ES2914066T3 - Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias - Google Patents

Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: Z es C o N, V es C o N, **(Ver fórmula)** significa un anillo aromático en el que V es C o N, y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridina, piridazina, pirimidina o pirazina, R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, y un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo trifluorometoxi y un grupo amino. Q es N u O, siempre que R" no exista cuando Q es O, R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4, o un grupo bencilo, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o un cicloalquilo (C3-C6), n es 1, 2 o 3, n' es 1, 2 o 3, R' representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), o un grupo **(Ver fórmula)** en el que A es O o NH, m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3, siempre que cuando R' sea un grupo de este tipo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo; o alternativamente, R' representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo metilo, o un grupo **(Ver fórmula)** en el que A es O o NH, m es 2, y X1 es O, CH2 o N-CH3, siempre que cuando R' sea un grupo de este tipo, n' sea 1 o 2, y cuando n' sea 2, el otro grupo R' sea diferente de dicho grupo, R" es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo **(Ver fórmula)** en el que m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, en el que dicha enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, bronquitis, asma, e inflamación asociada con carcinoma de colon.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la identificación de nuevos derivados de quinolina que son eficaces para tratar y/o prevenir enfermedades inflamatorias, así como a nuevos usos terapéuticos de derivados de quinolina para enfermedades inflamatorias.
La descripción también se refiere al campo de los biomarcadores en relación con dichas enfermedades inflamatorias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La inflamación es una respuesta protectora del sistema inmunitario al daño tisular y a la infección. Sin embargo, la respuesta inflamatoria, en algunas circunstancias, puede dañar el cuerpo. En la fase aguda, la inflamación se caracteriza por dolor, calor, enrojecimiento, hinchazón y pérdida de función. Hay una amplia gama de afecciones inflamatorias que afectan a millones de personas en todo el mundo.
De hecho, las enfermedades inflamatorias incluyen una amplia gama de afecciones, incluyendo enfermedad inflamatoria asociada con una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (SNC), una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo, y piel inflamatoria. Entre ellas, son de especial interés la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, la Artritis Reumatoide, y la Esclerosis Múltiple.
La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es una enfermedad multifactorial compleja (Perse y Cerar, 2012). Comúnmente se refiere a la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (CD), las dos afecciones crónicas que implican a la inflamación del intestino. La EII es común en los países desarrollados, con hasta 1 de cada 200 personas de la región del norte de Europa afectada por estas enfermedades. Los pacientes con EII presentan varios problemas clínicamente desafiantes para los médicos. La colitis inducida por DSS se asocia con el aumento de diferentes citocinas proinflamatorias, incluyendo TNFalfa e IFN gamma. Recientemente, se ha demostrado que miR-124 está desregulado específicamente en pacientes pediátricos con CU activa, lo que lleva a un aumento de los niveles de expresión del transductor y activador de la transcripción 3 (STAT3) y la activación transcripcional de sus dianas aguas abajo, entre las que se encuentran las citocinas proinflamatorias (Koukos et al.; Gastroenterology; 145(4):842-52: 2013). Sin embargo, a pesar de los avances recientes, sigue existiendo la necesidad de una terapia segura y bien tolerada, con un inicio rápido y una mayor capacidad para mantener la remisión a largo plazo.
La Artritis Reumatoide (AR) es la enfermedad autoinmune más frecuente, con una prevalencia de alrededor del 0,3 al 1 % de la población mundial, y, a menudo, se asocia con movilidad reducida, mayor dependencia social, e incapacidad laboral. La AR es una enfermedad inflamatoria sistémica que afecta el tejido de revestimiento de las articulaciones, denominado sinovial. El tejido sinovial reumatoide se caracteriza por la hiperproliferación de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) en la capa de revestimiento de la íntima y por la infiltración del revestimiento por macrófagos, células T y B y otras células inflamatorias que promueven la inflamación y la destrucción del hueso y el cartílago. La expresión intraarticular y sistémica de citocinas proinflamatorias, en particular factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), interleucina-1 (IL-1) y -6 (IL-6), que son producidas principalmente por macrófagos sinoviales, desempeña un papel crucial en la patogenia de la AR, por ejemplo contribuyendo a la hiperproliferación de FLS de AR. En general, los pacientes con AR se tratan con un grupo de fármacos de pequeño peso molecular denominados fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD). Los DMARD suprimen los sistemas inmunitarios y/o inflamatorios hiperactivos del cuerpo de alguna manera, lo que ralentiza la progresión de la enfermedad. Los pacientes con AR que no responden a los DMARD se tratan con agentes biológicos tales como los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). Sin embargo, aunque los antagonistas del TNF son efectivos en alrededor de dos tercios de los pacientes, los pacientes que responden frecuentemente dejan de responder dentro de los cinco años. Por lo tanto, se requieren tratamientos alternativos. En particular, existe un interés particular por los nuevos enfoques terapéuticos diseñados para pacientes con AR en etapas tempranas, antes de que la enfermedad se vuelva crónica.
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria autoinmune, enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central que destruye la mielina, los oligodendrocitos y los axones. La EM se caracteriza por múltiples focos de inflamación e infiltración de macrófagos y células T encefalitogénicas en el sistema nervioso central. La microglía se encuentra en todo el sistema nervioso central, y participa en el inicio y la progresión de las respuestas inflamatorias del SNC. La microglía, cuando se activa, es altamente dañina para la función del SNC a través de su producción de neurotoxinas, células inflamatorias (Proteína 10 inflamatoria, Proteína 1 inflamatoria de macrófagos, Proteína 2 inflamatoria de macrófagos, Ligando 19 de quimiocina C-C, Proteína 1 quimioatrayente de monocitos, Proteína 2 quimioatrayente de monocitos) y células inmunitarias que producen anticuerpos. La microglía dirige respuestas inflamatorias que pueden dar como resultado que el cerebro y la médula espinal se infiltren con células inmunitarias contra invasores extraños, así como con células T que destruyen las proteínas de mielina. Los macrófagos periféricos aparecen en el SNC durante la inflamación, y estas células tienen un fenotipo altamente activado, estimulan eficazmente la expansión de las células T encefalitogénicas, y se cree que contribuyen a la destrucción del tejido neuronal.
Los microARN (miARN), el grupo no codificante más completo, son una clase de ARN no codificantes de alrededor de 22 nt que inhiben la expresión génica a través de la unión a la región no traducida (UTR) de los transcritos de ARNm diana (Lai et al., Nature Genetics, vol. 30, núm. 4, págs. 363-364, 2002; Bartel et al., Cell, vol. 136, núm. 2, págs. 215­ 233, 2009). Los genes de miARN representan alrededor de 1-2% de los genomas eucariotas conocidos. Las predicciones sugieren que cada miARN puede dirigirse a más de 200 transcritos, y que un solo ARNm puede ser regulado por múltiples miARN (LINDOW, DNA Cell Biol., vol. 26(5), pág. 339-351, 2007). Los miARN se generan a partir de transcritos endógenos en forma de horquilla, y actúan por apareamiento de bases con los ARNm diana, lo que conduce a la escisión del ARNm o a la represión de la traducción, según el grado de apareamiento de bases. Dos eventos de procesamiento conducen a la formación de miARN maduro: primero, los transcritos de miARN nacientes (pri-miARN) se procesan en precursores de 70 nucleótidos (pre-miARN) que se exportan desde el núcleo y se escinden en el citoplasma para generar miARN maduros cortos (alrededor de 22 nucleótidos de longitud) (LEE, EMBO J., vol.
21, pág.; 4663-4670, 2002). Los miARN pueden localizarse inter- o intragénicamente. Cuando son intergénicos, su expresión se coordina con otros miARN como un agrupamiento (Altuvia et al., Nucleic Acids Research, vol. 33, núm.
8, págs. 2697-2706, 2005, Ozsolak et al., Genes and Development, vol.22, núm. 22, págs. 3172-3183, 2008). Cuando son intragénicos, es decir, se colocan dentro de un gen que codifica una proteína (casi exclusivamente en intrones), a menudo se expresan a partir de la misma hebra que su gen hospedante (Liu et al., Cell Research, vol. 18, núm. 10, págs. 985-996, 2008, Kim et al., Journal EMBO, vol. 26, núm. 3, págs. 775-783, 2007) y en niveles correlacionados (Baskerville et al., RNA, vol. 11, núm. 3, págs. 241 -247, 2005).
Ahora se ha demostrado que la sobreexpresión de un miARN, a saber, miR-124, desactiva los macrófagos inflamatorios y los convierte en células similares a la microglía. Se cree que miR-124 inhibe la activación de los macrófagos al dirigirse a CEBPa, un factor de transcripción responsable de la diferenciación de las células de linaje mieloide. La inyección intravenosa de liposomas que contienen miR-124 suprime notablemente los síntomas clínicos de EAE e inhibe la infiltración de células T encefalitogénicas y macrófagos inflamatorios en el SNC.
De hecho, Ponomarev et al. (“microRNA-124 promotes microglia quiescence and suppresses EAE by deactivating macrophages via the C/EBP-a-PU.1 pathway”; Nature Medicine (2011); 17:1: 64-71) sugieren que miR-124 podría desempeñar un papel como regulador clave de la quiescencia de la microglía y como modulador de la activación de monocitos y macrófagos. Basado en un modelo de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE), este estudio sugiere que el patrón de expresión de miR-124 está modulado (ya sea aumentado o desminuido según el tipo de célula) en ratones con EAE.
El documento WO2010/151755 también enseña la administración de miR-124 para tratar una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (SNC).
Sun et al. (“microRNA-124 mediates the cholinergic anti-inflammatory action through inhibiting the production of proinflammatory cytokines” ; Cell Research (2013); 23: 1270-1283) también enseñan que miR-124 podría mediar una acción antiinflamatoria colinérgica a través de la selección de STAT3 y TACE como dianas.
Por otra parte, se han identificados nuevos compuestos, también denominados aquí como “derivados de la quinolina”, pero para distintas indicaciones.
Como referencia, una quinolina es un compuesto orgánico aromático heterocíclico de fórmula:
Figure imgf000003_0001
De este modo, los “derivados de la quinolina” incluyen quinolinas sustituidas, tales como quinolinas mono- o polisustituidas.
El documento WO2010/143170 enseña el uso de compuestos para tratar afecciones asociadas con el envejecimiento prematuro.
Los documentos WO2010/143169 y WO2012/080953 enseñan el uso de compuestos para tratar el SIDA.
El documento WO2010/143168 enseña el uso de compuestos para tratar una selección de cánceres. Se ha demostrado que esos compuestos pueden corregir los defectos del ayuste alternativo.
El documento WO2004/007461 describe derivados de 8-hidroxiquinolina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluyendo esclerosis múltiple. O. A. Yanborisova et al.; Pharmaceutical Chemistry Journal; vol.29(6), 1995, páginas 404-405, y O. Yanborisova et al., Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, vol.28(1), 1994, páginas 29-31, describen la actividad antiinflamatoria de los derivados del ácido 2-arilaminocinconínico.
El documento WO2007/103162 describe un derivado de quinolina para inhibir la esteroidogénesis, y es útil en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha descubierto que los compuestos definidos en la fórmula (I) a continuación son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), como se define a continuación, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, como se define en las reivindicaciones.
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), como se define a continuación, para uso en el tratamiento y/o prevención de la inflamación, y/o inflamación que puede ocurrir junto con dichas enfermedades inflamatorias.
En un aspecto no reivindicado, la presente descripción también se refiere a un uso in vitro o ex vivo de al menos un miARN, siendo dicho al menos un miARN miR-124, como biomarcador para el cribado de un derivado de quinolina, y en particular un compuesto de fórmula (I), presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria.
