BR112021013181A2 - Preparação de injeção de liberação sustentada que contém um conjugado de carga de ácido poli-l-láctico e carga de ácido hialurônico e um método de preparação da mesma - Google Patents

Abstract

preparação de injeção de liberação sustentada que contém um conjugado de carga de ácido poli-l-láctico e carga de ácido hialurônico e um método de preparação da mesma. a presente invenção refere-se a uma preparação de injeção de liberação sustentada contendo uma microcápsula dupla de polímero biodegradável, que compreende de um conjugado de uma carga de um ácido poli-l-láctico (indicado daqui por diante como "plla") e um ácido hialurônico (indicado aqui como ha) e pode ajustar a taxa de liberação de plla, e um método de fabricação da mesma. uma microcápsula dupla de liberação sustentada que compreende o conjugado de plla-ha de acordo com a presente invenção é preparado mediante a aplicação de um método de evaporação de solvente de emulsão dupla (w/o/w ou evaporação de solvente de emulsão dupla) que é geralmente usado na preparação de micropartículas ao usar pla ou plga, e pode minimizar uma extensão de perda no volume inicial devido ao ha mediante a liberação contínua, ao invés da liberação imediata, do conteúdo por um período de tempo ampliado, e pode melhorar bastante a conveniência no uso através da inclusão de fármacos, tais como um anestésico local e um antibiótico, em uma fase internamente dispersa no plla.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO DE INJEÇÃO DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA QUE CONTÉM UM CONJUGADO DE CARGA DE ÁCIDO POLI-L-LÁCTICO

E CARGA DE ÁCIDO HIALURÔNICO E UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA MESMA". Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a uma formulação de injeção de liberação sustentada que contém um microcápsula dupla de polímero biodegradável que contém um conjugado de ácido poli-L- láctico (indicado daqui por diante como "PLLA") e ácido hialurônico (indicado daqui por diante como "HA") e pode controlar a taxa de liberação de PLLA, e um método de preparação do mesmo. Antecedentes

[002] De modo geral, uma carga de ácido poli-L-láctico (PLLA) é uma substância sintética polimérica que tem uma biocompatibilidade e uma biodegradabilidade como um suporte para microesferas. Além disso, o ácido hialurônico (HA) é uma substância natural biossintética que está presente em grandes quantidades na pele dos animais e outros ainda, e uma carga de ácido hialurônico (HA) é uma substância usada para aumentar o volume facial sem cirurgia.

[003] Nos métodos convencionais de preparação e uso de PLLA, uma mistura de PLLA como um pó seco com CMC (carbóxi metil celulose) e manitol é secada por congelamento e o PLLA secado por congelamento é misturado com água destilada para preparar uma suspensão, depois do que a suspensão preparada é injetada no corpo. Como resultado, depois de 3 a 6 meses, colágeno é produzido no corpo para obter um aumento do volume.

[004] No entanto, nesse método convencional, há limitações, uma vez que o componente de água destilada e o componente de CMC na suspensão injetada de PLLA são absorvidos no corpo dentro de alguns dias, de modo que o volume aumentado que ocorreu imediatamente depois da injeção da suspensão de PLLA no corpo desaparece, o efeito do volume aumentado não pode ser obtido dentro de alguns dias após a injeção e pode ser gradualmente assegurado somente depois de vários meses (3 a 6 meses).

[005] Portanto, um período longo de vários meses depois da injeção no corpo é requerido até que o colágeno seja produzido. No entanto, esse período de vários meses tem causado descontentamento e queixas entre as pessoas. Além disso, tipos diferentes de cargas e biomateriais para o reparo de tecidos do corpo devem ser adicionalmente usados a fim de superar este inconveniente, o que é inconveniente.

[006] Além disso, a carga de PLLA convencional tem uma desvantagem de causar nódulos e granulomas.

[007] Além disso, o PLLA é injetado como uma diluição com água destilada. Neste caso, quando uma suspensão é preparada com água destilada, a concentração da suspensão é reduzida. Por esta razão, também ocorre um problema que um longo tempo é requerido para obter uma suspensão homogênea.

