JP2020531421A - 肺炎球菌コンジュゲートワクチン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、上記の多糖血清型の組み合わせのいずれかを、薬学的に許容されるキャリアおよびアジュバントとともに含む、それらから本質的になる、あるいはそれらからなる、医薬、免疫原、およびワクチン組成物を含む組成物をさらに提供する。一実施形態では、組成物は、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6G、6H、7F、7A、7B、7C、8、9A、9L、9N、9V、10F、10A、10B、10C、11F、11A、11B、11C、11D、11E、12F、12A、12B、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、または44の異なる多糖タンパク質コンジュゲートを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなり、各コンジュゲートは、第1のキャリアタンパク質または第2のキャリアタンパク質のいずれかにコンジュゲートした異なる莢膜多糖を含み、肺炎連鎖球菌の血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、7B、7C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19A、19F、20、21、22A、22F、23A、23B、23F、24F、27、28A、31、33F、34、35A、35B、35F、および38の少なくとも1つに由来する莢膜多糖は、CRM197から選択された第1のキャリアタンパク質にコンジュゲートしており、薬学的に許容されるキャリアおよびアジュバントとともに、(第1のキャリアタンパク質とは少なくとも1つのアミノ酸が異なる)第2のキャリアタンパク質にコンジュゲートした、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、7B、7C、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15A、15B、15C、16F、17F、18C、19A、19F、20、21、22A、22F、23A、23B、23F、24F、27、28A、31、33F、34、35A、35B、35F、および38から選択された追加の肺炎連鎖球菌血清型を有していてもよい。
(1)アルミニウム塩(ミョウバン)、例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど、
(2)(ムラミルペプチド(以下に定義)または細菌細胞壁成分などの特定の免疫刺激剤を含むか、または含まない)水中油型エマルション製剤、例えば(a)Model 110Yマイクロフルイダイザー(Microfluidics社、ニュートン、マサチューセッツ州)などのマイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に製剤化された、5%スクアレン、0.5%Tween 80、および0.5%Span 85(様々な量のMTP−PEを含有してもよい)を含有するMF59(国際特許出願公開第90/14837号)、(b)サブミクロンエマルションにマイクロ流動化されたか、または大きな粒径のエマルションを生成するためにボルテックスされた、10%スクアレン、0.4%Tween 80、5%プルロニックブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含有するSAF、(c)2%スクアレン、0.2%Tween 80、ならびに米国特許第4,912,094号に記載されている3−O−脱アシル化モノホスホリルリピドA(MPL(商標))、トレハロースジミコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)、好ましくはMPL+CWS(Detox(商標))からなる群に由来する1または複数の細菌細胞壁成分を含有するRibi(商標)アジュバントシステム(RAS)(Corixa社、ハミルトン、モンタナ州)、(d)Montanide ISA、
(3)サポニンアジュバント、例えばQuil AもしくはSTIMULON(商標)QS−21(Antigenics社、フレーミングハム、マサチューセッツ州)(米国特許第5,057,540号を参照)が使用され得るか、またはそれらから生成される粒子、例えばISCOM(コレステロール、サポニン、リン脂質、および両親媒性タンパク質の組み合わせによって形成される免疫刺激複合体)、Iscomatrix(登録商標)(ISCOMと本質的に同じ構造を有するが、タンパク質を持たない)、
(4)Corixa社から入手可能であり、米国特許第6,113,918号に記載されている、細菌のリポ多糖、アミノアルキルグルコサミンフォスフェート化合物(AGP)などの合成脂質A類似体、またはそれらの誘導体もしくは類似体;そのようなAGPの1つは、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ホスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]−b−D−グルコピラノシドであり、これは529としても周知であり(以前はRC529として周知)、水性形態または安定したエマルションとして製剤化される、