La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (Id) como se define a continuación como tal.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (Id)
También se refiere a un compuesto como tal, seleccionado en una lista que consiste en:
• (8) 8-cloro-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (9) 8-cloro-N4-(3-(piperidin-1-il)propil)-N2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
• (10) 8-cloro-N-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (11) 8-cloro-N4-(2-morfolinoetil)-N2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
• (13) 4,8-dicloro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (14) 8-cloro-N-(3-morfolinopropil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (15) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-N-(3-morfolinopropil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (16) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-N-(3-morfolinopropil)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (17) 8-cloro-6-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (18) 8-cloro-6-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (19) 8-cloro-6-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (20) 8-cloro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (21) N-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
• (22) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-N5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-4-(trifluorometil)piridin-2,5-diamina
• (28) 8-cloro-N-metil-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (29) 8-cloro-5-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (30) 8-cloro-N-(3-(piperidin-1 -il)propil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (31) 8-cloro-N-(2-morfolinoetil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (32) 8-cloro-N-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (33) 8-cloro-N-(4-morfolinobutil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (34) 8-cloro-N4-(3-(piperidin-1-il)propil)-N2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2,4-diamina
• (35) 4,8-dicloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (36) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (37) N1-(4,8-dicloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benzene-1,2-diamina
• (38) 4,8-dicloro-N-(2-morfolinoetil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (39) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (40) 8-cloro-N2-(2-morfolinoetil)-N4-(3-(piperidin-1-il)propil)-N2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2,4-diamina • (41) 8-cloro-N-(2-morfolinoetil)-N-(2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (42) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-N1-(2-morfolinoetil)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
• (43) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-N-(2-morfolinoetil)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (44) N1-(8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)quinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
• (46) 8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolina
• (47) 4-(2-((8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
• (48) 8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolina
• (49) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
• (50) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-5-il)oxi)etil)morfolina
• (51) éster mono-[8-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-quinolin-6-ílico] del ácido fosfórico
• (52) éster mono-[2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-5-trifluorometoxi-fenílico] del ácido fosfórico
• (53) éster mono-[8-cloro-2-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-quinolin-6-ílico] del ácido fosfórico
• y sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente seleccionado de los compuestos (8), (9);
(10); (11); (30); (46); (47); (48); (49) y (50) como se define anteriormente, o una de sus sales farmacéuticas. También se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (Id), o uno de los compuestos (8), (9), (10), (11), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52) y (53), y más particularmente uno de los compuestos (8), (9), (10), (11), (30), (46), (47), (48), (49) y (50) como se define anteriormente.
En un aspecto no reivindicado, la presente descripción se refiere además a un método in vitro o ex vivo para aumentar la expresión de miR-124 en una célula eucariota, que comprende al menos una etapa de:
a) proporcionar una célula eucariota,
b) poner en contacto dicha célula con un derivado de quinolina, y en particular con un compuesto de fórmula (I). En un aspecto no reivindicado, la presente descripción se refiere además a un método in vitro o ex vivo para identificar un compuesto derivado, y en particular un compuesto de fórmula (I), presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, que comprende al menos una etapa de:
a) proporcionar una célula eucariota,
b) poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I),
c) medir una expresión de miR-124 en dicha célula, y
d) seleccionar el candidato presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria cuando el nivel de expresión de miR-124 medido en la etapa c) aumenta con respecto a un valor de referencia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: Modelo 1 de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-) - Variación del porcentaje de pérdida de peso a lo largo del tiempo (días), en un modelo de ratón DSS-, en presencia del compuesto derivado de quinolina (24) como se define a continuación. El porcentaje de pérdida de peso (%) se indica en el eje y. El tratamiento con DSS ocurre en los días 3 a 10 (eje x). La alimentación forzada con un derivado de quinolina en metilcelulosa (MC), o solo MC, ocurre entre los días 3 y 29.
Figura 2: Modelo 2 de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-) - Variación del porcentaje de pérdida de peso a lo largo del tiempo (días), en un modelo de ratón DSS-, después de un segundo ciclo de DSS en presencia del compuesto derivado de quinolina (24) como se define a continuación. El porcentaje de pérdida de peso (%) se indica en el eje y. El tratamiento con DSS comenzó el día 12 durante un período de 5 días (eje x). La alimentación forzada con un derivado de quinolina en metilcelulosa (MC), o solo MC, ocurre entre los días 3 y 29.
Figura 3: Modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-) - Los cólones se extirparon 2-3 días después de un segundo tratamiento con DSS (durante 5 días), y se midió la variación del tamaño del colon (cm). (ns) marca una diferencia estadísticamente no significativa. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de Mann-Whitney, el asterisco indica una diferencia significativa (p<0,5), dos asteriscos indican una diferencia muy significativa (p<0,05)
Figura 4: Modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-) - Los cólones se extirparon 3 días después de un segundo tratamiento con DSS, y se analizaron los números de lesiones. Las lesiones se observaron al microscopio, y se midieron.
Figura 5: Modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-) - Los cólones se extirparon 3 días después de un segundo tratamiento con DSS, y se determinó el área de la lesión (mm2).
Figura 6: Modelo de artritis inducida por colágeno - Variación de la hinchazón de las articulaciones (mm) a lo largo del tiempo (semanas) en una cohorte media de 10 individuos. La hinchazón de las articulaciones (mm) se indica en el eje y. La variación entre los grupos tratados y no tratados se evalúa durante 12 semanas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Existe la necesidad de identificar nuevos compuestos para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria.
También existe la necesidad de un nuevo biomarcador para evaluar la actividad de los fármacos candidatos, tal como los derivados de la quinolina, frente a enfermedades inflamatorias.
La presente invención tiene por objeto satisfacer estas necesidades.
Derivados de quinolina
Según un primer aspecto, un objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en la que:
Z es C o N,
V es C o N,
Figure imgf000006_0002
significa un anillo aromático en el que V es C o N, y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridina, piridazina, pirimidina o pirazina,
Q es N u O, siempre que R” no exista cuando Q es O,
R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4, o un grupo bencilo, n es 1, 2 o 3,
n’ es 1,2 o 3,
Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o un cicloalquilo (C3-C6), R” es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo
Figure imgf000007_0001
en el que m es 2 o 3 y X1 es O, CH2 o N-CH3.
R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, y un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo trifluorometoxi y un grupo amino.
R’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), o un grupo
Figure imgf000007_0002
en el que A es O o NH, m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R’ sea un grupo de este tipo, n’ sea 1 o 2, y cuando n’ sea 2, el otro grupo R’ sea diferente de dicho grupo, o
R’ alternativamente representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo metilo, o un grupo
Figure imgf000007_0003
en el que A es O o NH, m es 2, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R’ sea un grupo de este tipo, n’ sea 1 o 2, y cuando n’ sea 2, el otro grupo R’ sea diferente de dicho grupo, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria como se define en las reivindicaciones.
Por supuesto, todas las realizaciones particulares precedentes y siguientes pueden combinarse entre sí y formar parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula (la), (Ib), (Ic), (Id) y (le), como se define a continuación. Según una realización particular, otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000008_0001
en la que R, R’, R”, n y n’ son como se definen anteriormente,
en el tratamiento y/o prevención de dicha enfermedad inflamatoria.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1 o 2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n’ es 1 o 2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R” es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo
Figure imgf000008_0002
en el que m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferiblemente R” es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000008_0003
en la que R, R’, R”, n y n’ son como se definen anteriormente,
en el tratamiento y/o prevención de dicha enfermedad inflamatoria.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1 o 2.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n’ es 1, 2 o 3.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R” es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo
Figure imgf000008_0004
en el que m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferiblemente R” es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000009_0001
en la que R, R’, R”, n y n’ son como se definen anteriormente, en el tratamiento y/o prevención de dicha enfermedad inflamatoria.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n’ es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R’ alternativamente representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R” es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo
Figure imgf000009_0002
en el que m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferiblemente R” es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (Id)
Figure imgf000009_0003
en la que R, R’, n y n’ son como se definen anteriormente, en el tratamiento y/o prevención de dicha enfermedad inflamatoria.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n’ es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R’ alternativamente representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R” es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo
Figure imgf000009_0004
en el que m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferiblemente R” es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según una realización particular, otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (le)
Figure imgf000010_0001
en la que R, R’, n y n’ son como se definen anteriormente, en el tratamiento y/o prevención de dicha enfermedad inflamatoria.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, n’ es 1.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R’ alternativamente representa independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
Según un aspecto de dicha realización preferida, R” es un átomo de hidrógeno, un nyn (C1-C4), o un grupo
Figure imgf000010_0002
en el que m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , y preferiblemente R” es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Según otra realización particular, los compuestos (Id) como los definidos anteriormente, como tales, también forman parte de la presente invención.
Según una realización preferida de la presente invención, algunos compuestos de fórmula (I) son nuevos, forman parte de la presente invención, y se escogen de (con el número que figura en la tabla 1 a continuación):
• (8) 8-cloro-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (9) 8-cloro-W4-(3-(piperidin-1-il)propil)-W2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
• (10) 8-cloro-W-metil-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (11) 8-cloro-W4-(2-morfolinoetil)-W2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
• (13) 4,8-dicloro-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (14) 8-cloro-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (15) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (16) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (17) 8-cloro-6-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (18) 8-cloro-6-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (19) 8-cloro-6-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (20) 8-cloro-W-(3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
• (21) W-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
• (22) W2-(8-cloroquinolin-2-il)-W5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-4-(trifluorometil)piridin-2,5-diamina
• (28) 8-cloro-W-metil-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (29) 8-cloro-5-(3-(piperidin-1 -il)propoxi)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (30) 8-cloro-W-(3-(piperidin-1 -il)propil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (31) 8-cloro-W-(2-morfolinoetil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (32) 8-cloro-W-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (33) 8-cloro-W-(4-morfolinobutil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (34) 8-cloro-W4-(3-(piperidin-1 -il)propil)-Ws-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2,4-diamina
• (35) 4,8-dicloro-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (36) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (37) Wr-(4,8-dicloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
• (38) 4,8-dicloro-W-(2-morfolinoetil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (39) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (40) 8-cloro-W2-(2-morfolinoetil)-W4-(3-(piperidin-1-il)propil)-A/2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2,4-diamina • (41) 8-cloro-W-(2-morfolinoetil)-W-(2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (42) Wr-(8-cloroquinolin-2-il)-A/r-(2-morfolinoetil)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
• (43) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-W-(2-morfolinoetil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
• (44) Wr-(8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)quinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
• (46) 8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolina
• (47) 4-(2-((8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
• (48) 8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolina
• (49) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
• (50) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-5-il)oxi)etil)morfolina
• (51) éster mono-[8-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-quinolin-6-ílico] del ácido fosfórico
• (52) éster mono-[2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-5-trifluorometoxi-fenílico] del ácido fosfórico
• (53) éster mono-[8-cloro-2-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-quinolin-6-ílico] del ácido fosfórico
• y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para los fines de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) incluye cualquiera de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), así como sus combinaciones. Los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos (1) a (53), como se define en la Tabla I, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (I) incluyen hidrobromuro, tartrato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, hidrocloruro, tartrato, triflato, maleato, mesilato, formiato, acetato y fumarato.
Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales pueden formar solvatos o hidratos, y la invención incluye todos estos solvatos e hidratos.
Los términos “hidratos” y “solvatos” simplemente significan que los compuestos (I) según la invención pueden estar en forma de hidrato o solvato, es decir, combinados o asociados con una o más moléculas de agua o disolvente. Esta es solo una característica química de tales compuestos, que se puede aplicar a todos los compuestos orgánicos de este tipo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir así en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
En el contexto de la presente invención, el término:
• “halógeno” se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo, y, en particular, cloro, flúor o bromo,
• “alquilo (C1-C5)”, tal como se usa aquí, se refiere respectivamente a un hidrocarburo de C1-C5 saturado, normal, secundario o terciario. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, butilo, pentilo,
• “cicloalquilo (C3-C6)”, tal como se usa aquí, se refiere respectivamente a un hidrocarburo saturado cíclico.
Los ejemplos son, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
• “alcoxi (C1-C4)”, tal como se utiliza aquí, se refiere respectivamente a un resto O-alquilo (C1-C4), en el que alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, butoxi,
• “grupo fluoroalquilo” y “grupo fluoroalcoxi” se refieren respectivamente a un grupo alquilo y un grupo alcoxi como se define anteriormente, estando dichos grupos sustituidos con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo o perfluoropropilo,
• “heterociclo saturado de 5 o 6 miembros”, tal como se usa aquí, se refiere respectivamente a un ciclo saturado que comprende al menos un heteroátomo. Los ejemplos son, pero no se limitan a, morfolina, piperazina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina,
• “paciente” puede extenderse a seres humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
Los compuestos de fórmula (I) que son adecuados para la invención se pueden preparar como se describe en los documentos WO2010/143170, WO2010/143169, WO2012/080953 y WO2010/143168, y/o como se describe más adelante aquí.
Más particularmente, los compuestos no reivindicados de fórmula (I) en la que R’ representa un grupo escogido de:
Figure imgf000012_0001
pueden prepararse según rutas sintéticas como se describe en el documento WO2012/080953, más particularmente cuando A es O.
Cuando A es N, se puede implementar la siguiente ruta sintética. Un derivado de quinolina de fórmula (VII) se puede sintetizar como bloque de construcción, antes de las reacciones de acoplamiento cruzado adicionales.
Para obtener dicho compuesto de fórmula (VII), se puede llevar a cabo la siguiente secuencia de reacciones como se muestra en el Esquema 1 a continuación.
