ES2913218T3 - Métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano - Google Patents
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Abstract
Un método para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano, que comprende: obtener una solución que comprende un disolvente etéreo y un hidruro de aluminio; añadir dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución para producir 2,4-dimetoxifenilfosfina, en el que la solución tiene una temperatura de más de -20°C a 50°C durante todo el método; y hacer reaccionar la 2,4-dimetoxifenilfosfina con una mezcla ácida que comprende dionas para producir 1,3,5,7- tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantanos.
Description
DESCRIPCIÓN
Métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano
Antecedentes
Campo
La presente memoria descriptiva generalmente se refiere a un proceso para sintetizar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantanos, y particularmente se dirige a procesos de tres pasos para sintetizar 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano.
Antecedentes técnicos
El 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano tiene usos potenciales como ligando comercial en la catálisis con metales de transición. Por ejemplo, el 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano se puede utilizar como ayuda en las reacciones de acoplamiento cruzado de Heck, Suzuki y Sonogashira. En particular, el 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano puede usarse para preparar varios catalizadores para tales reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, como, por ejemplo, un catalizador de telomerización de butadieno.
El documento WO-A-2016/164258 se refiere a composiciones catalíticas que se preparan poniendo en contacto una fuente de paladio y 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano y un compuesto de metoxioctadieno, en un alcohol alifático primario, en condiciones adecuadas, incluida una relación de equivalentes de paladio a equivalentes de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano que van desde más de 1:1 a 1:1,3. El resultado es un complejo de paladio, un ligando de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano y un ligando seleccionado de un ligando de metoxioctadieno, un ligando de octadienilo o un octadienilo protonado.
Desafortunadamente, los métodos tradicionales para preparar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano comprenden materiales costosos, inflamables y tóxicos. En consecuencia, existe la necesidad de métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano que no incluyan estos materiales costosos, inflamables y tóxicos.
Compendio
Según una realización, un método para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano, comprende: obtener una solución que comprende un disolvente etéreo y un hidruro de aluminio; añadir dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución para producir 2,4-dimetoxifenilfosfina; hacer reaccionar la 2,4-dimetoxifenilfosfina con una mezcla ácida que comprende dionas, incluidas, pero no limitadas a 2,4-pentanodiona (acetilacetona) para producir 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano. La solución tiene una temperatura de más de -20°C a 50°C durante todo el método.
Las características y ventajas adicionales se expondrán en la descripción detallada que sigue, y en parte serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de esa descripción o se reconocerán poniendo en práctica las realizaciones descritas en el presente documento, incluida la descripción detallada que sigue y las reivindicaciones.
Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada describen diversas realizaciones y pretenden proporcionar una visión general o marco para comprender la naturaleza y el carácter del objeto reivindicado. Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar una mayor comprensión de las diversas realizaciones, y se incorporan y constituyen una parte de esta memoria.
Descripción detallada
Las abreviaturas comunes se enumeran a continuación:
AcOH: ácido acético; PPTS: p-toluensulfonato de piridinio; PTSA: ácido p-toluensulfónico; F3CCO2H: ácido trifluoroacético; BF3OEt2 : dietil eterato de trifluoruro de boro; TiCU: tetracloruro de titanio; InBr3 : bromuro de indio (III); EtOH: etanol; PH3 : fosfina; HCl: ácido clorhídrico; Pd(PPh3)4 : tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0); K2CO3 : carbonato de potasio; ZnCb: cloruro de zinc; PCh: cloruro de fósforo; MeCOCH2COMe: acetilacetona; MeSO3H: ácido metanosulfónico; H2SO4 : ácido sulfúrico; THF: tetrahidrofurano; Et2O: éter dietílico; LiAlH4 : hidruro de litio y aluminio; PhMe: tolueno; NaOH: hidróxido de sodio; NaSO4 : sulfato de sodio; BF3 : trifluoruro de boro; BCh: tricloruro de boro; M: molar; min: minutos; equiv o eq.: equivalencia; mmol: milimolar; y ml: mililitro.
Una forma convencional de producir 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano se muestra en el siguiente esquema de reacción:
Como se muestra arriba, esta síntesis es un proceso de dos pasos. En el primer paso, la acetilacetona se hace reaccionar con ácido clorhídrico acuoso y gas fosfina a temperatura ambiente para formar 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano. En el segundo paso, el 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano se hace reaccionar con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), carbonato de potasio y bromuro de 2,4-metoxifenilo, en xilenos a 110°C para producir 1.3.5.7- tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano. Aunque esta reacción comprende solo dos pasos, el primero de los cuales se lleva a cabo a temperatura ambiente, el uso de gas fosfina en el primer paso es problemático. Es decir, el gas fosfina es costoso, inflamable y tóxico. En consecuencia, no se prefiere esta ruta sintética. Otros procesos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano incluyen igualmente componentes que no son deseables por motivos económicos o de seguridad. Sin embargo, los métodos para formar 1.3.5.7- tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano según las realizaciones divulgadas y descritas en el presente documento usan reacciones que no incluyen tales componentes químicos problemáticos.
