ES2952594T3 - Formulación inyectable de liberación sostenida que comprende un conjugado de una carga de poli(ácido L-láctico) y una carga de ácido hialurónico y materiales bioactivos, y procedimiento de preparación de la misma - Google Patents

Formulación inyectable de liberación sostenida que comprende un conjugado de una carga de poli(ácido L-láctico) y una carga de ácido hialurónico y materiales bioactivos, y procedimiento de preparación de la misma Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación inyectable de liberación sostenida y a un método de preparación de la misma, comprendiendo la formulación inyectable un conjugado de un relleno de ácido poli-L-láctico (en lo sucesivo, denominado "PLLA") y un ácido hialurónico (en lo sucesivo, denominado denominado "HA") y que contiene microcápsulas dobles poliméricas biodegradables que pueden controlar la velocidad de liberación de PLLA. Las microcápsulas dobles de liberación sostenida que comprenden el conjugado PLLA-HA según la presente invención se preparan aplicando un método de evaporación de disolvente de doble emulsión (W/O/W o evaporación de disolvente de doble emulsión) que se utiliza generalmente para la producción de partículas finas utilizando PLA o PLGA y, por lo tanto, los contenidos se liberan continuamente durante un largo período de tiempo en lugar de liberarse inmediatamente, lo que permite minimizar el grado de pérdida de volumen inicial debido al HA, y los materiales bioactivos tales como factores de crecimiento están contenidos como PLLA. Fase dispersa interna, por lo que la comodidad de uso mejora enormemente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación inyectable de liberación sostenida que comprende un conjugado de una carga de poli(ácido L-láctico) y una carga de ácido hialurónico y materiales bioactivos, y procedimiento de preparación de la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación inyectable de liberación sostenida que contiene una microcápsula doble de polímero biodegradable que contiene un conjugado de carga de poli(ácido L-láctico) (en lo sucesivo, "PLLA", "poly-L-lactic acid") y ácido hialurónico (en lo sucesivo, "HA", "hyaluronic acid") y que es capaz de controlar la tasa de liberación del PLLA, y a un procedimiento de preparación de la misma.
Antecedentes de la técnica
En general, una carga de poli(ácido L-láctico) (PLLA) es una sustancia sintética polimérica que tiene biocompatibilidad y biodegradabilidad como soporte para microesferas. Además, el ácido hialurónico (HA) es una sustancia natural biosintética que está presente en grandes cantidades en la piel de animales y similares, y una carga de ácido hialurónico (HA) es una sustancia utilizada para aumentar el volumen facial sin cirugía.
En los procedimientos convencionales de preparación y uso del PLLA, se liofiliza una mezcla de PLLA en forma de un polvo seco con CMC (carboximetilcelulosa) y manitol, y el PLLA liofilizado se mezcla con agua destilada para preparar una suspensión, tras lo cual la suspensión preparada se inyecta en el cuerpo. Como resultado, al cabo de 3 a 6 meses, se produce colágeno en el organismo para lograr un aumento de volumen.
Sin embargo, en este procedimiento convencional, existen limitaciones en el sentido de que el componente de agua destilada y el componente de CMC en la suspensión de PLLA inyectada se absorben en el cuerpo en unos pocos días, por lo que el aumento de volumen que se produjo inmediatamente después de la inyección de la suspensión de PLLA en el cuerpo desaparece, el efecto de aumento de volumen no se puede obtener en unos pocos días después de la inyección y se puede garantizar gradualmente sólo después de varios meses (de 3 a 6 meses).
Por lo tanto, se requiere un largo periodo de varios meses tras la inyección en el cuerpo hasta que se produce el colágeno. Sin embargo, este periodo de varios meses ha provocado insatisfacción y quejas entre los sujetos. Además, para superar este inconveniente deben utilizarse además distintos tipos de cargas y biomateriales para la reparación del tejido corporal.