(5)合成ポリヌクレオチド、例えば(1または複数の)CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(米国特許第6,207,646号)、ならびに
(6)サイトカイン、例えばインターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18など)、インターフェロン(例えば、ガンマインターフェロン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、共刺激分子B7−1およびB7−2など、ならびに
(7)補体、例えば補体成分C3dの三量体
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物および製剤は、全身または粘膜経路を介してワクチンを投与することにより、感染症、例えば肺炎球菌感染症にかかりやすいヒトを保護または治療するために使用することができる。一実施形態では、本発明は、本発明の免疫原性組成物の免疫学的有効量をヒトに投与することを含む、肺炎連鎖球菌莢膜多糖コンジュゲートに対する免疫応答を誘導する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の免疫原性組成物の免疫原的有効量をヒトに投与する工程を含む、ヒトに肺炎球菌感染症のワクチン接種をする方法を提供する。
本発明の組成物は、非経口、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、鼻腔内、皮下、腹腔内などの当業者に既知の1または複数の方法によって対象に投与することができ、それに応じて製剤化できる。
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
を有し、式中、aおよびbブロックの値は次のとおりである。
L31 2 16 1100(平均)
L35 1900(平均)
L44NF 124 12 20 2090〜2360
L64 2900(平均)
L81 2800(平均)
L121 4400(平均)
P123 20 70 5750(平均)
F68NF 188 80 27 7680〜9510
F87NF 237 64 37 6840〜8830
F108NF 338 141 44 12700〜17400
F127NF 407 101 56 9840〜14600
本明細書で使用される場合、分子量単位は、ダルトン(Da)またはg/molである。
いくつかの実施形態では、水性媒体混合物を含む単一体積を、空洞を有する固体要素上に形成する。固体要素を混合物の凍結温度未満に冷却し、空洞を混合物で満たし、混合物を空洞内に存在する間に固化させて単一形態を形成する。単一形態を真空中で乾燥させて、リオスフェアを得る。その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,119,794号は、リオスフェアを形成するための同様の方法を開示している。
本発明の凍結乾燥製剤は、予備凍結乾燥溶液の凍結乾燥(フリーズドライ)により形成される。凍結乾燥は、製剤を凍結し、その後、一次乾燥に適した温度で水を昇華させることにより達成される。この条件下では、生成物の温度は、製剤の共晶点または崩壊温度を下回る。通常、一次乾燥の棚温度は、典型的には約30〜250mTorrの範囲の適切な圧力で、(一次乾燥中に生成物が凍結したままであれば)約−50〜25℃の範囲である。製剤、サンプルを保持する容器(例えば、ガラスバイアル)のサイズおよび種類、ならびに液体の量によって、乾燥に必要な時間が決まるが、必要な時間は、数時間から数日(例えば、40〜60時間)の範囲であり得る。主に容器の種類およびサイズ、ならびに使用するタンパク質の種類に応じて、二次乾燥段階は、約0〜40℃で実施され得る。二次乾燥時間は、所望の生成物内の残留水分レベルによって決まり、典型的には、少なくとも約5時間かかる。典型的には、凍結乾燥製剤の水分含量は、約5%未満、好ましくは約3%未満である。圧力は、一次乾燥工程中に使用される圧力と同じであり得る。凍結乾燥条件は、製剤、バイアルサイズおよび凍結乾燥トレイによって異なり得る。
[実施例1]
肺炎連鎖球菌莢膜多糖の調製
肺炎球菌を培養する方法は、当技術分野で周知である。例えば、Chase,1967,Methods of Immunology and Immunochemistry 1:52を参照。肺炎球菌莢膜多糖を調製する方法も当技術分野で周知である。例えば、欧州特許第0497524号を参照。肺炎球菌の亜型の分離株は、American Type Culture Collection(マナサス、バージニア州)から入手することができる。この細菌は、カプセル化された非運動性のグラム陽性ランセット型双球菌であり、血液寒天上でアルファ溶血性であると同定されている。亜型は、特定の抗血清を使用したクウェリング(Quelling)反応に基づいて区別することができる。例えば、米国特許第5,847,112号を参照。
水溶液中の還元的アミノ化を用いたCRM197への血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、および33Fのコンジュゲーション
