición de vacuna que comprende conjugados de polisacárido-proteína que consisten en un polisacárido capsular preparado a partir de diferentes conjugados deS. pneunomiaecon CRM197 y que comprende además un tampón con un pH de 5,8 a 7,0 y un poloxámero.
En la técnica se necesita disponer de formulaciones de vacunas contra ExPEC que puedan soportar múltiples estreses medioambientales (p. ej., congelación/descongelación, agitación, temperatura elevada, exposición a la luz, exposición a oxidantes metálicos, etc.) y que den como resultado una estabilidad más prolongada y un periodo de validez más prolongado de las composiciones, y preferentemente que sean compatibles con múltiples materiales de procesamiento (p. ej., envases). Cualquiera de las vías de degradación resultante de un estrés medioambiental puede conllevar una reducción de la actividad biológica y puede dar como resultado potencialmente la formación de subproductos o derivados de los componentes de las formulaciones, lo cual da como resultado una mayor toxicidad y/o una inmunogenicidad alterada de la vacuna contra ExPEC. Por consiguiente, se necesita una estrategia a medida con el fin de obtener una formulación resistente para vacunas de glicoconjugados que garantice la estabilidad en una amplia gama de condiciones. Será necesario seleccionar el tipo de tampón, pH y excipientes especializados, combinarlos específicamente y posteriormente optimizarlos meticulosamente para conseguir que las vacunas de glicoconjugados sean química, física y biológicamente estables. Teniendo en cuenta todos los factores que pueden variar, el hecho de encontrar las condiciones óptimas para formular vacunas de glicoconjugados contra ExPEC supone muchos retos y la composición de una buena formulación es impredecible a priori.
Por consiguiente, en la técnica se necesita disponer de formulaciones de vacunas de glicoconjugados contra ExPEC que garanticen que las composiciones de las vacunas puedan soportar múltiples estreses medioambientales y posean una estabilidad mejorada y un periodo de validez más prolongado. El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar tales formulaciones.
Breve compendio de la invención
Se proporcionan dos formulaciones nuevas para vacunas de glicoconjugados contra ExPEC, proporcionándose las composiciones de las vacunas con un efecto estabilizante mejorado respecto a la congelación/descongelación, estrés de agitación, estrés térmico y estrés de oxidación inducida por metales, donde las formulaciones son además compatibles con varios materiales de procesamiento (p. ej., envases). Estas formulaciones mejoradas se pueden utilizar durante el almacenamiento o el transporte de tanto el producto farmacológico como la sustancia farmacológica, donde se puede producir una congelación o agitación agresiva (accidental), que puede tener un impacto perjudicial sobre la integridad del producto y, por consiguiente, su eficacia. Además, las formulaciones novedosas proporcionaron las vacunas de glicoconjugados contra ExPEC con una estabilidad mejorada contra el estrés térmico y, por consiguiente, pueden tener una aplicación comercial más amplia respecto al almacenamiento, manipulación y transporte del producto farmacológico y la sustancia farmacológica en un amplio intervalo de temperaturas y condiciones.
En la presente se proporcionan composiciones que comprenden al menos un polisacárido que es un antígeno O deE. coli,donde dicho al menos un polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); de un 3 % a un 8 % (p/v) de sorbitol; metionina de 5 a 15 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio de 5 a 20 mM a un pH de 6,5 a 7,5; y de un 0,01 % a un 0,2 % (p/v) de surfactante. En realizaciones preferidas, la concentración de sorbitol es de un 4 % a un 6 % (p/v). En realizaciones preferidas, la concentración de metionina es de 8 a 12 mM. En realizaciones preferidas, la concentración de tampón de fosfato de sodio/potasio es de 8 a 15 mM. Preferentemente, la composición es una composición inmunogénica multivalente que comprende un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está independientemente unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); de un 4 % a un 6 % (p/v) de sorbitol; metionina de 8 a 12 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio de 8 a 15 mM a un pH de 6,5 a 7,5; y de un 0,01 % a un 0,2 % (p/v) de surfactante.
En la presente también se proporcionan composiciones que comprenden al menos un polisacárido que es un antígeno O deE. coli,donde dicho al menos un polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); de un 3 % a un 12 % (p/v) de sacarosa; EDTA de 0,1 a 1,5 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio de 5 a 20 mM a un pH de 6,5 a 7,5; y de un 0,01 % a un 0,2 % (p/v) de surfactante. En realizaciones preferidas, la concentración de sacarosa es de un 3 % a un 10 % (p/v). En realizaciones preferidas, la concentración de tampón de fosfato de sodio/potasio es de 8 a 15 mM. Preferentemente, la composición es una composición inmunogénica multivalente que comprende un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno está independientemente unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); de un 3 % a un 10 % (p/v) de sacarosa; EDTA de 0,1 a 1,5 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio de 8 a 15 mM a un pH de 6,5 a 7,5; y de un 0,01 % a un 0,2 % (p/v) de surfactante.
En ciertas realizaciones, los polisacáridos que son los antígenos O25B, O1A, O2 y O6A deE. colise encuentran con una relación ponderal de 1:1:1:1 o 2:1:1:1.
En ciertas realizaciones, la concentración de sorbitol es de un 5 % (p/v).
En ciertas realizaciones, la concentración de sacarosa es de un 8 % (p/v).
En ciertas realizaciones, la concentración de metionina es de 10 mM.
En ciertas realizaciones, la concentración de EDTA es de 1 mM.
En ciertas realizaciones, la concentración del tampón de fosfato de sodio/potasio es de 10 mM y el pH del tampón de fosfato de sodio/potasio es de 7,0.
En ciertas realizaciones, la concentración del surfactante es de un 0,02 % (p/v). En realizaciones preferidas, el surfactante está compuesto de una cabeza hidrófila (grupo OH) y una larga cola hidrófoba (cadena carbonada, la cual puede comprender al menos aproximadamente 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 130 o más átomos de carbono en la cadena carbonada). En realizaciones preferidas, el surfactante es un surfactante no iónico. En ciertas realizaciones, el surfactante se selecciona del grupo constituido por F-68, PS20, PS40, PS60 y PS80. En ciertas realizaciones, el surfactante es PS80.
En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80.
En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80.
En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80.
En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80.
En la presente también se divulgan métodos para preparar composiciones como las que se describen en la presente. En ciertas realizaciones divulgadas en el presente documento, se proporcionan métodos para preparar una composición que comprenden añadir al menos un antígeno O deE. coliunido covalentemente a un portador EPA, agua, sales para una solución tampón (es decir, (di)hidrogenofosfato de sodio y (di)hidrogenofosfato de potasio [es decir, Na2HPO4 y KH<2>PO<4>o NaH2PO4 y K<2>HPO<4>]), un modificador de la tonicidad (es decir, sorbitol o sacarosa), un antioxidante (es decir, metionina si el modificador de la tonicidad es sorbitol; EDTA si el modificador de la tonicidad es sacarosa) y un surfactante (p. ej., PS80) a un envase, ajustar el pH hasta obtener el pH deseado (es decir, de 6,5 a 7,5, p. ej., 7,0) y mezclar estos componentes de modo que se produzca una formulación líquida de acuerdo con la invención. En una divulgación preferida, los métodos para preparar la composición comprenden añadir un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); agua; fosfato de potasio; fosfato de sodio; sorbitol; metionina y PS80 a un envase, ajustar el pH hasta 6,5-7,5 (p. ej., 7,0) y mezclar cada componente de modo que la concentración final del tampón de fosfato de sodio/potasio sea de 5-20 mM (p. ej., 10 mM) con un pH de 6,5-7,5 (p. ej., 7,0), la concentración final de sorbitol sea de un 3-8 % (p. ej., 5 %) (p/v), la concentración final de metionina sea de 5-15 mM (p. ej., 10 mM) y la concentración final de PS80 sea de un 0,01-0,08 % (p. ej., 0,02 %) (p/v). En otra realización preferida, los métodos para preparar la composición comprenden añadir un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli, donde cada polisacárido que es un antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); agua; fosfato de potasio; fosfato de sodio; sacarosa; EDTA y PS80 a un envase, mezclar cada componente y ajustar el pH hasta 6,5-7,5 (p. ej., 7,0) de modo que la concentración final de sacarosa sea de un 3-12 % (p. ej., 8 %) (p/v), la concentración final de EDTA sea de 0,1-1,5 mM (p. ej., 1 mM), la concentración final de tampón de fosfato de sodio/potasio sea de 5-20 mM (p. ej., 10 mM) con un pH de 6,5-7,5 (p. ej., 7,0) y el PS80 sea de un 0,01-0,08 % (p. ej., 0,02 %) (p/v).
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente se proporcionan como una composición líquida. Por composición líquida se entiende que la composición se encuentra en forma líquida a 2-8 °C y preferentemente almacenada a 2-8 °C.