Además, la carga convencional de PLLA tiene la desventaja de causar nódulos y granulomas.
Además, el PLLA se inyecta diluido en agua destilada. En este caso, cuando se prepara una suspensión con agua destilada, la concentración de la suspensión disminuye. Por esta razón, también existe el problema de que se necesita mucho tiempo para obtener una suspensión homogénea.
Para resolver este problema, la patente coreana n.° 10-1852127 divulga un procedimiento para preparar un conjugado de PLLA y HA.
Sin embargo, como la demanda de cargas por parte de los consumidores está aumentando rápidamente y los requisitos de los consumidores son cada vez más detallados y concretos, existe la necesidad de cargas de PLLA que tengan un volumen inicial y una homogeneidad de suspensión mejorados en comparación con la técnica anterior. Técnica anterior
Documento de patente
Documento de patente 1: Patente coreana n.° 10-1852127
Divulgación
Problema técnico
En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar un conjugado de una carga de poli(ácido L-láctico) (PLLA) y una carga de ácido hialurónico (HA), una microcápsula doble de liberación sostenida de conjugado PLLA-HA que tenga un alto contenido del conjugado, que sea capaz de liberar de forma estable un fármaco durante un largo periodo de tiempo y que contenga partículas uniformes que sean fáciles de administrar, y un procedimiento de preparación de la misma.
Solución técnica
De acuerdo con la presente invención, los objetos anteriores y otros pueden lograrse mediante el suministro de un procedimiento para producir una carga que contiene microcápsulas dobles de PLLA-HA que incluye (a) mezclar PLLA (poli(ácido L-láctico)) con CMC (carboximetilcelulosa) y manitol, liofilizar la mezcla resultante, pulverizar el producto liofilizado hasta un tamaño determinado, y esterilizar el resultado utilizando radiación gamma para preparar una mezcla de PLLA, (b) mezclar HA (ácido hialurónico) con un agente reticulante BDDE (éter diglicidílico de butanodiol), gelificar la mezcla resultante, lavar el gel con tampón fosfato, recoger el HA reticulado con partículas uniformes y hacer pasar el HA a través de un tamiz para obtener Ha reticulado con partículas uniformes para preparar así una mezcla de HA, (c) homogeneizar el material de núcleo primario (W1) que contiene un material bioactivo, la mezcla de PLLA obtenida en la etapa (a), un polímero biodegradable, aceite MCT ("medium-chain triglyceride", triglicérido de longitud de cadena intermedia) y PGPR ("polyglycerol polyricinoleate", polirricinoleato de poliglicerol) para obtener una emulsión primaria (W1/O), en el que el polímero biodegradable comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en polidioxanona, poli-(£-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-£-caprolactona, poli-L-lactida, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido hidroxivalérico), polifosfoéster, poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico), poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(óxido de etileno)-poli-£-caprolactona, poli-4-hidroxibutirato y quitosano, (d) añadir agua destilada al HA reticulado para obtener un material de pared secundario (W2), (e) mezclar la emulsión primaria (Wi/O) con el material de pared secundario (W2) para obtener una emulsión PLLA-HA W/O/W y (f) secar por pulverización la emulsión PLLA-HA W/O/W para preparar una microcápsula doble, en el que el secado por pulverización se realiza con la condición de que la temperatura del aire de alimentación esté comprendida entre 125 °C y 135 °C, la temperatura del aire de descarga esté comprendida entre 75 °C y 85 °C, el pulverizador rotatorio sea de 10x10 kPa, la velocidad del soplador sea de 0,80 m3/min y la velocidad de la bomba sea de 1,0 ml/min.