[008] A fim de resolver este problema, a patente coreana nº. 10- 1852127 divulga um método para a preparação de um conjugado de PLLA e HA.

[009] No entanto, uma vez que a demanda de consumidor quanto a cargas está aumentando rapidamente e as necessidades do consumidor estão se tornando mais detalhadas e concretas, há uma necessidade quanto a cargas de PLLA que melhorem o volume inicial e a homogeneidade da suspensão em comparação à técnica anterior. Descrição Problema Técnico

[0010] Por conseguinte, um objetivo da presente invenção consiste na provisão de um conjugado de uma carga de ácido poli-L-láctico (PLLA) e uma carga de ácido hialurônico (HA), uma microcápsula dupla de liberação sustentada de conjugado de PLLA-HA que tem um índice elevado do conjugado, que pode liberar estavelmente um fármaco durante um longo período de tempo e conter partículas uniformes que são fáceis de administrar, e um método de preparação do mesmo. Solução Técnica

[0011] De acordo com a presente invenção, os objetivos acima e outros ainda podem ser atingidos pela provisão de um método para a produção de uma carga que contém microcápsulas duplas de PLLA-HA incluindo (a) a misturação de PLLA (ácido poli-L-láctico) com CMC (carbóxi metil celulose) e manitol, a secagem por congelamento da mistura resultante, a pulverização do produto secado por congelamento até um determinado tamanho, e a esterilização do resultado ao usar a radiação gama para preparar uma mistura de PLLA, (b) a misturação de HA (ácido hialurônico) com um agente de reticulação de BDDE (éter diglicidílico de butano diol), a gelificação da mistura resultante, a lavagem do gel com um tampão de fosfato, a coleta do HA reticulado com partículas uniformes e a passagem do HA através de uma tela para obter HA reticulado com partículas uniformes para preparar desse modo uma mistura de HA, (c) a homogeneização do material de núcleo primário (W 1) que contém um fármaco que contém um analgésico e/ou um antibiótico, a mistura de PLLA obtida na etapa (a), um polímero biodegradável, e um solvente orgânico para obter uma emulsão primária (W 1/O), (d) a adição de água destilada ao HA reticulado para obter um material de parede secundário (W 2), (e) a misturação da emulsão primária (W 1/O) com o material de parede secundário (W 2) para obter uma emulsão W/O/W de PLLA-HA e (f) a secagem por aspersão da emulsão W/O/W de PLLA-HA para preparar uma microcápsula dupla.

[0012] Na presente invenção, a evaporação do solvente de emulsão dupla foi usada para preparar a carga que contém a microcápsula dupla de PLLA-HA. Isto será descrito resumidamente. Quando uma solução aquosa (fase de solução aquosa), em que uma proteína ou um fármaco solúvel em água é dissolvido, é adicionada a um solvente orgânico (fase de solvente orgânico), em que PLA (ou PLGA) é dissolvido, e a fase aquosa e a fase de solvente orgânico não são misturadas uma à outra e ocorre a separação de fases entre as mesmas, uma emulsão em que gotas minúsculas (fase de dispersão) da fase da solução aquosa são dispersas na fase de solvente orgânico (fase contínua) é obtida mediante a aplicação de energia ao sistema inteiro ao usar um homogeneizador, um misturador de vórtice ou um triturador ultrassônico. Quando a emulsão primária obtida desse modo é adicionada a uma solução aquosa secundária novamente, uma emulsão dupla em que a fase de solvente orgânico que contém a solução aquosa primária como fase dispersa é dispersada na solução aquosa secundária é formada novamente. Em outras palavras, na emulsão final, uma solução aquosa é uma fase contínua, uma gota de solvente orgânico em que o PLA (ou PLGA) é dissolvido na mesma é uma fase dispersa, e um número de gotas aquosas, em que o fármaco é dissolvido, é disperso. Quando o solvente orgânico é removido do sistema de emulsão dupla obtido sob condições de aquecimento ou de pressão reduzida, uma solução aquosa, na qual o fármaco é dissolvido em partículas sólidas de PLA (ou o PLGA), é dispersa, e quando essas partículas são secadas por congelamento a água é removida, e são obtidas as micropartículas nas quais um fármaco sólido é disperso no sólido (PLA ou PLGA).