En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden almacenar y son estables a 2-8 °C, a 25 °C o a 40 °C. En una realización preferida, la composición se almacena y es estable a 2-8 °C. En ciertas realizaciones, la composición es estable a 2-8 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición es estable a 25 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición es estable a 40 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses. En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente se proporcionan como una formulación congelada. Por formulación congelada se entiende que la composición se encuentra en forma sólida cuando se almacena a una temperatura inferior o igual a -18 °C, p. ej., a aproximadamente -20 °C, -40 °C, -60 °C, -70 °C, -80 °C o cualquier temperatura comprendida entre estas o inferior. En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden almacenar y son estables a -40 °C o -60 °C dependiendo del modificador de la tonicidad presente en la composición. En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden almacenar y son estables a -70 °C. En ciertas realizaciones, la composición comprende sacarosa y es estable a -40 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición comprende sorbitol y es estable a -60 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición comprende sorbitol o sacarosa y es estable a -70 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más años.
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención no comprenden cloruro de sodio.
En ciertas realizaciones, la concentración de cada polisacárido que es un antígeno O en la composición está comprendida entre aproximadamente 1 y 200 pg/ml, p. ej., entre aproximadamente 2 y 100 pg/ml, p. ej., entre aproximadamente 4 y 50 pg/ml. En ciertas realizaciones de estas, la relación de polisacárido:proteína portadora está comprendida entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:2, p. ej., entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:2 para cada polisacárido que es un antígeno O en la composición.
Breve descripción de las figuras
El compendio anterior, así como también la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la presente solicitud, se comprenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Se debe sobreentender que la invención no se limita a las realizaciones exactas mostradas en los dibujos.
En los dibujos:
Las Fig. 1A-1C muestran que PS20, PS80 y F68, pero no el sorbitol, fueron capaces de evitar la agregación inducida por la congelación/descongelación del glicoconjugado de ExPEC en las condiciones de prueba: se añadieron PS20, PS80, F68 y sorbitol a una formulación de glicoconjugado de ExPEC y se sometieron a estrés inducido por congelación/descongelación,
la Fig. 1A muestra el esquema de integración de un cromatograma de cromatografía de exclusión por tamaños/cromatografía líquida de alta resolución (SEC-HPLC);
la Fig. 1B muestra un cromatograma de SEC-HPLC que demuestra los resultados del experimento antes y después de la congelación/descongelación; y
la Fig. 1C muestra una gráfica que representa los valores porcentuales del prepico 1 tras la integración de los picos totales;
la Fig. 2 muestra una gráfica que compara el porcentaje del prepico cromatográfico 1 de SEC-HPLC para las formulaciones 26 y 28 directamente con una formulación antigua de glicoconjugado de ExPEC, cuando se someten a 40 °C durante un periodo prolongado de 12 semanas: se examinaron tanto la orientación hacia arriba (í) como invertida (j) del vial, las Formulaciones 26 y 28 demostraron un incremento de la estabilidad en comparación con la formulación antigua de glicoconjugado de ExPEC cuando se sometieron al estrés térmico (40 °C); y
la Fig. 3 muestra gráficas que demuestran las tendencias del prepico 1 para las formulaciones 26 y 28 en comparación con la formulación antigua de glicoconjugado de ExPEC cuando se exponen a tres concentraciones diferentes de un extracto de tungsteno (WA, WM, WB) y se almacenan a 40 °C durante 4 semanas.
la Fig. 4 muestra cromatogramas de SEC-HPLC que demuestran los resultados del experimento antes y después del estrés de agitación (T0 es un control, es decir, sin estrés de agitación) para la formulación 26 y 26 en comparación con la formulación antigua en contacto con materiales plásticos de PETG y PC.
Descripción detallada de la invención
La discusión de documentos, actos, materiales, dispositivos, artículos o similares, la cual se ha incluido en la presente memoria descriptiva, tiene el fin de proporcionar contexto para la invención. Tal discusión no es una admisión de que todos o cualquiera de estos temas formen parte de la técnica anterior respecto a cualesquiera invenciones descritas o reivindicadas.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que el que interpreta comúnmente un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Por el contrario, ciertos términos utilizados en la presente tienen los significados que se exponen en la memoria descriptiva.
Cabe destacar que las formas en singular “un/a” y “el/la”, tal como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, incluyen la referencia en plural, al menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
A menos que se indique de otro modo, cualesquiera valores numéricos, tales como una concentración o un intervalo de concentraciones que se describen en la presente, se deben interpretar como que están modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. De este modo, un valor numérico incluye habitualmente ± 10 % del valor mencionado. Por ejemplo, una concentración de 1 mg/ml incluye de 0,9 mg/ml a 1,1 mg/ml. Del mismo modo, un intervalo de concentraciones de un 1 % a un 10 % (p/v) incluye de un 0,9 % (p/v) a un 11 % (p/v). El uso de un intervalo numérico, tal como se utiliza en la presente, incluye expresamente todos los subintervalos posibles y todos los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo, incluidos los números enteros dentro de tales intervalos y fracciones de los valores, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Se sobreentenderá que los términos “comprende”, “comprender”, “incluye”, “incluir”, “tiene”, “tener”, “contiene” o “contener” o cualquier variación de estos, tal como se utilizan en la presente, implican la inclusión de un número entero o grupo de números enteros mencionado pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros y se pretende que sean abiertos o no exclusivos. Por ejemplo, una composición, una mezcla, un proceso, un método, un artículo o un aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente a esos elementos únicamente, sino que puede incluir otros elementos que no se enumeren expresamente o que sean inherentes a tal composición, mezcla, proceso, método, artículo o aparato. Además, a menos que se mencione expresamente lo contrario, “o” se refiere a un o inclusivo y no a un o exclusivo. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes casos: A es verdadero (o está presente) y B es falso (o no está presente), A es falso (o no está presente) y B es verdadero (o está presente), y tanto A como B son verdaderos (o están presentes).
La expresión “constituido por” o variaciones tales como “constituidos por” o “constituir por”, tal como se utilizan en la presente, según se emplean a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, indican la inclusión de cualquier número entero o grupo de números enteros mencionado, pero no se puede añadir ningún número entero o grupo de números enteros adicional al método, estructura o composición especificado.
La expresión “constituido esencialmente por” o variaciones tales como “constituidos esencialmente por” o “constituir esencialmente por”, tal como se utilizan en la presente, según se emplean a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, indican la inclusión de cualquier número entero o grupo de números enteros mencionado, y la inclusión opcional de cualquier número entero o grupo de números enteros mencionado que no cambie materialmente las propiedades novedosas o básicas del método, estructura o composición especificado.
También se debe sobreentender que los términos “aproximadamente”, “alrededor de”, “por lo general”, “sustancialmente” y términos similares, utilizados en la presente cuando se hace referencia a una dimensión o característica de un componente de la invención preferida, indican que la dimensión/característica descrita no es un parámetro o límite estricto y no excluye variaciones pequeñas a partir de esta que sean funcionalmente iguales o similares, según interpretaría un experto en la técnica. Como mínimo, tales referencias que incluyen un parámetro numérico incluirían variaciones que, utilizando principios matemáticos e industriales aceptados en la técnica (p. ej., redondeo, errores de medición u otros errores sistemáticos, tolerancias de fabricación, etc.), no harían variar el dígito menos significativo.
Las expresiones “polisacárido O”, “antígeno O”, “polisacárido que es un antígeno O”, “ antígeno que es un polisacárido O” y la abreviatura “OPS” hacen referencia todas ellas al antígeno O de bacterias gramnegativas, el cual es un componente del lipopolisacárido (LPS) y es específico para cada serotipo o sero(sub)tipo de las bacterias gramnegativas. El antígeno O contiene normalmente unidades de repetición (RU, por sus siglas en inglés) de dos a siete residuos de azúcares. La RU, tal como se utiliza en la presente, se fija para que sea igual a la unidad de repetición biológica (BRU, por sus siglas en inglés). La BRU describe la RU de un antígeno O tal y como se sintetizain vivo.
Los términos “conjugado” y “glicoconjugado”, tal como se utilizan en la presente, se refieren todos ellos a un producto de conjugación que contiene un antígeno O deE. coliunido covalentemente a una proteína portadora (p. ej., una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA)). El conjugado puede ser un bioconjugado, el cual es un producto de conjugación preparado en una célula hospedadora, donde la maquinaria de la célula hospedadora produce el antígeno O y la proteína portadora y une el antígeno O a la proteína portadora, p. ej., mediante uniones de N. El conjugado también se puede preparar por otros medios, por ejemplo, mediante la unión química de la proteína y el antígeno que contiene azúcar.
Los antígenos O deE. colien las realizaciones de la invención incluyen O1A, O2, O6A y O25B, los cuales se describen en los documentos WO2015/124769 y WO 2017/035181. También se pueden utilizar otros antígenos O deE. coli,p. ej., además de los antígenos específicos O1A, O2, O6A y/o O25B, y pueden incluir, por ejemplo, sin carácter limitante, los antígenos O deE. colide los serotipos O1, O2, O4, O6, O7, O8, O15, O16, O18, O21, O25, O73, O75 y O153 o subserotipos de estos.