En la presente invención, se utilizó la evaporación de disolvente de doble emulsión para preparar la carga que contiene la microcápsula doble de PLLA-HA. Esto se describirá brevemente. Cuando una solución acuosa (fase de solución acuosa), en la que se disuelve una proteína o un fármaco hidrosoluble, se añade a un aceite MCT (triglicéridos de longitud de cadena intermedia) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) (fase de disolvente orgánico), en los que se disuelve el PLA (o PLGA), y la fase acuosa y la fase de disolvente orgánico no se mezclan entre sí y se produce una separación de fases entre ellas, se obtiene una emulsión en la que gotitas diminutas (fase de dispersión) de la fase de disolución acuosa se dispersan en la fase de disolvente orgánico (fase continua) al aplicar energía a todo el sistema mediante un homogeneizador, un mezclador vorticial o una trituradora ultrasónica. Cuando la emulsión primaria así obtenida se añade de nuevo a una solución acuosa secundaria, se forma una emulsión doble en la que la fase de disolvente orgánico que contiene la solución acuosa primaria como fase dispersa se dispersa de nuevo en la solución acuosa secundaria. En otras palabras, en la emulsión final, una solución acuosa es una fase continua, una gotita de aceite de MCT (triglicéridos de longitud de cadena intermedia) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) en la que se disuelve el PLA (o PLGA) es una fase dispersa, y varias gotitas acuosas, en las que se disuelve el fármaco, están dispersas. Cuando el aceite de MCT (triglicéridos de longitud de cadena intermedia) y el PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) se eliminan del sistema de emulsión doble obtenido en condiciones de calentamiento o presión reducida, se dispersa una solución acuosa, en la que el fármaco está disuelto en partículas sólidas de PLA (o PLGA), y cuando estas partículas se liofilizan, se elimina el agua, y se obtienen micropartículas, en las que un fármaco sólido está disperso en el sólido (PLA o PLGA).
La encapsulación puede mejorar en gran medida la funcionalidad o la actividad fisiológica del material del núcleo y protegerlo de factores ambientales externos, tales como la luz, el oxígeno y la humedad, que pueden afectar al material de núcleo liberándolo a un ritmo constante en condiciones ambientales específicas.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "microcápsula doble" se refiere a una microcápsula que tiene un tamaño de microescala de 1000 um o menos y que incluye un material de núcleo protegido con un material de doble pared. Esta microcápsula doble puede prepararse mediante varios procedimientos, uno de los cuales es el secado por pulverización. El secado por pulverización es un procedimiento de producción de microcápsulas dobles mediante la pulverización de finas gotitas de un disolvente, en el que se disuelve el material de la cápsula, en aire caliente para secarlo rápidamente. El secado por pulverización es capaz de producir muchas microcápsulas dobles en poco tiempo y obtener microcápsulas dobles secando por pulverización una suspensión, tal como una emulsión. El procedimiento de preparación de las microcápsulas dobles se limita al secado por pulverización, en el que el secado por pulverización se realiza con la condición de que la temperatura del aire alimentado esté entre 125 °C y 135 °C, la temperatura del aire de descarga esté entre 75 °C y 85 °C, el pulverizador rotatorio sea de 10x10 kPa, la velocidad del soplador sea de 0,80 m3/min y la velocidad de la bomba sea de 1,0 ml/min.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "material de núcleo" se refiere a una solución, emulsión, aceite, polvo o similares, en el que se disuelve una sustancia beneficiosa, tal como un material bioactivo, y no se limita a ninguna forma específica. En la presente realización, el material bioactivo se utiliza como material de núcleo, pero la presente invención no está limitada a ello, y esto puede cambiarse y aplicarse adecuadamente según sea necesario.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "material de pared" se refiere a un material en forma de capa fina que cubre el material de núcleo para protegerlo. Se puede utilizar cualquier material como material de pared sin limitación, siempre que sea capaz de mantener la estabilidad de los ingredientes activos, tales como los polifenoles no glucosídicos, que son bastante inestables en el entorno externo, y evitar que se conviertan en otros productos químicos y derivados por las enzimas, los ácidos, el oxígeno del aire, la luz y el calor. Además, el material de la pared puede dividirse en un material de pared primario, un material de pared secundario y similares y, en la presente invención, se forma una microcápsula doble que incluye un material de pared primario y un material de pared secundario.