異なる血清型多糖は、共通のプロセスフローを使用して、精製されたCRM197キャリアタンパク質に個別にコンジュゲートした。多糖を溶解し、サイズを縮小し、化学的に活性化し、限外ろ過により緩衝液交換を行った。次いで、精製したCRM197を、反応混合物中のNiCl2(2mM)を利用して活性化多糖にコンジュゲートし、得られたコンジュゲートを、最終の0.2ミクロンろ過の前に限外ろ過により精製した。pH、温度、濃度、および時間など、各工程内のいくつかのプロセスパラメータは、以下のセクションで血清型固有の値に制御した。
精製した肺炎球菌莢膜多糖粉末を水に溶解し、血清型19Aを除くすべての血清型を0.45ミクロンろ過した。血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、19A、19F、22F、23F、および33Fを均一化して、多糖の分子量を減少させた。血清型18Cは、90℃以上で均一化または酸加水分解することによりサイズを縮小した。血清型19Aは、開始サイズが比較的小さいため、サイズは縮小されなかった。ホモジナイザーによる均一化圧力およびパス数は、血清型固有の分子量を達成するために、血清型固有の目標値(150〜1000bar、4〜7パス)に制御した。サイズが縮小された多糖を0.2ミクロンでろ過し、次いで、10kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、濃縮および水に対して透析ろ過した。5kDa NMWCOの膜を、酸加水分解した血清型18Cに使用した。
血清型に応じて、酸化多糖溶液を水および1.5Mリン酸カリウム、pH6.0またはpH7.0と混合した。選択した緩衝液のpHは、コンジュゲーション反応中の活性化多糖の安定性を改善するためのものであった。前述のような蛍光菌での発現により得られた精製CRM197(国際特許出願公開第2012/173876A1号を参照)を0.2ミクロンろ過し、血清型に応じて、多糖対CRM197の質量比が0.4〜1.0w/vの範囲の緩衝多糖溶液と結合させた。得られたコンジュゲートの多糖対CRM197の比を制御するために、質量比を選択した。多糖およびリン酸濃度は、血清型固有であり、血清型に応じてそれぞれ、3.6〜10.0g/Lおよび100〜150mMの範囲であった。血清型固有の多糖濃度は、得られるコンジュゲートのサイズを制御するために選択した。次いで、溶液を0.2ミクロンろ過した。100mM塩化ニッケル溶液を使用して、約2mMになるまで塩化ニッケルを加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(多糖反復単位1モル当たり2モル)を加えた。多糖およびタンパク質の消費を最大化するために、血清型固有の期間(72〜120時間)コンジュゲーションを進めた。
コンジュゲーション反応後、バッチを約3.5g/Lの多糖濃度に希釈し、2〜8℃に冷却し、1.2ミクロンろ過した。すべての血清型(血清型5を除く)は、100kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、2〜8℃で100mMリン酸カリウム、pH7.0に対して透析ろ過した。残渣物中に回収されたバッチは、その後、約2.0g/L多糖に希釈し、1.2M炭酸水素ナトリウム、pH9.4の添加によりpH調整した。水素化ホウ素ナトリウム(多糖反復単位1モル当たり1モル)を添加した。1.5Mリン酸カリウム、pH6.0を後で添加した。血清型5は、100kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、300mMリン酸カリウムに対して透析ろ過した。
次いで、バッチを濃縮し、300kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、4℃で、150mM塩化ナトリウム中10mMのL−ヒスチジン、pH7.0に対して透析ろ過した。残渣バッチを0.2ミクロンろ過した。
ジメチルスルホキシド中の還元的アミノ化を使用した血清型6A、6B、7F、18C、19A、19F、および23FのCRM197へのコンジュゲーション方法
異なる血清型多糖は、共通のプロセスフローを使用して、精製されたCRM197キャリアタンパク質に個別にコンジュゲートした。多糖を溶解し、目標の分子量にサイズ調整し、化学的に活性化し、限外ろ過により緩衝液交換を行った。活性化された多糖および精製されたCRM197は個別に凍結乾燥し、ジメチルスルホキシド(DMSO)に再溶解させた。次いで、再溶解した多糖およびCRM197溶液を組み合わせて、下記のようにコンジュゲートさせた。得られたコンジュゲートを、最終的な0.2ミクロンろ過の前に限外ろ過により精製した。pH、温度、濃度、および時間など、各工程内のいくつかのプロセスパラメータは、以下のセクションで血清型固有の値に制御した。
精製した肺炎球菌莢膜多糖粉末を水に溶解し、血清型19Aを除くすべての血清型を0.45ミクロンろ過した。血清型18Cおよび19Aを除くすべての血清型を均一化して、多糖の分子量を減少させた。ホモジナイザーによる均一化圧力およびパス数は、血清型固有の目標値(150〜1000bar、4〜7パス)に制御した。血清型18Cは、90℃以上での酸加水分解によりサイズを縮小させた。血清型19Aのサイズは縮小されなかった。
前述のような蛍光菌での発現により得られた精製CRM197(国際特許出願公開第2012/173876A1号を参照)を、5kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、2mMリン酸、pH7緩衝液に対して透析ろ過し、0.2ミクロンろ過した。