La expresión “sustancia farmacológica”, tal como se utiliza en la presente, se refiere al producto en masa de un glicoconjugado individual (polisacárido que es un antígeno O deE. coliacoplado covalentemente a una proteína portadora EPA, p. ej., el antígeno O de E. coli O25B acoplado covalentemente a EPA), que se encuentra con una concentración más elevada que el producto tal y como se administrará finalmente a un sujeto. La sustancia farmacológica se puede producir tras la finalización del proceso posterior para purificar el glicoconjugado. La sustancia farmacológica, por ejemplo, se puede almacenar en una forma más concentrada en un tampón de formulación de la invención, por ejemplo, en un estado congelado, p. ej., a menos 70 °C.
La expresión “producto farmacológico”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a la formulación de los glicoconjugados, en la forma final para su administración a un sujeto. El producto farmacológico contiene todos los glicoconjugados (polisacáridos que son antígenos O deE. coliacoplados a una proteína portadora EPA en el caso de una vacuna multivalente, p. ej., O25B, O1A, O2 y O6A, acoplados cada uno individualmente a una proteína portadora EPA, para una vacuna de valencia cuatro, y opcionalmente más antígenos O deE. coliacoplados a una proteína portadora EPA si se incrementa la valencia de la vacuna). El producto farmacológico se puede preparar habitualmente mezclando las sustancias farmacológicas de los glicoconjugados respectivos y diluyendo con un tampón de formulación cuando proceda, de modo que se produzca la dosis diana de la vacuna. El producto farmacológico en una formulación de acuerdo con la invención se puede almacenar a 2-8 °C y permanece estable a esa temperatura durante al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 o más meses.
El término “aproximadamente”, cuando se utiliza conjuntamente con un número, se refiere a cualquier número dent ro de un ±1, ±5 o ±10 % del número al que se hace referencia.
Cuando el antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora, la dosis o cantidad eficaz para el antígeno O se calcula basándose únicamente en el resto del polisacárido que es un antígeno O en el conjugado. Las enfermedades asociadas con ExPEC o infecciones por ExPEC incluyen, sin carácter limitante, infección del tracto urinario, infección en el lugar de una operación quirúrgica, bacteremia, infección abdominal o pélvica, neumonía, neumonía nosocomial, osteomielitis, celulitis, pielonefritis, infección de una herida, meningitis, meningitis neonatal, peritonitis, colangitis, infecciones de tejidos blandos, piomiositis, artritis séptica y sepsis.
El término “combinado/a”, tal como se utiliza en la presente, en el contexto de la administración de dos o más terapias a un sujeto, se refiere al uso de más de una terapia. El uso del término “combinado/a” no restringe el orden en el que se administran las terapias a un sujeto. Por ejemplo, se puede administrar una primera terapia (p. ej., una composición descrita en la presente) antes, de forma simultánea o posteriormente a la administración de una segunda terapia (p. ej., una composición descrita en la presente u otra terapia, p. ej., el tratamiento con un antibiótico) a un sujeto.
El término “sujeto”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y puede incluir uno que no sea un primate (p. ej., un cerdo, caballo, cabra, oveja, gato, perro, conejo, rata o ratón) y un primate (p. ej., un mono, chimpancé o un ser humano). En ciertas realizaciones, un sujeto es un animal no humano. En otra realización, un sujeto es un ser humano. Los términos “sujeto” y “paciente” se pueden utilizar indistintamente en la presente. Las composiciones de acuerdo con la invención son adecuadas para su administración a un sujeto y se pueden utilizar para generar una respuesta inmunitaria contra los antígenos O de ExPEC que están englobados en la composición.
Una “respuesta inmunológica” o “respuesta inmunitaria” a un antígeno o composición, tal como se utiliza en la presente, se refiere al desarrollo en un sujeto de una respuesta inmunitaria celular y/o humoral al antígeno o un antígeno presente en la composición.
Composiciones que comprenden polisacáridos que son antíaenos O deE. coli
En un aspecto general, la invención se refiere a una vacuna multivalente que contiene serotipos de antígenos O que se encuentran predominantemente entre aislados clínicos deE. coli,que se puede utilizar para proporcionar inmunización activa para la prevención de una enfermedad provocada por ExPEC, estando los serotipos de antígenos O contenidos en la vacuna. En una realización, la invención se refiere a una composición que comprende al menos un polisacárido que es un antígeno O deE. coli.En ciertas realizaciones, la composición puede comprender un polisacárido que es el antígeno O25B deE. coli.En otras realizaciones, la composición comprende un polisacárido que es el antígeno O1A, O2 y/u O6A deE. coli.En realizaciones preferidas, la composición comprende polisacáridos que son los antígenos O1A, O2, O6A y O25B deE. coli,los cuales se describen en los documentos WO2015/124769 y WO 2017/035181. En ciertas realizaciones, hay presente un polisacárido que es un antígeno O deE. colidiferente o adicional en la composición. Tales polisacáridos que son antígenos O deE. colipueden incluir, sin carácter limitante, antígenos O deE. colide los (sub)serotipos O1, O2, O4, O6, O7, O8, O15, O16, O18, O21, O25, O73, O75 y O153. Dependiendo de la necesidad, la composición puede incluir más de un antígeno O deE. coliadicional tal como 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más antígenos O deE. coliadicionales, para proporcionar protección inmunitaria contra múltiples serotipos deE. coli.En ciertas realizaciones, las composiciones y los métodos se pueden referir al antígeno O25B deE. coliy uno o más antígenos O deE. coliadicionales. Los ejemplos de antígenos O deE. colipueden incluir, sin carácter limitante, los antígenos O25B, O1A, O2 y O6A deE. coli.
“Un antígeno O25B deE. coli",tal como se utiliza en la presente, se refiere a un antígeno O específico del serotipo O25B deE. coli.En una realización, un antígeno O25B deE. colicomprende la estructura de Fórmula O25B':
D-Glc
L-Rha
donde la n en la Fórmula O25B' es un número entero de 1 a 30, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 5, de 10 a 30, de 15 a 30, de 20 a 30, de 25 a 30, de 5 a 25, de 10 a 25, de 15 a 25, de 20 a 25, de 10 a 20 o de 15 a 20. En una realización de la invención, la n en la Fórmula O25B' es un número entero de 10 a 20.
“Un antígeno O1A deE. coli",tal como se utiliza en la presente, se refiere a un antígeno O específico del serotipo O1A deE. coli.En una realización, un antígeno O1A deE. colicomprende la estructura de Fórmula O1A':
P 2
D-ManNAc
donde la n en la Fórmula O1A' es un número entero de 1 a 30, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 5, de 10 a 30, de 15 a 30, de 20 a 30, de 25 a 30, de 5 a 25, de 10 a 25, de 15 a 25, de 20 a 25, de 10 a 20 o de 15 a 20. En una realización, la n en la Fórmula O1A' es un número entero de 7 a 15.
“Un antígeno O2 deE. coli",tal como se utiliza en la presente, se refiere a un antígeno O específico del serotipo O2 deE. coli.En una realización, un antígeno O2 deE. colicomprende la estructura de Fórmula O2':
donde la n en la Fórmula O2' es un número entero de 1 a 30, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 5, de 10 a 30, de 15 a 30, de 20 a 30, de 25 a 30, de 5 a 25, de 10 a 25, de 15 a 25, de 20 a 25, de 10 a 20 o de 15 a 20. En una realización, la n en la Fórmula O2' es un número entero de 8 a 16.
“Un antígeno O6 deE. coli",tal como se utiliza en la presente, se refiere a un antígeno O específico del serotipo O6 deE. coli.En una realización, un antígeno O6 deE. coliO6 es un O6A deE. coli.
Un “antígeno O6A deE. coli",tal como se utiliza en la presente, también denominado “antígeno O6K2 deE. coli’o “antígeno O6Glc deE. coli",se refiere a un antígeno O específico del serotipo O6A deE. coli.En una realización, un antígeno O6A deE. colicomprende la estructura de Fórmula O6A':
P 1,2
D-Glc
donde la unión □ 1, 2 también se denomina unión D2, la n en la Fórmula 06A' es un número entero de 1 a 30, de 1 a 20, de 1 a 15, de 1 a 10, de 1 a 5, de 10 a 30, de 15 a 30, de 20 a 30, de 25 a 30, de 5 a 25, de 10 a 25, de 15 a 25, de 20 a 25, de 10 a 20 o de 15 a 20. En una realización, la n en la Fórmula O6A' es un número entero de 8 a 18.