Figure imgf000013_0001
Esquema 1
El compuesto de fórmula (II), en la que R’ es distinto de H y es como se define anteriormente, y puede ser en particular un átomo de cloro, se puede colocar en piridina, el compuesto de fórmula (III) se puede añadir entonces en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1,5, con respecto al compuesto de fórmula (II). La mezcla de reacción se puede agitar a una temperatura que oscila de 110 a 150°C, por ejemplo a 130°C, durante un tiempo que oscila de 8 horas a 18 horas, por ejemplo 14 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida, y el residuo resultante se puede diluir con un disolvente orgánico, tal como diclorometano. Después, la fase orgánica se puede lavar con una disolución acuosa saturada de una base inorgánica tal como Na2CÜ3, se puede secar sobre MgSÜ4, se puede filtrar, y se puede concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (IV) se puede colocar en una mezcla de THF/agua, después se puede añadir hidróxido de sodio en una relación molar que oscila de 1 a 1,5, por ejemplo 1,2, con respecto al compuesto de fórmula (IV), y la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 8 horas a 18 horas, por ejemplo 14 horas. Después, se puede añadir ácido clorhídrico concentrado hasta alcanzar un pH de 2, y la disolución resultante se puede extraer con un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se puede secar sobre MgSÜ4, se puede filtrar, y se puede concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (V).
El compuesto de fórmula (V) se puede colocar en ácido polifosfórico, añadido en una relación molar que oscila de 5 a 15, por ejemplo 10, con respecto al compuesto de fórmula (V), y la mezcla de reacción se puede agitar a una temperatura que oscila de 110 a 150°C, por ejemplo a 130°C, durante un tiempo que oscila de 8 horas a 18 horas, por ejemplo 14 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, se puede añadir lentamente una disolución acuosa de hidróxido de sodio con una molaridad que oscila de 1 y 5M, por ejemplo 2M. El precipitado resultante se puede filtrar, enjuagar con agua y secar a presión reducida en un desecador para dar un compuesto de fórmula (VI).
El compuesto de fórmula (VI) se puede colocar en POCl3, añadido en una relación molar que oscila de 5 a 15, por ejemplo 10, con respecto al compuesto de fórmula (VI), y la mezcla de reacción se puede agitar a una temperatura que oscila de 80 a 120°C, por ejemplo a 100°C, durante un tiempo que oscila de 1 hora a 5 horas, por ejemplo 2 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, se puede añadir lentamente agua. El precipitado resultante se puede filtrar, enjuagar con agua y secar a presión reducida en un desecador para dar un compuesto de fórmula (VII).
Dicho compuesto intermedio de fórmula (VII) se puede usar para formar un compuesto de fórmula (I) por acoplamiento cruzado con un derivado de anilina, un derivado de aminopiridina, un derivado de pirimidina, un derivado de hidroxipiridina, un derivado de fenol, o un derivado de hidroxipirimidina, como se describe en los documentos WO2010/143170, WO2010/143169, WO2012/080953 y WO2010/143168, y/o como se describe más adelante aquí.
El cloro en la posición 4 del compuesto intermedio de fórmula (VII) se puede sustituir posteriormente por una amina para formar un derivado de quinolina que porta un grupo de fórmula (IIa) con A = NH.
Cuando Q = N y R” es diferente de H, se pueden implementar las siguientes rutas, ilustradas por los esquemas 2 y 3.
Para obtener compuestos de fórmula (IX), se puede llevar a cabo la siguiente reacción como se muestra en el Esquema 2 a continuación.
Figure imgf000014_0001
El compuesto de fórmula (VIII), en la que Z, V, n, n’, R y R’ son como se define anteriormente, se puede colocar en un disolvente polar anhidro, tal como W,W-dimetilformamida anhidra, en presencia de AlkHal, en el que Alk representa un alquilo (C1-C4), y Hal representa un átomo de halógeno, en una relación molar de 1 a 2, por ejemplo 1,1, y en presencia de una base inorgánica, tal como terc-butóxido de potasio, en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1,1, con respecto al compuesto de fórmula (VIII). La mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 7 horas a 24 horas, por ejemplo 16 horas. La mezcla de reacción se puede repartir entre agua y un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. A continuación, las fases orgánicas se pueden recoger, lavar con una disolución acuosa saturada de salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, y concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (IX).
Para obtener compuestos de fórmula (XII), se puede llevar a cabo la siguiente reacción como se muestra en el Esquema 3 a continuación.
Figure imgf000014_0002
El compuesto de fórmula (X), en la que Z, V, n, n’, R y R’ son como se define anteriormente, se puede colocar en un disolvente polar anhidro, tal como W,W-dimetilformamida anhidra, en presencia de NaH, en una relación molar que oscila de 2 a 5, por ejemplo 3, y la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 10 minutos a 50 minutos, por ejemplo 30 minutos. El compuesto de fórmula (XI), en la que m, B, Ra y Rb son como se define anteriormente, se puede colocar entonces, en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1, en un disolvente polar anhidro, tal como W,W-dimetilformamida anhidra, en presencia de KI, en una relación molar de 1 a 2, por ejemplo 1, y en presencia de una base orgánica tal como Et3N, en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1, con respecto al compuesto de fórmula (X), y la mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 10 minutos a 50 minutos, por ejemplo 30 minutos, bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo argón. Después, el compuesto activado (X) se puede añadir al compuesto (XI), y la mezcla de reacción resultante se puede agitar a una temperatura que oscila de 70 a 110°C, por ejemplo a 90°C, durante un tiempo que oscila de 2 horas y 10 horas, por ejemplo 4 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida, y el residuo resultante se puede diluir con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se puede lavar con una disolución acuosa saturada de salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, y concentar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (XII).
Cuando
Figure imgf000015_0001
porta una sustitución que es un grupo amino de fórmula (IIa), en la que A es NH, se puede implementar la siguiente ruta, como en el Esquema 4.
Figure imgf000015_0002
El compuesto de fórmula (XIII), en la que Z, V, n’, R y R’ son como se define anteriormente, y X es un átomo de halógeno tal como Br, se puede colocar en una mezcla de disolventes polares, tal como una mezcla de dioxano/W,W-dimetilformamida. Un compuesto de fórmula (XIV), en la que B, Ra y Rb son como se define anteriormente, se añade entonces en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1,5, con respecto al compuesto de fórmula (XIII), en presencia de una base orgánica no nucleófila, tal como terc-butóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, en una relación molar de 2 a 5, por ejemplo 3, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo), en una cantidad que oscila de 5% en moles a 40% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (XIII), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3, en una cantidad que oscila de 2% en moles a 15% en moles con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (XIII). La mezcla de reacción se puede calentar en un reactor de microondas a una temperatura que oscila de 90 a 150°C, por ejemplo a 120°C, durante un tiempo que oscila de 30 minutos a 100 minutos, por ejemplo 70 minutos. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida, y el residuo se puede diluir con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. La fase orgánica se puede lavar con agua, decantar, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar, y concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (XV).
Los compuestos de fórmula general (Id) como se define anteriormente se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5 a continuación.
El compuesto de fórmula (XVI), en la que n’ y R’ son como se define anteriormente, y X es un átomo de halógeno tal como Cl, se puede colocar en un disolvente polar, tal como W,W-dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CÜ3, en una relación molar que oscila de 2 a 5, por ejemplo 3, y en presencia de Cul, en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1. El compuesto de fórmula (XVII), en la que R, V y n son como se define anteriormente, se puede añadir entonces en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1, con respecto al compuesto de fórmula (XVI). La mezcla de reacción se puede calentar en un reactor de microondas a una temperatura que oscila de 130 a 170°C, por ejemplo a 150°C, durante un tiempo que oscila de 30 minutos a 100 minutos, por ejemplo 50 minutos. Al enfriar a temperatura ambiente, se puede añadir agua a la mezcla de reacción, los sólidos no disueltos se pueden filtrar a través de celite, y el filtrado resultante se puede extraer con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se puede lavar con agua y una disolución acuosa saturada de salmuera, secar sobre MgSÜ4, filtrar, y concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (Id).
Los compuestos de fórmula general (Ie) como se define anteriormente se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6 a continuación.
Figure imgf000016_0001
El compuesto de fórmula (XVI), en la que n’ y R’ son como se define anteriormente, y X es un átomo de halógeno tal como Cl, se puede colocar en un disolvente polar, tal como W,W-dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CÜ3, en una relación molar que oscila de 2 a 5, por ejemplo 3, y en presencia de CuI, en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1. El compuesto de fórmula (XIX), en la que R, V y n son como se define anteriormente, se puede añadir entonces en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1, con respecto al compuesto de fórmula (XVI). La mezcla de reacción se puede calentar en un reactor de microondas a una temperatura que oscila de 130 a 170°C, por ejemplo a 150°C, durante un tiempo que oscila de 30 minutos a 100 minutos, por ejemplo 50 minutos. Al enfriar a temperatura ambiente, se puede añadir agua a la mezcla de reacción, los sólidos no disueltos se pueden filtrar a través de celite, y el filtrado resultante se puede extraer con un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se puede lavar con agua y una disolución acuosa saturada de salmuera, secar sobre MgSÜ4, filtrar, y concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (Ie).
Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) en la que R’ representa un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XX) que tiene un grupo R’ que es un grupo OH, a través de la siguiente ruta:
El compuesto de fórmula (XX), en la que Z, V, n, n’, R y R’ son como se define anteriormente, se puede colocar en un disolvente de cloroalcano anhidro, tal como diclorometano anhidro, a 0°C en una atmósfera de gas inerte, por ejemplo argón, en presencia de clorofosfato de dietilo, en una relación molar de 1, y en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, en una relación molar que oscila de 1 a 2, por ejemplo 1,2, con respecto al compuesto de fórmula (XX). La mezcla de reacción se puede agitar a temperatura ambiente durante un tiempo que oscila de 7 horas a 24 horas, por ejemplo 14 horas. A continuación, la mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida, y el residuo resultante se puede repartir entre una disolución acuosa de ácido clorhídrico con una molaridad que oscila de 1 y 2M, por ejemplo 1m , y un disolvente orgánico tal como acetato de etilo. A continuación, las fases orgánicas se pueden recoger, lavar con una disolución acuosa saturada de una base inorgánica, tal como Na2CÜ3, secar sobre MgSÜ4, filtrar, y concentrar a presión reducida para dar un compuesto de fórmula (XXI).
El compuesto de fórmula (XXI) se puede colocar en un disolvente polar aprótico, tal como acetonitrilo, en presencia de bromuro de trimetilsililo, en una relación molar que oscila de 1 a 5, por ejemplo 4, con respecto al compuesto de fórmula (XXI). La mezcla de reacción se puede agitar bajo irradiación de microondas a una temperatura que oscila de 50 a 70°C, por ejemplo a 60°C, durante un tiempo que oscila de 15 horas a 60 minutos, por ejemplo 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, se puede añadir lentamente una mezcla de MeOH/agua (95/5). El precipitado resultante se puede filtrar, enjuagar con agua, y secar a presión reducida en un desecador para dar un compuesto de fórmula (XXII).
Se puede aplicar el mismo procedimiento para obtener compuestos de fórmula (I) en la que R representa un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), partiendo de un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo R que es un grupo OH.
Enfermedades inflamatorias
Así, la invención también se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie), para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, como se define en las reivindicaciones.
Sorprendentemente, los inventores pudieron demostrar que los compuestos de fórmula (I) conducían a una mejora espectacular de los signos asociados con enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la artritis reumatoide (AR), basándose en dos modelos in vivo de ratones.
La capacidad de modulación de la inflamación de los compuestos de fórmula (I) se ha evaluado ahora en dos modelos de ratón establecidos para dos enfermedades inflamatorias: enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y artritis reumatoide (AR). El modelo de ratón de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-) se ha utilizado para estudiar la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (véase Perse y Cerar; "Dextran Sodium Sulphate Colitis Mouse Model: Traps and Tricks"; Journal of Biomedicine and Biotechnology (2012); 718617). El modelo de artritis inducida por colágeno se ha utilizado para estudiar la Artritis Reumatoide, como se muestra en Brand et al. (“Collagen-induced arthritis”; Nature Protocols; (2007); 2(5):1269-75).
De hecho, los inventores han demostrado que la administración de un compuesto que pertenece a la fórmula (I) condujo in vivo a una mejora de la longitud del colon y una disminución de las alteraciones en órganos linfoides, tales como las Placas de Peyer, en modelos de ratón con colitis inducida por (DSS-). Los inventores han demostrado además que la administración de un compuesto de fórmula (I) condujo a una disminución significativa de la hinchazón y a la disminución de los signos de inflamación en base a un modelo de ratón con artritis inducida por colágeno.
