ES2946077T3 - Preparación inyectable de liberación sostenida que contiene conjugado de relleno de ácido poli-L-láctico y relleno de ácido hialurónico y procedimiento de fabricación del mismo - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una preparación inyectable de liberación sostenida que contiene una doble microcápsula de polímero biodegradable, que comprende un conjugado de un relleno de ácido poli-L-láctico (en adelante, denominado "PLLA") y un ácido hialurónico (en adelante, denominado a como "HA") y es capaz de ajustar la tasa de liberación de PLLA, y un método de fabricación para ello. Se prepara una doble microcápsula de liberación sostenida que comprende el conjugado PLLA-HA según la presente invención aplicando un método de evaporación de solvente de doble emulsión (W/O/W o evaporación de solvente de doble emulsión) que generalmente se usa para preparar micropartículas usando PLA o PLGA, y puede minimizar un grado de pérdida en el volumen inicial debido a la HA mediante la liberación continua, en lugar de la liberación inmediata, de contenidos durante un período de tiempo prolongado, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación inyectable de liberación sostenida que contiene conjugado de relleno de ácido poli-L-láctico y relleno de ácido hialurónico y procedimiento de fabricación del mismo
[Campo Técnico]
La presente invención se refiere a una formulación inyectable de liberación sostenida que contiene una microcápsula doble de polímero biodegradable que contiene un conjugado de ácido poli-L-láctico (también referido como "PLLA") y ácido hialurónico (también referido como "HA") y es capaz de controlar la tasa de liberación de PLLA y un procedimiento para preparar el mismo.
[Técnica anterior]
En general, un relleno de ácido poli-L-láctico (PLLA) es una sustancia sintética polimérica que tiene biocompatibilidad y biodegradabilidad como soporte para microesferas. Además, el ácido hialurónico (HA) es una sustancia natural biosintética que está presente en grandes cantidades en la piel de los animales y similares, y un relleno de ácido hialurónico ( H a ) es una sustancia utilizada para aumentar el volumen facial sin cirugía.
En los procedimientos convencionales de preparación y uso de PLLA, una mezcla de PLLA como polvo seco con CMC (carboximetilcelulosa) y manitol se liofiliza y el PLLA liofilizado se mezcla con agua destilada para preparar una suspensión, después de lo cual la suspensión preparada se inyecta en el cuerpo. Como resultado, después de 3 a 6 meses, se produce colágeno en el cuerpo para lograr un aumento de volumen.
Sin embargo, en este procedimiento convencional, existen limitaciones en el sentido de que el componente de agua destilada y el componente CMC en la suspensión de PLLA inyectada se absorben en el cuerpo en unos pocos días, por lo que el aumento de volumen que se produjo inmediatamente después de la inyección de la suspensión de PLLA en el cuerpo desaparece, el efecto de aumento de volumen no se puede obtener dentro de unos días después de la inyección y se puede asegurar gradualmente solo después de varios meses (3-6 meses).
Por lo tanto, se requiere un largo período de varios meses después de la inyección en el cuerpo hasta que se produzca colágeno. Sin embargo, este período de varios meses ha causado descontento y quejas entre los sujetos. Además, se deberían utilizar adicionalmente diferentes tipos de rellenos y biomateriales para la reparación de tejidos corporales con el fin de superar este desventaja, que es un inconveniente.
Además, el relleno de PLLA convencional tiene la desventaja de causar nódulos y granulomas.
Además, el PLLA se inyecta como una dilución con agua destilada. En este caso, cuando se prepara una suspensión con agua destilada, se baja la concentración de la suspensión. Por esta razón, también existe el problema de que se requiere mucho tiempo para obtener una suspensión homogénea.
Para solucionar este problema, la patente coreana No. 10-1852127 divulga un procedimiento para preparar un conjugado de PLLA y HA.
Sin embargo, dado que la demanda de los consumidores de rellenos aumenta rápidamente y los requisitos de los consumidores se vuelven más detallados y concretos, existe la necesidad de rellenos de PLLA que tengan un volumen inicial y una homogeneidad de la suspensión mejorados en comparación con la técnica anterior.