Los polisacáridos que son antígenos O deE. colien las composiciones de la invención están unidos covalentemente (a lo que se hace referencia en ocasiones como estar “conjugados”) a una proteína portadora, siendo la proteína portadora de la invención la exotoxina A deP. aeruginosa,preferentemente una variante desintoxicada de esta (EPA; remítase, p. ej., a Ihssenet al.,(2010)Microbial cell factories9, 61; WO2015/124769). La combinación de proteína portadora y polisacárido que es un antígeno O se denomina glicoconjugado. Habitualmente, en la composición un antígeno O de cada serotipo deE. coliestá unido covalentemente a una proteína portadora diferente, es decir, si la composición comprende cuatro polisacáridos que son antígenos O, cada uno de estos está acoplado por separado y de forma independiente a la proteína portadora EPA y la composición comprende, por lo tanto, cuatro glicoconjugados diferentes. Una manera de preparar los glicoconjugados es mediante bioconjugación, donde la maquinaria de la célula hospedadora produce el antígeno O y la proteína portadora y une el antígeno O a la proteína portadora, p. ej., mediante uniones de N (para consultar la preparación de bioconjugados de polisacáridos que son los antígenos O deE. coliO25B, O1A, O2 y O6A con la proteína portadora EPA, remítase, p. ej., al documento WO2015/124769). Para la EPA, en la bibliografía se han descrito varias variantes de proteínas desintoxicadas y estas se podrían utilizar como proteínas portadoras. Una EPA desintoxicada (o atóxica) se refiere a cualquier exotoxina A dePseudomonas aeruginosaque carece de actividad de ribosilación de ADP. La actividad de ribosilación de la EPA de origen natural se localiza entre aproximadamente los aminoácidos 400 y 613 de la EPA y, por ejemplo, el hecho de eliminar el aminoácido ácido glutámico en la posición 553 de una EPA de origen natural o sustituir la histidina en la posición 426 por tirosina en una EPA de origen natural, desintoxica la molécula de EPA. Se pueden modificar otros aminoácidos dentro de los aminoácidos 400-613 de la EPA de origen natural mediante, p. ej., deleción, adición o sustitución de residuos aminoacídicos para eliminar la actividad de ribosilación de ADP y, con ello, la toxicidad, como saben los expertos. En realizaciones preferidas de la invención, la proteína portadora EPA es una variante desintoxicada. En ciertas realizaciones ilustrativas y no limitantes, la proteína portadora EPA puede comprender una secuencia de aminoácidos como la que se expone en la SEQ ID NO: 1 (lo que constituye una realización de una EPA desintoxicada) o una secuencia de aminoácidos que tenga una identidad de al menos un 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % respecto a la SEQ ID NO:1, o que tenga una diferencia de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 aminoácidos respecto a la s Eq ID NO: 1, comprendiendo opcionalmente cualquiera de estos casos además 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más secuencias consenso de glicosilación introducidas de forma recombinante según se describe más adelante. En realizaciones específicas, la introducción de sitios de glicosilación se consigue mediante la inserción de secuencias consenso de glicosilación (p. ej., Asn-X-Ser(Thr), donde X puede ser cualquier aminoácido excepto Pro; o preferentemente Asp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr), donde X y Z se seleccionan independientemente entre cualquier aminoácido natural excepto Pro (S<e>Q<i>D NO: 2) (remítase, p. ej., a los documentos WO 2006/119987 y WO2015/124769)) en cualquier lugar de la estructura primaria de la proteína EPA. En realizaciones preferidas, la proteína portadora EPA comprende uno o más sitios consenso de glicosilación unidos mediante N introducidos de forma recombinante que tienen la secuencia de aminoácidos Asp(Glu)-X-Asn-Z-Ser(Thr), donde X y Z se seleccionan independientemente entre cualquier aminoácido natural excepto Pro (SEQ ID NO: 2). En ciertas realizaciones, la proteína portadora EPA comprende una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o más de tales secuencias consenso introducidas. En otras realizaciones, la EPA no comprende tales sitios consenso de glicosilación unidos mediante N, por ejemplo, cuando el glicoconjugado se prepara utilizando una química de conjugación clásica (remítase, p. ej., al documento US 5370872; Cryzet al.,1990,Infection and Immunity58: 373 377).
En ciertas realizaciones, los antígenos O deE. coliestán unidos covalentemente a la proteína portadora con una relación en peso/peso del polisacárido respecto a la proteína de aproximadamente 1:20 a 20:1, preferentemente de 1:10 a 10:1, p. ej., de 1:10 a 3:1. En ciertas realizaciones no limitantes para bioconjugados, la relación de polisacárido/proteína está comprendida entre aproximadamente 0,1 y 0,5 (es decir, la relación de polisacárido:proteína es de aproximadamente 1:10 a 1:2, p. ej., es de aproximadamente 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 o cualquier valor comprendido entre estos) para cada bioconjugado, dependiendo del serotipo del antígeno O.
En ciertas realizaciones no limitantes, los polisacáridos que son antígenos O deE. colipueden estar presentes en la composición con una concentración de aproximadamente 1 a 200 pg/ml para cada polisacárido que es un antígeno O, p. ej., de aproximadamente 2 a 100 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 4 a 50 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 4 a 48 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 8 a 48 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 4 a 32 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 8 a 32 pg/ml, p. ej., 8, 16, 20 o 32 pg/ml o cualquier valor entre estos. Preferentemente, en una composición de al menos dos polisacáridos que son antígenos O deE. coli,cada polisacárido que es un antígeno O está presente con relaciones ponderales comprendidas entre 1:1 y 1:2, o cualquier valor entre estos, para cada combinación de polisacáridos que son antígenos O en la composición.
En ciertas realizaciones no limitantes, los polisacáridos que son antígenos O están presentes en la composición con una concentración de polisacáridos que son antígenos O totales de aproximadamente 4 a 1000 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 10 a 500 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 20 a 250 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 24 a 120 pg/ml.
En ciertas realizaciones no limitantes, la concentración total para la proteína portadora EPA en la composición puede estar comprendida, por ejemplo, entre aproximadamente 40 y 2000 pg/ml, p. ej., puede ser de aproximadamente 100 a 1500 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 200 a 1200 pg/ml, p. ej., de aproximadamente 250 a 600 pg/ml.
En ciertas realizaciones, la composición comprende polisacáridos que son los antígenos O25B, O1A, O2 y O6A con una relación ponderal de 1:1:1:1, donde cada uno de los polisacáridos que son antígenos O está unido covalentemente a una proteína portadora EPA. En otra realización, la composición comprende polisacáridos que son los antígenos O25B, O1A, O2 y O6A deE. colicon una relación ponderal de 2:1:1:1, donde cada uno de los polisacáridos que son antígenos O está unido covalentemente a una proteína portadora EPA. En cada una de estas realizaciones, el polisacárido que es el antígeno 025B puede estar presente, a modo de ejemplo no limitante, con una concentración de aproximadamente 8, 16 o 32 Dg/ml.
Las composiciones descritas en la presente son útiles en el tratamiento y la prevención de infecciones de sujetos (p. ej., sujetos humanos) con ExPEC. En ciertas realizaciones, además de comprender polisacáridos que son antígenos O deE. coliunidos covalentemente a una proteína portadora EPA, las composiciones descritas en la presente comprenden un portador farmacéuticamente aceptable. La expresión “farmacéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en la presente, significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno estatal o federal o enumerado en la Farmacopea de los EE. U<u>. u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y más particularmente en seres humanos. El término “portador”, tal como se utiliza en la presente en el contexto de un portador farmacéuticamente aceptable, se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra la composición farmacéutica. El agua en las composiciones de la invención es preferentemente agua para inyección.
Las composiciones proporcionadas en la presente comprenden un surfactante. Los surfactantes, tal como se utilizan en la presente, son compuestos orgánicos que son anfífilos, lo cual significa que contienen tanto grupos hidrófobos (sus colas) como grupos hidrófilos (sus cabezas). En realizaciones preferidas, el surfactante está compuesto de una cabeza hidrófila (que comprende un grupo OH) y una larga cola hidrófoba (cadena carbonada, la cual puede comprender al menos aproximadamente 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 130 o más átomos de carbono en la cadena carbonada). Los surfactantes preferidos de acuerdo con la invención son surfactantes no iónicos. Algunos ejemplos de surfactantes adecuados para las composiciones de la invención incluyen, sin carácter limitante, polisorbato 20 (PS20), polisorbato 40 (PS40), polisorbato 60 (PS60), polisorbato 80 (PS80) y Pluronic® F-68 (F-68). En una realización preferida, el surfactante es PS80. En ciertas realizaciones, el surfactante en la composición se proporciona con una concentración de un 0,01 % (peso/volumen (p/v)) a un 0,2 % (p/v). En ciertas realizaciones, el surfactante en la composición se proporciona con una concentración de un 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,11 %, 0,12 %, 0,13 %, 0,14 %, 0,15 %, 0,16 %, 0,17 %, 0,18 %, 0,19 %, 0,2 % o cualquier valor entre estos. Para realizaciones en las que el surfactante es F-68, la concentración es preferentemente de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,2 %. Para realizaciones en las que el surfactante es PS20, PS40, PS60 o PS80, la concentración es preferentemente de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,08 %, p. ej., aproximadamente un 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 % o cualquier valor entre estos.