Según la invención, un « inflamación » se caracteriza por dolor, calor, enrojecimiento, e hinchazón, y puede resultar de una infección, irritación o lesión.
Así, una « enfermedad inflamatoria » se refiere a un grupo de enfermedades y/o trastornos causados por una inflamación excesiva o desregulada.
Según la invención, « tratar y/o prevenir una enfermedad inflamatoria » puede referirse al tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, o a la inflamación misma, que puede ocurrir junto con dicha enfermedad inflamatoria en un individuo.
Por tanto, un tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria también incluye un tratamiento y/o prevención de la inflamación como tal.
Según la invención, « tratar y/o prevenir » una enfermedad inflamatoria incluye tratar, reducir la probabilidad de desarrollar, o retrasar la aparición de dicha enfermedad inflamatoria.
Según la invención, un “individual” puede referirse a un mamífero humano o no humano, y preferiblemente a un ser humano.
De manera no limitativa, las enfermedades inflamatorias incluyen: una enfermedad inflamatoria asociada con una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (SNC), una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo, una enfermedad inflamatoria de la piel, y otras enfermedades inflamatorias relacionadas con células epiteliales, tales como bronquitis, inflamación asociada con cáncer, tal como carcinoma de colon, inflamación asociada con irritación, e inflamación asociada con lesión.
Así, una enfermedad inflamatoria se puede seleccionar de la lista que consiste en: una enfermedad inflamatoria asociada con una enfermedad autoinmune, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (SNC), una enfermedad inflamatoria de las articulaciones, una enfermedad inflamatoria del tubo digestivo, piel inflamatoria y otras enfermedades inflamatorias. relacionadas con células epiteliales, inflamación asociada con cáncer, inflamación asociada con irritación, e inflamación asociada con lesión.
Según la invención, una enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Artritis Reumatoide, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, bronquitis, asma, e inflamación asociada con carcinoma de colon.
Más particularmente, la enfermedad inflamatoria según la invención se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Artritis Reumatoide, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, bronquitis, e inflamación asociada con carcinoma de colon.
Más particularmente, una enfermedad inflamatoria según la invención se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Artritis Reumatoide, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, y psoriasis.
Preferiblemente, una enfermedad inflamatoria según la invención incluye: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Artritis Reumatoide y Esclerosis Múltiple.
Incluso más preferiblemente, una enfermedad inflamatoria según la invención incluye: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Artritis Reumatoide, y Esclerosis Múltiple.
En un aspecto no reivindicado, una enfermedad inflamatoria también puede abarcar la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, aterosclerosis, y dermatitis.
Como dermatitis, se puede citar el eccema.
En vista de lo anterior, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria como se define en las reivindicaciones, que abarca la inflamación como tal y la inflamación asociada con dicha enfermedad inflamatoria.
Según otro aspecto, un objeto de la presente invención se refiere a un compuesto (Id), (8), (9), (10), (11), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
Según otro de sus objetos, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto (Id), (8), (9), (10), (11), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación.
miARN-124
Los microARN (miARN) son pequeños ARN no codificantes monocatenarios que pueden actuar en el citoplasma de una célula para provocar una disminución en la expresión de sus ARN mensajeros diana afines o la traducción del producto proteico del ARNm. Los miARN maduros suelen tener alrededor de 19 y 23 nucleótidos de longitud. Esta capacidad de los miARN para inhibir la producción de sus proteínas diana da como resultado la regulación de muchos tipos de actividades celulares, tales como la determinación del destino celular, la apoptosis, la diferenciación y la oncogénesis.
miR-124 se clonó inicialmente en ratón. El precursor de miR-124 humano (o miRN-124 o miARN-124 o micro RNA 124) se clonó a partir de células madre embrionarias. Hasta el momento se han identificado 9 haplotipos de precursores de miR-124 (Guo et al., PLoS ONE, 2009, 4(11):e7944), de los cuales 3 están presentes en el ser humano, hsa-miR-124-1, hsa-miR-124-2 y hsa-miR-124-3. (Respectivamente SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3).
El precursor del microARN miR-124 es una pequeña molécula de ARN no codificante. Los microARN de -21 nucleótidos maduros se procesan a partir de secuencias precursoras de horquilla mediante la enzima Dicer. Las secuencias maduras son SEQ ID NO: 4 para miR-124-3p, y SEQ ID NO: 5 para miR-124-5p.
Según un aspecto no reivindicado de la descripción, la medida del nivel de expresión de miR-124 abarca tanto la medida del nivel de expresión de un precursor como de un miR-124 maduro. En un aspecto no reivindicado, la descripción también se refiere a un compuesto de fórmula (I) para aumentar la expresión de miR-124 en una muestra biológica.
Así, según otro de sus objetos, la descripción se refiere a un método in vitro o ex vivo para aumentar la expresión de miR-124 en una célula eucariota, que comprende al menos una etapa de:
a) proporcionar una célula eucariota,
b) poner en contacto dicha célula con un compuesto derivado, y en particular con un compuesto de fórmula (I). Métodos o cribado de compuestos candidatos.
Un factor clave para el éxito del desarrollo de un determinado fármaco o vacuna es la posibilidad de evaluar de manera eficiente y rápida su eficacia. Por lo tanto, es fundamental contar con herramientas adecuadas, tales como biomarcadores específicos, en los que confiar para evaluar la eficacia de un fármaco o vacuna.
Sorprendentemente, se ha encontrado que, durante la inflamación, miR-124 desempeña un papel importante. De hecho, los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) pueden modular la expresión de miR-124. En particular, los inventores han demostrado que los compuestos de la invención pueden aumetnar (hasta 100 veces más) la expresión de miR-124 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes, aisladas por centrifugación en un gradiente de FICOLL™.
Debido a que los inventores ahora han establecido que los compuestos de fórmula (I) son capaces de modular la expresión de miR-124, en un aspecto no reivindicado, la descripción también se refiere a un método in vitro o ex vivo para identificar un derivado de quinolina, y en particular un compuesto de fórmula (I), presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria.
Así, según otro de sus objetos, la descripción se refiere a un uso in vitro o ex vivo de al menos un miARN, siendo dicho al menos un miARN miR-124, como biomarcador para identificar un derivado de quinolina, y en particular un compuesto de fórmula (I), presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria. Así, en un aspecto no reivindicado, la descripción también se refiere a un método in vitro o ex vivo para identificar un derivado de quinolina, y en particular un compuesto de fórmula (I), presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, que comprende al menos una etapa de:
a) proporcionar una célula eucariota,
b) poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I),
c) medir una expresión de miR-124 en dicha célula, y
d) seleccionar el candidato presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria cuando el nivel de expresión de miR-124, medido en la etapa c), se modula con respecto a un valor de referencia. Según la descripción, la “modulación” de un nivel de expresión incluye tanto el aumento como la disminución de un nivel de expresión. En el sentido de la invención, la “modulación” de un nivel de expresión de miR-124 se refiere preferiblemente a un aumento.
En particular, en un aspecto no reivindicado, la descripción se refiere a un método in vitro o ex vivo para identificar un derivado de quinolina, y en particular un compuesto de fórmula (I), presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, que comprende al menos una etapa de:
a) proporcionar una célula eucariota,
b) poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I),
c) medir una expresión de miR-124 en dicha célula, y
d) seleccionar el candidato supuestamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria cuando el nivel de expresión de miR-124, medido en la etapa c), aumenta con respecto a un valor de referencia. Según un aspecto, la presencia o el nivel de expresión de miR-124 se mide a partir de una célula eucariota de una muestra biológica, y se compara con un valor de referencia de control.
En particular, una “muestra biológica” adecuada para la descripción puede ser un fluido biológico, tal como sangre, plasma o suero, saliva, fluido intersticial, o una muestra de orina; una muestra celular, tal como un cultivo celular, una línea celular, una línea de células madre, o una muestra que contiene células mononucleares de sangre periférica (PBMC), una biopsia de tejido, tal como un tejido oral, un tejido gastrointestinal, una piel, una muestra de mucosa oral, o una pluralidad de muestras de un ensayo clínico. La muestra puede ser una muestra bruta, o puede purificarse hasta varios grados antes del almacenamiento, procesamiento o medida.
En particular, una muestra biológica adecuada para la descripción es una célula mononuclear de sangre periférica (PBMC) o una muestra que contiene PBMC. Por lo tanto, una muestra biológica de la descripción puede procesarse a partir de sangre completa periférica utilizando técnicas comunes en la técnica, tal como la centrifugación en gradiente de densidad, y, más particularmente, gradiente de FICOLL™.
Las muestras de PBMC, especialmente las que han sido procesadas usando un gradiente de FICOLL™, son susceptibles de incluir linfocitos (células T, células B y células NK), monocitos y células dendríticas. En los seres humanos, las frecuencias de estas poblaciones varían entre individuos.
Así, y de manera no limitativa, una célula eucariota incluye cualquiera de los tipos celulares definidos anteriormente, tales como linfocitos (células T, células B y células NK), monocitos y células dendríticas.
La etapa de recolectar muestras biológicas para los usos y métodos de la descripción se realiza antes de llevar a cabo la invención, y no es una etapa de un uso o método según la descripción.
Las muestras para la evaluación de miARN se pueden tomar durante cualquier intervalo deseado. Por ejemplo, las muestras se pueden tomar cada hora, dos veces al día, diariamente, semanalmente, mensualmente, cada dos meses, anualmente, o similares. La muestra se puede analizar inmediatamente, o se puede almacenar para realizar ensayos posteriores.
Las muestras se pueden purificar antes del ensayo. En algunas realizaciones, el miR-124 se puede aislar del contenido celular restante antes del ensayo. Además, las moléculas de miR-124 se pueden separar del resto del ARNm de la muestra, si se desea. Por ejemplo, el miR-124 se puede separar del ARNm en función de las diferencias de tamaño antes del ensayo.
El valor de referencia de control que se utilizará para comparar el nivel medido de expresión de miR-124 en una muestra biológica analizada se obtiene a partir de una muestra de control.
Las muestras de control se pueden tomar de diversas fuentes. En algunas realizaciones, se toman muestras de control del paciente antes del tratamiento o antes de la presencia de la enfermedad (tal como una muestra de sangre de archivo). En otras realizaciones, las muestras de control se toman de un conjunto de miembros normales y no enfermos de una población. En otra realización, se puede realizar un ensayo celular en un cultivo celular de control, por ejemplo, que no ha sido tratado con el compuesto de ensayo, o ha sido tratado con un compuesto de referencia, tal como DMSO, metilcelulosa (MC) o agua.
Según una realización, para la determinación o monitorización de una enfermedad inflamatoria en un paciente, se puede obtener un valor de referencia de control a partir de una muestra biológica aislada obtenida de un individuo o grupo de individuos que se sabe que no padecen dicha afección.
Según otra realización, para la determinación o monitorización de una eficacia de un tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un paciente, se puede obtener un valor de referencia de control a partir de una muestra biológica aislada obtenida de un individuo o grupo de individuos que se sabe que no padecen dicha afección o afecciones, y/o que no reciben el tratamiento cuya eficacia se va a determinar o monitorizar. Alternativamente, un valor de referencia de control se puede obtener a partir de una muestra biológica aislada obtenida de un paciente que padece una enfermedad inflamatoria y que recibe un tratamiento cuya eficacia se va a determinar o monitorizar, tomándose la muestra biológica aislada del paciente antes de la administración del tratamiento.
Numerosos métodos están disponibles para el experto a fin de medir la presencia o el nivel de expresión del biomarcador miR-124.
Por ejemplo, se pueden usar matrices o ensayos de ácidos nucleicos para evaluar la presencia y/o el nivel de expresión de miR-124 en una muestra.
La secuencia del miR-124 se puede usar para preparar un nucleótido correspondiente que actúa como sonda complementaria o cebador a usar en diferentes ensayos de ácidos nucleicos para detectar la expresión o presencia del biomarcador miR-124 en la muestra, tales como, pero sin limitarse a, transferencia Northern y métodos basados en PCR (por ejemplo, PCR de transcripción inversa en tiempo real o qRT-PCR). Se pueden usar métodos tal como qRT-PCR para cuantificar con precisión la cantidad de miARN en una muestra.
Las sondas o cebadores sentido y antisentido según la descripción se pueden obtener utilizando todos los procedimientos conocidos por el experto en la técnica, en particular los que se describen en Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a ed., 2001, Cold Spring Harbor, N.Y.).