コンジュゲーション反応に続いて、水素化ホウ素ナトリウム(多糖反復単位1モル当たり2モル)を添加した。バッチを約4℃で150mM塩化ナトリウムに希釈した。次いで、リン酸カリウム緩衝液を加えてpHを中和した。バッチを濃縮し、10kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、150mM塩化ナトリウムに対して約4℃で透析ろ過した。
次いで、各バッチを濃縮し、300kDa NMWCOの接線流限外ろ過膜を使用して、4℃で、150mM塩化ナトリウム中10mMのL−ヒスチジン、pH7.0に対して透析ろ過した。残渣バッチを0.2ミクロンろ過した。
15価肺炎球菌コンジュゲートワクチンの製剤
上記のように調製された肺炎球菌多糖タンパク質コンジュゲートを、血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、および33Fを有する15価肺炎球菌コンジュゲートワクチン(PCV15)の製剤に使用した。製剤は、水溶液中の還元的アミノ化により生成した肺炎球菌多糖CRM197コンジュゲートを使用して調製した(実施例3)。
賦形剤を組み合わせて13種類の濃縮賦形剤ストックを調製し、最終的なワクチン製剤の製剤濃度は表1に記載のとおりであり、最終的なベース製剤は、20mMヒスチジン、150mM NaCl、0.2%w/v PS20(2mg/ml)、pH5.8であった。
ワクチン製剤を調製するために、まず、製剤の最終的な目標体積を得るような体積比で、濃縮無菌アルミニウムアジュバントを賦形剤ストックに添加することにより、アルミニウムアジュバントを賦形剤ストックと組み合わせた。均一性を確保するために混合物を200rpmで1時間混合し、その後、滅菌ろ過した肺炎球菌多糖コンジュゲートを、最終的なワクチン製剤体積の25%に相当するアジュバント賦形剤混合物に添加した。ワクチン製剤をさらに200rpmで1時間混合した。最終的なワクチン製剤には、肺炎球菌多糖64μg/mL(8μg/mL血清型6B多糖、他のすべての血清型では4μg/mL多糖)(バイアル当たり血清型6B多糖5.6μg、その他のすべての血清型ではバイアル当たり2.8μg多糖)、pH5.8が含まれていた。次いで、製剤を無菌ガラス2Rバイアルに0.7mLで無菌充填した。表2は、調製された個別の13種類の製剤それぞれの賦形剤成分と総固形分とを示す。
アルミニウムアジュバントへのコンジュゲートの吸着プロセスは、まず、濃縮アルミニウムアジュバントが生理食塩溶液(150〜154mM塩化ナトリウム)で目的の体積比に希釈されて、アルミニウムアジュバントの最終吸着ワクチン濃度が、0.1〜1.25mg Al/mLになるときに始まる。希釈されたアルミニウムアジュバントの正確な体積および質量は、アジュバントの望ましい用量に基づいて異なる。この例では、最終ワクチン製剤50mLを目標とし、したがって、濃縮アルミニウムアジュバント4.6mLを生理食塩溶液32.9mLに添加して、希釈アルミニウムアジュバント37.5mLを生成した。このプロセスの次の工程は、無菌ガラス容器内で1〜2インチの撹拌棒を使用する場合、200rpmで渦を引くように希釈アジュバントを1時間混合し、その後、200rpmで絶えず混合しながら、一価製剤を調製する場合は単独で、または多価ワクチン製剤を調製する場合は多価混合物として添加するかのいずれかで、希釈アルミニウムアジュバントに滅菌ろ過したコンジュゲートをゆっくりと添加することを含む。ここに示す例では、最終ワクチン製剤50mLについて、滅菌多価コンジュゲート混合物12.5mLを希釈アルミニウムアジュバント37.5mLに添加した。コンジュゲートの添加に続いて、前述のように懸濁液を200rpmでさらに1時間混合した。次に、製剤化されたワクチンを4℃で一晩(または12時間を超えて)保存して、コンジュゲートのさらなる吸着を生じさせた。分注して使用する前に、すべてのワクチン製剤を実験室の周囲温度(21〜25℃)に戻すように調整し、少なくとも1時間よく混合する。
製剤は、液体対照として機能するように4℃で保管した。凍結対照サンプルは、充填後に製剤を完全に再懸濁し、次いで−115℃での液体窒素ブラスト凍結によりすぐに急速凍結することによって調製した。凍結乾燥およびマイクロ波乾燥した製剤は、凍結対照と同じ様式で最初にブラスト凍結した。リオスフェア製剤は4℃から取り出し、再懸濁し、−180℃以下に冷却した冷却板上に100μLをピペッティングして急速に凍結した。すべてのワクチン製剤(バイアル/凍結乾燥、バイアル/REV乾燥、およびリオスフェア/凍結乾燥用に調製)は、次の乾燥プロセスが開始されるまで−70℃で保存した。
凍結乾燥は、Lyostar III(SP Scientific社、ストーンリッジ、ニューヨーク州)を使用して実施した。すべての凍結バイアル製剤は、−50℃の予備冷却棚を有する凍結乾燥機にロードした。棚温度を0.1℃/分の傾斜率で−50℃から−30℃に下降させ、−30℃/50mTorrで一次乾燥を実施した。二次乾燥のために、棚温度を0.1℃/分の傾斜率で25℃の設定点まで上昇させ、サンプルを6時間保持した。マンニトールを含む製剤は、−50℃に戻る前に、棚温度を0.5℃/分で−50℃から−20℃に上昇させ、180分間保持して、一次乾燥の前にアニールした。