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "poli(ácido L-láctico)" (también denominado "PLLA") es una carga aprobada por la FDA estadounidense para el tratamiento de la rigidez lipídica facial en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y contiene un ingrediente extraído de plantas, tales como la caña de azúcar. Además, el ácido hialurónico (HA) es un material polimérico de origen biológico muy presente en la naturaleza, y es un mucopolisacárido polianiónico que fue aislado por primera vez del humor vítreo de los ojos por Meyer y Palmer en 1934.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "ácido hialurónico" se refiere a un polisacárido lineal compuesto de ácido glucurónico y acetilglucosamina, y es un glucosaminoglucano presente en la matriz extracelular (MEC), el líquido sinovial de las articulaciones y el soporte que constituye el cartílago. El ácido hialurónico también desempeña un papel fundamental como molécula de transducción de señales en la motilidad celular, la diferenciación celular, la cicatrización de heridas y la metástasis del cáncer. Su importancia como líquido sinovial articular aumenta aún más debido a las propiedades viscoelásticas especiales del ácido hialurónico y del ácido hialurónico reticulado. Además, el ácido hialurónico es un biomaterial con una excelente biocompatibilidad que puede utilizarse para la ingeniería de tejidos y los sistemas de administración de fármacos, ya que no presenta problemas asociados a la inmunidad. El ácido hialurónico y los oligosacáridos de ácido hialurónico tienen una estructura tridimensional en solución y, por tanto, son capaces de provocar una amplia gama de enlaces de hidrógeno internos, una fluidez limitada de las cadenas poliméricas y determinadas reacciones helicoidales y de superhélices.
El ácido hialurónico suele tener un peso molecular de aproximadamente 1000 a 10000000 Da, y tiene determinadas propiedades fisicoquímicas y funciones biológicas como se mencionó anteriormente.
El ácido hialurónico desempeña un papel fundamental en la homeostasis de los tejidos celulares y la lubricación de las articulaciones, y también desempeña un papel muy importante en la fluidez celular, la acción de factores de crecimiento y la respuesta inflamatoria al unirse específicamente a determinadas proteínas de la superficie celular. El ácido hialurónico se ha desarrollado y utilizado como componente médico para la reparación de tejidos (sustitución y reconstrucción de tejidos humanos) en Corea y otros países, y se utiliza ampliamente en los campos del cuidado de la piel, la belleza y la cirugía plástica.
La carboximetilcelulosa (CMC) se utiliza como vehículo.
Además, en el presente documento, el vehículo utilizado es el manitol.
El éter diglicidílico de butanodiol (BDDE) se utilizó como agente de reticulación del ácido hialurónico.
Concretamente, el material bioactivo incluido en el material de núcleo primario (W1) en la presente invención incluye, como sustancia fisiológicamente activa, una sal, isómero, éster, éter u otro derivado del mismo, anticancerosos, antifúngicos, analgésicos, agentes psiquiátricos, alteradores de la conciencia, tales como anestésicos o hipnóticos, antiinflamatorios no esteroideos, antihelmínticos, fármacos antiacné, antianginosos, antiarrítmicos, antiasmáticos, antibacterianos, agentes antihipertrofia prostática benigna, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antieméticos, antiepilépticos, antigotosos, antihipertensivos, antiinflamatorios, antipalúdicos, antimigrañosos, agentes antimuscarínicos, antineoplásicos, agentes antiobesidad, agentes antiosteoporosis, antiparkinsonianos, antiproliferativos, antiprotozoarios, antitiroideos, antitusígenos, agentes antiincontinencia urinaria, antivirales, ansiolíticos, supresores del apetito, beta-bloqueantes, inotrópicos cardíacos, quimioterápicos, potenciadores de la cognición, anticonceptivos, corticosteroides, inhibidores de la Cox-2, diuréticos, agentes para mejorar la disfunción eréctil, expectorantes, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, inmunosupresores, queratolíticos, agentes reguladores de los lípidos, inhibidores de los leucotrienos, macrólidos, relajantes musculares, neurolépticos, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de la proteasa y sedantes, pero no está limitado a estos.