[0013] O encapsulamento pode melhorar bastante a funcionalidade ou a atividade fisiológica do material do núcleo e proteger o material do núcleo contra fatores ambientais externos tais como a luz, o oxigênio e a umidade que podem afetar o material do núcleo ao liberar o material do núcleo a uma taxa constante sob condições ambientes específicas.

[0014] Tal como usado no presente documento, o termo "microcápsula dupla" refere-se a um microcápsula que tem um tamanho em microescala de 1.000 μm ou menos e inclui um material de núcleo protegido com um material de parede dupla. Esta microcápsula dupla pode ser preparada através de vários métodos, um dos quais é a secagem por aspersão. A secagem por aspersão é um método de produção de microcápsulas duplas mediante a aspersão de gotas finas de um solvente, em que o material da cápsula é dissolvido, em ar quente para secar rapidamente as mesmas. A secagem por aspersão pode produzir muitas microcápsulas duplas dentro de um tempo curto e obter microcápsulas duplas pela secagem por aspersão de uma suspensão tal como uma emulsão. O método de preparação de microcápsulas duplas não é limitado à secagem por aspersão, e as microcápsulas duplas podem ser preparadas ao usar um método apropriado pelos elementos versados na técnica.

[0015] Tal como usado no presente documento, o termo "material de núcleo" refere-se a uma solução, emulsão, óleo, pó, ou um outro ainda, em que uma substância benéfica tal como um analgésico ou um antibiótico é dissolvida, e não é limitado a nenhuma forma específica. Na presente modalidade, um analgésico e/ou um antibiótico são usados como material do núcleo, mas a presente invenção não é limitada a isto, e isto pode ser apropriadamente mudado e aplicado tal como necessário.

[0016] Tal como usado no presente documento, o termo "material de parede" refere-se a um material na forma de uma camada fina que cobre o material do núcleo para proteger o material do núcleo. Qualquer material pode ser usado como material de parede sem limitação, contanto que ele possa manter a estabilidade de ingredientes ativos tais como polifenóis que não glicosídeos, os quais são bastante instáveis no ambiente externo, e impedem que os mesmos sejam convertidos em outros produtos químicos e derivados por enzimas, ácidos, oxigênio no ar, luz e calor. Além disso, o material de parede pode ser dividido em um material de parede primário, um material de parede secundário, e outros ainda, e na presente invenção é formada uma microcápsula dupla que inclui um material de parede primário e um material de parede secundário.

[0017] Tal como usado no presente documento, o termo "ácido poli- L-láctico" (também indicado por "PLLA" ou "ácido poliL-láctico") é uma carga aprovada pelo FDA dos EUA no que diz respeito ao tratamento da rigidez lipídica facial em pacientes infectados com o vírus de imunodeficiência humano (HIV), e contém um ingrediente extraído de plantas tais como a cana de açúcar. Além disso, o ácido hialurônico (HA) é um material polimérico biologicamente derivado amplamente presente na natureza, e é um mucopolissacarídeo polianiônico que foi isolado primeiramente do humor vítreo dos olhos por Meyer e Palmer em 1934.

[0018] Tal como usado no presente documento, o termo "ácido hialurônico" refere-se a um polissacarídeo linear composto de ácido glucurônico e acetil glucosamina, e é um glicosamino glicano presente na matriz extracelular (ECM), no fluido sinovial das juntas, e no suporte que constitui a cartilagem. O ácido hialurônico também desempenha um papel crítico como uma molécula de sinalização na motilidade das células, na diferenciação das células, na cura de ferimentos e na metástase do câncer. A sua importância como um fluido sinovial da junta aumenta ainda mais devido às propriedades viscoelásticas particulares do ácido hialurônico e do ácido hialurônico reticulado. Além disso, o ácido hialurônico é um biomaterial que tem uma excelente biocompatibilidade que pode ser usado para a engenharia dos tecidos e sistemas de aplicação de fármaco, uma vez que não tem nenhum problema associado com a imunidade. O ácido hialurônico e os oligossacarídeos de ácido hialurônico têm uma estrutura tridimensional em solução e desse modo podem causar uma ampla gama de ligações de hidrogênio internas, uma fluidez limitada de cadeias de polímeros, e determinadas reações de bobinas helicoidais e espiraladas.