ブラスト凍結バイアルを放射エネルギー真空(REV)乾燥機内に配置した。REV乾燥を介して、真空、圧力、および進行波形式のマイクロ波エネルギー照射を組み合わせて、凍結ワクチンを乾燥させた。すべての製剤を、−70℃でロードし、すぐに60〜70mTorr下に置き、その後200Wの放射マイクロ波エネルギーをほぼ7時間照射し、続いて400Wを20分間照射した。
リオスフェアは、200rpmで1時間撹拌して製剤を再懸濁し、製剤100μLを液体窒素で予冷した金属ウェルプレートにピペッティングすることにより生成した。凍結ワクチン球体の生成後、個々の球体はバイオセーフティキャビネット内で、個々の製剤ごとに別個の容器に移した。次いで、リオスフェアは、凍結乾燥するまで凍結器内で−70℃で保存した。リオスフェア製剤を−70℃の保管庫から取り出し、Lyostar III凍結乾燥チャンバ(SP Scientific社、ストーンリッジ、ニューヨーク州)の−50℃の予備冷却棚の別個の異なる金属トレイに入れた。
従来の凍結乾燥、REV乾燥により乾燥した、またはリオスフェアとして凍結乾燥したワクチン製剤を−70℃の保管庫から取り出した。個々の製剤は、滅菌水700μLで再構成した。再構成後の濃度は、乾燥前の濃度に類似している。サンプルの視覚的観察および完全な再構成の時間を記録した。
凝集に関するアジュバントワクチン製剤の物理的安定性は、静的光散乱(SLS)の使用により粒径を測定することにより評価した。サンプルは、最終分析濃度がAl 14.5μg/mLの滅菌ろ過および脱気した生理食塩溶液で調製した。粒径および粒度分布の評価は、青色レーザー検出を備えたMalvern(著作権)Mastersizer 2000システムを使用して実施した。SLS分析では、サンプルは透明なガラスフローセルに再循環され、赤と青のレーザー光が透過する。大角度、後方散乱、および焦点面検出器のアレイが、溶液中の粒子の多角度光散乱を収集し、回折パターンを収集する。この方法は、回折角が粒径に反比例するという原理に依存する。すべての粒子のレーザー回折から生じる散乱プロファイルは、光散乱挙動、相対粒子透明度、および粒子の消光効率に対する屈折率の影響を説明するMie理論の適用を使用して分析する。得られた計算による測定粒径は、体積ベースの粒径測定であり、3回の実行の平均である。
1)追加の賦形剤を欠く肺炎球菌コンジュゲートワクチンの粒径および粒度分布
表4は、非凍結液体対照を、−70℃の凍結製剤、従来の凍結乾燥製剤、REV乾燥製剤、およびリオスフェア製剤と比較することにより、未加工の、ワクチン製剤の平均粒径の変化を報告している。結果は、凍結乾燥法の関数としてのワクチン粒径の変化を示している。体積加重平均粒径(D[4,3])および中央粒径(d(0.5))は両方とも凍結乾燥に応じて、リオスフェア、REV乾燥、および従来の凍結乾燥でそれぞれ、8.3μm〜10.0、12.2、および15.0μm増加する。各凍結乾燥法は、ワクチンを凍結したときに観察される凝塊の程度を緩和し、そうでない場合、粒径は78.2μmになる。しかし、賦形剤を含まないベース製剤は、液体対照と比較して、凍結乾燥時に依然として凝塊する。このため、凍結乾燥に適した賦形剤を含む新しい製剤は、この増加を防止または軽減するのに理論的に有益であるはずである。
凍結乾燥のプロセスにより、PCVワクチンの平均粒径が、8.3μmから15μmに増加する。製剤5および4を使用すると、凍結乾燥後のサイズは、液体対照と同様になり、8.0μm〜8.8μmになる(表6)。4つの製剤は、粒径が、4C液体対照の粒径未満に減少し、つまりF10、F3、F12、およびF11の平均粒径は5.4μm〜7.3μmである(表6)。これらの結果は、製剤4および5が凍結乾燥後に観察される粒径の増加を防ぐことを示している。さらに、製剤3、10、11、および12は、観察される増加を防ぐだけでなく、ワクチンの粒径が液体対照の粒径より十分小さくなるように制御および縮小する。
対照ワクチン製剤の粒径は、REV乾燥時に8.3μmから12.2μmに増加する。4%w/vマンニトール/6%w/vスクロースを含む製剤2は、REV乾燥により観察される凝塊の程度を有意に変更または低減せず、平均粒径12.0μmを生じた(表8)。
もともと表4に示したように、リオスフェアの生成では、評価された他の乾燥方法に比べて凝塊の程度が最も低くなる。リオスフェアが形成されると、対照ワクチンの粒径は、8.3μmから10.0μmに増加する。製剤1は、平均粒径を10.0μmから9.1μmへとわずかに低減する(表9)。製剤2、3、4、5、12、3、10、および11はすべて、粒径および凝塊の両方を、8.3μmの液体対照を下回って、4.4μm〜7.9μmに低減する。最も注目すべきは、粒径を8.3μmから4.4〜5.5μmへと低減させた製剤3、10、11、および12である。
特定の賦形剤は、液体PCV製剤の粒径を維持または改善するが、選択されたいくつかは凝集をもたらす。液体PCVの粒径は、製剤10、3、2、および4として調製した場合それぞれ、8.3μmから75.4μm、36.7μm、34.7μm、および24.2μmに有意に増加する(表10)。対照的に、製剤8および9は、8.3〜8.4μmの粒径を維持する。製剤1、5、6、7、11、および12では、液体ワクチンの粒径にさらに改善が見られ、6.1〜7.7μmの範囲で、対照製剤の粒径より低い。
[+++] d(0.5および4,3)≦10μm、[++] d(0.5および4,3)≦15μm、[+] d(0.5および4,3)