Los métodos relacionados con la detección y cuantificación de ARN o ADN son bien conocidos en la técnica. El experto en la técnica puede referirse, por ejemplo, a Wang et al. (1989, Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 86: 917-921), de Wong et al. (2005, Bio Techniques, Vol. 39 (1): 75-85), de Nolan et al. (2006, Nat Protoc, Vol. 1(3): 1559-1582) y de Klinck et al. (2008, Cancer Research, Vol. 68: 657-663), o también a una revisión general publicada por Bustin (2000, Journal of Molecular Endocrinology, Vol. 25: 169-193).
Una sonda de ácido nucleico aislada adecuada para medir la presencia o el nivel de expresión de miR-124 es una sonda de ácido nucleico capaz de hibridarse específicamente con un miR-124, tal como un miR-124 precursor o un miR-124 maduro.
Tal sonda de ácido nucleico puede comprender de 18 a 30 nucleótidos, en particular de 20 a 27, preferiblemente de 20 a 25, preferiblemente de 20, 22 o 25, y más preferiblemente alrededor de 25 nucleótidos. Como se indicó anteriormente, dichas sondas de ácido nucleico se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica.
Los métodos y fórmulas son bien conocidos en la técnica para predecir la temperatura de hibridación óptima para una sonda dada y una diana dada.
Así, el experto en la técnica puede calcular fácilmente una temperatura de hibridación óptima basada en un conjunto de sondas, en una secuencia diana dada, y con condiciones particulares de hibridación.
Ventajosamente, la temperatura óptima de hibridación de dichas sondas está entre 40°C y 60°C, y más particularmente entre 45°C y 55°C, y preferiblemente es alrededor de 48°C.
Como ejemplos de amortiguadores útiles para hibridar una sonda de ácido nucleico de la descripción con un biomarcador de la descripción, se pueden mencionar, como amortiguador de hibridación, un amortiguador que comprende MES 100 mM, [Na+] 1M, EDTA 20 mM, Tween-20 al 0,01%, como amortiguador de lavado no riguroso, un amortiguador que comprende 6X SSPE, Tween-20 al 0,01%, y como amortiguador de lavado riguroso, un amortiguador que comprende MES 100 mM, [Na+] 0,1M, Tween-20 al 0,01%.
En una realización, un método para la detección y cuantificación de ácidos nucleicos puede ser un método basado en colorantes fluorescentes, en el que la concentración de ácidos nucleicos se evalúa midiendo la intensidad de fluorescencia de ligandos, tales como tintes, que se unen a dichos ácidos nucleicos. Los tintes fluorescentes son bien conocidos en la técnica.
Alternativamente, dicho ácido nucleico puede cuantificarse mediante espectrofotometría.
En otra realización, un método para la detección y cuantificación de ácidos nucleicos puede ser un método basado en hibridación. Dichos métodos basados en hibridación pueden incluir técnicas de PCR y PCR cuantitativa (qRT-PCR o q-PCR), o técnicas basadas en transcriptasa inversa/polimerasa. Ventajosamente, dicho método puede comprender, o combinarse además con, una etapa de secuenciación.
Esos métodos pueden comprender (i) una etapa de extracción de ARNm celular, (ii) una etapa de transcripción inversa de ARNm en ADN, utilizando una transcriptasa inversa, y (iii) una etapa de amplificación del ADN a partir del ADN obtenido en la etapa anterior. Normalmente, a partir de la misma muestra, se amplifican los siguientes ácidos nucleicos: (a) ADN obtenido tras una etapa de transcripción inversa del ARNm diana, y (b) un ADN o una pluralidad de ADN obtenidos tras la transcripción inversa de los ARNm que son expresados constitutiva y constantemente por las células («genes constitutivos»), como los ARN codificados por genes MRPL19, PUM1 y GADPH.
El ADN amplificado se puede cuantificar, tras la separación por electroforesis, y medida de bandas de ADN. Los resultados relacionados con los ARNm diana se expresan como unidades relativas en comparación con los ARNm codificados por los genes «constitutivos». En algunas realizaciones, la etapa de separación de los ADN amplificados se logra después de la electroforesis en gel de agarosa, y después de la coloración de las bandas de ADN con bromuro de etidio, antes de la cuantificación del ADN contenido en esas bandas de migración con densitometría. En otras realizaciones, se puede usar un dispositivo de microcanales en el que el ADN amplificado se separa mediante electroforesis capilar, antes de la cuantificación de la señal emitida usando un haz láser. Tal dispositivo puede ser un dispositivo LabChip®, por ejemplo de la serie « GX », comercializado por la compañía Caliper LifeSciences (Hopkinton, MA, EE.UU.).
Los resultados cuantitativos obtenidos por qRT-PCR a veces pueden ser más informativos que los datos cualitativos, y pueden simplificar la estandarización del ensayo y la gestión de la calidad. De este modo, en algunas realizaciones, los ensayos basados en qRT-PCR pueden ser útiles para medir los niveles de miARN durante los ensayos basados en células. El método de qRT-PCR también puede ser útil para monitorizar la terapia del paciente. Métodos basados en qRT-PCR comercialmente disponibles (por ejemplo, TaqmanR Array™)
Se puede utilizar cualquier plataforma de ensayo adecuada para determinar la expresión o presencia del miARN en una muestra. Por ejemplo, un ensayo puede tener la forma de una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de ensayo, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa multipocillo, o una fibra óptica. Un sistema de ensayo puede tener un soporte sólido sobre el que se une un oligonucleótido correspondiente al miARN. El soporte sólido puede comprender, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, un vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una lámina, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa, o un portaobjetos. Los componentes del ensayo se pueden preparar y empaquetar juntos como un kit para detectar un miARN.
En algunas realizaciones, se puede preparar o adquirir una matriz de oligonucleótidos para analizar la actividad de un derivado de quinolina o candidato a fármaco en una muestra biológica. Una matriz normalmente contiene un soporte sólido y al menos un oligonucleótido en contacto con el soporte, en la que el oligonucleótido corresponde a al menos una parte del biomarcador miR-124. En algunas realizaciones, la porción del biomarcador miR-124 comprende al menos 5, 10, 15, 20 o más bases.
Según una realización, la presencia o expresión de miR-124 puede ensayarse en combinación con otros miARN utilizados también como biomarcadores. En tal realización, se puede usar una matriz para evaluar la expresión o presencia de múltiples miARN en una muestra, incluyendo miARN-124. En general, el método comprende las siguientes etapas: a) poner en contacto la muestra con una matriz que comprende un conjunto de sondas, en condiciones suficientes para que se produzca la unión específica; y b) examinar la matriz para detectar la presencia de cualquier marcador detectable, evaluando así la cantidad de los respectivos miARN diana en la muestra. El uso de una matriz de expresión permite obtener un perfil de expresión de miARN para una muestra determinada.
Los métodos para preparar ensayos o matrices para analizar los miARN son bien conocidos en la técnica, y no es necesario que se detallen más aquí.
Las matrices de ácidos nucleicos se pueden utilizar para detectar la presencia o la expresión diferencial de miARN en muestras biológicas. Las matrices de polinucleótidos (tales como matrices de ADN o ARN) normalmente incluyen regiones de polinucleótidos de secuencia normalmente diferente (“agentes de captura”) dispuestas en una configuración predeterminada sobre un soporte. Las matrices son “direccionables” en el sentido de que estas regiones (a veces denominadas “características de la matriz”) tienen diferentes ubicaciones predeterminadas (“direcciones”) en el soporte de la matriz. La región (es decir, una “característica” o “punto” de la matriz) en una ubicación determinada predeterminada (es decir, una “dirección”) en la matriz detectará una diana de miARN particular. Las matrices de polinucleótidos normalmente se fabrican sobre soportes planos, ya sea depositando polinucleótidos previamente obtenidos sobre el soporte de una manera específica del sitio o mediante síntesis in situ específica del sitio de los polinucleótidos sobre el soporte. Las matrices para detectar la expresión de miARN se pueden fabricar depositando (por ejemplo, mediante métodos basados en contacto o por chorro o fotolitografía) unidades precursoras (tales como monómeros de nucleótidos o aminoácidos) o agentes de captura presintetizados. Después de depositar los agentes de captura de polinucleótidos sobre el soporte, el soporte normalmente se procesa (por ejemplo, se lava y se bloquea, por ejemplo) y se almacena antes de su uso.
Una matriz para detectar la expresión de miARN tiene al menos dos, tres, cuatro o cinco sondas diferentes. Sin embargo, en ciertas realizaciones, una matriz en cuestión puede incluir un conjunto de sondas que tiene al menos 10, al menos 20, al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 500 o al menos 1000 o más sondas que pueden detectar un número correspondiente de miARN. En algunas realizaciones, las matrices en cuestión pueden incluir sondas para detectar al menos una parte o la totalidad de los miARN identificados de un organismo, o pueden incluir sondas ortólogas de múltiples organismos.
Una matriz de ácido nucleico se puede poner en contacto con una muestra, o una muestra marcada que contenga analitos de miARN, en condiciones que promuevan la unión específica del miARN en la muestra a uno o más de los agentes de captura presentes en la matriz para exhibir un patrón de unión observado. Este patrón de unioón se puede detectar al interrogar la matriz. Por ejemplo, los miARN diana en la muestra se pueden marcar con una etiqueta adecuada (tal como un compuesto fluorescente), y la etiqueta se puede observar con precisión (tal como observando el patrón de fluorescencia) en la matriz después de la exposición de la matriz a la muestra. El patrón de unión observado puede ser indicativo de la presencia y/o concentración de uno o más componentes de miARN de la muestra.
El marcaje de los miARN se puede llevar a cabo utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tal como el uso de ADN ligasa, transferasa terminal, o marcando la cadena de ARN, etc. En algunas realizaciones, los miARN se pueden marcar con un marcador fluorescente. Los tintes fluorescentes ejemplares incluyen, entre otros, tintes de xanteno, tintes de fluoresceína, tintes de rodamina, isotiocianato de fluoresceína (FITC), 6 carboxifluoresceína (FAM), 6 carboxi-2 1 ,4 1 ,7’,4,7-hexaclorofluoresceína (HEX), 6 carboxi 4’, 5’ dicloro 2’, 7’ dimetoxifluoresceína (JOE o J), N,N,N’,N’ tetrametil 6 carboxirrodamina (TAMRA o T), 6 carboxi X rodamina (ROX o R), 5 carboxirodamina 6G (R6G5 o G5), 6 carboxirodamina 6G (R6G6 o G6) y rodamina 110; tintes de cianina, por ejemplo tintes Cy3, Cy5 y Cy7; tintes Alexa, por ejemplo Alexa-fluor-555; cumarina, dietilaminocumarina, umbeliferona; tintes de bencimida, por ejemplo Hoechst 33258; tintes de fenantridina, por ejemplo Rojo Texas; tintes de etidio; tintes de acridina; tintes de carbazol; tintes de fenoxazina; tintes de porfirina; tintes de polimetino, tintes BODIPY, tintes de quinolina, pireno, fluoresceína clorotriazinil, R1 10, eosina, JOE, R6G, tetrametilrodamina, lisamina, ROX, naftofluoresceína, y similares.
En algunas realizaciones, una matriz de oligonucleótidos para evaluar la actividad inmunomoduladora se puede preparar o adquirir, por ejemplo, de Affymetrix. La matriz puede contener un soporte sólido y una pluralidad de oligonucleótidos en contacto con el soporte. Los oligonucleótidos pueden estar presentes en ubicaciones direccionables específicas en el soporte sólido; cada uno correspondiente a al menos una porción de secuencias de miARN que pueden expresarse diferencialmente tras el tratamiento de un derivado de quinolina o un candidato a fármaco en una célula o un paciente. Las secuencias de miARN comprenden al menos una secuencia de miR-124.
Cuando se usa una matriz para evaluar los miARN, un método típico puede contener las etapas de 1) obtener la matriz que contiene las sondas en cuestión unidas la superficie; 2) hibridar una población de miARN con las sondas unidas a la superficie, en condiciones suficientes para proporcionar una unión específica; (3) lavar tras la hibridación, para eliminar los ácidos nucleicos no unidos en la hibridación; y (4) detectar los miARN hibridados. Los reactivos utilizados en cada uno de estas etapas y sus condiciones de uso pueden variar según la aplicación particular.