[Divulgación]
[Problema técnico]
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar un conjugado de un relleno de ácido poli-L-láctico (PLLA) y un relleno de ácido hialurónico (HA), una microcápsula doble de liberación sostenida conjugada de PLLA-HA que tiene un alto contenido del conjugado, que es capaz de liberar un fármaco de manera estable durante un largo período de tiempo y que contiene partículas uniformes que son fáciles de administrar, y un procedimiento para preparar el mismo.
[Solución técnica]
De acuerdo con la presente invención, los objetivos anteriores y otros pueden lograrse mediante la provisión de un procedimiento para producir un relleno que contiene microcápsulas dobles de PLLA-HA que incluye (a) mezclar PLLA (ácido poli-L-láctico) con CMC (carboximetilcelulosa) y manitol, liofilizando la mezcla resultante, pulverizando el producto liofilizado hasta un cierto tamaño y esterilizando el resultado usando radiación gamma para preparar una mezcla de PLLA, (b) mezclar HA (ácido hialurónico) con un agente de reticulación de BDDE (éter butanodiol diglicidil), gelificando de la mezcla resultante, lavando del gel con tampón de fosfato, recogiendo HA reticulado con partículas uniformes y pasando HA a través de un pantalla para obtener HA reticulado con partículas uniformes para así preparar una mezcla de HA, (c) homogeneizar el núcleo primario materia (W1) que contiene un fármaco que contiene un analgésico y/o un antibiótico, la mezcla de PLLA obtenida en la etapa (a), un polímero biodegradable, aceite de MCT
(triglicéridos de cadena media) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) para obtener una emulsión primaria (Wi/O), en el que el polímero biodegradable comprende al menos una forma seleccionada del grupo que consiste en polidioxanona, poli-(£-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-£-caprolactona, poli-L- láctido, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxi-valérico, polifosfoéster, óxido de polietileno-ácido poliláctico, óxido de polietileno-ácido poliláctico-co-glicólico, óxido de polietileno-poli-£-caprolactona, poli-4-hidroxibutirato y quitosano, (d) agregar agua destilada al HA reticulado para obtener un material de pared secundario (W2), (e) mezclar la emulsión primaria (Wi/O) con el material de la pared secundaria (W2) para obtener una emulsión de PLLA-HA W/O/Wy (f) secar por pulverización la emulsión de PLLA-HA W/O/W para preparar una microcápsula doble, en donde el secado por pulverización se realiza bajo la condición de que el aire alimentado la temperatura está entre 125 °C y 135 °C, la temperatura del aire de descarga está entre 75 °C y 85 °C, el rociador rotativo es de 10*10 kPa, la velocidad del ventilador es de 0,80 m3/min y la velocidad de la bomba es de 1,0 mL/min.
En la presente invención, se usó la evaporación del solvente de doble emulsión para preparar el relleno que contenía la microcápsula doble de PLLA-HA. Esto se describirá brevemente. Cuando se añade una solución acuosa (fase de solución acuosa), en la que se disuelve una proteína o un fármaco soluble en agua, al aceite de MCT (triglicéridos de cadena media) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) (fase de disolvente orgánico), en la que PLA (o PLGA) se disuelve, y la fase acuosa y la fase de disolvente orgánico no se mezclan y se produce una separación de fases entre ellas, una emulsión en la que gotitas diminutas (fase de dispersión) de la fase de solución acuosa se dispersan en la fase de disolvente orgánico (fase continua) se obtiene mediante la aplicación de energía a todo el sistema utilizando un homogeneizador, un mezclador vórtex o una trituradora ultrasónica. Cuando la emulsión primaria así obtenida se añade de nuevo a una solución acuosa secundaria, se forma una doble emulsión en la que la fase de disolvente orgánico que contiene la solución acuosa primaria como fase dispersa se dispersa de nuevo en la solución acuosa secundaria. En otras palabras, en la emulsión final, una solución acuosa es una fase continua, una gota de aceite MCT (triglicéridos de cadena media) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) en la que se disuelve PLA (o PLGA) es una fase dispersa, y un número de gotas acuosas, en las que se disuelve el fármaco, se dispersan. Cuando el aceite MCT (triglicérido de cadena media) y el PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) se eliminan del sistema de emulsión doble obtenido en condiciones de calentamiento o presión reducida, se obtiene una solución acuosa en la que el fármaco se disuelve en partículas sólidas de PLA (o PLGA), se dispersa, y cuando estas partículas se liofilizan, se elimina el agua y se obtienen micropartículas, en las que se dispersa un fármaco sólido en el sólido (PLA o PLGA).