Concretamente, el material bioactivo según la presente invención puede incluir al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hormona de crecimiento humana, hormona liberadora de hormona de crecimiento, péptido liberador de hormona de crecimiento, proteína morfogenética ósea, insulina, esteroide, atriopeptina-III, anticuerpo monoclonal, TNF, interferón, factor activador de macrófagos, interleucina, factor estimulador de colonias, factor de degeneración tumoral, factor de crecimiento epidérmico, eritropoyetina, factor activador del plasminógeno tisular y urocinasa. Más concretamente, el material bioactivo puede incluir al menos uno seleccionado del grupo que consiste en el factor de crecimiento epidérmico (EGF), TGF-beta, Smad 2, 3 y ERK ("extracellular signal-regulated kinase", cinasa regulada por señales extracelulares).
Además, el polímero biodegradable en la presente invención incluye al menos uno seleccionado del grupo que consiste en polidioxanona, poli-(£-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-£-caprolactona, poli-L-lactida, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido hidroxivalérico), polifosfoéster, poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico), poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(óxido de etileno)-poli-£-caprolactona, poli-4-hidroxibutirato y quitosano.
Concretamente, la liofilización de la etapa (a) de la carga que contiene la microcápsula doble de PLLA-HA de la presente invención incluye una liofilización primaria de -60 a -100 °C durante 12 a 24 horas y un secado secundario de 15 a 25 °C durante 5 a 10 días. El tamaño de las partículas pulverizadas puede estar comprendido entre 30 um y 100 um, pero no está limitado a este.
Además, concretamente, en la carga que contiene la microcápsula doble de PLLA-HA de la presente invención, se utilizan de 30 a 80 litros de tampón fosfato en la etapa (b) con 100 gramos de HA, y se obtienen partículas uniformes haciendo pasar la mezcla a través de un tamiz con malla de 80 a 120, pero no está limitado a esto.
Además, concretamente, cuando la carga que contiene la microcápsula doble de PLLA-HA de la presente invención se utiliza como carga para la cara después de la etapa (f), pueden mezclarse de 15 a 25 ml de agua destilada con 10 mg de la microcápsula doble, y cuando la carga que contiene la microcápsula doble de PLLA-HA se utiliza como carga para el cuerpo después de la etapa (f), pueden mezclarse de 25 a 35 cc de agua destilada con 10 mg de la microcápsula doble.
Efectos ventajosos
La microcápsula doble de liberación sostenida que contiene el conjugado de PLLA-HA según la presente invención se prepara utilizando una evaporación de disolventes de doble emulsión (W/O/W) que se emplea en general utilizada para la producción de micropartículas que utilizan PLA o PLGA, minimiza la pérdida de volumen inicial debida al HA liberando continuamente los ingredientes durante un largo periodo de tiempo, en lugar de liberar inmediatamente los mismos, y mejora enormemente la facilidad de uso al contener materiales bioactivos, tales como factores de crecimiento, como fases dispersas dentro de PLLA.
Además, el PLLA-HA se dispone uniformemente en forma de emulsión de micropartículas en la suspensión, evitando así ventajosamente que el PLLA se agregue en un solo lugar y reduciendo la formación de granulomas.
Los efectos de la presente invención no están limitados a los mencionados anteriormente. Debe entenderse que los efectos de la presente invención incluyen todos los efectos que pueden deducirse de las configuraciones descritas en la descripción detallada de la presente invención o reivindicaciones.