Los métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano de las realizaciones divulgadas y descritas en el presente documento comprenden tres pasos. Aunque el método para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano descrito en las realizaciones descritas en el presente documento comprende tres pasos, que es uno más que el método de dos pasos descrito anteriormente, los métodos de tres pasos según las realizaciones no usan gas fosfina u otros productos químicos tóxicos e inflamables similares. Por lo tanto, aunque está implicado un paso adicional en los métodos descritos en una o más realizaciones, en muchos casos es preferible el método de tres pasos descrito. Debe entenderse que los métodos divulgados y descritos en el presente documento no se limitan a los tres pasos anteriores, y se pueden agregar otros pasos, o uno o más de los tres pasos anteriores se pueden repetir según sea necesario o se desee.
Las realizaciones del método de tres pasos generalmente comprenden los tres pasos siguientes: (1) se obtiene dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina; (2) la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina se convierte en 2,4-dimetoxifenilfosfina; y (3) la 2,4-dimetoxifenilfosfina se convierte en 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano. Cada uno de los tres pasos se describirá en detalle a continuación. Debe entenderse que la numeración de los pasos usados arriba y abajo se hace por conveniencia y no limita los métodos descritos en el presente documento a solo tres pasos o cualquier secuencia limitante de pasos.
Como se mencionó anteriormente, el primer paso comprende la obtención de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. Se conocen métodos para formar dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina y, en diversas realizaciones, se puede usar cualquier método adecuado para obtener la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. Sin embargo, en una o más realizaciones, la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina se forma convirtiendo 1,3-dimetoxibenceno en la (2,4-dimetoxifenil)diclorofosfina. El 1,3-dimetoxibenceno puede, en algunas realizaciones, hacerse reaccionar con tricloruro de fósforo y otro cloruro metálico para formar la (2,4-dimetoxifenil)diclorofosfina. Tales cloruros metálicos pueden incluir, por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de estaño (II) o (IV), cloruro de titanio (IV), dicloruro de zinc, complejos de cloruro de cromo, dicloruro de manganeso, complejos de cloruro de molibdeno, cloruro de bismuto (III), cloruro de hierro (II) o (III), cloruro de cobalto (II) o (III) y cloruro de níquel (I), (II) o (IV). En algunas realizaciones, el cloruro metálico está presente en una cantidad de 0,01 equivalentes (eq) a 0,5 eq, tal como de 0,05 eq a 0,07 eq, o aproximadamente 0,06 eq con respecto al 1,3-dimetoxibenceno. En una o más realizaciones, el tricloruro de fósforo está presente en una cantidad de 2,00 eq a 8,00 eq, tal como de 3,00 eq a 7,00 eq, de 4,00 eq a 6,00 eq, o aproximadamente 5,00 eq. En algunas realizaciones, el 1,3-dimetoxibenceno está presente en cantidades de 0,70 eq a 1,30 eq, como de 0,80 eq a 1,20 eq, de 0,90 eq a 1,10 eq, o aproximadamente 1,00 eq. La temperatura a la que se produce esta reacción puede ser, en una o más realizaciones, de 60°C a 120°C, tal como de 85°C a 115°C, de 90°C a 110°C, de 95°C a 105°C, o aproximadamente 100°C. La duración de la reacción es de 10 horas a 20 horas, tal como de 11 horas a 19 horas, de 12 horas a 18 horas, de 13 horas a 17 horas, de 14 horas a 16 horas o aproximadamente 15 horas.
Una reacción ejemplar, según algunas realizaciones, para obtener dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a partir de 1,3-dimetoxibenceno es la siguiente:
En esta ecuación ejemplar, se hace reaccionar 1,3-dimetoxibenceno con dicloruro de zinc y tricloruro de fósforo a 100°C para producir la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. El 1,3-dimetoxibenceno usado en la reacción anterior se puede obtener de cualquier manera adecuada y/o mediante cualquier método adecuado. Debe entenderse que la ruta de reacción anterior es un método posible para obtener dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina y es solo un ejemplo.