La encapsulación puede mejorar en gran medida la funcionalidad o la actividad fisiológica del material del núcleo y proteger el material del núcleo de factores ambientales externos como la luz, el oxígeno y la humedad que pueden afectar el material del núcleo al liberarlo a un ritmo constante en condiciones ambientales específicas.
Como se usa aquí, el término "microcápsula doble" se refiere a una microcápsula que tiene un tamaño de microescala de 1000 um o menos y que incluye un material de núcleo protegido con un material de doble pared. Esta doble microcápsula se puede preparar a través de varios procedimientos, uno de los cuales es el secado por pulverización. El secado por pulverización es un procedimiento para producir microcápsulas dobles mediante la pulverización de finas gotas de un disolvente, en el que se disuelve el material de la cápsula, en aire caliente para secarlas rápidamente. El secado por pulverización es capaz de producir muchas microcápsulas dobles en poco tiempo y obtener microcápsulas dobles secando por pulverización una suspensión como una emulsión. El procedimiento de preparación de microcápsulas dobles se limita al secado por pulverización, en el que el secado por pulverización se realiza bajo la condición de que la temperatura del aire alimentado esté entre 125 °C y 135 °C, la temperatura del aire de descarga esté entre 75 °C y 85 °C, el pulverizador rotativo es de 10x10 kPa, la velocidad del ventilador es de 0,80 m3/min y la velocidad de la bomba es de 1,0 mL/min.
Como se usa aquí, el término "material del núcleo" se refiere a una solución, emulsión, aceite, polvo o similar, en la que se disuelve una sustancia beneficiosa, como un analgésico o un antibiótico, y no se limita a ninguna forma específica. En la presente realización, se usa un analgésico y/o un antibiótico como material del núcleo, pero la presente invención no se limita a ello, y esto puede cambiarse y aplicarse apropiadamente según sea necesario.
Como se usa aquí, el término "material de pared" se refiere a un material en forma de una capa delgada que cubre el material del núcleo para proteger el material del núcleo. Se puede usar cualquier material como material de la pared sin limitación, siempre que sea capaz de mantener la estabilidad de los ingredientes activos, como los polifenoles no glucósidos, que son bastante inestables en el entorno externo, y evitar que los mismos se conviertan en otros químicos y derivados por enzimas, ácidos, oxígeno en el aire, luz y calor. Además, el material de la pared se puede dividir en un material de pared primario, un material de pared secundario y similares, y en la presente invención se forma una microcápsula doble que incluye un material de pared primario y un material de pared secundario.
Como se usa aquí, el término "ácido poli-L-láctico" (también llamado "PLLA" o "ácido poli-L-láctico") es un relleno aprobado por la FDA de Estados Unidos con respecto al tratamiento de la rigidez de lípidos faciales en pacientes infectados virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y contiene un ingrediente extraído de plantas como la caña de azúcar. Además, el ácido hialurónico (HA) es un material polimérico de origen biológico presente ampliamente en la naturaleza, y es un mucopolisacárido polianiónico que fue aislado por primera vez del humor vítreo de los ojos por Meyer y Palmer en 1934.
Como se usa en este documento, el término "ácido hialurónico" se refiere a un polisacárido lineal compuesto de ácido
glucurónico y acetilglucosamina, y es un glucosaminoglucano presente en la matriz extracelular (MEC), el líquido sinovial de las articulaciones y el cartílago que constituye el soporte. El ácido hialurónico también desempeña un papel fundamental como molécula de señalización en la motilidad celular, la diferenciación celular, la cicatrización de heridas y la metástasis del cáncer. Su importancia como líquido sinovial articular aumenta aún más debido a las propiedades viscoelásticas particulares del ácido hialurónico y el ácido hialurónico reticulado. Además, el ácido hialurónico es un biomaterial que tiene una excelente biocompatibilidad que se puede utilizar para la ingeniería de tejidos y los sistemas de administración de fármacos, ya que no tiene ningún problema asociado con la inmunidad. El ácido hialurónico y los oligosacáridos de ácido hialurónico tienen una estructura tridimensional en solución y, por lo tanto, son capaces de causar una amplia gama de enlaces de hidrógeno internos, fluidez limitada de las cadenas de polímeros y ciertas reacciones helicoidales y de bobina enrollada.