[0019] O ácido hialurônico tem geralmente um peso molecular de cerca de 1.000 a 10.000.000 Da, e tem determinadas propriedades físico-químicas e funções biológicas tal como mencionado acima.

[0020] O ácido hialurônico desempenha um papel crucial na homeostase de tecidos celulares e na lubrificação das juntas, e também desempenha um papel muito importante na fluidez das células, na ação do fator do crescimento e na resposta inflamatória ao se ligar especificamente a determinadas proteínas na superfície da célula. O ácido hialurônico foi desenvolvido e é usado como um componente médico para o reparo de tecidos (substituição e reconstrução de tecido humano) na Coreia e em outras nações, e é usado amplamente nos campos de cuidado da pele, beleza e cirurgia plástica.

[0021] A carbóxi metil celulose (CMC) é usada como um veículo, e o veículo da presente invenção não é limitado à CMC, e pode incluir pelo menos um selecionado do grupo que consiste em carbóxi metil celulose, carbóxi metil celulose sódica, alginato de sódio, gelatina, albumina, colágeno, ácido hialurônico sódico, dextrana, hidróxi etil celulose, hidróxi propil metil celulose, glicerina, sorbitol e propileno glicol.

[0022] Além disso, o veículo usado no presente documento é o manitol, mas não é limitado ao mesmo, e pode ser qualquer um dos excipientes e diluentes geralmente usados tais como a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o xilitol, o eritritol, o maltitol, o amido, a goma de acácia, o alginato, a gelatina, o fosfato de cálcio, o silicato de cálcio, a celulose, a metil celulose, a celulose microcristalina, a polivinil pirrolidona, a água, o hidróxi benzoato de metila, o hidróxi benzoato de propila, o talco, o estearato de magnésio ou um mineral, mas é limitado aos mesmos.

[0023] O éter diglicidílico de butano diol (BDDE) foi usado como um agente de reticulação para o ácido hialurônico, mas não é limitado ao mesmo, e pode ser selecionado do grupo que consiste em divinil sulfona (DVS), bis-etil carbodiimida (BCDI) e polietileno glicol (PEG).

[0024] Especificamente, na presente invenção, a fármaco contido no material de núcleo primário (W 1) pode incluir, como analgésico, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em lidocaína, bupivacaína, lignocaína, ropivacaína, cocaína, tetracaína, ametocaína, amilocaína, benzidamina, cincocaína, levobupivacaína, mepivacaína, oxibuprocaína, prilocaína, procaína, proparacaína e os seus sais e pode incluir, como antibiótico, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em meticilina, oxacilina, norfloxacina, vancomicina, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxime, cefpodoxime, ceftazidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxona, cefepime, ceftaroline fosamil, ceftobiprol, teicoplanina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoina, linezolid, posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, amoxicilina/clavulanate, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, ticarcilina/clavulanate, bacitracina, colistina,

polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenide, sulfacetamida, sulfadiazina, prata sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim- sulfametoxazol(co-trimoxazol) (TMP-SMX), sulfonamido crisoidina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazid, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, arsfenamina, cloramfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina/dalfopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol e trimetoprim.

[0025] Além disso, o polímero biodegradável na presente invenção pode incluir pelo menos um selecionado do grupo que consiste em polidioxanona, poli-(ε-caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico, polilactídeo-co-ε-caprolactona, poli-L-lactídeo, ácido poliláctic, ácido poliglicólico, ácido poli-hidróxi valérico, polifosfoéster, óxido de polietileno-ácido poliláctico, óxido de polietileno-ácido poliláctico-co- glicólico, óxido de polietileno-poli-ε-caprolactona, poli-4-hidróxi butirato, quitosana e hidróxi apatita cálcica.