Las composiciones proporcionadas en la presente comprenden además un tampón con un pH específico. De acuerdo con la presente invención, la composición comprende un tampón de fosfato de sodio/potasio. Los intervalos de concentraciones para un tampón de este tipo pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 20 mM, de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 15 mM, de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 13 mM, de aproximadamente 9 mM a aproximadamente 11 mM. En ciertas realizaciones, el tampón se proporciona con una concentración de 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM o cualquier valor entre estos. En ciertas realizaciones, la concentración del tampón es de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 15 mM. En una realización preferida, la composición comprende el tampón con una concentración de 10 mM. Los intervalos de pH para tales tampones pueden ser, por ejemplo, de aproximadamente pH 6,5 a aproximadamente pH 7,5, de aproximadamente pH 6,6 a aproximadamente pH 7,4, de aproximadamente pH 6,7 a aproximadamente pH 7,3, de aproximadamente pH 6,8 a aproximadamente pH 7,2, de aproximadamente pH 6,9 a aproximadamente pH 7,1. En ciertas realizaciones, el pH puede ser de 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5 o cualquier valor entre estos. En una realización preferida, el pH del tampón es de 7,0. En una realización preferida, la composición comprende un tampón de fosfato de sodio/potasio con una concentración de 10 mM y un pH de 7,0.
Las soluciones tampón de fosfato de sodio/potasio pueden comprender, por ejemplo, potasio procedente de K<2>HPO<4>(dibásico) o KH<2>PO<4>(monobásico) y sodio procedente de Na2HPO4 (dibásico) o NaH2PO4 (monobásico). En ciertas realizaciones, el tampón de fosfato de sodio/potasio comprende un fosfato de potasio monobásico (KH<2>PO<4>) y un fosfato de sodio dibásico (Na2HPO4). En ciertas realizaciones, el tampón de fosfato de sodio/potasio comprende un fosfato de potasio dibásico (K<2>HPO<4>) y un fosfato de sodio monobásico (NaH2PO4). La relación molar entre la especie de fosfato monobásico y la especie de fosfato dibásico ([H<2>PO<4>MHPO<4>]2-), independientemente del contraión, está comprendida en el intervalo de 5,13 y 0,52.
Las composiciones proporcionadas en la presente pueden comprender además un modificador de la tonicidad (en ocasiones denominado también “estabilizante”). Los modificadores de la tonicidad utilizados en la composición de la invención son o bien sacarosa o sorbitol, dependiendo de los otros excipientes, según se define en la presente. En ciertas realizaciones, la composición comprende sacarosa. En ciertas realizaciones, la composición comprende sacarosa con un intervalo de concentración de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 12 % (p/v), de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 11 % (p/v), de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 10 % (p/v), de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 10 % (p/v), de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 9 % (p/v), de aproximadamente un 6 % a aproximadamente un 9 % (p/v). En ciertas realizaciones, la sacarosa se proporciona con una concentración de un 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 % o cualquier valor entre estos. En una realización preferida, la composición comprende sacarosa con una concentración de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 10 %. En una realización preferida, la composición comprende sacarosa con una concentración de un 8 %. En otras realizaciones preferidas, la composición comprende sorbitol. En una realización preferida, la composición comprende sorbitol con una concentración de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 8 % (p/v), de aproximadamente un 3 % a aproximadamente un 7 % (p/v), de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 6 % (p/v). En realizaciones preferidas, la composición comprende sorbitol con una concentración de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 6 % (p/v). En ciertas realizaciones, la composición comprende sorbitol con una concentración de aproximadamente un 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 % o cualquier valor entre estos. En una realización preferida, la composición comprende sorbitol con una concentración de un 5 %.
Las composiciones proporcionadas en la presente comprenden además un antioxidante. El antioxidante utilizado en las composiciones de la presente invención es EDTA o metionina, dependiendo de los otros excipientes, según se describe en la presente. En ciertas realizaciones, la composición comprende EDTA. En ciertas realizaciones, la composición comprende EDTA con una concentración de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 1,5 mM, de aproximadamente 0,2 mM a aproximadamente 1,4 mM, de aproximadamente 0,5 mM a aproximadamente 1,3 mM, de aproximadamente 0,7 mM a aproximadamente 1,2 mM, de aproximadamente 0,8 mM a aproximadamente 1,2 mM, de aproximadamente 0,9 mM a aproximadamente 1,1 mM. En ciertas realizaciones, el EDTA se proporciona con una concentración de 0,1 mM, 0,2 mM, 0,3 mM, 0,4 mM, 0,5 mM, 0,6 mM, 0,7 mM, 0,8 mM, 0,9 mM, 1,0 mM, 1,1 mM, 1,2 mM, 1,3 mM, 1,4 mM, 1,5 mM o cualquier valor entre estos. En una realización preferida, la composición comprende EDTA con una concentración de 1,0 mM. Las composiciones de la invención que comprenden EDTA también comprenden sacarosa. En otras realizaciones, la composición comprende metionina. En ciertas realizaciones, la composición comprende metionina con una concentración de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 15 mM, de aproximadamente 6 mM a aproximadamente 14 mM, de aproximadamente 7 mM a aproximadamente 13 mM, de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 12 mM, de aproximadamente 9 mM a aproximadamente 11 mM. En una realización preferida, la composición comprende metionina con una concentración de aproximadamente 8 mM a aproximadamente 12 mM. En ciertas realizaciones, la metionina se proporciona con una concentración de 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM o cualquier valor entre estos. En una realización preferida, la composición comprende metionina con una concentración de 10 mM. Las composiciones de la invención que comprenden metionina también comprenden sorbitol.
Se proporcionan composiciones que comprenden un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones que comprenden un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 5 % (p/v) de sorbitol; metionina 10 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80.
Se proporcionan composiciones que comprenden un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones que comprenden un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas esencialmente por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDTA 1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80. También se proporcionan composiciones constituidas por un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coliy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 polisacáridos que son antígenos O deE. colidiferentes, donde cada polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); un 8 % (p/v) de sacarosa; EDT<a>1 mM; tampón de fosfato de sodio/potasio 10 mM a un pH de 7,0; y un 0,02 % de PS80.
Las composiciones descritas en la presente pueden comprender de forma adicional opcionalmente un conservante tal como el derivado de mercurio timerosal, fenoxietanol o parabenos. En una realización específica, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente comprenden de un 0,001 % a un 0,01 % de timerosal. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente no comprenden ningún conservante. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente (p. ej., las composiciones inmunogénicas) comprenden un adyuvante o se administran combinadas con un adyuvante. El adyuvante para su administración combinada con una composición descrita en la presente se puede administrar antes, de forma simultánea o después de la administración de dicha composición. En algunas realizaciones, el término “adyuvante” se refiere a un compuesto que, cuando se administra junto con o como parte de una composición descrita en la presente, aumenta, potencia y/o intensifica la respuesta inmunitaria frente a un bioconjugado, pero cuando el compuesto adyuvante se administra solo no genera ninguna respuesta inmunitaria frente al bioconjugado. Los adyuvantes pueden potenciar una respuesta inmunitaria mediante varios mecanismos que incluyen, p. ej., la recaptación de linfocitos, la estimulación de linfocitos B y/o T y la estimulación de macrófagos. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente no comprenden ningún adyuvante además de los bioconjugados y los excipientes y/o no se administran combinadas con ningún adyuvante además de los bioconjugados y los excipientes (en el caso de que los bioconjugados o excipientes comprendieran ciertas propiedades adyuvantes intrínsecas, estos se descartarían y no se añadiría ningún adyuvante extrínseco adicional en estas realizaciones).
Algunos ejemplos específicos de adyuvantes incluyen, sin carácter limitante, sales de aluminio (alumbre) (tales como hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio y sulfato de aluminio), lípido A monofosforílico (MPL) 3-des-O-acilado (remítase a la Patente del Reino Unido GB2220211), MF59 (Novartis), AS03 (GlaxoSmithKline), AS04 (GlaxoSmithKline), compuestos imidazopiridínicos (remítase al documento WO2007/109812), compuestos imidazoquinoxalínicos (remítase al documento WO2007/109813) y saponinas tales como QS21 (remítase a Kensilet al.,enVaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach(eds. Powell & Newman, Plenum Press, NY, 1995); Patente de EE. UU. N.o 5057540). Otros adyuvantes son emulsiones de aceite en agua (tales como escualeno o aceite de maní), opcionalmente combinadas con estimulantes inmunitarios tales como el lípido A monofosforílico (remítase a Stouteet al.,1997,N. Engl. J. Med.336, 86-91). Otro adyuvante es CpG(Bioworld Today,15 de noviembre de 1998).