El ácido hialurónico generalmente tiene un peso molecular de alrededor de 1.000 a 10.000.000 Da y tiene ciertas propiedades fisicoquímicas y funciones biológicas como se mencionó anteriormente.
El ácido hialurónico juega un papel fundamental en la homeostasis de los tejidos celulares y la lubricación de las articulaciones, y también juega un papel muy importante en la fluidez celular, la acción del factor de crecimiento y la respuesta inflamatoria al unirse específicamente a ciertas proteínas en la superficie celular. El ácido hialurónico se ha desarrollado y utilizado como componente médico para la reparación de tejidos (reemplazo y reconstrucción de tejido humano) en Corea y otras naciones, y se utiliza ampliamente en los campos del cuidado de la piel, la belleza y la cirugía plástica.
La carboximetilcelulosa (CMC) se utiliza como vehículo.
Además, el vehículo utilizado aquí es manitol.
El éter butanodiol diglicidil (BDDE) se usó como agente de reticulación para el ácido hialurónico, pero no se limita a él, y puede seleccionarse del grupo que consiste en divinil sulfona (DVS), bisetil carbodiimida (BCDi) y polietilenglicol (PEG).
Específicamente, en la presente invención, el fármaco contenido en el material del núcleo primario (W1) puede incluir, como analgésico, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, lignocaína, ropivacaína, cocaína, tetracaína, ametocaína, amilocaína, bencidamina, cincocaína, levobupivacaína, mepivacaína, oxibuprocaína, prilocaína, procaína, proparacaína y sales de los mismos y puede incluir, como antibiótico, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en meticilina, oxacilina, norfloxacina, vancomicina, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbefo, ertapenemo, doripenemo, imipenemo/cilastatina, meropenemo, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdiniro, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprol, teicoplanina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolida, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactamo, piperacilina/tazobactamo, ticarcilina/clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfadimetoxina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprima sulfametoxazol (cotrimoxazol) (TMP-SMX), sulfonamido crisoidina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina/dalfopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol y trimetoprima.
Además, el polímero biodegradable de la presente invención incluye al menos uno seleccionado del grupo que consiste en polidioxanona, poli-(£-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-£-caprolactona, poli- L-lactida, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxi-valérico, polifosfoéster, óxido de polietileno-ácido poliláctico, óxido de polietileno-ácido poliláctico-co-glicólico, óxido de polietileno-poli-£-caprolactona, poli-4-hidroxibutirato y quitosano.
Específicamente, la liofilización de la etapa (a) del relleno que contiene microcápsulas dobles de PLLA-HA de la presente invención incluye la liofilización primaria a -60 a -100 °C durante 12 a 24 horas y la liofilización secundaria a 15 a 25 °C durante 5 a 10 días. El tamaño de las partículas pulverizadas puede estar dentro del intervalo de 30 um a 100 um, pero no se limita a ello.
Además, específicamente, en el relleno que contiene doble microcápsula de PLLA-HA de la presente invención, se usan de 30 a 80 litros de tampón fosfato en la etapa (b) con 100 gramos de HA, y se obtienen partículas uniformes al pasar la mezcla a través de una pantalla con malla 80 a 120, pero no se limita a ello.
Además, específicamente, cuando el relleno que contiene doble microcápsula de PLLA-HA de la presente invención se usa como relleno para la cara después de la etapa (f), se pueden mezclar de 15 a 25 ml de agua destilada con 10 mg del doble microcápsula, y cuando el relleno que contiene la doble microcápsula se usa como relleno para el cuerpo después de la etapa (f), se pueden mezclar de 25 a 35 cc de agua destilada con 10 mg de la doble microcápsula.
[Efectos ventajosos]
La doble microcápsula de liberación sostenida que contiene el conjugado PLLA-HA de acuerdo con la presente invención se prepara usando evaporación de solvente de doble emulsión (W/O/W) generalmente utilizada para la producción de micropartículas usando PLA o PLGA, minimiza la pérdida de volumen inicial debido al HA, liberando continuamente los ingredientes durante un largo período de tiempo en lugar de liberarlos inmediatamente, y mejora en gran medida la facilidad de uso al contener medicamentos como anestésicos locales y antibióticos como fases dispersas dentro de PLLA.
