BR112019017857A2

BR112019017857A2 - Métodos para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfadamantano

Info

Publication number: BR112019017857A2
Application number: BR112019017857-0A
Authority: BR
Inventors: L. Klinkenberg Jessica; R. Briggs John; M. Camelio Andrew; David Grigg Robert; Tu Siyu
Original assignee: Dow Global Technologies Llc
Priority date: 2017-03-23
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2020-05-12
Also published as: US20200010494A1; WO2018175671A1; EP3601303A1; CN110325541B; ES2913218T3; EP3601303B1; CN110325541A; CA3057629A1; US11111260B2; SA519410149B1

Abstract

a presente invenção se refere a um método para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano que inclui obter uma solução que compreende um solvente etéreo e um hidreto de alumínio, por meio de adição de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina à solução para produzir 2,4-dimetoxifenilfosfina, e reagir a 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura ácida que compreende dionas para produzir 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano. a solução tem uma temperatura mais alta do que -20 °c a 50 °c ao longo do método. outro método para a formação de 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano inclui a obtenção de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina, por meio de formação de 2,4-dimetoxifenilfosfina adicionando-se a dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a uma solução que compreende pelo menos um solvente e um hidreto de alumínio, por meio da reação da 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura para produzir 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano. a mistura inclui um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos de lewis, ácidos de bronsted sulfônicos e misturas dos mesmos, hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos; e acetilacetona.

Description

“MÉTODOS PARA FORMAR 1,3,5,7-TETRA-ALQUIL-6-(2,4DIMETOXIFENIL)-2,4,8-TRIOXA-6-FOSFADAMANTANO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica prioridade para o

Pedido de Patente Provisório n^Q U.S. 62/475.409, depositado em 23 de março de 2017, intitulado “Methods For Forming 1,3,5,7-Tetraalkyl-6-(2,4Dimethoxyphenyl)-2,4,8-Trioxa-6-Phosphaadamantane”, cujo conteúdo é incorporado ao presente instrumento a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

CAMPO

[0002] O presente relatório descritivo se refere, de modo geral, a processos para sintetizar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantanos, e se refere, particularmente, a processos de três etapas para sintetizar 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[0003] O 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano tem usos potenciais como um ligante comercial na catálise de metais de transição. Por exemplo, o 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano pode ser usado como um auxiliar em reações de acoplamento cruzado de Heck, Suzuki e Sonogashira. Em particular, o 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8trioxa-6-fosfa-adamantano pode ser usado para preparar vários catalisadores para tais reações de formação de ligação carbono-carbono, tal como, por exemplo, um catalisador de telomerização de butadieno.

[0004] Infelizmente, os métodos tradicionais para a preparação de 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6fosfa-adamantano compreendem materiais dispendiosos, inflamáveis e tóxicos.

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Consequentemente, há uma necessidade para os métodos de formação de

1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano que não incluam esses materiais dispendiosos, inflamáveis e tóxicos.

SUMÁRIO

[0005] De acordo com uma modalidade, um método para formar 1,3,5,7-tetra-alqui 1-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano, compreende: obter uma solução que compreende um solvente etéreo e um hidreto de alumínio; adicionar dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina à solução para produzir 2,4-dimetoxifenilfosfina; reação da 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura ácida que compreende dionas, incluindo, mas sem limitação, 2,4-pentanodiona (acetilacetona) para produzir 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano. A solução tem uma temperatura mais alta do que -20 °C a 50 °C ao longo do método.

[0006] Em outra modalidade, um método para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano, compreende: obter dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina; formar 2,4dimetoxifenilfosfina adicionando-se a dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a uma solução que compreende pelo menos um solvente e um hidreto de alumínio; reagir a 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura para produzir 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano. A mistura compreende: um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted e misturas dos mesmos; um solvente de hidrocarboneto aromático ou não aromático; e acetilacetona.

[0007] Recursos e vantagens adicionais das modalidades serão apresentados na descrição detalhada a seguir, e em parte ficarão prontamente evidentes para os versados na técnica a partir dessa descrição ou reconhecidos pela prática das modalidades descritas no presente documento, incluindo a descrição detalhada a seguir e as reivindicações.