La hibridación se puede llevar a cabo en condiciones de hibridación adecuadas, que pueden variar en rigurosidad según se desee. Las condiciones típicas son suficientes para producir complejos de sonda/diana en una superficie de matriz entre miembros de unión complementarios, es decir, entre las sondas en cuestión unidas a la superficie y los miARN complementarios en una muestra. En ciertas realizaciones, se pueden emplear condiciones de hibridación rigurosas. La hibridación se realiza típicamente en condiciones de hibridación rigurosas. Para hibridar una muestra con una matriz de ácidos nucleicos se utilizan técnicas de hibridación estándar que son bien conocidas en la técnica (por ejemplo, en condiciones suficientes para proporcionar la unión específica de los miARN diana de la muestra a las sondas de la matriz). La selección de las condiciones apropiadas, incluyendo la temperatura, la concentración de sal, la concentración de polinucleótidos, el tiempo de hibridación, la rigurosidad de las condiciones de lavado, y similares, dependerá del diseño experimental, incluyendo la fuente de la muestra, la identidad de los agentes de captura, el grado de complementariedad esperado, etc., y puede determinarse como una cuestión de experimentación de rutina para los expertos en la técnica. En general, una “hibridación rigurosa” y “condiciones de lavado de hibridación rigurosas”, en el contexto de la hibridación de ácidos nucleicos, suele depender de la secuencia, y son diferentes en diferentes condiciones experimentales. La hibridación se puede realizar durante un período de alrededor de 12 a alrededor de 24 horas. La rigurosidad de las condiciones de lavado puede afectar el grado en el que las secuencias de miARN se hibridan específicamente con agentes de captura complementarios. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que se pueden utilizar condiciones de hibridación y lavado alternativas, pero comparables, para proporcionar condiciones de rigurosidad similar.
Como ilustración, en una realización, los experimentos de creación de perfiles de expresión de miARN se pueden llevar a cabo utilizando Affymetrix Genechip miARN Array 2.0, y siguiendo los protocolos descritos en el manual de instrucciones.
En una realización particular, dicha hibridación se puede realizar utilizando el kit de hibridación, lavado y tinción GeneChip® (Affymetrix Ref. #900720). Ventajosamente, dicha hibridación se realiza siguiendo los protocolos del fabricante.
Después del procedimiento de hibridación de miARN, los polinucleótidos unidos a la superficie de la matriz generalmente se lavan para eliminar los ácidos nucleicos no unidos. El lavado se puede llevar a cabo usando cualquier protocolo de lavado conveniente, en el que las condiciones de lavado son típicamente rigurosas, como se describe anteriormente. Por ejemplo, se puede llevar a cabo una etapa de lavado usando amortiguadores de lavado vendidos por la compañía Affymetrix (Ref. #900721 y #900722). A continuación, la hibridación de los miARN diana se detecta con las sondas utilizando técnicas estándar de lectura de la matriz. La lectura de la matriz hibridada resultante se puede lograr, por ejemplo, iluminando la matriz y leyendo la ubicación y la intensidad de la fluorescencia resultante en cada característica de la matriz para detectar complejos de unión de miARN/sonda.
Una modulación de la presencia o el nivel de expresión de miR-124 con respecto a la referencia de control, tal como un valor de referencia de control de un donante sano, puede ser indicativo de una enfermedad inflamatoria. En particular, una presencia reducida o suprimida, o un nivel reducido de expresión, de dicho miARN con respecto a un valor de referencia de control (es decir, un valor de referencia de control de un donante sano) puede ser indicativo de una enfermedad inflamatoria.
De este modo, en una realización, un uso de la descripción puede comprender obtener o medir un nivel de expresión de miR-124 en una muestra biológica aislada, y comparar dicho nivel de expresión medido con un valor de referencia de control. Una observación de una modulación de dicho nivel medido con respecto a dicho valor de referencia de control puede ser indicativa de una enfermedad inflamatoria, o del tratamiento de dicha enfermedad inflamatoria.
Un nivel aumentado o regulado al alza de la expresión de miR-124 en presencia de un candidato a fármaco, con respecto a un valor de referencia de control (es decir, sin el tratamiento del candidato a fármaco, tal como un derivado de quinolina) es indicativo de un candidato a fármaco presuntamente eficaz en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria.
En consecuencia, cuando miR-124 de una muestra “aumenta” o “está regulado al alza” en una muestra biológica, en comparación con un valor de referencia de control, este aumento puede ser del orden de alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 90%, 100%, 200%, 300%, 500%, 1000%, 5000%, o más del valor de referencia del control comparativo (es decir, sin el tratamiento con el derivado de quinolina).
En particular, la expresión del nivel medido de miR-124 puede ser un aumento de al menos dos veces, preferiblemente al menos cuatro veces, preferiblemente al menos seis veces, preferiblemente al menos ocho veces, y más preferiblemente al menos diez veces con respecto a dicho valor de referencia de control.
Según una realización preferida, la expresión del nivel medido de miR-124 puede ser un aumento de al menos 100 veces con respecto a dicho valor de referencia de control.
Según una realización, se puede implementar un uso o un método según la descripción para optimizar el régimen de dosificación de un paciente. Los pacientes pueden responder de manera diferente a un determinado derivado de quinolina, en particular a un compuesto de fórmula (I), dependiendo de factores tales como la edad, salud, antecedentes genéticos, presencia de otras complicaciones, progresión de la enfermedad, y la administración conjunta de otros fármacos. Puede ser útil utilizar el biomarcador miR-124 para evaluar y optimizar el régimen de dosificación, tal como la cantidad de dosis y/o el programa de dosificación, de un derivado de quinolina en un paciente. En este sentido, el biomarcador basado en miR-124 también se puede usar para rastrear y ajustar la eficacia del tratamiento de pacientes individuales a lo largo del tiempo. El biomarcador se puede utilizar para recopilar la información necesaria para realizar ajustes en el tratamiento de un paciente, aumentando o disminuyendo la dosis de un agente según sea necesario. Por ejemplo, un paciente que recibe un derivado de quinolina puede evaluarse con el biomarcador basado en miR-124 para ver si la dosis está siendo eficaz, o si es necesario implementar un plan de tratamiento más agresivo. La cantidad de fármaco administrado, el momento de la administración, la frecuencia de administración, y la duración de la administración se pueden ajustar según la medida del biomarcador miR-124.
El biomarcador miR-124 también se puede utilizar para realizar un seguimiento del cumplimiento del paciente durante los regímenes de tratamiento individuales o durante los ensayos clínicos. Esto se puede seguir a intervalos establecidos, para garantizar que los pacientes incluidos en el ensayo estén tomando los medicamentos según las instrucciones. Además, un paciente que recibe un derivado de quinolina puede someterse a un ensayo con el biomarcador miR-124 para determinar si el paciente cumple con el régimen de dosificación del plan de tratamiento. Un mayor nivel de expresión del biomarcador en comparación con el de una muestra de control no tratada es indicativo del cumplimiento del protocolo.
Así, y sin apartarse del alcance de la invención, un valor de referencia de control se puede obtener a partir de una célula eucariota que deriva de: una muestra biológica de un donante sano, y/o de un donante que no haya sido tratado previamente con un determinado fármaco candidato, tal como un derivado de quinolina dado.
Un biomarcador de la descripción se puede implementar para evaluar y seguir la eficacia de los derivados de quinolina, en particular los compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, la presencia o el nivel de expresión de miR-124 se puede medir en una muestra biológica aislada obtenida de un paciente tratado previamente con un derivado de quinolina, tal como un compuesto de fórmula (I).
Después, la presencia medida o el nivel de expresión de miR-124 en una muestra biológica aislada se puede comparar con un valor de referencia de control.
Cuando se observa un aumento del nivel medido de expresión de miR-124 con respecto al valor de referencia de control, entonces la medida es indicativa de una actividad de derivados de quinolina, y en particular compuestos de fórmula (I).
En otra realización, cuando se observa un aumento del nivel medido de expresión de miR-124 con respecto al valor de referencia de control, entonces la medida puede ser indicativa de la capacidad de respuesta de un paciente a un tratamiento con dichos derivados de quinolina, en particular dichos compuestos de fórmula (I).
En otra realización, cuando se observa un aumento del nivel medido con respecto al valor de referencia de control, entonces la medida es indicativa de una eficacia de un tratamiento con dichos derivados de quinolina, en particular dichos compuestos de fórmula (I).
En otra realización, cuando se observa un aumento del nivel medido de expresión de miR-124 con respecto al valor de referencia de control, entonces la medida es indicativa de una eficacia terapéutica de dichos derivados de quinolina, en particular dichos compuestos de fórmula (I), como un agente terapéutico para prevenir y/o tratar una enfermedad inflamatoria.
En otra realización, cuando se observa un aumento del nivel medido de expresión de miR-124 con respecto al valor de referencia de control, entonces la medida es indicativa de una eficacia terapéutica de un régimen de dosificación particular de dichos derivados de quinolina, en particular dichos compuestos de fórmula (I) como agente terapéutico para prevenir y/o tratar una enfermedad inflamatoria, si el valor de referencia de control se mide a partir de una muestra biológica que deriva de un paciente tratado con otro régimen de dosificación.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en la Tabla I a continuación y en la Tabla II (véanse los ejemplos).
Tabla I
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Los ejemplos proporcionados aquí pretenden ser meramente ilustrativos, y los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar usando no más que experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Se considera que todos estos equivalentes están dentro del alcance de la invención cuando están incluidos en las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: 8-cloro-W4-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-W12-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2,4-d¡am¡na; compuesto (9)
Se colocó o-cloroanilina (5,3 ml, 50 mmoles, 1 eq.) en piridina (8 ml). Después se añadió malonato de dietilo (11,4 ml, 75 mmoles, 1,5 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a 130°C durante 14 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con diclorometano. A continuación, la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de Na2CÜ3, se secó sobre MgSÜ4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-[(2-clorofenil)carbamoil]acetato de etilo (2,7 g, 22%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 59,74 (s a, 1H), 8,38 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Se colocó 2-[(2-clorofenil)carbamoil]acetato de etilo (2,4 g, 9,93 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de THF (9,9 ml)/agua (3,8 ml). Después se añadió hidróxido de sodio (477 mg, 11,92 mmoles, 1,2 eq.), y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta alcanzar un pH de 2, y la disolución resultante se extrajo con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido 2-[(2-clorofenil)carbamoil]acético (2 g, 94%).
1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,98 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H).
Una mezcla de reacción de ácido 2-[(2-clorofenil)carbamoil]acético (3,7 g, 17,32 mmoles, 1 eq.) en ácido polifosfórico (17 g, 173,2 mmoles, 10 eq.) se agitó a 130°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se añadió lentamente una disolución acuosa 2M de hidróxido de sodio. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua, y se secó a presión reducida en un desecador para proporcionar 8-cloroquinolina-2,4-diol (3 g, 89%).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 11,66 (s a, 1H), 10,40 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H).
MS (ESI) [M-H]- = 194,1
Una mezcla de reacción de 8-cloroquinolina-2,4-diol (1,5 g, 7,67 mmoles, 1 eq.) en POCl3 (7,1 ml, 76,7 mmoles, 10 eq.) se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se añadió lentamente agua. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua, y se secó a presión reducida en un desecador para dar 2,4,8-tricloroquinolina (1,6 g, 90%).
1H RMN (300 MHz, DMSO) 58,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
Una mezcla de reacción de 2,4,8-tricloroquinolina (1 g, 4,30 mmoles, 1 eq.), 2-amino-4-trifluorometilpiridina (768 mg, 4,73 mmoles, 1,1 eq.), Pd(OAc)2 (19 mg, 0,09 mmoles, 2% en moles), XantPhos (50 mg, 0,09 mmoles, 2% en moles) y Cs2COa (3,9 g, 12,04 mmoles, 2,8 eq.) en f-BuOH (17,2 ml) se calentó a 90°C durante 2 días. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar (4,8-dicloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (13) (588 mg, 38%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 59,40 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
MS (ESI) [M+H]+ = 358,1
Una mezcla de reacción de (4,8-dicloro-quinolin-2-il)-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (200 mg, 0,54 mmoles, 1 eq.), 3-(piperidin-1 -il)propan-1 -amina (94 ^l, 0,59 mmoles, 1,1 eq.), Cul (10 mg, 0,05 mmoles, 0,1 eq.), L-prolina (9 mg, 0,11 mmoles, 0,2 eq.), carbonato de potasio (148 mg, 1,01 mmoles, 2 eq.) en DMSO (1,4 ml) se agitó a 90°C durante 24 horas en una atmósfera inerte de argón. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Tras la decantación, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 8-cloro-Aí4-(3-piperidin-1 -il-propil)-W®-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-quinolina-2,4-diamina (9) (48 mg, 7%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 59,55 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,43 (m, 4H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 4H), 1,65 - 1,54 (m, 2H).
13C RMN (75 MHz, CDCla) 5 154,9, 154,0, 152,3, 148,5, 144,2, 132,2, 129,7, 121,7, 119,7, 118,4, 112,4, 109,8, 88,0, 59,6, 55,1,44,9, 26,1,24,4, 23,4.