Además, PLLA-HA se dispone uniformemente en forma de una emulsión de micropartículas en la suspensión, evitando así ventajosamente que PLLA se agregue en un lugar y reduciendo la formación de granulomas.
Los efectos de la presente invención no se limitan a los mencionados anteriormente. Debe entenderse que los efectos de la presente invención incluyen todos los efectos que pueden deducirse de las configuraciones descritas en la descripción detallada de la presente invención o las reivindicaciones.
[Mejor modo]
A continuación, se describirá una realización preferida del procedimiento para preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen un conjugado de un relleno de ácido poli-L-láctico y un relleno de ácido hialurónico de acuerdo con la presente invención configuradas como se ha descrito anteriormente. Cuando se determine que una descripción detallada de una función o configuración conocida relacionada en la siguiente descripción de la presente invención puede oscurecer innecesariamente el objeto de la presente invención, se omitirá la descripción detallada de la misma. Además, los términos que se describirán más adelante se definen teniendo en cuenta las funciones de la presente invención y pueden variar de acuerdo con las intenciones de los usuarios u operadores, o los precedentes, y, en consecuencia, el significado de cada término debe interpretarse en función del contenido a lo largo de la presente especificación.
En primer lugar, en la presente invención, para preparar un conjugado de un relleno de ácido poli-L-láctico (PLLA) y un relleno de ácido hialurónico (HA), el PLLa se liofiliza, el HA se reticula usando BDDE y el hA reticulado se inyecta en un vial de PLLA, se mezcla, se extrae con una jeringa y luego se usa para el tratamiento.
Como se usa aquí, el término "ácido poli-L-láctico" (también llamado "PLLA" o "ácido poli-L-láctico") es un relleno aprobado por la FDA de Estados Unidos con respecto al tratamiento de la rigidez de lípidos faciales en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y contiene un ingrediente extraído de plantas como la caña de azúcar. Además, el ácido hialurónico (HA) es un material polimérico de origen biológico presente ampliamente en la naturaleza y es un mucopolisacárido polianiónico que fue aislado por primera vez del humor vítreo de los ojos por Meyer y Palmer en 1934.
El ácido hialurónico se distribuye con varios pesos moleculares (1 a 10 millones de daltons) en casi todos los tejidos, como la piel, los músculos, el esqueleto, la sangre, la linfa, la placenta, los ojos, el cartílago y el líquido sinovial de los animales, y se distribuye más ampliamente en tejidos de piel entre los tejidos. El ácido hialurónico se ha desarrollado y utilizado como componente médico para la reparación de tejidos (reemplazo y reconstrucción de tejido humano) en Corea y otras naciones, y se usa ampliamente en los campos del cuidado de la piel, la belleza y la cirugía plástica.
Además, el término "conjugado" utilizado en la presente invención significa una mezcla simple de un relleno de ácido poli-L-láctico y un relleno de ácido hialurónico, en lugar de un tipo específico de combinación física o química.
Ejemplo 1. Preparación de polvo de mezcla de PLLA (ácido poli-L-láctico)
Para preparar una mezcla de PLLA, primero se preparó PLLA (ácido poli-L-láctico) que tenía un peso molecular de aproximadamente 150.000 kDa (kilodaltons). Se mezclaron CMC (carboximetilcelulosa) y manitol con el PLLA, seguido de liofilización. En este momento, la liofilización se llevó a cabo mediante liofilización primaria a -60 a -100°C durante 12 a 24 horas y secado secundario a 15 a 25°C durante 5 a 10 días.
La mezcla de PLLA liofilizada se pulverizó a un tamaño que oscilaba entre 30 μm y 100 μm (apropiadamente 50 μm) usando un agitador superior y se sometió a esterilización por rayos gamma para preparar una mezcla de PLLA en polvo.
Ejemplo 2. Preparación de emulsión de W/O/W
Se preparó una emulsión múltiple de agua en aceite en agua (W/O/W) mediante el siguiente procedimiento de dos etapas.