El segundo paso del método para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano según las realizaciones comprende convertir la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina. Este paso comprende dos sub-pasos que, en las realizaciones, se llevan a cabo en un orden específico para reducir la probabilidad de fabricar y/o proliferar productos o subproductos no deseados. El primer sub-paso es obtener una solución que comprende un disolvente etéreo (es decir, un disolvente que comprende uno o más componentes de éter) y un hidruro de aluminio. El segundo sub-paso es agregar la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución que comprende el disolvente etéreo y el hidruro de aluminio. Si estos sub-pasos se realizan en orden inverso - es decir, añadiendo el disolvente etéreo y el hidruro de aluminio a la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina - se forma un producto o subproducto de pentafosfina indeseable. Además del disolvente etéreo y el hidruro de aluminio, en varias realizaciones, también se puede usar un disolvente de hidrocarburo no polar. El disolvente de hidrocarburo no polar puede agregarse en algunas realizaciones a la solución de disolvente etéreo e hidruro de aluminio, pero en otras realizaciones el disolvente de hidrocarburo no polar puede agregarse a la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina para crear una solución. En otras realizaciones más, el disolvente de hidrocarburo no polar se puede añadir tanto a la solución de disolvente etéreo e hidruro de aluminio como a la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. El hidruro de aluminio usado en el paso dos es un líquido o se distribuye como una solución, por lo tanto, en las realizaciones se mezclará fácilmente con el disolvente de hidrocarburo no polar, cuando los componentes se mezclen entre sí. En consecuencia, la reactividad del hidruro de aluminio se puede controlar cuidadosamente mezclándolo con un disolvente no polar.
El hidruro de aluminio, en una o más realizaciones, es un hidruro de aluminio alcalino o un hidruro de organoaluminio. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el hidruro de aluminio se puede seleccionar del grupo que consiste en hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de potasio y aluminio, hidruro de rubidio y aluminio, hidruro de cesio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), vitruro de sodio (Red-Al), alano, hidruro de tri-tercbutoxialuminio y litio y mezclas de los mismos. En una o más realizaciones, el hidruro de aluminio es hidruro de litio y aluminio.
En diversas realizaciones, el disolvente etéreo se puede seleccionar del grupo que consiste en ciclopentil metil éter, diterc-butil éter, dietil éter, dietilenglicol dietil éter, diglima, diisopropil éter, difenil éter, dimetoxietano, 1,4-dioxano, etil tercbutil éter, metoxietano, 2-(2-metoxietoxi)etanol, metil terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, N-metilmorfolina, tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano y mezclas de los mismos. En una o más realizaciones, el disolvente etéreo es tetrahidrofurano.
En algunas realizaciones, el disolvente de hidrocarburo no polar se selecciona del grupo que consiste en benceno, pentano, octano, ciclooctano, metilciclohexano, hexano, ciclohexano, tolueno, heptano y mezclas de los mismos. En una o más realizaciones, el disolvente de hidrocarburo no polar es tolueno.
La cantidad de hidruro de aluminio utilizada en el segundo paso de los métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano descritos en el presente documento es, en algunas realizaciones, de 0,40 eq a 0,80 eq, tal como de 0,50 eq a 0,70 eq, o aproximadamente 0,50 eq, con respecto a la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. La cantidad de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina utilizada en el segundo paso es de 0,70 eq a 1,30 eq, tal como de 0,80 eq a 1,20 eq, de 0,90 eq a 1,10 eq, o aproximadamente 1,00 eq.
La conversión de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina se lleva a cabo a temperaturas superiores a -20°C a 50°C durante todo el método, tal como de -15°C a 45°C durante todo el método, de -10°C a 40°C durante todo el método, de -5°C a 35°C durante todo el método, de 0°C a 30°C durante todo el método, de 5°C a 25°C durante todo el método, o de 10°C a 20°C durante todo el método. En otras realizaciones, la conversión de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina se lleva a cabo a temperaturas superiores a 0°C a 25°C durante todo el método, tal como de 5°C a 20°C durante todo el método, o de 10°C a 15°C durante todo el método. T radicionalmente, la conversión de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina se realiza a temperaturas extremadamente bajas, tal como por debajo de -20°C o incluso por debajo de -50°C. Sin embargo, el uso de los métodos de las realizaciones permite que la conversión tenga lugar a temperaturas más altas, lo que reduce los costos de procesamiento. Sin embargo, si la temperatura de reacción es demasiado alta, la conversión de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina tendrá lugar de forma no selectiva debido a la formación de subproductos no deseados. En consecuencia, la temperatura para convertir dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina debe, en las realizaciones, mantenerse dentro de los rangos descritos en el presente documento.
La duración de la conversión de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina es, en algunas realizaciones, de menos de 15 horas, tal como menos de 14 horas, menos de 13 horas, menos de 12 horas, menos de 11 horas, o incluso menos de 10 horas. En otras realizaciones, la duración de la conversión de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina es de menos de aproximadamente 10 minutos.