Mejor modo
A continuación, se describirá una realización preferida del procedimiento para preparar micropartículas de liberación sostenida que contienen un conjugado de una carga de poli(ácido L-láctico) y una carga de ácido hialurónico según la presente invención configurado como se ha descrito anteriormente. Cuando se determine que una descripción detallada de una función o configuración conocida relacionada en la siguiente descripción de la presente invención puede confundir innecesariamente el objeto de la presente invención, se omitirá la descripción detallada de la misma. Además, los términos y las expresiones que se describirán más adelante se definen teniendo en cuenta las funciones de la presente invención y pueden variar según las intenciones de los usuarios u operarios, o los precedentes y, en consecuencia, el significado de cada término y expresión debe interpretarse en función del contenido de toda la presente memoria descriptiva.
En primer lugar, en la presente invención, para preparar un conjugado de una carga de poli(ácido L-láctico) (PLLA) y una carga de ácido hialurónico (HA), el PLLA se liofiliza, el HA se reticula utilizando BDDE, y el HA reticulado se inyecta en un vial de PLLA, se mezcla, se extrae con una jeringa y, a continuación, se utiliza para el tratamiento.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "poli(ácido L-láctico)" (también denominado "PLLA") es una carga aprobada por la FDA estadounidense para el tratamiento de la rigidez lipídica facial en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y contiene un ingrediente extraído de plantas, tales como la caña de azúcar. Además, el ácido hialurónico (HA) es un material polimérico de origen biológico muy presente en la naturaleza, y es un mucopolisacárido polianiónico que fue aislado por primera vez del humor vítreo de los ojos por Meyer y Palmer en 1934.
El ácido hialurónico está distribuido con diversos pesos moleculares (de 1 a 10 millones de daltons) en casi todos los tejidos, como la piel, los músculos, el esqueleto, la sangre, la linfa, la placenta, los ojos, el cartílago y el líquido sinovial de los animales y, entre los diferentes tejidos, está distribuido más ampliamente en los tejidos de la piel. El ácido hialurónico se ha desarrollado y utilizado como componente médico para la reparación de tejidos (sustitución y reconstrucción de tejidos humanos) en Corea y otros países, y se utiliza ampliamente en los campos del cuidado de la piel, la belleza y la cirugía plástica.
Además, el término "conjugado" utilizado en la presente invención significa una mezcla simple de una carga de poli(ácido L-láctico) y una carga de ácido hialurónico, en lugar de un tipo específico de combinación física o química.
Ejemplo 1: Preparación de la mezcla de PLLA (poli(ácido L-láctico)) en polvo
Para preparar una mezcla de PLLA, primero se preparó PLLA (poli(ácido L-láctico)) con un peso molecular de aproximadamente 150000 kDa (kilodaltons). La c Mc (carboximetilcelulosa) y el manitol se mezclaron con el PLLA, seguido de liofilización. En este momento, la liofilización se llevó a cabo mediante una liofilización primaria de -60 a -100 °C durante 12 a 24 horas y un secado secundario de 15 a 25 °C durante 5 a 10 días.
La mezcla de PLLA liofilizada se pulverizó hasta un tamaño comprendido entre 30 μm y 100 μm (de modo adecuado, 50 μm) utilizando un agitador suspendido, y se sometió a esterilización por rayos gamma para preparar una mezcla de PLLA en polvo.
Ejemplo 2: Preparación de la emulsión W/O/W
Se preparó una emulsión múltiple de agua en aceite en agua ("water in oil in water", W/O/W) mediante el siguiente procedimiento de dos etapas.
Se utilizó una solución de tampón fosfato 5 mM en la que se disolvió un material bioactivo en una concentración de 5 mg/ml como material de núcleo primario (W1), la mezcla de PLLA preparada en el ejemplo 1, un polímero biodegradable, un aceite de MCT (triglicérido de longitud de cadena intermedia) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) como emulsionante, seguido de agitación para obtener una fase oleosa (O), y la fase oleosa se homogeneizó para preparar una emulsión W 1/O como emulsión primaria.