Se usó como material del núcleo primario una solución de tampón de fosfato 5 mM en la que se disuelve un fármaco que contiene un analgésico y/o un antibiótico en una concentración de 5 mg/ml (W1), la mezcla de PLLA preparada en el ejemplo 1, un polímero biodegradable, un aceite de MCT (triglicéridos de cadena media) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) como emulsionante, seguido de agitación para obtener una fase oleosa (O), y la fase oleosa se homogeneizado para preparar una emulsión de W1/O como emulsión primaria.
Para preparar una emulsión de W/O/W, un material de pared secundario (W2) para encapsular la W1/O se preparó la emulsión como sigue.
En primer lugar, se mezcló HA con un peso molecular de aproximadamente 2 millones de kDa con BDDE (éter butanodiol diglicidil) como agente de reticulación en una proporción predeterminada, y el HA gelificado se lavó con un tampón de fosfato. El tampón de fosfato se usó en una cantidad de 30 a 80 litros (apropiadamente 50 litros) con respecto a 100 gramos de HA.
El HA lavado se pasó a través de una pantalla de malla 80 a 120 que tenía un tamaño uniforme para obtener HA reticulado con partículas uniformes. En este caso, el tamaño óptimo del orificio de la pantalla puede ser de malla 100.
Se añadió agua destilada al HA reticulado y luego se mezcló a 9400 rpm utilizando un homogeneizador durante 5 minutos. Este material se homogeneizó aún más a 14.000 rpm usando un homogeneizador durante 5 minutos para obtener un material de pared secundario (W2).
Entonces, el 25% (p/p) de la emulsión de W1/O se mezcló con el 75% (p/p) del material de la pared secundaria (W2), seguido de agitación a 400 rpm en un agitador durante 5 minutos y homogeneización utilizando un homogeneizador (5 minutos, 20.000 rpm) para preparar una emulsión de PLLA-HA W/O/W.
Ejemplo 3. Preparación de microcápsulas dobles mediante secado por pulverización
Se preparó una microcápsula en forma de polvo a partir de la emulsión de W/O/W preparada en el Ejemplo 2 utilizando un secador por pulverización (Eyela spray-dryer SD-1000, Eyela, Tokio, Japón). Específicamente, la temperatura del aire alimentado se ajustó a 130±5°C, la temperatura del aire de descarga se ajustó a 80±5°C, el rociador rotatorio se ajustó a 10*10 kPa, la velocidad del ventilador se ajustó a 0,80 m3/min, y la velocidad de la bomba se ajustó a 1,0 mL/min.
La microcápsula doble preparada a través del proceso anterior se inyectó en un vial y luego se esterilizó con rayos gamma una vez más y se congeló a -20°C.
La presente invención se caracteriza porque la emulsión de W/O/W de PLLA-HA doble microencapsulada se puede utilizar inmediatamente después de inyectar agua de inyección en la misma. En concreto, en la preparación de un relleno para el rostro se mezclaron de 15 a 25 ml de agua destilada con 10 mg de la doble microcápsula, mientras que en la preparación de un relleno para el cuerpo se mezclaron de 25 a 35 cc de agua destilada con 10 mg de la doble microcápsula.
La emulsión de W/O/W de PLLA-HA doblemente microencapsulada se micronizó y homogeneizó por completo durante el proceso de preparación, resolviendo así los problemas convencionales en los que se requiere formar una suspensión y permitir que la suspensión repose durante 2 horas o más antes de usar después de mezclar agua para inyección y partículas de aglomerado de p LlA en la composición.
Como se describió anteriormente, la presente invención se caracteriza porque el largo tiempo que se tarda en formar el volumen inicial durante la inyección, que es la desventaja de los productos de relleno de PLLA convencionales (p. ej., productos como Sculptra), se puede acortar en 6-8 semanas o más, y la presente invención se basa en una combinación con ácido hialurónico reticulado para minimizar la formación de granulomas, que es otra desventaja de los rellenos de PLLA convencionales, y la agregación de PLLA se reduce significativamente incluso después de un tiempo de mezcla insuficiente o un almacenamiento a largo plazo mediante la producción de la misma en partículas finas.