La velocidad a la que se puede añadir dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a las soluciones que contienen hidruro de aluminio está limitada por la temperatura máxima a la que tendrá lugar la reacción deseada. La adición de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a una solución que comprende hidruro de aluminio es una reacción exotérmica. Por lo tanto, la
adición rápida de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución que comprende hidruro de aluminio hace que la temperatura dentro del recipiente de reacción aumente rápidamente. En las realizaciones, la configuración y el montaje del recipiente de reacción no están particularmente limitados, pero el recipiente de reacción debería, en una o más realizaciones, configurarse para liberar la presión dentro del recipiente. Si la temperatura en el recipiente de reacción excede la temperatura máxima a la que ocurrirá la reacción deseada (es decir, aproximadamente 50°C), entonces la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina no se convertirá eficientemente a 2,4-dimetoxifenilfosfina. En consecuencia, se añade dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución que comprende hidruro de aluminio a una velocidad que permite que la temperatura dentro del recipiente de reacción se mantenga por debajo de la temperatura máxima a la que la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina se convierte a 2,4-dimetoxifenilfosfina. Por lo tanto, la velocidad a la que se agrega dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución que comprende hidruro de aluminio está determinada por la eficiencia de enfriamiento del recipiente de reacción y el equilibrio entre agregar lentamente dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución que comprende hidruro de aluminio y enfriar el recipiente de reacción.
Una reacción ejemplar, según algunas realizaciones, para convertir dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina es la siguiente:
En esta ecuación de reacción ejemplar, se forma una solución de hidruro de litio y aluminio en un disolvente de éter dietílico. La dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina se añade a la solución de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico donde la solución de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico se mantiene a 25°C para formar 2,4-dimetoxifenilfosfina después de la neutralización. Debe entenderse que la reacción anterior es un método posible para obtener 2,4-dimetoxifenilfosfina y es solo un ejemplo.
El paso tres del método para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano comprende, según las realizaciones, hacer reaccionar la 2,4-dimetoxifenilfosfina con una mezcla que comprende producir 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano. En una o más realizaciones, la mezcla es una mezcla ácida que comprende dionas. Se contemplan varias dionas (dicetonas), tales como, por ejemplo, pero no limitadas a, 2,4-pentanodiona (acetilacetona), 1,5-trifluorometil-2,4-pentanodiona y 3,5-heptanodiona. La mezcla, en diversas realizaciones, comprende tres componentes: (1) un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos de Lewis, ácidos sulfónicos de Bronsted y mezclas de los mismos; (2) hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos no aromáticos y mezclas de los mismos; y (3) acetilacetona.
Los métodos tradicionales para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano comprenden el uso de un ácido mineral para convertir una fosfina primaria tal como 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano, y el producto precipita. Sin embargo, el ligando 1.3.5.7- tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano es rico en electrones y, por tanto, una buena base. En consecuencia, el 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano permanece protonado y alquilado bajo ciertas condiciones. Una vez completada la reacción tradicional, el ligando 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano se aísla mediante la neutralización de la solución ácida tras lo cual precipita de la solución acuosa. Además, el método tradicional para convertir 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1.3.5.7- tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano comprende exotermas que se producen tras la neutralización y provocan que la reacción se caliente rápidamente a 100°C, lo que provoca la degradación del ligando 1.3.5.7- tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano, además de provocar que se formen otros subproductos. La conversión de 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano como se realiza de acuerdo con las realizaciones del paso 3 descritas en el presente documento no encuentran tales problemas.
En varias realizaciones, el primer componente, el ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos de Lewis, ácidos sulfónicos de Bronsted y mezclas de los mismos, comprende al menos un ácido de Lewis que contiene boro, tal como, por ejemplo, BF3 , BF3(OEt2), BBr3 , BI3 , y BCI3. En una o más realizaciones, el primer componente comprende ácido metanosulfónico. En aún otras realizaciones, el primer componente comprende Nafion® SAC-13 (un copolímero de telafluoroetileno sulfonado, o ácido p-toluensulfónico.
El segundo componente, los hidrocarburos aromáticos, los hidrocarburos no aromáticos y sus mezclas, comprende, en diversas realizaciones, disolventes de hidrocarburos etéreos, tales como, por ejemplo, ciclopentil metil éter, di-tercbutil éter, dietil éter, dietilenglicol dietil éter, diglima, éter difenílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil terc-butil éter, metoxietano, 2-(2-metoxietoxi)etanol, metil terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, N-metil morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y mezclas de los mismos. En otras realizaciones, el segundo componente comprende benceno, metilciclohexano, octano, ciclooctano, hexano, ciclohexano, tolueno, heptano y mezclas de los mismos. En aún otras realizaciones, el segundo componente se puede seleccionar de tetrahidrofurano, tolueno y mezclas de los mismos. Según una o más realizaciones, la mezcla comprende tolueno como hidrocarburo aromático. Según otras realizaciones, la mezcla comprende uno o más hidrocarburos no aromáticos seleccionados del grupo que consiste en hexano, ciclohexano y heptano.