≦25μm、[−]凝集
Claims (50)
- (i)1または複数の多糖タンパク質コンジュゲートと、(ii)pHが約5.0〜7.5の範囲の緩衝液と、(ii)塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルカリまたはアルカリ塩と、(iii)界面活性剤と、(iv)スクロース、トレハロース、およびラフィノースからなる群から選択されるショ糖と、任意で(v)増量剤と、任意で(vi)カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、2−ヒドロキシエチルセルロース(2−HEC)、クロスカルメロース、メチルセルロース、グリセリン、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール(PEG)およびプロピレングリコール(PG)、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーと、(vii)アルミニウムアジュバントとを含む製剤。
- 前記製剤が増量剤を含み、ショ糖および増量剤の総濃度が少なくとも約50mg/mlである、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が増量剤を含み、ショ糖および増量剤の総濃度が少なくとも約90mg/mlである、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が増量剤を含み、ショ糖および増量剤の総濃度が約50〜400mg/mlであり、ショ糖に対する増量剤の比が1以上である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が増量剤を含み、ショ糖および増量剤の総濃度が約50〜150mg/mlであり、前記増量剤とショ糖との比が約2:1である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、マンニトール、グリシンまたはラクトースである増量剤を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ショ糖がトレハロースまたはスクロースである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1〜25mg/mlのカルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、2−ヒドロキシエチルセルロース(2−HEC)、グリセリン、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール(PEG)、もしくはプロピレングリコール(PG)、またはそれらの組み合わせであるポリマーを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポリマーが、約1〜10mg/mlのカルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、2−ヒドロキシエチルセルロース(2−HEC)、またはそれらの組み合わせである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベートまたは分子量が1100Da〜17,400Daの範囲のポロキサマーである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポロキサマーの分子量が、7,500Da〜15,000Daの範囲である、請求項10に記載の製剤。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー188またはポロキサマー407である、請求項10に記載の製剤。
- 前記ポロキサマーの最終濃度が、約0.01〜50mg/mlである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポロキサマーの最終濃度が、約0.25〜10mg/mlである、請求項10〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート20または80である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記ポリソルベート20の最終濃度が、約0.01〜100mg/mlの範囲である、請求項15に記載の製剤。
- 前記ポリソルベート20の最終濃度が、約0.25〜25mg/mlの範囲である、請求項15に記載の製剤。
- 前記ポリソルベート20の最終濃度が、約1〜5mg/mlの範囲である、請求項15に記載の製剤。
- 前記pH緩衝液のpHが、約5.0〜7.0の範囲である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記緩衝液が、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、MES、MOPS、HEPES、アセテートおよびシトレートからなる群から選択される、請求項19に記載の製剤。
- 前記緩衝液が、最終濃度が約5mM〜50mMのヒスチジン、または最終濃度が約1mM〜10mMのスクシネートである、請求項20に記載の製剤。