En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente se formulan para que sean adecuadas para la vía de administración a un sujeto deseada. Por ejemplo, las composiciones descritas en la presente se pueden formular, por ejemplo, para que sean adecuadas para la administración intramuscular, subcutánea, parenteral, oral, intranasal, intradérmica, transdérmica, colorrectal, intraperitoneal, intratraqueal, tópica, rectal o pulmonar. En ciertas realizaciones, las composiciones descritas en la presente son útiles para su administración mediante inyección intramuscular. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente se pueden administrar por vía intradérmica. En otras realizaciones, las composiciones descritas en la presente se pueden suministrar a través de la piel.
En otro aspecto, en la presente también se proporcionan composiciones de sustancias farmacológicas que comprenden al menos uno de los cuatro conjugados descritos detalladamente en la presente (es decir, que representan el antígeno O de los serotipos deE. coliO25B, O1A, O2 u O6A), en las formulaciones descritas en la presente. Las composiciones de este tipo que comprenden únicamente uno o un subconjunto de los cuatro conjugados pueden ser útiles, por ejemplo, para almacenar antígenos a gran escala, p. ej., como sustancia farmacológica antes de combinarlos en el producto farmacológico final, y comparten características de estabilidad útiles descritas para las composiciones de productos farmacológicos que comprenden los cuatro conjugados.
Métodos/usos
Las composiciones de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, para un método de inducción de una respuesta inmunitaria frente a ExPEC en un sujeto que lo necesite. Preferentemente, la respuesta inmunitaria es eficaz para prevenir o tratar una enfermedad asociada con ExPEC en el sujeto que lo necesite. El método comprende administrar al sujeto una composición de acuerdo con la invención.
En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente se pueden almacenar en un envase. Los envases adecuados pueden incluir, sin carácter limitante, bolsas, viales, jeringas, botellas y tubos de ensayo. En ciertas realizaciones, un vial con un tapón que se pueda agujerear con una jeringa comprende cualquiera de las composiciones descritas en la presente. Los envases proporcionados en la presente se pueden formar a partir de varios materiales tales como vidrio (p. ej., vidrio de borosilicato), metal o plástico (p. ej., policarbonato). En ciertas realizaciones, el envase es, por ejemplo, un vial de vidrio de borosilicato de tipo I. En otras realizaciones, el envase es una jeringa de vidrio con una aguja incorporada o de tipoluer lock.En otras realizaciones, el envase es un vial o una jeringa de material de plástico, tal como policarbonato (PC) o tereftalato de polietileno modificado con glicol (PETG), donde se ha demostrado que el material, por ejemplo, es compatible con la sustancia farmacológica de acuerdo con la invención. Los viales pueden contener opcionalmente un tapón de goma, por ejemplo, de goma de (cloro/bromo)butilo recubierta con una película de polímero fluorado (p. ej., Flurotec [etileno-tetrafluoroetileno (EFTE)] o Teflón [propileno-etileno fluorado (FEP)]). También se pueden utilizar otros materiales y tipos de envase y los expertos en la técnica podrán determinar la compatibilidad con las formulaciones de la invención basándose en la presente divulgación.
En ciertas realizaciones, la sustancia farmacológica se almacena en envases, p. ej., botellas, de policarbonato. En ciertas realizaciones, la sustancia farmacológica se almacena en envases, p. ej., botellas, de tereftalato de polietileno modificado con glicol. En ciertas realizaciones, el producto farmacológico se almacena en envases, p. ej., viales, de vidrio.
Las formulaciones proporcionadas en la presente mejoran la estabilidad de los glicoconjugados en las composiciones. Se pretende que “estable” se refiera por lo general a que la composición conserva su estabilidad física y/o estabilidad química y/o estabilidad biológica cuando se almacena. Preferentemente, la composición conserva esencialmente su estabilidad física y química y su actividad biológica cuando se almacena. La estabilidad física, estabilidad química y actividad biológica pueden ser determinadas por los expertos en la técnica utilizando métodos descritos en la presente y métodos conocidos en la técnica. Para la presente invención, se considera que una composición es “estable” (y se considera que la formulación correspondiente es “estabilizante”) si existe un cambio de un 5 % o inferior en el prepico de cromatografía de exclusión por tamaños-HPLC (indicativo de la agregación del glicoconjugado) en comparación con el punto temporal cero, según se describe en los ejemplos de la presente. Por ejemplo, la composición de la vacuna de ExPEC existente (en Tris 25 mM de pH 7,4, KCl 2,7 mM, NaCl 137 mM) presenta un incremento superior a un 5 % del prepico a las 8 semanas a 40 °C y, por lo tanto, no es estable tras 8 semanas a esta temperatura, mientras que las composiciones de la invención presentan un incremento inferior a un 5 % del prepico después de 12 semanas a 40 °C y, por lo tanto, son estables durante al menos 12 semanas a esta temperatura. Las composiciones de la invención son estables en un envase de vidrio a 2 8 °C durante al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 o más meses. Las composiciones de la invención también son estables en envases de plástico durante al menos 7 días a 25 °C, lo que permite procesar el producto de glicoconjugado de ExPEC en estas condiciones.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente se proporcionan como una composición líquida. Por composición líquida se entiende que la composición se encuentra en forma líquida cuando está a 2-8 °C y preferentemente almacenada a 2-8 °C. Opcionalmente, la composición líquida se almacena a 25 °C o a 40 °C, por ejemplo, para una evaluación de la estabilidad acelerada en condiciones de estrés térmico.
En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden almacenar y son estables a 2-8 °C, a 25 °C o a 40 °C. En una realización preferida, la composición se almacena y es estable a 2-8 °C. En ciertas realizaciones, la composición es estable a 2-8 °C durante al menos aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición es estable a 25 °C durante 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición es estable a 40 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses.
En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente se proporcionan como una composición congelada. Por composición congelada se entiende que la composición se encuentra en forma sólida cuando se almacena a una temperatura inferior o igual a -18 °C, p. ej., a aproximadamente -20 °C, -40 °C, -60 °C, -70 °C, -80 °C o cualquier temperatura comprendida entre estas o inferior. En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden almacenar y son estables a -40 °C o -60 °C dependiendo del modificador de la tonicidad presente en la composición. En ciertas realizaciones, las composiciones se pueden almacenar y son estables a -70 °C. En ciertas realizaciones, la composición comprende sacarosa y es estable a -40 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición comprende sorbitol y es estable a -60 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o más meses. En ciertas realizaciones, la composición comprende sorbitol o sacarosa y es estable a -70 °C durante al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más años. Las composiciones de la presente invención están diseñadas para que sean más estables que la formulación de la composición antigua descrita previamente. La estabilidad de la composición se puede determinar mediante los métodos descritos en la presente y métodos conocidos en la técnica. Utilizando estos métodos, las composiciones de la presente invención serán más estables durante un periodo de tiempo determinado a una temperatura determinada en comparación con las composiciones de la formulación antigua durante el mismo periodo de tiempo y a la misma temperatura.
En la presente también se proporcionan métodos para preparar composiciones como las que se describen en la presente. En ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para preparar una composición que comprenden añadir al menos un antígeno O deE. coliunido covalentemente a un portador EPA, agua, sales para una solución tampón (es decir, (di)hidrogenofosfato de sodio y (di)hidrogenofosfato de potasio [es decir, Na2HPO4 y KH<2>PO<4>o NaH2PO4 y K<2>HPO<4>]), un modificador de la tonicidad (es decir, sorbitol o sacarosa), un antioxidante (es decir, metionina si el modificador de la tonicidad es sorbitol; EDTA si el modificador de la tonicidad es sacarosa) y un surfactante (p. ej., PS80) a un envase, ajustar el pH hasta obtener el pH deseado (es decir, de 6,5 a 7,5, p. ej., 7,0) y mezclar estos componentes de modo que se produzca una formulación líquida de acuerdo con la invención. En una realización preferida, los métodos para preparar la composición comprenden añadir un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,donde cada polisacárido que es un antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA); agua; fosfato de potasio; fosfato de sodio; sorbitol; metionina y PS80 a un envase, ajustar el pH hasta 7,0 y mezclar cada componente de modo que la concentración final del tampón de fosfato de sodio/potasio sea de 10 mM con un pH de 7,0, la de sorbitol sea de un 5 % (p/v), la de metionina sea de 10 mM y la de PS80 sea de un 0,02 % (p/v). Un modo ilustrativo y no limitante para preparar una formulación de acuerdo con la invención es el siguiente: a aproximadamente 3,5 litros de agua se añaden: 3,3696 g de KH<2>PO<4>(PM = 136,09 g/mol), 2,1635 g de Na2HPO4 (P<m>= 141,96 g/mol), 200 g de sorbitol, 5,9684 g de metionina (PM = 149,21 g/mol), 8 ml de patrón de PS80 al 10 % (p/v), lo cual da como resultado un pH de aproximadamente 6,73, que se ajusta posteriormente con aproximadamente 500 pL de NaOH 10 N hasta obtener el pH diana = 7,0, y el volumen se ajusta hasta 4 litros con agua. Una formulación que comprenda sacarosa y EDTA en lugar de sorbitol y metionina se puede preparar de forma análoga, lo cual es obvio para un experto con conocimientos generales comunes y la información proporcionada en la presente. Un posible modo de preparar una composición de acuerdo con la invención es mediante un intercambio de tampón, p. ej., utilizando filtración de flujo tangencial, filtración, diálisis, cromatografía de exclusión por tamaño o similares, para intercambiar la formulación que se prepara según se ha descrito anteriormente por cualquier tampón en el cual esté presente el glicoconjugado de ExPEC, por ejemplo, durante o después de un paso de purificación del glicoconjugado de ExPEC. Un paso de intercambio de tampón de este tipo es rutinario para un experto, utilizando la información proporcionada en la presente.