[0026] Especificamente, a secagem por congelamento da etapa (a) da carga contendo a microcápsula dupla de PLLA-HA da presente invenção inclui a secagem por congelamento primária a -60 a -100°C por 12 a 24 horas e a secagem secundária a 15 a 25°C por 5 a 10 dias. O tamanho das partículas pulverizadas pode estar dentro da faixa de 30 µm a 100 µm, mas sem limitação a isto.

[0027] Além disso, especificamente, na carga contendo a microcápsula dupla de PLLA-HA da presente invenção, 30 a 80 litros do tampão de fosfato na etapa (b) são usados com 100 gramas de HA, e as partículas uniformes são obtidas mediante a passagem da mistura através de uma tela com malha de 80 a 120, mas sem limitação a isto.

[0028] Além disso, especificamente, quando a carga contendo a microcápsula dupla de PLLA-HA da presente invenção é usada como uma carga para a face após a etapa (f), de 15 a 25 ml de água destilada podem ser misturados com 10 mg da microcápsula dupla, e quando a carga contendo a microcápsula dupla de PLLA-HA é usada como uma carga para o corpo após a etapa (f), de 25 a 35 centímetros cúbicos de água destilada podem ser misturados com 10 mg da microcápsula dupla. Efeitos Vantajosos

[0029] A microcápsula dupla de liberação sustentada que contém o conjugado de PLLA-HA de acordo com a presente invenção é preparada ao usar a evaporação de solvente de emulsão dupla (W/O/W) usada geralmente para a produção de micropartículas ao usar o PLA ou PLGA, minimiza a perda inicial do volume devida ao HA ao liberar continuamente os ingredientes durante um longo período de tempo ao invés de liberar imediatamente os mesmos, e melhora bastante a facilidade de utilização ao conter fármacos tais como anestésicos e antibióticos locais como fases dispersas dentro de PLLA.

[0030] Além disso, o PLLA-HA é disposto uniformemente na forma de uma emulsão de micropartículas na suspensão, impedindo desse modo vantajosamente que o PLLA agregue em um lugar e reduza a formação de granulomas.

[0031] Os efeitos da presente invenção não são limitados àqueles acima mencionados. Deve ser compreendido que os efeitos da presente invenção incluem todos os efeitos que podem ser inferidos das configurações descritas na descrição detalhada da presente invenção ou das reivindicações. Melhor Modo

[0032] Uma modalidade preferido do método para a preparação de micropartículas de liberação sustentada que contêm um conjugado de uma carga de ácido poli-L-láctico e uma carga de ácido hialurônico de acordo com a presente invenção configurado tal como descrito acima será descrita tal como segue. Quando é determinado que uma descrição detalhada de uma função ou de uma configuração conhecida relacionada na descrição a seguir da presente invenção pode obscurecer desnecessariamente o objetivo da presente invenção, a sua descrição detalhada será omitida. Além disso, os termos a ser descritos mais adiante são definidos em consideração às funções na presente invenção, e podem variar de acordo com as intenções dos usuários ou dos operadores, ou precedentes e, por conseguinte, o significado de cada termo deve ser interpretado com base no conteúdo por todo o presente relatório descritivo.

[0033] Em primeiro lugar, na presente invenção, a fim de preparar um conjugado de uma carga de ácido poli-L-láctico (PLLA) e uma carga de ácido hialurônico (HA), o PLLA é secado por congelamento, o HA é reticulado ao usar BDDE, e o HA reticulado é injetado em um frasco de PLLA, misturado, extraído com uma seringa, e usado então para o tratamento.