MS (ESI) [M+H]+ = 464,2
Ejemplo 2: 2-W-(8-cloroqu¡nol¡n-2-¡l)-5-W-[3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)prop¡l]-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2,5-d¡am¡na; compuesto (22)
Una mezcla de reacción de 2,8-dicloroquinolina (198 mg, 1,0 mmoles, 1 eq.), 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (241 mg, 1,0 mmoles, 1 eq.), Pd(OAc)2 (4,5 mg, 0,02 mmoles, 2% en moles), XantPhos (11,6 mg, 0,02 mmoles, 2% en moles) y Cs2CO3 (782 mg, 2,4 mmoles, 2,4 eq.) en f-BuOH (4 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 70 minutos. T ras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar W-[5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-8-cloroquinolin-2-amina (21) (300 mg, 75%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 59,71 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
MS (ESI) [M+H]+ = 403,7
Una mezcla de reacción de W-[5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-8-cloroquinolin-2-amina (101 mg, 0,250 mmoles, 1 eq.), 3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 -amina (64 pl, 0,375 mmoles, 1,5 eq.), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,030 mmoles, 12% en moles), XantPhos (43,4 mg, 0,075 mmoles, 30% en moles) y ferc-butóxido de sodio (72 mg, 0,75 mmoles, 3 eq.) en una mezcla de dioxano (1 ml)/DMF (0,1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 70 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-W-(8-cloroquinolin-2-il)-5-W-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]-4-(trifluorometil)piridin-2,5-diamina (22) (52 mg, 43%).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 59,39 (s, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 2H), 7,82 (s a, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,34 - 3,22 (m, 2H), 2,80 - 2,44 (m, 10H), 2,37 (s, 3H), 1,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
MS (ESI) [M+H]+ = 479,0
Ejemplo 3: 8-cloro-W-met¡l-W-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)qu¡nol¡n-2-am¡na; compuesto (28)
La 8-cloro-W-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina, es decir, el compuesto (24), se sintetizó como en el documento WO2010/143169, en el ejemplo 5.
Una mezcla de reacción de 8-cloro-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina (24) (340 mg, 1,0 mmoles, 1 eq.), fercbutóxido de potasio (124 mg, 1,1 mmoles, 1,1 eq.) y yodometano (69 pl, 1,1 mmoles, 1,1 eq.), en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 8-cloro-W-metil-A/-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina (28) (247 mg, 70%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 4H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).
MS (ESI) [M+H]+ = 353,1
Ejemplo 4: 8-cloro-W-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)prop¡l)-W-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)qu¡nol¡n-2-am¡na; compuesto (30)
La 8-cloro-W-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina, es decir, el compuesto (24), se sintetizó como en el documento WO2010/143169, en el ejemplo 5.
Una mezcla de reacción de 8-cloro-A/-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina (24) (500 mg, 1,47 mmoles, 1 eq.) y NaH (177 mg, 4,43 mmoles, 3 eq.) en DMF anhidra (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una mezcla de reacción de hidrocloruro de 1-(3-cloropropil)piperidina (292 mg, 1,47 mmoles, 1 eq.), KI (245 mg, 1,47 mmoles, 1 eq.) y Et3N (205 pl, 1,47 mmoles, 1 eq.) en DMF anhidro (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera inerte de argón. Después, la quinolina activada se añadió a la cadena de piperidina, y la mezcla de reacción resultante se agitó a 90°C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 8-cloro-W-(3-(piperidin-1-il)propil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina (30) (472 mg, 69%).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,73 - 7,63 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 2,52 - 2,33 (m, 6H), 2,11 - 1,97 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 4H), 1,45 (s, 2H).
13C RMN (75 MHz, CDCls) 5156,5, 147,3, 144,1, 143,5, 137,1, 130,8, 129,7, 129,1, 126,4, 124,7, 122,7, 122,4, 118,9 (t, J = 222 Hz), 112,5, 56,9, 54,5, 49,6, 25,6, 24,6, 24,3.
MS (ESI) [M+H]+ = 464,4
Ejemplo 5: 8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolina; compuesto (46)
Una mezcla de reacción de 2,8-dicloroquinolina (79 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.), 2-hidroxi-4-(trifluorometil)piridina (65 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.), Cul (76 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.) y Cs2CO3 (391 mg, 1,2 mmoles, 3 eq.) en DMF (6 ml) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 50 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción. Los sólidos no disueltos se filtraron a través de celite, y el filtrado resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 8-cloro-2-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}quinolina (46) (68 mg, 52%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCls) 5161,6, 151,2, 143,4, 142,3, 138,7, 138,2, 137,4, 133,4, 130,6, 129,1, 127,6, 126,7, 120,2, 119,7, 102,3.
MS (ESI) [M+H]+ = 325,1
Ejemplo 6: 8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolina; compuesto (48)
Una mezcla de reacción de 2,8-dicloroquinolina (2x 79 mg, 2x 0,4 mmoles, 1 eq.), 4-(trifluorometoxi)fenol (2x 52 j l , 2x 0,4 mmoles, 1 eq.), Cul (2x 76 mg, 2x 0,4 mmoles, 1 eq.) y Cs2CO3 (2x 391 mg, 2x 1,2 mmoles, 3 eq.) en DMF (2x 6 ml) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 50 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción. Los sólidos no disueltos se filtraron a través de celite, y el filtrado resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una disolución acuosa saturada de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 8-cloro-2-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]quinolina 48 (212 mg, 78%).
1H RMN (300 MHz, CDCls) 58,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCls) 5161,5, 151,9, 145,9, 142,7, 140,5, 132,0, 130,3, 127,0, 126,4, 125,1, 122,8, 122,2, 119,0 (t, J = 255 Hz), 113,6.
MS (ESI) [M+H]+ = 340,1
Las estructuras de otros compuestos de la invención se han confirmado por espectros de RMN.
Tabla II
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Datos farmacológicos
Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia, y en particular para la prevención de enfermedades inflamatorias.
Ejemplo 7: Modulación de la expresión de miR-124 por derivados de quinolina en un modelo in vivo de enfermedad inflamatoria intestinal
A. Material y métodos
Estudios ex vivo
Extracción de PBMC utilizando un gradiente de FICOLL™
Para este fin, se han aislado células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos mediante centrifugación en un gradiente de FICOLL™ según los protocolos estándar.
Brevemente, se vierten 60-70 ml de capa leucocitaria en un matraz de 175 cm2, y el volumen se ajusta a 300 ml utilizando PBS para obtener una dilución de alrededor de 5 veces la capa leucocitaria. Después, se añaden 38 ml de capa leucocitaria diluida a tubos Falcon™ de 50 ml que contienen 12 ml de FICOLL™ (Histopack-1077) a temperatura ambiente. La preparación se centrifuga durante 30 minutos a 515 rcf a temperatura ambiente. El anillo de linfocitos se recupera del tubo Falcon™ con una pipeta de transferencia (Pastette®), y entonces se lava con PBS usando centrifugación durante 10 minutos a 290 rcf y a temperatura ambiente hasta que el sobrenadante se vuelve transparente.
A continuación, las células se resuspenden a 37°C hasta una densidad de 1,5 x 106 células/ml en medio RPMI Glutamax (Life Technologies Ref 61870-010) suplementado con 10% de suero fetal bovino (FCS) (Thermo Fischer Ref SV30160.03) y sin activación. Las células se incuban durante 48 horas a 37°C en 5% de CO2.
Tratamiento de células con moléculas identificadas
Para la identificación, se usan placas de seis pocillos. Dentro de cada pocillo, que comprende 3.106 células/4 ml de RPMI suplementado con suero fetal de ternera al 10% y 40 U/ml de IL-2 (Peprotech Ref 200-02), se añaden las moléculas identificadas. Se añade DMSO al 100% (4 gl) al pocillo, y se ensaya como control negativo.
Cada condición ensayada se configura como se describe a continuación, y el volumen final correspondiente se ajusta en consecuencia en el pocillo:
1) Derivados de quinolina en 100% de DMSO -(5 gM y volumen final 4 gl)
2) Medicamentos antirretrovirales: Maraviroc, Efavirenz, Darunavir, AZT (10 gM para todos - volumen final 4 gl). Los pocillos se incuban durante tres días a 37°C en 5% de CO2. El medio (Día 3) se cambia según los protocolos estándar. Brevemente, las placas se centrifugan a 290 rcf durante 5 minutos, y se eliminan 3 ml de sobrenadante. A continuación, se añaden 3 ml de RPMI suplementado con suero fetal de ternera al 10% y 40 U/ml de IL-2 con 3 pl de una disolución madre de la molécula identificada a 5 mM en DMSO al 100%, o 3 pl de DMSO al 100% como control negativo.
Extracción de los miARN (Día 6)
Las células se recuperan en tubos Falcon™ de 15 ml, se centrifugan a 290 rcf durante 5 minutos, y entonces se lavan en 10 ml de PBS y se centrifugan posteriormente a 290 rcf durante 5 minutos. A continuación, las células se resuspenden en 1 ml de PBS y se cuentan.
Se recuperan 6x106 células y se centrifugan a 290 rcf durante 5 minutos. El pelete celular se lisa en 300 pl de amortiguador de lisis ML del kit de extracción de miARN Macherey Nagel Nucleospin® (Macherey Nagel Ref 740971), y se almacenó posteriormente a -20°C.
Se añaden 5 pl de 2x108 copias/pl de control de adición (Ce_miR-39 de QIAGEN© - referencia 219610 de SEQ ID N°6) para cada muestra. La extracción de miARN se logra utilizando el protocolo del kit de extracción de miARN Macherey Nagel Nucleospin®, usando un volumen de elución para los ARN de 50 pl y para los miARN de 30 pl, y se almacena posteriormente a -20°C.
Transcripción inversa de los miARN (Día 6)
Se sigue la etapa de transcripción inversa para 12 pl de miARN usando el kit de transcripción inversa (RT) miScript RT II de QIAGEN©, usando el amortiguador miScript HiSpec, y se almacenado posteriormente a -20°C.
PCR cuantitativa de los miARN (Día 6)
La etapa de PCR cuantitativa se logra usando el kit de PCR QIAGEN© miScript SYBR® Green y los ensayos de cebadores miScript, según el protocolo del fabricante.
Composición de la mezcla de reacción miScript para placas de 384 pocillos:
Mezcla pl/reacción
SYBR® Green Mix 2X 5
Cebador universal 10X 1
Ensayo de cebador 10X 1
H2O 2
Volumen total de mezcla: 9
ADNc molde en H2O (*) 1
Volumen final: 10
(*) ADNc preparado con el kit de RT miScript II
La reacción se repite por triplicado en una placa de 384 pocillos según el protocolo del fabricante en un sistema de PCR en tiempo real LightCycler® 380 de Roche. Las condiciones de ciclado también se ajustan según el protocolo del fabricante:
Etapa Tiempo Temperatura
Etapa de activación inicial 15 min 95°C
Ciclado de 3 etapas:
Desnaturalización 15 s 94°C
Hibridación 30 s 55°C
Alargamiento 30 s 70°C
Número de ciclos 40 ciclos
La cuantificación relativa de qPCR es conocida en la técnica, y se detalla más adelante.
Cuantificación relativa
A partir de una dilución al 1/10° en H2O para la qPCR de miR-124 (Hs_miR-124a), o al 1/100° para la qPCR de genes de referencia/constitutivos (Hs_miR-26a y Hs_miR-191, utilizando ensayos de cebadores miScript (Hs_miR-124a, Hs_miR-26a y Hs_miR-191, o QIAGEN© -referencias ms00006622, ms00029239 y ms00003682).
El análisis se realiza utilizando modelos de cuantificación relativa sin corrección de eficiencia (2-ññCp), usando el promedio de los valores de los puntos de cruce (Cp) de los triplicados de miR-124 y el promedio del promedio de los triplicados de miR-26a y miR-191.
B. Resultados
Se evaluó un conjunto de donantes (1 a 7 donantes ensayados para cada compuesto) en presencia de diferentes compuestos de fórmula (I).
Usando el protocolo descrito anteriormente, se evaluó el número de veces medio de cambio (en comparación con DMSO) en la expresión de miR-124 con diferentes donantes (1 a 7) mediante cuantificación relativa, y se presenta en la Tabla III a continuación:
Tabla III
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
De este modo, la evidencia experimental muestra que los derivados de quinolina de fórmula (I) mencionados anteriormente aumentan los niveles de expresión de miR-124 en las PBMC, en comparación con un valor de referencia establecido en las PBMC no tratadas.
En contraste, ninguno de los antirretrovirales conocidos (Maraviroc, Effavirenz, Darunavir, o AZT) tiene un efecto significativo sobre la sobreexpresión de miR-124 en las PBMC de cuatro donantes.