[0008] Deve ser entendido que tanto a

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3/25 descrição geral anterior quanto a descrição detalhada a seguir descrevem várias modalidades e se destinam a fornecer uma visão geral ou estrutura para compreender a natureza e o caráter da matéria reivindicada. Os desenhos anexos são incluídos para fornecer um entendimento adicional das várias modalidades, e são incorporados e constituem uma parte deste relatório descritivo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009]

[0010]

Abreviações comuns estão listadas abaixo:

AcOH: ácido acético; PPTS: sulfonato de piridínio p-tolueno; PTSA: ácido p-tolueno sulfônico; F3CCO2H: ácido trifluoroacético; BFsOEtz: dietil eterato de trifluoreto de boro; TiCh: tetracloreto de titânio; InBrs: brometo de índio (III); EtOH: etanol; PH3: fosfina; HCI: ácido clorídrico; Pd(PPhs)4: tetraois(trifenilfostina)paládio(0); K2CO3: carbonato de potássio; ZnCh: cloreto de zinco; PCI3: cloreto de fósforo; MeCOCfaCOMe: acetilacetona; MeSOsH: ácido metanossulfônico; H2SO4: ácido sulfúrico; THF: tetra-hidrofurano; Et2Ü: éter dietílico; L1AIH4: hidreto de lítio e alumínio; PhMe: tolueno; NaOH: hidróxido de sódio; NaSCh: sulfato de sódio; BF3: trifluoreto de boro; BCh: tricloreto de boro; M : mol; min: minutos; equiv ou eq.: equivalência; mmol: millimol; e ml: mililitro.

[0011] Uma maneira convencional para produzir 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano é mostrada no seguinte esquema de reação:

Me

Br

MeO.

Me

Me'

O O

PH.

OMe

Pd(PPh₃)₄, K₂CO₃

Me

MevT^/^Me OT^P Me H xilenos a 110 °C

OMe

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4/25

Conforme mostrado acima, essa síntese é um processo de duas etapas. Na primeira etapa, a acetilacetona é reagida com ácido clorídrico aquoso e fosfina gasosa à temperatura ambiente para formar 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6fosfa-adamantano. Na segunda etapa, o 1,3,5,7-tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano é reagido com tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), carbonato de potássio e brometo de 2,4-metoxifenila, em xilenos a 110 °C para produzir

1,3,5,7-tetra-alquil-6- (2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfata-adamantano. Embora essa reação compreenda apenas duas etapas - a primeira das quais é conduzida à temperatura ambiente - o uso de gás fosfina na primeira etapa é problemático. A saber, o gás de fosfina é dispendioso, inflamável e tóxico. Consequentemente, essa via sintética não é preferencial. Outros processos para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano incluem igualmente componentes que não são desejáveis por razões de segurança ou econômicas. No entanto, os métodos para a formação de 1,3,5,7tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano de acordo com as modalidades divulgadas e descritas no presente documento, utilizam reações que não incluem tais componentes químicos problemáticos.

[0012] Métodos para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano de modalidades divulgadas e descritas no presente documento compreendem três etapas. Embora o método para formar o 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8trioxa-6-fosfa-adamantano descrito no presente documento compreenda três etapas, que é uma a mais do que o método de duas etapas descrito acima, os métodos de três etapas de acordo com modalidades não usam gás de fosfina ou outros produtos químicos igualmente tóxicos e inflamáveis. Portanto, embora uma etapa adicional esteja envolvida nos métodos descritos em uma ou mais modalidades, o método de três etapas divulgado é preferível em muitos casos. Deve ser entendido que os métodos divulgados e descritos no presente documento não se limitam às três etapas acima, e outras etapas podem ser adicionadas, ou uma ou mais das três etapas acima podem ser repetidas,

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5/25 conforme venha a ser necessário ou desejado.