- 前記ヒスチジンの最終濃度が、約20mMである、請求項21に記載の製剤。
- 前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記NaClが、約20mM〜170mMの濃度で存在する、請求項23に記載の製剤。
- 総多糖タンパク質濃度が、2〜704μg/mlである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の製剤。
- 総多糖タンパク質濃度が、4〜92μg/mlである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の製剤。
- 0.1〜0.5mg/mLのリン酸アルミニウムアジュバント(APA)を含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記多糖タンパク質コンジュゲートが、キャリアタンパク質にコンジュゲートされた1または複数の肺炎球菌多糖を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197、ジフテリア毒素フラグメントB(DTFB)、DTFB C8、ジフテリアトキソイド(DT)、破傷風トキソイド(TT)、TTのフラグメントC、百日咳トキソイド、コレラトキソイド、髄膜炎菌外膜タンパク質複合体(OMPC)、大腸菌LT、大腸菌ST、緑膿菌の外毒素A、分類不能のインフルエンザ菌由来のタンパク質D、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項28に記載の製剤。
- 1または複数の前記多糖タンパク質コンジュゲートが、CRM197にコンジュゲートされている、請求項28に記載の製剤。
- 1または複数の前記多糖タンパク質コンジュゲートが、1または複数のキャリアタンパク質にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌の血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6G、6H、7F、7A、7B、7C、8、9A、9L、9N、9V、10F、10A、10B、10C、11F、11A、11B、11C、11D、11E、12F、12A、12B、13、14、15F、15A、15B、15C、16F、16A、17F、17A、18F、18A、18B、18C、19F、19A、19B、19C、20A、20B、21、22F、22A、23F、23A、23B、24F、24A、24B、25F、25A、27、28F、28A、29、31、32F、32A、33F、33A、33B、33C、33D、33E、34、35F、35A、35B、35C、36、37、38、39、40、41F、41A、42、43、44、45、46、47F、47A、48、CWPS1、CWPS2、CWPS3の少なくとも1つに由来する莢膜多糖を含む、請求項28〜30のいずれか一項に記載の製剤。
- 多糖タンパク質コンジュゲート製剤が、CRM197にコンジュゲートされた血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F、および33Fに由来する肺炎連鎖球菌多糖から本質的になる15価肺炎球菌コンジュゲート(15vPnC)製剤である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の製剤。
- 1または複数の前記多糖タンパク質コンジュゲートが、DMSO条件下で還元的アミノ化を用いて調製される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の製剤。
- 血清型6A、6B、7F、18C、19A、19F、および23Fに由来する前記多糖タンパク質コンジュゲートが、DMSO条件下で調製され、血清型1、3、4、5、9V、14、22Fおよび33Fに由来する多糖タンパク質コンジュゲートが、水性条件を用いて調製される、請求項33に記載の製剤。
- 各用量が、6Bが8μg/mLまたは16μg/mLであることを除いて、各糖を4μg/mLまたは8μg/mL、およびCRM197キャリアタンパク質を約64μg/mLまたは128μg/mLで含むように製剤化される、請求項34に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約50mg/mlマンニトール、および約20mg/mlスクロースを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約60mg/mlマンニトール、および約40mg/mlスクロースを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約90mg/mlスクロース、および約5mg/ml CMCを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約90mg/mlスクロース、および約5mg/ml 2−HECを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約90mg/mlスクロース、および約5mg/ml HPCを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約90mg/mlスクロース、約5mg/ml CMC、および約5mg/ml PGを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約40mg/mlスクロース、約60mg/mlマンニトール、および約5mg/ml CMCを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約150mM NaCl、約2mg/mlポリソルベート20、約40mg/mlスクロース、約60mg/mlマンニトール、約5mg/ml CMC、および約5mg/ml PGを含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製剤。