El segundo componente en el tercer paso puede, en varias realizaciones, tener la misma composición que el disolvente etéreo y/o el disolvente de hidrocarburo no polar usado en el paso 2 descrito anteriormente. Sin embargo, en otras realizaciones, el segundo componente en el tercer paso puede tener una composición diferente que el disolvente etéreo y/o el disolvente de hidrocarburo no polar usado en el paso 2 descrito anteriormente.
En las realizaciones, el primer componente, tal como un ácido, está presente en la mezcla en una cantidad de 2,50 eq a 4,00 eq, tal como de 2,75 eq a 3,75 eq, de 3,00 eq a 3,50 eq, o aproximadamente 3,25 eq, con respecto a la 2,4-dimetoxifenilfosfina. En una o más realizaciones, el tercer componente, tal como la acetilacetona, está presente en la mezcla en una cantidad de 1,00 eq a 3,00 eq, tal como de 1,25 eq a 2,75 eq, de 1,50 eq a 2,50 eq, de 1,75 eq a 2,25 eq, o aproximadamente 2,05 eq, con respecto a la 2,4-dimetoxifenilfosfina.
Una temperatura para hacer reaccionar los componentes en el paso 3 y convertir la 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano es, en diversas realizaciones, desde más de -20°C a 25°C, tal como de -20°C a 20°C, de -15°C a 15°C, de -10°C a 10°C, de -5°C a 5°C, o alrededor de 0°C. En otras realizaciones, la temperatura para hacer reaccionar los componentes en el paso 3 y convertir la 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano es de más de 0°C a 25°C, tal como de 5°C a 15°C, o alrededor de 10°C.
La duración de la reacción de los componentes en el paso 3 y la conversión de 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano es, en diversas realizaciones, de 2 horas a 8 horas, tal como de 3 horas a 7 horas, de 4 horas a 6 horas o aproximadamente 5 horas.
Una reacción ejemplar, según algunas realizaciones, para convertir 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano es como sigue:
En esta reacción ejemplar, se mezclan una mezcla de acetilacetona, ácido metanosulfónico y tolueno para formar una mezcla a 23°C. A esta mezcla se le añadió 2,4-dimetoxifenilfosfina y se hizo reaccionar con la mezcla durante 2,5 horas para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano.
Usando realizaciones del método de 3 pasos proporcionado anteriormente, se produce un rendimiento de alta calidad de 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano sin utilizar productos químicos costosos, tóxicos e inflamables tal como, por ejemplo, gas fosfina. Estas ventajas hacen que los métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano descritos en el presente documento sean ventajosos en comparación con otros métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano tanto en costo como en seguridad.
Los rendimientos de 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano utilizando los métodos según las realizaciones divulgadas y descritas en el presente documento son, en las realizaciones, del 65% o más basado en la masa de los sólidos y la pureza de los sólidos obtenidos después de que se complete el método, tal como 85% o más, 90% o más, o 95% o más.
Debe entenderse que cada uno de los pasos descritos anteriormente se puede usar individualmente o en cualquier combinación con uno o más de los pasos anteriores o posteriores según las realizaciones. Por ejemplo, en las realizaciones, el paso dos puede usarse con el paso uno según las realizaciones, o reemplazando el paso uno con otro método para formar dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. Asimismo, el paso dos puede usarse con el paso tres según las realizaciones, o reemplazando el paso tres con otros métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano a partir de 2,4-dimetoxifenilfosfina. De manera similar, el paso tres se puede usar con uno o más del paso uno y el paso dos según las realizaciones descritas en el presente documento, o cualquiera del paso uno y el paso dos se pueden reemplazar con otros pasos para formar sus respectivos productos intermedios.
Ejemplos
Las realizaciones se aclararán adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
El Ejemplo 1 probó varios ácidos, temperaturas y duraciones para formar 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8
trioxa-6-fosfaadamantano a partir de 2,4-dimetoxifenilfosfina. El tipo de ácido, la molaridad del ácido, la temperatura y la duración se proporcionan en la Tabla 1 posterior. En la reacción, la 2,4-dimetoxifenilfosfina se convierte a 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano mediante la reacción de 2,4-dimetoxifenilfosfina con una mezcla de acetilacetona, un ácido como se describe en la Tabla 1, y tolueno a la temperatura y duración que se muestra en la Tabla 1. La concentración molar y el rendimiento de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano también se proporcionan en la Tabla 1. La reacción anterior se llevó a cabo en una atmósfera de nitrógeno.