[0034] Tal como usado no presente documento, o termo "ácido poli- L-láctico" (também indicado como "PLLA" ou "ácido poliL-láctico") é uma carga aprovada pelo FDA dos EUA no que diz respeito ao tratamento da rigidez lipídica facial em pacientes infectados com o vírus de imunodeficiência humano (HIV), e contém um ingrediente extraído de plantas tais como a cana de açúcar. Além disso, o ácido hialurônico (HA) é um material de polímero biologicamente derivado amplamente presente na natureza, e é um mucopolissacarídeo polianiônico que foi primeiramente isolado do humor vítreo dos olhos por Meyer e Palmer em 1934.

[0035] O ácido hialurônico é distribuído com vários pesos moleculares (1 a 10 milhões de daltons) em quase todos os tecidos tais como a pele, os músculos, o esqueleto, o sangue, a linfa, a placenta, os olhos, a cartilagem e o fluido sinovial dos animais, e é mais amplamente distribuído nos tecidos da pele entre os tecidos. O ácido hialurônico foi desenvolvido e é usado como um componente médico para o reparo de tecidos (substituição e reconstrução de tecido humano) na Coreia e em outras nações, e é usado amplamente nos campos de cuidado da pele, beleza e cirurgia plástica.

[0036] Além disso, o termo "conjugado" usado na presente invenção significa uma mistura simples de uma carga de ácido poli-L- láctico e uma carga de ácido hialurônico, ao invés de um tipo específico de combinação física ou química. Exemplo 1. Preparação do pó da mistura de PLLA (ácido poli-L- láctico)

[0037] A fim de preparar uma mistura de PLLA, em primeiro lugar foi preparado o PLLA (ácido poli-L-láctico) que tem um peso molecular de cerca de 150.000 kDa qukilodaltons). CMC (carbóxi metil celulose) e manitol foram misturados com o PLLA, seguindo-se secagem por congelamento. Neste momento, a secagem por congelamento foi realizada por meio de secagem primária a -60 a -100°C por 12 a 24 horas e secagem secundária a 15 a 25°C por 5 a 10 dias.

[0038] A mistura de PLLA secada por congelamento foi pulverizada até um tamanho que varia de 30 µm a 100 µm (cerca de 50 µm) ao usar um agitador aéreo, e foi sujeitada à esterilização com raios gama para preparar um pó da mistura de PLLA. Exemplo 2. Preparação da emulsão W/O/W

[0039] Uma emulsão múltipla de água em óleo em água (W/O/W) foi preparada pelo procedimento de duas etapas a seguir.

[0040] Uma solução de tampão de fosfato a 5 mM em que um fármaco que contém um analgésico e/ou um antibiótico é dissolvido em uma concentração de 5 mg/ml foi misturada com um material de núcleo primário (W 1), a mistura de PLLA preparada no Exemplo 1, um polímero biodegradável, um óleo de MCT (triglicerídeo de cadeia média) e PGPR (poliricinoleato de poliglicerol) como um emulsificante, seguindo-se a agitação para obter uma fase oleosa (O), e a fase oleosa foi homogeneizada para preparar uma emulsão W 1/O como uma emulsão primária.

[0041] A fim de preparar uma emulsão W/O/W, um material de parede secundário (W 2) para encapsular a emulsão W 1/O foi preparado tal como segue.

[0042] Em primeiro lugar, HA que tem um peso molecular de cerca de 2 milhões de kDa foi misturado com BDDE (éter diglicidílico de butano diol) como um agente de reticulação a uma razão predeterminada, e HA gelificado foi lavado com um tampão de fosfato. O tampão de fosfato foi usado em uma quantidade de 30 a 80 litros (cerca de 50 litros) com respeito a 100 gramas de HA.

[0043] O HA lavado foi passado através de uma tela com malha de 80 a 120 que tem um tamanho uniforme para obter o HA reticulado com partículas uniformes. Neste caso, o tamanho ideal do furo da tela pode ser de malha 100.

[0044] Água destilada foi adicionada ao HA reticulado e misturada então a 9.400 rpm ao usar um homogeneizador por 5 minutos. Esse material também foi homogeneizado a 14.000 rpm ao usar um homogeneizador por 5 minutos para obter um material de parede secundário (W 2).