Además, la microcápsula doble de liberación sostenida de la presente invención está en una forma en la que el PLLA contiene un analgésico o un antibiótico como una partícula de polímero biodegradable, y se caracteriza por la liberación continua del analgésico a medida que se descompone en el cuerpo, resolviendo así los problemas relacionados con el dolor y la infección que pueden ser causados por el tratamiento de relleno.
Claims (5)
1. Un procedimiento para producir un relleno que contiene una microcápsula doble de PLLA-HA que comprende:
(a) mezclar PLLA (ácido poli-L-láctico) con CMC (carboximetilcelulosa) y manitol, liofilizando la mezcla resultante, pulverizando la mezcla liofilizada hasta un cierto tamaño y esterilizando el resultado de la misma usando radiación gamma para preparar una mezcla de PLLA;
(b) mezclar HA (ácido hialurónico) con un agente de reticulación BDDE (butanodiol diglicidil éter), gelificando la mezcla resultante, lavando el gel resultante con un tampón de fosfato, recolectando HA reticulado con partículas uniformes y pasando el HA a través de un pantalla para obtener HA con partículas uniformes para preparar así una mezcla de HA;
(c) homogeneizar un material de núcleo primario (W1) que contiene un fármaco que contiene un analgésico y/o un antibiótico, la mezcla de PLLA obtenida en la etapa (a), un polímero biodegradable, aceite de MCT (triglicéridos de cadena media) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) para obtener una emulsión primaria (W1/O), en el que el polímero biodegradable comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en polidioxanona, poli-(£-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-£-caprolactona, poli-L- lactida, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxi-valérico, polifosfoéster, óxido de polietileno-ácido poliláctico, óxido de polietilenoácido poliláctico-co-glicólico, óxido de polietileno-poli-£-caprolactona, poli-4-hidroxibutirato y quitosano;
(d) agregar agua destilada al HA reticulado para obtener un material de pared secundario (W2);
(e) mezclar la emulsión primaria (Wi/O) con el material de la pared secundaria (W2) para obtener una emulsión W/O/W de PLLA-HA; y
(f) secar por pulverización la emulsión W/O/W de PLLA-HA para preparar una microcápsula doble,
en el que el secado por pulverización se realiza bajo la condición de que la temperatura del aire alimentado esté entre 125 °C y 135 °C, la temperatura del aire de descarga esté entre 75 °C y 85 °C, el rociador rotatorio sea de 10 * 10 kPa, el ventilador la velocidad es de 0,80 m3/min y la velocidad de la bomba es de 1,0 mL/min.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la liofilización de la etapa (a) comprende:
liofilización primaria a -60 a -100°C durante 12 a 24 horas; y
secado secundario a 15 a 25°C durante 5 a 10 días, y
un tamaño de la partícula pulverizada está dentro de un intervalo de 30 μm a 100 μm.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tampón fosfato en la etapa (b) se utiliza en una cantidad de 30 a 80 litros con respecto a 100 gramos de HA, y las partículas uniformes se obtienen al pasar la mezcla a través de un pantalla con una malla 80 a 120.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco que contiene el analgésico y/o el antibiótico en la etapa (c) comprende, como analgésico, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en lidocaína, bupivacaína, lignocaína, ropivacaína, cocaína, tetracaína, ametocaína, amilocaína, bencidamina, cincocaína, levobupivacaína, mepivacaína, oxibuprocaína, prilocaína, procaína, proparacaína y sales de los mismos; y comprende, como antibiótico, al menos uno seleccionado del grupo que consiste en meticilina, oxacilina, norfloxacina, vancomicina, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbefo, ertapenemo, doripenemo, imipenemo/cilastatina, meropenemo, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefacloro, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdiniro, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamil, ceftobiprola, teicoplanina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonamo, furazolidona, nitrofurantoína, linezolida, posizolido, radezolida, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactamo, piperacilina/tazobactamo, ticarcilina/clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfadimetoxina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprimsulfametoxazol(cotrimoxazol) (TMP-SMX), sulfonamido crisoidina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina/dalfopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol y trimetoprima.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mezclar de 15 a 25 ml de agua destilada con
10 mg de la microcápsula para preparar un relleno para la cara después de la etapa (f) y mezclar de 25 a 35 cc de agua destilada con 10 mg de la microcápsula para preparar un relleno para un cuerpo después de la etapa (f).
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