Tabla 1
Como se muestra en la Tabla 1, el ácido metanosulfónico entre 2,00 eq y 4,00 eq, basado en la arilfosfina, y entre
0,18 molar y 1,47 molar proporcionó los mejores rendimientos en las duraciones de reacción más bajas. La Tabla 1 también muestra que el ácido sulfúrico, si se agrega en la concentración y cantidad correctas, puede producir un producto, como se muestra en el Ensayo 12. En consecuencia, se mostró que el ácido metanosulfónico y el ácido sulfúrico utilizados dentro de estos rangos proporcionan rendimientos de reacción mucho más altos que los rendimientos logrados cuando se utilizan ácidos minerales convencionales, como por ejemplo HCl. Además, la duración de la reacción es mucho menor que las reacciones convencionales realizadas utilizando ácidos minerales, tal como, por ejemplo HCl, que pueden tardar días.
Ejemplo 2
El Ejemplo 2 probó varios ácidos para formar 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano a partir de 2,4-dimetoxifenilfosfina. El tipo de ácido se proporciona en la Tabla 2 posterior. En la reacción, la 2,4-dimetoxifenilfosfina se convierte en 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano mediante la reacción de 2,4-dimetoxifenilfosfina con una mezcla de acetilacetona, un ácido como se indica en la Tabla 2, y tolueno a 23°C durante 2,5 horas. La conversión de fosfina primaria, el ácido utilizado en la reacción y el rendimiento del producto también se proporcionan en la Tabla 2.
La reacción del ejemplo 2 es como sigue:
Tabla 2. Evaluación de varios ácidos de Bronsted y Lewis para el paso 3.
En la Tabla 2 anterior, DOWEX HCR-S/S es un ácido polisulfónico basado en poliestireno que está disponible en Sigma-Aldrich. Como se muestra en la Tabla 2, el ácido toluensulfónico y un ácido de Lewis que contiene boro proporcionaron los mejores rendimientos. Nafion® SAC-13 también produjo el producto.
Ejemplo 3
El ejemplo 3 proporciona una reacción detallada de una realización para convertir dimetoxibenceno a dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina como se describe en el presente documento usando la siguiente reacción:
En una caja de guantes, se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con 1,3-dimetoxibenceno (10,4 mL, 79,4 mmoles, 1,00 equiv), PCl3 (34,6 mL, 397 mmoles, 5,00 equiv) y ZnCl2 (0,649 g, 4,77 mmoles, 6,00% en moles). El matraz se conectó a un condensador en espiral y se calentó a 100°C. Después de 15 horas, se extrajo una alícuota
para el análisis de RMN. Se observó una conversión casi completa y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 6 gramos de celite, y el exceso de PCl3 Se eliminó con una bomba de vacío a 45°C. Quedó una mezcla heterogénea de color blanco tiza. Se añadieron 30 ml de ciclohexano y la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos. Aunque algunos sólidos cubrieron las paredes del matraz, la mayoría fluyó libremente. La suspensión se filtró a través de un tapón de alúmina neutra y el tapón se enjuagó con porciones adicionales de ciclohexano. El filtrado se concentró al vacío para dar 14,947 g de un aceite transparente e incoloro. La RMN de protón/fósforo mostró un producto con pequeñas cantidades de 1,3-dimetoxibenceno y producto disustituido, pero sin PCh o disolvente. La pureza es del 93,8%, 74% de rendimiento aislado.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,30 (d, J = 45,5 Hz, 1H).
31P RMN (202 MHz, cloroformo-d) 5 -143,65.
Ejemplo 4
El ejemplo 4 proporciona un protocolo de una realización del paso dos para convertir la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a 2,4-dimetoxifenilfosfina usando la siguiente reacción:
En una caja de guantes, se cargó un frasco de 200 ml con hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 11,0 ml, 22,1 mmoles, 0,60 equiv). Se añadieron al frasco 70 ml de tolueno seco, seguido de diclorofosfina (10,89 g de un lote con una pureza del 80,8%, 36,8 mmoles, 1,00 equiv.) en 10 ml de tolueno. La diclorofosfina se añadió lentamente durante 30 minutos. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas y se inactivó mediante el protocolo de Fieser de la siguiente manera: adición lenta de 0,835 ml de agua, seguido de 0,835 ml de NaOH ac. al 15%, seguido de 2,50 ml de agua. 1 hora después de la adición final de agua, se añadieron 7 g de sulfato de sodio anhidro. La mezcla se agitó durante la noche.