[0013] As modalidades de método de três etapas compreendem geralmente as três etapas a seguir: (1) dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina é obtida; (2) a dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina é convertido em 2,4-dimetoxifenilfosfina; e (3) a 2,4-dimetoxifenilfosfina é convertida em

1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano. Cada uma das três etapas será descrita em detalhes abaixo. Deve ser entendido que a numeração das etapas acima e abaixo é feita por razões de conveniência e não limita os métodos divulgados no presente documento a apenas três etapas ou a qualquer sequência limitante de etapas.

[0014] Conforme acima mencionado, a primeira etapa compreende obter dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. Métodos para formar dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina são conhecidos, e, em várias modalidades, qualquer método adequado pode ser usado para obter o dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. No entanto, em uma ou mais modalidades, a dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina é formada convertendo-se 1,3-dimetoxibenzeno na (2,4-dimetoxifenil)diclorofosfina. O 1,3-dimetoxibenzeno pode, em algumas modalidades, ser reagido com tricloreto de fósforo e outro cloreto de metal para formar a (2,4-dimetoxifenil)diclorofosfina. Tais cloretos de metal podem incluir, por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de estanho (II) ou (IV), cloreto de titânio (IV), dicloreto de zinco, complexos de cloreto de cromo, dicloreto de manganês, complexos de cloreto de molibdênio, cloreto de bismuto (III), cloreto de ferro (II) ou (III), cloreto de cobalto (II) ou (III) e cloreto de níquel (I), (II) ou (IV). Em algumas modalidades, o cloreto de metal está presente em uma quantidade de 0,01 equivalente (eq) a 0,5 eq, tal como de 0,05 eq a 0,07 eq, ou cerca de 0,06 eq em relação a 1,3-dimetoxibenzeno. Em uma ou mais modalidades, o tricloreto de fósforo está presente em uma quantidade de 2,00 eq a 8,00 eq, tal como de 3,00 eq a 7,00 eq, de 4,00 eq a 6,00 eq, ou cerca de 5,00 eq. Em algumas modalidades, o 1,3-dimetoxibenzeno está presente em quantidades de 0,70 eq a 1,30 eq, tal como de 0,80 eq a 1,20 eq, de 0,90 eq a 1,10 eq, ou cerca de 1,00

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6/25 eq. A temperatura na qual essa reação ocorre pode ser, em uma ou mais modalidades, de 60 °C a 120 °C, tal como de 85 °C a 115 °C, de 90 °C a 110 °C, de 95 °C a 105 °C, ou cerca de 100 °C. A duração da reação é de 10 horas a 20 horas, tal como de 11 horas a 19 horas, de 12 horas a 18 horas, de 13 horas a 17 horas, de 14 horas a 16 horas, ou cerca de 15 horas.

[0015] Uma reação exemplificativa, de acordo com algumas modalidades, para obter dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina de 1,3dimetoxibenzeno é a seguinte:

OMe OMe

Nessa equação exemplificativa 1,3-dimetoxibenzeno é reagido com dicloreto de zinco e tricloreto de fósforo a 100 °C para produzir a dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina. O 1,3-dimetoxibenzeno usado na reação acima pode ser obtido de qualquer maneira adequada e/ou por qualquer método adequado. Deve ser entendido que a via reacional acima é um método possível para obter dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina e é apenas um exemplo.

[0016] A segunda etapa do método para a formação de 1,3,5,7-tetra-alqui 1-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano de acordo com as modalidades compreende a conversão da dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxidenilfosfina. Essa etapa compreende duas subetapas que, em modalidades, são realizadas em uma ordem específica para reduzir a probabilidade de produzir e/ou proliferar produtos ou subprodutos indesejados. A primeira subetapa é a obtenção de uma solução que compreende um solvente etéreo (isto é, um solvente que compreende um ou mais componentes de éter) e um hidreto de alumínio. A segunda subetapa é a adição da dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina à solução que compreende o solvente etéreo e o hidreto de alumínio. Se essas subetapas forem realizadas na ordem inversa - isto é, adicionando-se o solvente etéreo e o