Para preparar una emulsión W/O/W, se preparó un material de pared secundario (W2) para encapsular la emulsión W 1/O como sigue.
En primer lugar, la HA con un peso molecular de aproximadamente 2 millones de kDa se mezcló con BDDE (éter diglicidílico de butanodiol) como agente reticulante en una proporción predeterminada, y el HA gelificado se lavó con un tampón fosfato. El tampón fosfato se utilizó en una cantidad de 30 a 80 litros (apropiadamente 50 litros) con respecto a 100 gramos de HA.
El HA lavado se hizo pasar a través de un tamiz con malla 80 a 120 que tenía un tamaño uniforme para obtener HA reticulado con partículas uniformes. En este caso, el tamaño de poro óptimo del tamiz puede ser de 100 de malla.
Se añadió agua destilada al HA reticulado y se mezcló a 9400 rpm utilizando un homogeneizador durante 5 minutos. Este material se homogeneizó de nuevo a 14000 rpm utilizando un homogeneizador durante 5 minutos para obtener un material de pared secundario (W2) .
A continuación, el 25 % (p/p) de la emulsión W 1/O se mezcló con el 75 % (p/p) del material de pared secundario (W2), seguido de agitación a 400 rpm en un agitador durante 5 minutos y de homogeneización utilizando un homogeneizador (5 minutos, 20000 rpm) para preparar una emulsión W/O/W de PLLA-HA.
Ejemplo 3: Preparación de microcápsulas dobles mediante secado por pulverización
Se preparó una microcápsula en forma de polvo a partir de la emulsión W/O/W preparada en el ejemplo 2 utilizando un secador por pulverización (secador por pulverización Eyela SD-1000, Eyela, Tokio, Japón). Concretamente, la temperatura del aire introducido se ajustó a 130 ± 5 °C, la temperatura del aire de descarga se ajustó a 80 ± 5 °C, el pulverizador rotatorio se ajustó a 10 * 10 kPa, la velocidad del soplador se ajustó a 0,80 m3/min, y la velocidad de la bomba se ajustó a 1,0 ml/min.
La microcápsula doble preparada mediante el proceso anterior se inyectó en un vial y luego se esterilizó con rayos gamma una vez más y se congeló a -20 °C.
La presente invención se caracteriza porque la emulsión W/O/W PLLA-HA con doble microencapsulación puede utilizarse inmediatamente después de inyectar agua de inyección en la misma. Concretamente, al preparar una carga para la cara, se mezclaron de 15 a 25 ml de agua destilada con 10 mg de la microcápsula doble, mientras que al preparar una carga para el cuerpo, se mezclaron de 25 a 35 cc de agua destilada con 10 mg de microcápsula doble.
La emulsión W/O/W de PLLA-HA con doble microencapsulación se micronizó y homogeneizó completamente durante el proceso de preparación, resolviendo así los problemas convencionales en los que se requiere formar una suspensión y dejar reposar la suspensión durante 2 horas o más antes de usarla después de mezclar el agua para inyección, y las partículas de PLLA se aglomeran en la composición.
Tal como se ha descrito anteriormente, la presente invención se caracteriza porque el largo tiempo necesario para formar el volumen inicial durante la inyección, que es la desventaja de los productos de carga de PLLA convencionales (por ejemplo, productos tales como Sculptra), puede acortarse en 6 a 8 semanas o más, y la presente invención se basa en una combinación con ácido hialurónico reticulado para minimizar la formación de granulomas, que es otra desventaja de las cargas de PLLA convencionales, y la agregación de PLLA se reduce significativamente incluso después de un tiempo de mezcla insuficiente o almacenamiento a largo plazo mediante la producción del mismo en partículas finas.