Los siguientes ejemplos de la invención son para ilustrar adicionalmente la naturaleza de la invención. Se debe sobreentender que los siguientes ejemplos no limitan la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1:La adición de surfactante evita la agregación inducida por la congelación/descongelación del glicoconjugado de ExPEC.
Para determinar qué combinación de excipientes se podría añadir a los polisacáridos que son los antígenos O25B, O1A, O2, O6A deE. coli,cada uno de ellos unido covalentemente de forma independiente a una exotoxina A diferente dePseudomonas aeruginosa(EPA) (es decir, un total de cuatro glicoconjugados diferentes), que se denominan en lo sucesivo en la presente glicoconjugado de ExPEC, con el fin de propiciar la estabilización tras su congelación/descongelación, agitación, estrés inducido térmicamente y estrés por oxidación inducida por un metal, se añadieron diferentes excipientes a una formulación de glicoconjugado de ExPEC inicial (glicoconjugado de ExPEC, Tris 25 mM, pH de 7,4, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM) (denominada en lo sucesivo en la presente formulación “antigua”, que es la formulación que se utiliza actualmente en un ensayo clínico de fase 2 para el glicoconjugado de ExPEC, Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02546960) y la formulación resultante se evaluó para determinar el incremento de la estabilización mediante los métodos adecuados.
En la formulación antigua (en ocasiones también denominada “control” en la presente), el glicoconjugado de ExPEC se agregó al ser sometido a un estrés inducido por congelación/descongelación. La agregación del glicoconjugado de ExPEC es visible como un prepico en un perfil de cromatografía de exclusión por tamaño-cromatografía líquida de alta resolución (SEC-HPLC) (remítase, p. ej., a la Fig. 1A y 1B), en el que el prepico 1 es un indicador de la inestabilidad al someterse a un estrés.
Inicialmente, se añadió un crioprotector (p. ej., sorbitol) a la formulación de glicoconjugado de ExPEC y la formulación posterior se evaluó para determinar si la estabilidad había incrementado al someterla al estrés inducido por congelación/descongelación. Se observó que la adición de sorbitol no protegió al glicoconjugado de ExPEC frente a la agregación inducida por congelación/descongelación, según se evaluó mediante SEC-HPLC (Fig. 1B).
A pesar de ello, sorprendentemente, la adición de un surfactante (p. ej., F-68 [también conocido como poloxámero 188 o Pluronic F-68], PS20 o PS80) a la formulación de glicoconjugado de ExPEC incrementó la estabilidad del glicoconjugado de ExPEC cuando se sometió a un estrés inducido por congelación/descongelación. Específicamente, el surfactante evitó la agregación del glicoconjugado de ExPEC cuando se expuso a un estrés inducido por congelación/descongelación. La adición de un 0,01 % de PS-80, un 0,01 % de PS 20 o un 0,1 % de F-68 (todos en p/v) al glicoconjugado de ExPEC evitó la agregación inducida por congelación/descongelación, según se evaluó mediante SEC-HPLC (Fig. 1B y Fig. 1C). Cada surfactante evaluado (todos ellos surfactantes no iónicos) estaba compuesto por una cabeza hidrófila (que comprende un grupo OH) y una larga cola hidrófoba (cadena carbonada, la cual puede comprender al menos aproximadamente 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120, 130 o más átomos de carbono en la cadena carbonada). Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que estas propiedades físicas permitieron que los surfactantes evaluados evitaran la agregación inducida por congelación/descongelación del glicoconjugado de ExPEC. En un desarrollo posterior, se utilizó PS80 como excipiente para evitar la agregación inducida por congelación/descongelación, ya que este surfactante particular presenta ventajas adicionales relacionadas con una implementación sencilla para el desarrollo de etapas avanzadas de glicoconjugado de ExPEC.
Ejemplo 2:Evaluación de la formulación en cuanto al tampón, valor del pH y modificador de la tonicidad.
Tras demostrar que los surfactantes son capaces de prevenir la agregación inducida por congelación/descongelación del glicoconjugado de ExPEC, se investigó un tampón, pH y modificador de la tonicidad adecuado para la formulación. En un experimento de seguimiento, se investigaron varias formulaciones, que cubrían diferentes combinaciones de tampón-pH, en presencia de NaCl (150 mM) o un 5 % de sorbitol (p/v) como modificador de la tonicidad, todas ellas conteniendo PS80 (0,01 % (p/v). Se utilizó la formulación antigua (Tris 25 mM, pH 7,4, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM) como control. Se evaluaron múltiples concentraciones del glicoconjugado de ExPEC (p. ej., 16 u 8 pg/ml para cada polisacárido), pero no se observó ningún efecto de las diferencias de concentración en la estabilización de las formulaciones evaluadas (no se muestran los datos).
Se aplicaron varios estreses a estas formulaciones, que incluyeron congelación/descongelación, agitación, exposición a la luz y estrés térmico a varias temperaturas (p. ej., 2-8 °C, 25 °C y 40 °C) (Tabla 1).
Tabla 1: Condiciones de estrés aplicadas a formulaciones de glicoconjugado de ExPEC reformuladas
Tabla 2: Paquete analítico para el análisis de formulaciones de glicoconjugado de ExPEC reformuladas
Utilizando el paquete de análisis descrito en la Tabla 2, se demostró que las formulaciones que contenían histidina a un pH de 7 o fosfato de potasio a un pH de 7 eran más estables en comparación con otras combinaciones de tampón-pH (no se muestran los datos). Además, a valores extremos de pH (es decir, pH de 5,0 y pH de 8,0), al parecer se produce una mayor agregación del glicoconjugado de ExPEC. De forma adicional, se observó que las formulaciones que contenían sorbitol como modificador de la tonicidad eran, de forma inesperada, más estabilizantes que las formulaciones que contenían NaCl como modificador de la tonicidad. De hecho, se observó que las formulaciones que contenían NaCl no eran capaces de estabilizar el glicoconjugado de ExPEC frente a la agregación durante su almacenamiento a 40 °C. Cuando se utilizó sorbitol como modificador de la tonicidad, no se produjo la agregación del glicoconjugado de ExPEC, lo que demuestra que el sorbitol tiene un efecto sorprendentemente estabilizante. Además, la agregación a pH extremos (es decir, pH de 5,0 y pH de 8,0) se ve reducida en formulaciones que contienen sorbitol en comparación con las formulaciones que contienen NaCl. Esto indica que el sorbitol hace que la formulación sea más resistente y capaz de proporcionar un efecto estabilizante para el glicoconjugado de ExPEC, incluso si se producen diferencias de pH durante la producción.
Ejemplo 3:Evaluación de la formulación en cuanto a su estabilidad.
Se diseñaron formulaciones adicionales para identificar las mejores formulaciones candidato respecto a la estabilidad del glicoconjugado de ExPEC. Para los tampones y el pH, se evaluó la histidina a un pH de 6,5 y 7,0 y, en lugar de únicamente fosfato de potasio, se evaluó un tampón de fosfato de sodio/potasio (KH2PO4/Na2HPÜ4) a un pH de 6,5 y 7,0. La combinación de sodio y potasio se seleccionó basándose en los resultados iniciales y cubre mejor la capacidad tamponante del pH local tras la congelación/descongelación. Durante la preparación del sistema tamponante, el potasio domina sobre el sodio (p. ej., para un tampón de fosfato 10 mM con un pH = 7,0, utilizamos KH<2>PO<4>6,19 mM y Na2HPO43,81 mM). Como modificadores de la tonicidad, se evaluaron la sacarosa (8 % (p/v)) y el sorbitol (5 % (p/v)). Además, se evaluaron los efectos de la adición del antioxidante EDTA (1 mM) o metionina (10 mM). También se evaluó si la ausencia de NaCl o la presencia de sorbitol proporcionaba el efecto protector observado en el ejemplo 2, incluyendo una formulación que comprendía una combinación de estos (cada uno con la mitad de la concentración en comparación con cuando estos componentes se utilizaron individualmente como en el ejemplo 2). Todas las formulaciones contenían PS80 con una concentración de un 0,02 % (p/v).