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7/25 hidreto de alumínio à dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina - um produto ou subproduto indesejável será formado. Além do solvente etéreo e do hidreto de alumínio, em várias modalidades, um solvente de hidrocarboneto não polar também pode ser utilizado. O solvente de hidrocarboneto não polar pode ser adicionado em algumas modalidades à solução de solvente etéreo e hidreto de alumínio, mas em outras modalidades, o solvente de hidrocarboneto não polar pode ser adicionado à dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina para criar uma solução. Ainda em outras modalidades, o solvente de hidrocarboneto não polar pode ser adicionado tanto à solução de solvente etéreo e hidreto de alumínio quanto à dicloro(2,4-dimetozifenil)fosfina. O hidreto de alumínio usado na segunda etapa é um líquido ou entregue como uma solução, assim, nas modalidades, prontamente irá se misturar com o solvente de hidrocarboneto não polar, quando os componentes forem misturados em conjunto. De modo correspondente, a reatividade do hidreto de alumínio pode ser cuidadosamente controlada por meio de mesclagem em solvente não polar.

[0017] O hidreto de alumínio, em uma ou mais modalidades, é um hidreto de alumínio alcalino ou um hidreto de organoalumínio. Por exemplo, em algumas modalidades, o hidreto de alumínio pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidreto de lítio e alumínio, hidreto de sódio e alumínio, hidreto de potássio e alumínio, hidreto de rubídio e alumínio, hidreto de césio e alumínio, hidreto de di-isobutil alumínio (DIBAL-H), vitreto de sódio (Red-AI), alano, hidreto de lítio tri-terc-butóxi-alumínio e misturas dos mesmos. Em uma ou mais modalidades, o hidreto de alumínio é hidreto de lítio e alumínio.

[0018] Em várias modalidades, o solvente etéreo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em éter ciclopentilmetílico, éter di-terc-butílico, éter dietílico, éter dietílico de dietilenoglicol, diglima, éter di-isopropílico, éter difenílico, dimetoxietano, 1,4dioxano, éter terc-butílico de etila, metoxietano, 2-(2-metoxietóxi)etanol, éter metil terc-butílico, 2-metiltetra-hidrofurano, N-metilmorfolina, tetra-hidrofurano

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8/25 (THF), tetra-hidropirano e misturas dos mesmos. Em uma ou mais modalidades, o solvente etéreo é tetra-hidrofurano.

[0019] Em algumas modalidades, o solvente de hidrocarboneto não polar é selecionado a partir do grupo que consiste em benzeno, pentano, octano, ciclo-octano, metilciclo-hexano, hexano, ciclohexano, tolueno, heptano e misturas dos mesmos. Em uma ou mais modalidades, o solvente de hidrocarboneto não polar é tolueno.

[0020] A quantidade de hidreto de alumínio usada na segunda etapa de métodos para a formação de 1,3,5,7-tetra-alquil-6(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano descrito no presente documento é, em algumas modalidades, de 0,40 eq a 0,80 eq, tal como de 0,50 eq a 0,70 eq, ou cerca de 0,50 eq, com relação a dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. A quantidade de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina utilizada na segunda etapa é de 0,70 eq a 1,30 eq, tal como de 0,80 eq a 1,20 eq, de 0,90 eq a 1,10 eq, ou cerca de 1,00 eq.

[0021 ] Em várias modalidades, a conversão de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina é realizada a temperaturas mais altas do que -20 °C a 50 °C ao longo do método, tal como de -15 °C a 45 °C ao longo do método, de -10 °C a 40 °C ao longo do método, de 5 °C a 35 °C ao longo do método, de 0 °C a 30 °C ao longo do método, a partir de 5 °C a 25 °C ao longo do método, ou de 10 °C a 20 °C ao longo do método. Em outras modalidades, a conversão de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina em 2,4dimetoxifenilfosfina é realizada a temperaturas mais altas do que 0 °C a 25 °C durante todo o método, tal como a partir de 5 °C a 20 °C ao longo do método, ou de 10 °C a 15 °C ao longo do método. Tradicionalmente, a conversão de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina é realizada a temperaturas extremamente baixas, tais como mais baixas do que -20 °C ou até abaixo de -50 °C. No entanto, o uso dos métodos das modalidades permite que a conversão ocorra a temperaturas mais altas, o que reduz os custos de processamento. No entanto, se a temperatura de reação se tornar muito alta, a

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9/25 conversão de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina ocorrerá de modo não seletivo devido à formação de subprodutos indesejados. Consequentemente, a temperatura para a conversão de dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina deve, nas modalidades, ser mantida dentro das faixas descritas no presente documento.