La suspensión se filtró a través de un tapón de alúmina neutra. El matraz y los sólidos se enjuagaron con dos porciones adicionales de tolueno. El filtrado se concentró para dar 5,7828 g de un aceite incoloro. La RMN de protón/fósforo mostró un producto bastante puro con algo de 1,3-dimetoxibenceno y restos de disolvente. Los resultados fueron de 83,9% de producto en masa, dando un rendimiento del 78%.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,30 (d, J = 45,5 Hz, 1H).
31P RMN (202 MHz, cloroformo-d) 5 -143,65.
Ejemplo comparativo 1
Este ejemplo comparativo se preparó de la misma manera que el ejemplo 4 excepto que se añadió hidruro de litio y aluminio a la solución que comprende dicloroarilfosfina. Cuando se invirtió el orden de adición de los reactivos (se añade hidruro de litio y aluminio a una solución de dicloroarilfosfina), se formaron productos no deseados, especialmente cuando el disolvente de reacción es muy polar. El fosfolano cíclico que se muestra a continuación fue el principal producto aislado de una reacción que invirtió el orden de adición. Este ejemplo comparativo se realizó como sigue.
En una caja de guantes, se cargaron tres frascos de 50 ml cada uno con diclorofosfina (87,7% puro en masa, 1,48 g, 5,44 mmoles, 1,00 equiv) y 12,5 ml de disolvente seco desgasificado que comprende THF, ciclohexano y xileno. A temperatura ambiente, se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 2,50 ml, 5,00 mmoles, 0,9174 equiv) durante aproximadamente unos 5 minutos. Se observó efervescencia vigorosa. Las mezclas se agitaron durante aproximadamente 2 horas antes del procesamiento de Fieser, que incluyó la adición de 0,19 ml de agua, una adición de 0,19 ml de NaOH ac. al 15% y una adición de 0,57 ml de agua. Cada mezcla se dejó en agitación durante la noche bajo nitrógeno para precipitar la alúmina. Luego, cada reacción se filtró y los compuestos volátiles de los filtrados se eliminaron al vacío.
Las RMN de fósforo revelaron la siguiente distribución de productos: A) 80:20 de producto de fosfolano cíclico, 1:99 de producto de fosfolano cíclico y 27:73 de producto de fosfolano cíclico. La reacción anterior se muestra en la síntesis de reacción posterior. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 (continuación)
Ejemplo 6
El ejemplo 6 proporciona un primer protocolo de una realización del paso tres para convertir 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano usando la siguiente reacción:
Se formuló una solución transparente de color amarillo pálido de acetilacetona (1,08 ml, 10,5 mmoles, 2,02 eq) y 2,4-dimetoxifenilfosfina (90,5% puro, 5,13 mmoles, 1,00 eq) en tolueno desoxigenado anhidro (2,80 ml) en una caja de guantes llena de nitrógeno a 25°C. Se añadió MeSO3H (0,832 ml, 12,8 mmoles, 2,50 eq) lentamente, gota a gota, en el transcurso de 2 minutos. Después de agitar vigorosamente (1000 rpm) durante 2,5 horas a 25°C, la solución ligeramente bifásica de color amarillo dorado se retiró de la caja de guantes, se colocó en un baño de agua con hielo, se agitó vigorosamente (1000 rpm) durante 10 minutos y se neutralizó lentamente con una solución acuosa de NaOH (16 ml, 10%) mediante una adición lenta gota a gota durante 5 minutos. La mezcla heterogénea de color amarillo pálido resultante se retiró del baño de agua con hielo, se diluyó con tolueno (5 ml), se agitó vigorosamente a 23°C durante 5 minutos y se filtró por succión a través de una almohadilla de celite. El sólido se enjuagó con NaOH acuoso (2 x 10 ml, 10%) y luego con tolueno (3 x 10 ml). El filtrado bifásico se vertió en un embudo de decantación, se repartió y los compuestos orgánicos se lavaron con una solución acuosa de NaOH (3 x 10 ml, 10%). Los compuestos orgánicos residuales se extrajeron de la fase acuosa usando tolueno (1 x 10 ml), se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron por succión a través de una almohadilla de celite y Na2SO4 y se concentró para proporcionar 1,66 g del producto de fosfina en bruto. La RMN de protones del aceite de color ámbar pálido mostró una mezcla de producto, 1,3-dimetoxibenceno y tolueno como los tres componentes principales. El material era aproximadamente el 70,3% en masa, lo que corresponde a un rendimiento del 65%.
El material se recristalizó en etanol. El sólido se secó en un horno de vacío. La RMN de protón/fósforo mostró que el sólido era consistente con el producto. Luego, se aislaron 0,739 g y el rendimiento aislado fue del 41%.