Ejemplo 8: Efecto de los derivados de la quinolina en el modelo de co litis inducida por (DSS-)
A. Material y Métodos
Modelos de ratón
Modelo de DSS
Un modelo de ratón de enfermedad inflamatoria intestinal comúnmente utilizado es el modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS-). Los cambios histológicos típicos de la colitis aguda por DSS son el agotamiento de la mucina, la degeneración epitelial, y la eventual destrucción de la barrera mucosal, que conduce a la inflamación y la colitis.
Tres grupos de ratones C57BL/6 de 6 semanas de edad (8 ratones cada uno) recibieron administración de DSS en el agua de bebida (2,5%) durante 9 días (Figuras 1-2). La pérdida de peso y el consumo de agua se midieron todos los días. Este último se determinó midiendo la pérdida de volumen del agua potable en los respectivos dispositivos. Los ratones se trataron por sonda con 200 ul de 0,5 MC solo (grupo DSS+ MC) o junto con 40 mg/kg del compuesto 24 (grupo DSS MC 24). En el momento en el que los ratones de control han perdido hasta el 20% de su peso (DSS), el tratamiento con DSS se detiene y se sustituye por agua potable. Los otros tratamientos se continuaron durante 21 días.
T res grupos de ratones C57BL/6 de 16 semanas de edad (7 ratones cada uno) recibieron DSS al 2,5% en agua potable (Figura 3). Los ratones se trataron por sonda con 200 ul de 0,5 MC solo (grupo DSS+ MC) o junto con 40 mg/kg del compuesto 24 (grupo DSS MC 24). Los ratones se trataron con DSS durante 6 días, y en el momento en el que los ratones de control habían perdido hasta el 15% de su peso (DSS), todos los ratones se sacrificaron y se tomaron muestras de colon para análisis adicionales.
Los cólones se midieron con una regla, y para el análisis histológico, todo el colon se preparó según el procedimiento del rollo suizo (Whittem et al.; “Murine Colitis Modeling using Dextran Sulfate Sodium (DSS)”, J Vis Exp 2010 (35) 1652), fijado con formaldehído y embebido en parafina. Secciones de 4 pm se desparafinizaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina, y se analizaron para determinar el tamaño de la lesión y otras alteraciones. (Figuras 4-6). Comparamos ratones no tratados y tratados durante el ciclo de DSS con derivados de quinolina suspendidos en metilcelulosa, o con metilcelulosa (MC) solamente. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de Mann-Whitney, el asterisco indica una diferencia significativa (p<0,5), dos asteriscos indican una diferencia muy significativa (p<0,05)
B. Resultados
Los resultados que se presentan se han establecido usando el compuesto derivado de quinolina (24), cuya estructura se representa a continuación como referencia:
Figure imgf000043_0001
Después de 5 días de administración de DSS, los ratones tratados con el derivado de quinolina manifestaron una pérdida de peso de menos del 1% en promedio en contraste con los ratones de MC o no tratados, que mostraron una pérdida de peso entre 10% y 20% (Figuras 1 y 2).
En particular, notamos un mayor consumo de agua de los ratones tratados con el fármaco, lo que refleja el efecto amortiguador de la enfermedad de los derivados de quinolina. El tratamiento con derivados de quinolina también controló significativamente la pérdida de peso en ratones durante la segunda administración de DSS, lo que indica que los ratones no dejan de responder, y que los derivados de quinolina son adecuados para la administración repetitiva. Después de un ciclo de DSS, la longitud del colon en los ratones tratados con derivados de quinolina (6,4 cm /- 0,6 cm) fue significativamente mayor en comparación con los ratones tratados solo con MC (5,9 cm /- 0,8 cm) y los no tratados (5,8 cm /- 0,8 cm) (Figura 3). Esta diferencia fue aún más pronunciada en los ratones que recibieron dos ciclos de DSS; la longitud del colon en los ratones tratados con derivados de quinolina (5,7 cm /- 0,9 cm) fue significativamente mayor en comparación con los ratones tratados solo con MC (4,3 cm /- 0,5 cm) y los ratones no tratados (4,4 cm /- 0,4 cm) (Figura 3). Los ratones de las diferentes cohortes desarrollaron un número comparable de lesiones (Figura 4), pero el tamaño promedio del área de la lesión fue notablemente menor en los ratones tratados con derivados de quinolina, es decir, 2,1 mm2 frente a 8,4 mm2 en ratones tratados solo con MC (Figura 5). Esta diferencia se mantuvo en ratones expuestos a dos ciclos de DSS (3,8 mm2 frente a 12,2 mm2).
Finalmente, observamos una disminución de las alteraciones en los órganos linfoides, tal como placas de Peyer, después de dos ciclos de DSS, lo que sugiere que el tratamiento con derivados de quinolina modula las respuestas inmunitarias.
Ejemplo 9: Efecto de los derivados de quinolina en el modelo de artritis inducida por colágeno
A. Material y métodos
Modelos de ratón
Modelo de artritis inducida por colágeno:
Grupos de ratones DBA/1 de 9 a -10 semanas de edad se inmunizaron por vía intradérmica con colágeno bovino tipo II, emulsionado en una proporción 1:1 con adyuvante completo de Freund. Los ratones se expusieron 21 días después de la primera inmunización, y se evaluó la aparición fenotípica de artritis monitorizando cada dos días el grosor de cada pata trasera. El grosor de la articulación del tobillo se midió con un pie de rey de dial (0 a 10 mm) utilizando un calibre de grosores. Los ratones se trataron diariamente durante dos semanas con candidatos derivados de quinolina suspendidos en metilcelulosa, o con metilcelulosa (MC) solamente, y entonces se monitorizó el desarrollo de la enfermedad. El análisis estadístico se realizó usando la prueba de Mann-Whitney; el asterisco indica una diferencia significativa (p<0,5).
B. Resultados
Solo uno de cada diez ratones tratados con el compuesto derivado de quinolina ensayado (24) mostró signos de inflamación (en comparación, 8 de cada 10 ratones tratados con MC desarrollaron la enfermedad). Los ratones tratados con derivados de quinolina mostraron una disminución significativa de la hinchazón, en comparación con los ratones tratados solo con MC (1,9 mm frente a alrededor de 2,2 mm) (Figura 6).
Por lo tanto, el resultado de los ensayos realizados sobre los compuestos descritos en la presente invención muestran que dichos compuestos pueden ser útiles para tratar y/o prevenir enfermedades inflamatorias como se describe más arriba.
Para este fin, se puede administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto a un individuo que padezca enfermedades inflamatorias.
De este modo, un compuesto según la presente invención puede implementarse dentro de una composición farmacéutica, que puede contener una cantidad eficaz de dicho compuesto y uno o más excipientes farmacéuticos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000046_0001
    en la que:
    Z es C o N,
    V es C o N,
    Figure imgf000046_0002
    significa un anillo aromático en el que V es C o N, y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridina, piridazina, pirimidina o pirazina,
    R representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, y un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo trifluorometoxi y un grupo amino.
    Q es N u O, siempre que R” no exista cuando Q es O,
    R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, Li+, Na+, K+, N+(Ra)4, o un grupo bencilo, Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C5) o un cicloalquilo (C3-C6),
    n es 1,2 o 3,
    n’ es 1,2 o 3,
    R’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo -O-P(=O)-(OR3)(OR4), o un grupo
    Figure imgf000046_0003
    en el que A es O o NH, m es 2 o 3, y X1 es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R’ sea un grupo de este tipo, n’ sea 1 o 2, y cuando n’ sea 2, el otro grupo R’ sea diferente de dicho grupo; o alternativamente, R’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente un átomo de flúor o cloro, un grupo metilo, o un grupo
    Figure imgf000046_0004
    en el que A es O o NH, m es 2, y Xi es O, CH2 o N-CH3 , siempre que cuando R’ sea un grupo de este tipo, n’ sea 1 o 2, y cuando n’ sea 2, el otro grupo R’ sea diferente de dicho grupo,
    R” es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4), o un grupo
    Figure imgf000047_0001
    en el que m es 2 o 3 y Xi es O, CH2 o N-CH3 , o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, en el que dicha enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, bronquitis, asma, e inflamación asociada con carcinoma de colon.
    2. Un compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que Q es N.
    3. Un compuesto para uso según la reivindicación 1 o 2, seleccionado de
    Figure imgf000047_0003
    en el que R, R’, R”, n y n’ son como se define en la reivindicación 1.
    4. Un compuesto para uso según la reivindicación anterior, seleccionado de
    Figure imgf000047_0002
    en el que R, R’, R”, n y n’ son como se define en la reivindicación 1.
    5. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (24)
    Figure imgf000048_0001
    y la enfermedad inflamatoria es Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
    6. Un compuesto de fórmula (24)
    Figure imgf000048_0002
    para uso en el tratamiento de Artritis Reumatoide.
    7. Un compuesto de fórmula (Id):
    Figure imgf000048_0003
    en el que R, R’, n y n’ son como se define en la reivindicación 1.
    8. Un compuesto de fórmula (Ie)
    Figure imgf000048_0004
    en el que R, R’, n y n’ son como se define en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria, en el que dicha enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, bronquitis, asma, e inflamación asociada con carcinoma de colon.
    9. Un compuesto seleccionado de una lista que consiste en:
    • (8) 8-cloro-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    • (9) 8-cloro-W4-(3-(piperidin-1-il)propil)-W?-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
    • (10) 8-cloro-W-metil-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    • (11) 8-cloro-W4-(2-morfolinoetil)-W?-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2,4-diamina
    (13) 4,8-dicloro-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    (14) 8-cloro-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    (15) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (16) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-W-(3-morfolinopropil)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina (17) 8-cloro-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    (18) 8-cloro-6-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    (19) 8-cloro-6-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-W-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    (20) 8-cloro-W-(3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
    (21) W-(5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
    (22) W2-(8-cloroquinolin-2-il)-A/5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-4-(trifluorometil)piridin-2,5-diamina (28) 8-cloro-W-metil-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (29) 8-cloro-5-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (30) 8-cloro-W-(3-(piperidin-1-il)propil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (31) 8-cloro-W-(2-morfolinoetil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (32) 8-cloro-W-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (33) 8-cloro-W-(4-morfolinobutil)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (34) 8-cloro-W4-(3-(piperidin-1-il)propil)-A/2-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2,4-diamina
    (35) 4,8-dicloro-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (36) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-W-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (37) Wr-(4,8-dicloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
    (38) 4,8-dicloro-A/-(2-morfolinoetil)-A/-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (39) 8-cloro-6-(2-morfolinoetoxi)-A/-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (40) 8-cloro-Ws-(2-morfolinoetil)-W4-(3-(piperidin-1-il)propil)-A/s-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2,4-diamina (41) 8-cloro-W-(2-morfolinoetil)-W-(2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (42) Wr-(8-cloroquinolin-2-il)-Wr-(2-morfolinoetil)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
    (43) 8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)-A/-(2-morfolinoetil)-A/-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
    (44) Wr-(8-cloro-5-(2-morfolinoetoxi)quinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
    (46) 8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolina
    (47) 4-(2-((8-cloro-2-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
    (48) 8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolina
    (49) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-6-il)oxi)etil)morfolina
    (50) 4-(2-((8-cloro-2-(4-(trifluorometoxi)fenoxi)quinolin-5-il)oxi)etil)morfolina
    (51) éster mono-[8-cloro-2-(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-quinolin-6-ílico] del ácido fosfórico
    (52) éster mono-[2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-5-trifluorometoxi-fenílico] del ácido fosfórico
    (53) éster mono-[8-cloro-2-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-quinolin-6-ílico] del ácido fosfórico
    • y sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente seleccionados de los compuestos (8), (9); (10); (11); (30); (46); (47); (48); (49) y (50) como se define anteriormente o una de sus sales farmacéuticas.
    10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento, reducción de la probabilidad de desarrollar, o retraso de la aparición de dicha enfermedad inflamatoria.
    11. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha enfermedad inflamatoria se selecciona de la lista que consiste en: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa, Esclerosis Múltiple, osteoartritis, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, bronquitis, e inflamación asociada con carcinoma de colon, y en particular de: Enfermedad Inflamatoria Intestinal, enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerosa y Esclerosis Múltiple, y aún más particularmente de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Esclerosis Múltiple.
    12. Un compuesto (Id) como se define en la reivindicación 7, o uno de los compuestos seleccionados de los compuestos (8), (9), (10), (11), (44), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), o sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
    13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (Id) como se define en la reivindicación 7, o uno de los compuestos seleccionados de los compuestos (8), (9), (10), (11), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (4 4 ), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52) y (53), y más particularmente uno de los compuestos (8), (9); (10); (11); (3 0 ); (46); (47); (48); (49) y (50) como se define en la reivindicación 9.
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