[0022] A duração da conversão de dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina é, em algumas modalidades, de menos do que 15 horas, tal como menos do que 14 horas, menos do que 13 horas, menos do que 12 horas, menos do que 11 horas, ou menos do que 10 horas. Em outras modalidades, a duração da conversão de dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina é inferior a cerca de 10 minutos.

[0023] A taxa na qual a dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina pode ser adicionada às soluções que contêm hidreto de alumínio é limitada à temperatura máxima na qual a reação desejada ocorrerá. A adição de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a uma solução que compreende hidreto de alumínio é uma reação exotérmica. Assim, a adição rápida de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina à solução que compreende hidreto de alumínio faz com que a temperatura dentro do vaso de reação aumente a uma taxa rápida. Nas modalidades, a configuração e definição do vaso de reação não são particularmente limitadas, mas o vaso de reação deve, em uma ou mais modalidades, ser configurado para liberar pressão dentro do vaso. Se a temperatura no vaso de reação exceder a temperatura máxima na qual a reação desejada ocorrerá (isto é, cerca de 50 °C), então, a dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina não será convertida de modo eficiente em 2,4dimetoxifenilfosfina. Por conseguinte, dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina é adicionada à solução que compreende hidreto de alumínio a uma taxa que permite que a temperatura no interior do vaso de reação seja mantida abaixo da temperatura máxima na qual dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina é convertida em

2,4-dimetoxifenilfosfina. Portanto, a taxa na qual dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina é adicionada à solução que compreende hidreto de alumínio é determinada pela

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10/25 eficiência de resfriamento do vaso de reação e do equilíbrio entre a adição de modo lento de dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina à solução que compreende hidreto de alumínio e o resfriamento do vaso de reação.

[0024]

Uma reação exemplificativa, de acordo com algumas modalidades, para converter dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina em

2,4-dimetoxifenilfosfina é a seguinte:

MeO

OMe

OMe

Nessa equação de reação exemplificativa, uma solução de hidreto de lítio e alumínio em um solvente de éter dietílico é formada. A dicloro(2,4dimetoxifenil)fosfina é adicionada à solução de hidreto de lítio e alumínio em éter dietílico em que a solução de hidreto de lítio e alumínio em éter dietílico é mantida a 25 °C para formar 2,4-dimetoxifenilfosfina após a neutralização. Deve ser entendido que a reação acima é um método possível para obter 2,4dimetoxifenilfosfina e é apenas um exemplo.

[0025]

A terceira etapa do método para formar

1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano compreende, de acordo com as modalidades, reagir a 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura que compreende produzir 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano. Em uma ou mais modalidades, a mistura é uma mistura ácida que compreende dionas. Várias dionas (dicetonas) são contempladas, tais como, por exemplo, mas sem limitação, 2,4pentanodiona (acetilacetona), 1,5-trifluorometil-2,4-pentanodiona e 3,5heptanodiona. A mistura, em várias modalidades, compreende três componentes: (1) um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted sulfônicos e misturas dos mesmos; (2) hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos não aromáticos e misturas dos mesmos; e (3) acetilacetona.

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[0026] Os métodos tradicionais de formação de 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano compreendem o uso de um ácido mineral para converter uma fosfina primária, tal como 2,4-dimetoxifenilfosfina a 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifeni 1)-2,4,8trioxa-6-fosfa-adamantano e o produto precipita. Entretanto, o ligante de 1,3,5,7tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é rico em elétrons e, portanto, uma boa base. Consequentemente, o 1,3,5,7-tetra-alquil-6(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano permanece protonado e alquilado sob determinadas condições. Após a reação tradicional ser concluída, o ligante de 1,3,5,7-tetra-alqui 1-6-(2,4-dimetoxifeni l)-2,4,8-trioxa-6-fosfaadamantano é isolado pela neutralização da solução ácida mediante a qual o mesmo precipita a partir da solução aquosa. Além disso, o método tradicional para converter 2,4-dimetoxifenilfosfina em 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano compreende exotermas que ocorrem após a neutralização e fazem com que a reação aqueça rapidamente a 100 °C, o que causa a degradação do ligante de 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano, bem como faz com que outros subprodutos sejam formados. A conversão de 2,4-dimetoxifenilfosfina em

1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano, conforme realizada em conformidade com as modalidades da etapa 3 divulgadas no presente documento não encontra tais problemas.