Las diferentes formulaciones se sometieron a las mismas condiciones de estrés descritas en el ejemplo 2. Basándose en la combinación de los datos de estabilidad, se llevó a cabo un paso de selección, donde el comportamiento de cada formulación se evaluó y excluyó basándose en los siguientes criterios: (a) había un pico posterior adicional visible en el cromatograma de RP-HPLC en al menos dos de los tres puntos de evaluación para cada temperatura; (b) el prepico 1 era visible/mayor en un cromatograma de SEC-HPLC en al menos dos de los tres puntos de evaluación para cada temperatura; (c) había un pico posterior adicional visible en un cromatograma de SEC-HPLC tras someterla a un estrés (p. ej., agitación, congelación/descongelación, exposición a la luz); y (d) el prepico 1 era visible/mayor en SEC-HPLC tras someterla a un estrés (p. ej., agitación, congelación/descongelación, exposición a la luz). Se observó que dos formulaciones particulares, denominadas formulaciones 26 y 28 en la presente, eran capaces de conseguir que el glicoconjugado de ExPEC soportara cada condición de estrés evaluada.
La formulación 26 comprendía tampón de fosfato de Na/K 10 mM a un pH de 7,0, un 5 % (p/v) de sorbitol, metionina 10 mM, un 0,02 % (p/v) de PS-80 y el glicoconjugado de ExPEC.
La formulación 28 comprendía tampón de fosfato de Na/K 10 mM a un pH de 7,0, un 8 % de sacarosa, EDTA 1 mM, un 0,02 % de PS-80 y el glicoconjugado de ExPEC.
Sorprendentemente, las combinaciones específicas del modificador de la tonicidad y antioxidante fueron relevantes, ya que las formulaciones que comprendían o bien (i) sorbitol con metionina o (ii) sacarosa con EDTA, presentaron mejores resultados que (a) las formulaciones en las que el sorbitol se combinó con EDTA, así como también (b) las formulaciones en las que la sacarosa se combinó con metionina y (c) las formulaciones en las que no había antioxidante presente. Sorprendentemente, también se observó que las formulaciones de glicoconjugado de ExPEC preferentemente no contienen cloruro de sodio. Las formulaciones 26 y 28 pueden variar dentro de unos intervalos y cabe seguir esperando que estabilicen el glicoconjugado de ExPEC. La Tabla 3 proporciona los intervalos aplicables para el pH y las concentraciones de los excipientes para las formulaciones 26 y 28.
Tabla 3: Intervalos para el pH y las concentraciones de los excipientes para las formulaciones de glicoconjugado de
ExPEC
Las formulaciones 26 y 28 se evaluaron adicionalmente en un estudio de confirmación para compararlas directamente con la formulación antigua de glicoconjugado de ExPEC (glicoconjugado de ExPEC, Tris 25 mM, pH de 7,4, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM). Se evaluaron las orientaciones tanto hacia arriba como invertida para estudiar el impacto del contacto con el tapón del envase final. Las formulaciones 26 y 28 se componen de excipientes que no suponen ningún problema de seguridad para las concentraciones propuestas, que se utilizan en vacunas autorizadas y/o que se enumeran como excipientes aprobados para administración parenteral. La combinación de estos excipientes para las formulaciones 26 y 28 y el valor de pH de la solución tamponante contribuyen al efecto estabilizante mejorado del glicoconjugado de ExPEC en comparación con la formulación antigua de glicoconjugado de ExPEC. Se ha demostrado que la combinación propuesta de estos excipientes para las formulaciones 26 y 28 conserva las sustancias farmacológicas (DS) y el producto farmacológico (DP) de la vacuna de glicoconjugado de ExPEC tras un estrés de congelación/descongelación y térmico (p. ej., Fig. 2), a la vez que cumple con la tendencia de estabilidad esperada tras su almacenamiento a 2-8 °C y 25 °C (no se muestran los datos). La concentración de polisacárido evaluada para el DP fue de 20 pg/ml para cada cepa (80 pg/ml en total) y la concentración de proteína fue de 300 pg/ml en total. Para una DS de serotipo O25B (es decir, que contiene un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coliunido covalentemente a una proteína portadora EPA), la concentración evaluada de polisacárido fue de 200 pg/ml y la concentración evaluada de proteína fue de 830 pg/ml. Tales composiciones fueron estables en el tiempo.
Claims (21)
1. Una composición inmunogénica que comprende:
a. al menos un polisacárido que es un antígeno O deE. coli,en donde el al menos un polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA);
b. de un 3 % a un 8 % (p/v) de sorbitol;
c. metionina de 5 a 15 mM;
d. tampón de fosfato de sodio/potasio de 5 a 20 mM a un pH de 6,5 a 7,5; y
e. de un 0,01 % a un 0,2 % (p/v) de surfactante.
2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, que comprende un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno de O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,en donde cada polisacárido antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA).
3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1 o 2, en donde la concentración de sorbitol es de un 5 % (p/v).
4. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración de metionina es 10 mM.
5. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la concentración del tampón de fosfato de sodio/potasio es de 10 mM y el pH del tampón de fosfato de sodio/potasio es de 7,0.
6. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el surfactante es un surfactante no iónico, preferentemente en donde el surfactante se selecciona del grupo que consiste en F-68, PS20 y PS80.
7. La composición inmunogénica de la reivindicación 6, en donde el surfactante es PS80, preferentemente en donde la concentración de PS80 es de un 0,02 % (p/v).
8. Una composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
a. un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno de O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,en donde cada polisacárido antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA);
b. un 5 % (p/v) de sorbitol;
c. metionina 10 mM;
d. tampón de KH2PO4/Na2HPO410 mM a un pH de 7,0;
e. un 0,02 % (p/v) de PS80; y
f. agua.
9. Una composición inmunogénica que comprende:
a. al menos un polisacárido que es un antígeno O deE. coli,en donde el al menos un polisacárido que es un antígeno O está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA);
b. de un 3 % a un 12 % (p/v) de sacarosa;
c. EDTA de 0,1 a 1,5 mM;
d. tampón de fosfato de sodio/potasio de 5 a 20 mM a un pH de 6,5 a 7,5; y
e. de un 0,01 % a un 0,2 % (p/v) de surfactante.
10. La composición inmunogénica de la reivindicación 9, que comprende un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno de O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,en donde cada polisacárido antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA).
11. La composición inmunogénica de la reivindicación 9 o 10, en donde la concentración de sacarosa es de un 8 % (p/v).
12. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde la concentración de EDTA es de 1 mM.
13. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde la concentración del tampón de fosfato de sodio/potasio es de 10 mM, y el pH del tampón de fosfato de sodio/potasio es de 7,0.
14. La composición inmunogénica de cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde el surfactante es un surfactante no iónico, preferentemente en donde el surfactante se selecciona del grupo que consiste en F-68, PS20 y PS80.
15. La composición inmunogénica de la reivindicación 14, en donde el surfactante es PS80, preferentemente en donde la concentración de PS80 es de un 0,02 % (p/v).
16. Una composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, que comprende: a. un polisacárido que es un antígeno O25B deE. coli,un polisacárido que es un antígeno de O1A deE. coli,un polisacárido que es un antígeno O2 deE. coliy un polisacárido que es un antígeno O6A deE. coli,en donde cada polisacárido antígeno está unido covalentemente a una proteína portadora que es una exotoxina A dePseudomonas aeruginosa(EPA);
b. un 8 % (p/v) de sacarosa;
c. EDTA 1 mM;
d. tampón de KH2PO4/Na2HPO410 mM a un pH de 7,0;
e. un 0,02 % (p/v) de PS80; y
f. agua.
17. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que es estable durante al menos 6 meses, preferentemente durante al menos 12 meses, más preferentemente durante al menos 18 meses, cuando se almacena a una temperatura de 2-8 °C.
18. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde la concentración para cada polisacárido que es un antígeno O es de 1 a 200 pg/ml, por ejemplo de 2 a 100 pg/ml, por ejemplo de 8 a 48 pg/ml, y preferentemente en donde la proporción de polisacárido:proteína portadora es de entre 1: 10 y 1:2, preferentemente de entre 1:5 y 1:2 para cada polisacárido antígeno O.
19. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, que comprende una concentración de polisacárido que es un antígeno O total de 4 a 1000 pg/ml, por ejemplo de 10 a 500 pg/ml, por ejemplo de 20 a 250 pg/ml, por ejemplo de 24 a 120 pg/ml, y una concentración total de proteína portadora EPA de entre 40 y 2000 pg/ml, por ejemplo de 100 a 1500 pg/ml, por ejemplo de 200 a 1200 pg/ml, por ejemplo de 250 a 600 pg/ml.
20. La composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el polisacárido que es un antígeno O deE. colicomprende antígenos O de uno o más (sub)serotipos deE. coliO1, O2, O4, O6, O7, O8, 015, 016, 018, 021, O25, O73, O75 y 0153.
21. Un método para mantener de forma estable una composición inmunogénica líquida que comprende un antígeno O deE. coliacoplado covalentemente a una proteína portadora EPA, comprendiendo el método almacenar una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 a una temperatura de 2-8 °C durante al menos 6 meses.
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