[0045] A seguir, 25% (peso/peso) da emulsão W 1/O foram misturados com 75% (peso/peso) do material de parede secundário (W 2), seguindo-se a agitação a 400 rpm em um agitador por 5 minutos e a homogeneização ao usar um homogeneizador (5 minutos, 20.000 rpm) para preparar uma emulsão W/O/W de PLLA-HA. Exemplo 3. Preparação de microcápsulas duplas ao usar a secagem por aspersão

[0046] Uma microcápsula como um pó foi preparada a partir da emulsão W/O/W preparada no Exemplo 2 ao usar um secador de aspersão (Eyela spray-dryer SD-1000, Eyela, Tokyo, Japão). Especificamente, a temperatura do ar alimentado foi ajustada em 130 ± 5°C, a temperatura do ar de descarga foi ajustada em 80 ± 5°C, o aspersor rotativo foi ajustado em 10 × 10 kPa, a velocidade do insuflador foi ajustada em 0,80 m 3/min, e a velocidade da bomba foi ajustada em 1,0 ml/min.

[0047] A microcápsula dupla preparada através do processo acima foi injetada em um frasco e então esterilizada com radiação gama uma vez mais e congelada a -20°C.

[0048] A presente invenção é caracterizada pelo fato que a emulsão microencapsulada dupla W/O/W de PLLA-HA pode ser usada imediatamente depois de injetar a água da injeção na mesma. Especificamente, quando da preparação de uma carga para a face, de 15 a 25 ml de água destilada foram misturados com 10 mg da microcápsula dupla, ao passo que quando da preparação de uma carga para o corpo, de 25 a 35 centímetros cúbicos de água destilada foram misturados com 10 mg da microcápsula dupla.

[0049] A emulsão microencapsulada dupla de W/O/W de PLLA-HA foi totalmente micronizada e homogeneizada durante o processo de preparação, resolvendo desse modo os problemas convencionais em que é necessário formar uma suspensão e permitir que a suspensão fique em repouso por 2 horas ou mais antes do uso depois de ter misturado a água para a injeção, e as partículas de PLLA aglomeram na composição.

[0050] Tal como descrito acima, a presente invenção é caracterizada pelo fato que o longo tempo requerido para formar o volume inicial durante a injeção, que é a desvantagem dos produtos de carga de PLLA convencionais (por exemplo, produtos tais como Sculptra), pode ser encurtado por 6 a 8 semanas ou mais, e a presente invenção é baseada em uma combinação com o ácido hialurônico reticulado a fim de minimizar a formação de granuloma, que é uma outra desvantagem de cargas de PLLA convencionais, e a agregação de PLLA é reduzida de maneira significativa até mesmo após um tempo de misturação insuficiente ou um longo tempo de armazenagem com a sua produção em partícula finas.

[0051] Além disso, a microcápsula dupla de liberação sustentada da presente invenção está em uma forma em que um analgésico ou um antibiótico está contido no PLLA como uma partícula de polímero biodegradável, e é caracterizada pela liberação contínua do analgésico à medida que é decomposto no corpo, resolvendo desse modo os problemas relacionados à dor e à infecção que podem ser causados pelo tratamento de carga.

[0052] A descrição da presente invenção é fornecida somente para fins de ilustração, e os elementos versados na técnica irão apreciar que várias modificações, adições e substituições são possíveis, sem desviar do âmbito e do caráter da invenção tal como divulgado nas reivindicações anexas. Portanto, deve ser compreendido que as modalidades descritas acima são ilustrativas e não limitadoras em todos os respeitos. Por exemplo, um componente descrito como uma única unidade pode ser implementado de uma maneira separada e, similarmente, os componentes descritos como sendo separados também podem ser implementados de uma forma combinada.

[0053] O âmbito da presente invenção é definido pelas reivindicações a ser indicadas a seguir, e todas as alterações ou modificações derivadas dos significados e dos âmbitos das reivindicações e seus equivalentes devem ser interpretadas como enquadradas dentro do âmbito da presente invenção.