[0027] Em várias modalidades, o primeiro componente — o ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted sulfônicos e misturas dos mesmos — compreende pelo menos um ácido de Lewis que contém boro, tais como, por exemplo, BF3, BF3(OEt2), BBr₃, BI3 e BCI3. Em uma ou mais modalidades, 0 primeiro componente compreende ácido metanossulfônico. Ainda em outras modalidades, 0 primeiro componente compreende Nation® SAC-13 (um copolímero de tetrafluoro-etileno sulfonado, ou ácido p-toluenossulfônico.

[0028] O segundo componente — os

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12/25 hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos não aromáticos e misturas dos mesmos — compreende, em várias modalidades, solventes etéreos de hidrocarboneto, tais como, por exemplo, ciclopentil metil éter, éter di-terc-butílico, éter dietílico, éter dietílico de dietileno glicol, diglima, éter difenílico, éter diisopropílico, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil terc-butil éter, metoxietano, 2-(2-metoxietoxi)etanol, metil terc-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, N-metil morfolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano e misturas dos mesmos. Em outras modalidades, o segundo componente compreende benzeno, metilciclo-hexano, octano, ciclo-octano, hexano, ciclo-hexano, tolueno, heptano e misturas dos mesmos. Em ainda outras modalidades, o segundo componente pode ser selecionado a partir de tetra-hidrofurano, tolueno e misturas dos mesmos. De acordo com uma ou mais modalidades, a mistura compreende tolueno como um hidrocarboneto aromático. De acordo com outras modalidades, a mistura compreende um ou mais hidrocarbonetos não aromáticos selecionados a partir do grupo que consiste em hexano, ciclo-hexano e heptano.

[0029] O segundo componente na terceira etapa pode, em várias modalidades, ter a mesma composição que o solvente etéreo e/ou o solvente de hidrocarboneto não polar usado na etapa 2 descrita acima. No entanto, em outras modalidades, o segundo componente na terceira etapa pode ter uma composição diferente do solvente etéreo e/ou o solvente de hidrocarboneto não polar usados na etapa 2 descrita acima.

[0030] Nas modalidades, o primeiro componente, tal como um ácido, está presente na mistura em uma quantidade de 2,50 eq a 4,00 eq, tal de 2,75 eq a 3,75 eq, de 3,00 eq a 3,50 eq, ou de 3,25 eq, com relação à 2,4-dimetoxifenilfosfina. Em uma ou mais modalidades, o terceiro componente, tal como acetilacetona, está presente na mistura em uma quantidade de 1,00 eq a 3,00 eq, tal como de 1,25 eq a 2,75 eq, de 1,50 eq a 2,50 eq, de 1,75 eq a 2,25 eq, ou cerca de 2,05 eq, em relação à 2,4dimetoxifenilfosfina.

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13/25

[0031] Uma temperatura para reagir os componentes na etapa 3 e converter 2,4-dimetoxifeniIfosfina em 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é, em diversas modalidades, superior a -20 °C a 25 °C, tal como de -20 °C a 20 °C, de -15 °C a 15 °C, de -10 °C a 10 °C, de -5 °C a 5 °C, ou cerca de 0 °C. Em outras modalidades, a temperatura para reagir os componentes na etapa 3 e converter

2,4-dimetoxifenilfosfina em 1,3,5,7-tetra-alqui 1-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa6-fosfa-adamantano é de mais do que 0 °C a 25 °C, tal como de 5 °C a 15 °C, ou cerca de 10 °C.