Además, la microcápsula doble de liberación sostenida de la presente invención está en una forma en la que un material bioactivo asociado con la formación de colágeno está contenido en PLLA como una partícula polimérica biodegradable, y se caracteriza por liberar continuamente el factor de formación de colágeno a medida que se descompone en el cuerpo, reduciendo así en gran medida el tiempo necesario para formar colágeno y aumentar el volumen después del tratamiento de carga.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para producir una carga que contiene una microcápsula doble de PLLA-HA que comprende:
(a) mezclar PLLA (poli(ácido L-láctico)) con CMC (carboximetilcelulosa) y manitol, liofilizar la mezcla resultante, pulverizar la mezcla liofilizada hasta un tamaño determinado y esterilizar el resultado utilizando radiación gamma para preparar una mezcla de PLLA;
(b) mezclar HA (ácido hialurónico) con un agente reticulante BDDE (éter diglicidílico de butanodiol), gelificar la mezcla resultante, lavar el gel resultante con un tampón fosfato, recoger el HA reticulado con partículas uniformes y hacer pasar el HA a través de un tamiz para obtener HA reticulado con partículas uniformes y preparar así una mezcla de HA;
(c) homogeneizar un material de núcleo primario (W1) que contiene un material bioactivo, la mezcla de PLLA obtenida en la etapa (a), un polímero biodegradable, aceite MCT (triglicérido de longitud de cadena intermedia) y PGPR (polirricinoleato de poliglicerol) para obtener una emulsión primaria (W1/O), en el que el polímero biodegradable comprende al menos uno seleccionado del grupo formado por polidioxanona, poli-(£-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactida-co-£-caprolactona, poli-L-lactida, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido hidroxivalérico), polifosfoéster, poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico), poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(óxido de etileno)-poli-£-caprolactona, poli-4-hidroxibutirato y quitosano;
(d) añadir agua destilada al HA reticulado para obtener un material de pared secundario (W2);
(e) mezclar la emulsión primaria (Wi/O) con el material de pared secundario (W2) para obtener una emulsión W/O/W de PLLA-HA; y
(f) secar por pulverización la emulsión W/O/W de PLLA-HA para preparar una microcápsula doble, en el que el secado por pulverización se realiza con la condición de que la temperatura del aire alimentado esté comprendida entre 125 °C y 135 °C, la temperatura del aire de descarga esté comprendida entre 75 °C y 85 °C, el pulverizador rotatorio sea de 10x10 kPa, la velocidad del soplador sea de 0,80 m3/min y la velocidad de la bomba sea de 1,0 ml/min.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la liofilización de la etapa (a) comprende:
una liofilización primaria entre -60 y -100 °C durante 12 a 24 horas; y
un secado secundario entre 15 y 25 °C durante 5 a 10 días, y
un tamaño de la partícula pulverizada que está dentro de un intervalo de 30 μm a 100 μm.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el tampón fosfato en la etapa (b) se utiliza en una cantidad de 30 a 80 litros con respecto a 100 gramos de HA, y las partículas uniformes se obtienen haciendo pasar la mezcla a través de un tamiz con malla de 80 a 120.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el material bioactivo en la etapa (c) comprende al menos uno seleccionado del grupo que consiste en hormona de crecimiento humana, hormona liberadora de hormona de crecimiento, péptido liberador de hormona de crecimiento, proteína morfogenética ósea, insulina, esteroide, atriopeptina-III, anticuerpo monoclonal, TNF, interferón, factor activador de macrófagos, interleucina, factor estimulante de colonias, factor de degeneración tumoral, factor de crecimiento epidérmico, eritropoyetina, factor activador del plasminógeno tisular y urocinasa.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende mezclar de 15 a 25 ml de agua destilada con 10 mg de la microcápsula para preparar una carga para la cara después de la etapa (f) y mezclar de 25 a 35 cc de agua destilada con 10 mg de la microcápsula para preparar una carga para el cuerpo después de la etapa (f).
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