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para a produção de uma carga que contém uma microcápsula dupla de PLLA-HA, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) a misturação de PLLA (ácido poli-L-láctico) com CMC (carbóxi metil celulose) e manitol, a secagem por congelamento de uma mistura resultante, a pulverização da mistura secada por congelamento até um determinado tamanho, e a esterilização de um resultado da mesma ao usar a radiação gama para preparar uma mistura de PLLA; (b) a misturação de HA (ácido hialurônico) com um agente de reticulação de BDDE (éter diglicidílico de butano diol), a gelificação de uma mistura resultante, a lavagem de um gel resultante com um tampão de fosfato, a coleta do HA reticulado com partículas uniformes e a passagem do HA através de uma tela para obter o HA reticulado com partículas uniformes para preparar desse modo uma mistura de HA; (c) a homogeneização de um material de núcleo primário (W1) que contém um fármaco que contém um analgésico e/ou um antibiótico, a mistura de PLLA obtida na etapa (a), um polímero biodegradável, e um solvente orgânico para obter uma emulsão primária (W 1/O); (d) a adição de água destilada ao HA reticulado para obter um material de parede secundário (W 2); (e) misturação da emulsão primária (W1 / O) com o material de parede secundário (W 2) para obter uma emulsão W/O/W de PLLA- HA; e (f) a secagem por aspersão da emulsão W/O/W de PLLA-HA para preparar uma microcápsula dupla.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a secagem por congelamento da etapa (a)

compreende: a secagem por congelamento primária a -60 a -100°C por 12 a 24 horas; e a secagem secundária a 15 a 25°C por 5 a 10 dias, e um tamanho de partícula pulverizada dentro de uma faixa de 30 µm a 100 µm.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tampão de fosfato na etapa (b) é usado em uma quantidade de 30 a 80 litros com respeito a 100 gramas de HA, e as partículas uniformes são obtidas mediante a passagem da mistura através de uma tela com malha de 80 a 120.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fármaco que contém o analgésico e/ou o antibiótico na etapa (c) compreende, como analgésico, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em lidocaína, bupivacaína, lignocaína, ropivacaína, cocaína, tetracaína, ametocaína, amilocaína, benzidamina, cincocaína, levobupivacaína, mepivacaína, oxibuprocaína, prilocaína, procaína, proparacaína e os seus sais; e compreende, como antibiótico, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em meticilina, oxacilina, norfloxacina, vancomicina, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxime, cefpodoxime, ceftazidime, ceftibuten, ceftizoxime, ceftriaxona, cefepime, ceftaroline fosamil, ceftobiprol, teicoplanina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina,

roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolid, posizolid, radezolid, torezolid, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina, ticarcilina, amoxicilina/clavulanate, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam, ticarcilina/clavulanate, bacitracina, colistina, polimixin B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, mafenide, sulfacetamida, sulfadiazina, prata sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol(co-trimoxazol) (TMP-SMX), sulfonamido crisoidina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, clofazimina, dapsone, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazid, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, arsfenamina, cloramfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina/dalfopristina, tiamfenicol, tigeciclina, tinidazol e trimetoprim.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero biodegradável compreende pelo menos um selecionado do grupo que consiste em polidioxanona, poli-(ε- caprolactona), poli(ácido láctico-co-glicólico), polilactide-co-ε- caprolactona, poli-L-lactídeo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido poli-hidroxi valérico, polifosfoéster, óxido de polietileno-ácido poliláctico, óxido de polietileno-ácido poliláctico-co-glicólico, óxido de polietileno- poli-ε-caprolactona, poli-4-hidróxi butirato, quitosana e hiodróxi apatita cálcica.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a misturação de 15 a 25 ml de água destilada com 10 mg da microcápsula a fim de preparar uma carga para uma face após a etapa (f) e a misturação de 25 a 35 centímetros cúbicos de água destilada com 10 mg da microcápsula a fim de preparar uma carga para um corpo após a etapa (f).