[0032] A duração para reagir os componentes na etapa 3 e converter 2,4-dimetoxifenilfosfina em 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é, em várias modalidades, de 2 horas a 8 horas, tal como de 3 horas a 7 horas, de 4 horas a 6 horas ou de cerca de 5 horas.

[0033] Uma reação exemplificativa, de acordo com algumas modalidades, para a conversão de 2,4-dimetoxifenilfosfina em

1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é da seguinte forma:

MeO

OMe

PH₂ ^Ácid°, MeCOCH₂COMe

PhMe, 23 °C

Nessa reação exemplificativa, mistura-se uma mistura de acetilacetona, ácido metanossulfônico e tolueno para formar uma mistura a 23 °C. A essa mistura,

2,4-dimetoxifenilfosfina foi adicionada e reagida com a mistura durante 2,5 horas para formar 1,3,5,7-tetra-alqui 1-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa- adamantano.

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[0034] Ao utilizar as modalidades do método de 3 etapas fornecido acima, uma alta qualidade de rendimento de 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é produzido sem usar produtos químicos dispendiosos, tóxicos e inflamáveis tais como, por exemplo, gás de fosfina. Essas vantagens tornam os métodos de formação de

1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano divulgados no presente documento vantajosos em comparação com outros métodos de formação de 1,3,5,7-tetra-alqui 1-6-(2,4-dimetoxifeniI)-2,4,8-trioxa-6fosfa-adamantano tanto em questões de custo quanto de segurança.

[0035] Os rendimentos de 1,3,5,7-tetra-alquiI6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano com o uso dos métodos de acordo com as modalidades divulgadas e descritas no presente documento são, nas modalidades, de 65% ou mais com base na massa dos sólidos e na pureza desses sólidos obtidos após a conclusão do método, tal como 85% ou mais, 90% ou mais, ou 95% ou mais.

[0036] Deve ser entendido que cada uma das etapas acima descritas pode ser usada individualmente ou em qualquer combinação com uma ou mais das etapas anteriores ou a seguir de acordo com as modalidades. Por exemplo, nas modalidades, a segunda etapa pode ser usada com a primeira etapa de acordo com as modalidades, ou substituindo-se a primeira etapa por outro método para formar dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina. Do mesmo modo, a segunda etapa pode ser usada com a terceira etapa de acordo com as modalidades, ou substituindo-se a terceira etapa por outros métodos para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8- trioxa-6fosfa-adamantano de 2,4-dimetoxifenilfosfina. De modo similar, a terceira etapa pode ser usada com uma ou mais dentre a primeira etapa e a segunda etapa de acordo com as modalidades, ou uma dentre a primeira etapa e a segunda etapa pode ser substituída por outras etapas para formar os seus respectivos produtos intermediários.

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EXEMPLOS

[0037] As modalidades serão esclarecidas melhor pelos exemplos a seguir.

EXEMPLO 1

[0038] O Exemplo 1 testou vários ácidos, temperaturas e durações para formar o 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano a partir de 2 4-dimetoxifenilfosfina. O tipo de ácido, molaridade do ácido, temperatura e duração são fornecidos na Tabela 1 abaixo. Na reação, a 2,4-dimetoxifenilfosfina é convertida em 1,3,5,7-tetrametil6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano reagindo-se 2,4dimetoxifenilfosfina com uma mistura de acetilacetona, um ácido conforme estabelecido na Tabela 1, e tolueno à temperatura e duração mostradas na Tabela 1. A concentração molar e o rendimento de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano também são fornecidos na Tabela 1. A reação acima foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio.