- CRM197にコンジュゲートされた血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23Fおよび33Fに由来する肺炎連鎖球菌多糖から本質的になる15価肺炎球菌コンジュゲート(15vPnC)を約4〜92μg/mlで、pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約30〜150mM NaCl、約0.05〜2mg/ml ポリソルベート20、約20〜250mg/mlスクロース、約30〜100mg/mlマンニトール、約0.1〜0.75mg/ml APA、約1〜10mg/ml CMC、および任意で約1〜10mg/ml PGを含む、請求項1に記載の製剤。
- CRM197にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌の血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6G、6H、7F、7A、7B、7C、8、9A、9L、9N、9V、10F、10A、10B、10C、11F、11A、11B、11C、11D、11E、12F、12A、12B、13、14、15F、15A、15B、15C、16F、16A、17F、17A、18F、18A、18B、18C、19F、19A、19B、19C、20A、20B、21、22F、22A、23F、23A、23B、24F、24A、24B、25F、25A、27、28F、28A、29、31、32F、32A、33F、33A、33B、33C、33D、33E、34、35F、35A、35B、35C、36、37、38、39、40、41F、41A、42、43、44、45、46、47F、47A、48、CWPS1、CWPS2、CWPS3の少なくとも1つに由来する莢膜多糖を約4〜92μg/mlで、pHが約5.0〜7.5の範囲のpH緩衝生理食塩溶液、約30〜150mM NaCl、約0.05〜2mg/mlポリソルベート20、約20〜250mg/mlスクロース、約30〜100mg/mlマンニトール、約0.1〜0.75mg/ml APA、約1〜10mg/ml CMC、および任意で約1〜10mg/ml PGを含む、請求項1に記載の製剤。
- CRM197にコンジュゲートされた肺炎連鎖球菌の血清型1、2、3、4、5、6A、6B、6C、6D、6E、6G、6H、7F、7A、7B、7C、8、9A、9L、9N、9V、10F、10A、10B、10C、11F、11A、11B、11C、11D、11E、12F、12A、12B、13、14、15F、15A、15B、15C、16F、16A、17F、17A、18F、18A、18B、18C、19F、19A、19B、19C、20A、20B、21、22F、22A、23F、23A、23B、24F、24A、24B、25F、25A、27、28F、28A、29、31、32F、32A、33F、33A、33B、33C、33D、33E、34、35F、35A、35B、35C、36、37、38、39、40、41F、41A、42、43、44、45、46、47F、47A、48、CWPS1、CWPS2、CWPS3の少なくとも1つに由来する莢膜多糖を約4〜92μg/mlで、pHが約5.0〜7.5の範囲の緩衝液、(ii)塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウムまたはそれらの組み合わせからなる群から選択されるアルカリまたはアルカリ塩を20〜170mMで、(iii)ポリソルベート20である界面活性剤を1〜5mg/mlで、(iv)スクロース、トレハロース、およびラフィノースからなる群から選択されるショ糖、任意で(v)マンニトールである増量剤、ならびに任意で(vi)カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、2−ヒドロキシエチルセルロース(2−HEC)およびプロピレングリコール(PG)、またはそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを1〜25mg/mlで含み、ショ糖、またはショ糖および増量剤の総濃度が約50〜400mg/mlである、請求項1に記載の製剤。
- 凍結乾燥またはマイクロ波エネルギー乾燥前の水溶液である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の製剤。
- 溶液中の再構成された製剤である、請求項1〜46のいずれか一項に記載の製剤。
- d(0.50)が15μm未満である、請求項1に記載の製剤。
- リオスフェア形態である、請求項1に記載の製剤。
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