1H RMN (500 MHz, cloroformo-d) 57,99 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 2,09 (dd, J = 13,1,7,4 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 25,7, 13,2 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 13,3, 1,0 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 1,46 - 1,42 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (d, J = 12,0 Hz, 3H).
31P RMN (202 MHz, Cloroformo-d) 5 -43,45.
13C RMN (126 MHz, cloroformo-d) 5 164,61 (d, J = 18,1 Hz), 162,10, 134,90 (d, J = 3,7 Hz), 112,98 (d, J = 25,7 Hz), 105,28, 98,17 (d, J = 2,6 Hz), 96,39 (d, J = 83,9 Hz), 73,70 (d, J = 8,9 Hz), 73,11 (d, J = 22,0 Hz), 55,44, 55,27, 46,00 (d, J = 19,1 Hz), 36,54 (d, J = 2,3 Hz), 28,07, 27,84, 27,73 (d, J = 20,2 Hz), 26,66 (d, J = 11,4 Hz).
HRMS (ESI): C18H25O5P calculado [M+H]+ como 353,1513; encontrado 353,1547.
Ejemplo 7
El ejemplo 7 proporciona un segundo protocolo de una realización del paso tres para convertir 2,4 dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano usando la siguiente reacción:
Se disolvieron acetilacetona (0,547 g, 5,47 mmoles) y ácido metanosulfónico (0,632 g, 6,57 mmoles) en 0,5 ml de heptano y se transfirieron a un matraz Schlenk de 25 ml. Por separado, la fosfina primaria (0,422 g, 2,48 mmoles) se disolvió en 0,5 ml de heptano. La solución de acetilacetona se enfrió a 0°C en un baño de agua con hielo, y la fosfina primaria se añadió a la solución gota a gota durante un período de 2 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación vigorosa y se hizo reaccionar durante 3 horas más. Después de este tiempo, la mezcla de reacción ahora bifásica se enfrió nuevamente a 0°C y se añadió NaOH 5 M hasta que el pH estuvo en el rango de 10 a 11. Mientras se producía esta adición, precipitó un sólido blanco de la mezcla. Se añadió agua adicional (2 ml) y el sólido blanco se aisló mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío para producir 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano (0,682 g, 78%).
1H RMN (500 MHz, Cloroformo-d) 57,99 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 2,09 (dd, J = 13,1,7,4 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 25,7, 13,2 Hz, 1H), 1,85 (dd, J = 13,3, 1,0 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 12,2 Hz, 3H), 1,46 - 1,42 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (d, J = 12,0 Hz, 3H).
31P RMN (202 MHz, Cloroformo-d) 5 -43,45.
13C RMN (126 MHz, cloroformo-d) 5 164,61 (d, J = 18,1 Hz), 162,10, 134,90 (d, J = 3,7 Hz), 112,98 (d, J = 25,7 Hz), 105,28, 98,17 (d, J = 2,6 Hz), 96,39 (d, J = 83,9 Hz), 73,70 (d, J = 8,9 Hz), 73,11 (d, J = 22,0 Hz), 55,44, 55,27, 46,00 (d, J = 19,1 Hz), 36,54 (d, J = 2,3 Hz), 28,07, 27,84, 27,73 (d, J = 20,2 Hz), 26,66 (d, J = 11,4 Hz).
HRMS (ESI): C18H25O5P calculado [M+H]+ como 353,1513; encontrado 353,1547.
Los espectros de 1H y 31P RMN mostraron que el sólido era consistente con los espectros de muestras previas de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano. La muestra en sí es ligeramente amarilla, pero se puede recristalizar para producir un producto más incoloro.
Claims (8)
1. Un método para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano, que comprende: obtener una solución que comprende un disolvente etéreo y un hidruro de aluminio;
añadir dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución para producir 2,4-dimetoxifenilfosfina, en el que la solución tiene una temperatura de más de -20°C a 50°C durante todo el método; y
hacer reaccionar la 2,4-dimetoxifenilfosfina con una mezcla ácida que comprende dionas para producir 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantanos.
2. El método según la reivindicación 1, en el que la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina se mezcla con un disolvente de hidrocarburo no polar antes de añadir la dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a la solución de hidruro de aluminio.
3. El método según la reivindicación 2, en el que el disolvente de hidrocarburo no polar se selecciona del grupo que consiste en hexano, ciclohexano, tolueno, heptano y mezclas de los mismos.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente etéreo es tetrahidrofurano (THF).
5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la solución tiene una temperatura de 0°C a 25°C.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el hidruro de aluminio es hidruro de litio y aluminio.
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el rendimiento de 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano es del 65% o mayor.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción de la 2,4-dimetoxifenilfosfina para producir 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano tiene una duración de 2 horas a 8 horas.
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