TABELA 1

Ensaio	Ácido (eq)	Concentração	Temp.	Tempo	Rendimento bruto {% de Pureza do Produto Bruto)
1	MeSOsH (32,6 eq)	0,18 M	25 °C	48 horas	Mistura Complexa
2	MeSOsH (16,0 eq)	0,18 M	25 °C	48 horas	45% (64% puro)
3	MeSOsH (8,00 eq)	0,18 M	25 °C	48 horas	60% (93% puro)
4	MeSOsH (4,00 eq)	0,18 M	25 °C	48 horas	50% (98% puro)
5	MeSOsH (4,00 eq)	0,18 M	25 °C	24 horas	89% (90% puro)
6	MeSOsH (3,00 eq)	0,18 M	25 °C	24 horas	90% (93% puro)
7	MeSOsH (2,00 eq)	0,18 M	25 °C	24 horas	89% (89% puro)
8	MeSOsH (2,50 eq)	0,37 M	25 °C	15 horas	52% (89% puro)
9	MeSOsH (2,50 eq)	0,74 M	25 °C	15 horas	51 % (85% puro)
10	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	15 horas	52% (91% puro)
11	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	6 horas	74% (88% puro)
12	H2SO4 (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	6 horas	33% (68% puro)
13	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	40 °C	6 horas	56% (81 % puro)
14	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	60 °C	6 horas	56% (91 % puro)
15	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	2 horas	47% (90% puro)
16	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	3 horas	44% (87% puro)
17	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	2 horas	33% (75% puro)
18	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	2 horas	31% (67% puro)

TABELA 1 (continuação)

Ensaio

Ácido (eq)

Concentração

Temp.

Tempo

Rendimento bruto (% de Pureza do Produto Bruto)

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16/25

19	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	2 horas	38% (66% puro)
20	MeSOsH (2,50 eq)	1,47 M	25 °C	2 horas	34% (80% puro)
21	MeSOsH (2,50 eq)	1,83 M	25 °C	2 horas	65% (84% puro)

[0039] Como mostrado na Tabela 1, o ácido metanossulfônico entre 2,00 eq e 4,00 eq, base de arilfosfina e entre 0,18 mol e 1,47 mol forneceu os melhores rendimentos nas menores durações de reação. A Tabela 1 também mostra que o ácido sulfúrico, se adicionado na concentração e na quantidade corretas, pode produzir o produto, conforme mostrado no Ensaio 12. Consequentemente, mostrou-se que o ácido metanossulfônico e o ácido sulfúrico utilizados dentro dessas faixas fornecem rendimentos de reação muito mais altos do que os rendimentos obtidos ao utilizar ácidos minerais convencionais, tal como, por exemplo, HCI. Além disso, a duração da reação é muito menor do que as reações convencionais realizadas com o uso de ácidos minerais, tal como, por exemplo, HCI, o que pode levar dias.

EXEMPLO 2

[0040] O Exemplo 2 testou vários ácidos para a formação de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxif enil)-2,4,8-trioxa-6-f osfaadamantano a partir de 2,4-dimetoxifenilfosfina. O tipo de ácido é fornecido na Tabela 2 abaixo. Na reação, a 2,4-dimetoxifenilfosfina é convertida em 1,3,5,7tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano reagindo-se 2,4dimetoxifenilfosfina com uma mistura de acetilacetona, um ácido, conforme descrito na Tabela 2 e tolueno a 23 °C durante 2,5 horas. A conversão de fosfina primária, o ácido usado na reação e o rendimento de produto também são fornecidos na Tabela 2.

[0041] A reação do Exemplo 2 é a seguinte:

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17/25

MeO

OMe

PH₂

TABELA 2. AVALIAÇÃO DE VÁRIOS ÁCIDOS DE BRONSTED E LEWIS

PARA A ETAPA 3.

Ensaio	Acido (eq)	Conversão	Rendimento Bruto de Produto
1	F₃CCO₂H	88%	1%
2	AcOH	0%	0%
3	PPTS	0%	0%
4	PTSA-H₂O	100%	83%
5	Nation® SAC 13	3%	3%
6	DOWEX HCR-S/S	0%	0%
7	1,25 M de HCI em EtOH	mistura complexa	0%
8	BF₃OEt₂	100%	47%
9	TiCk	100%	0%
10	InBrs	100%	0%

[0042] Na Tabela 2 acima, DOWEX HCR-S/S é um ácido polissulfônico à base de poliestireno que está disponível junto à Sigma-Aldrich. Conforme mostrado na Tabela 2, o ácido toluenossulfônico e um ácido de Lewis que contém boro fornecem os melhores rendimentos. Nation® SAC-13 também produziu o produto.

EXEMPLO 3

[0043]

O Exemplo 3 fornece uma reação detalhada para uma modalidade para a conversão de dimetoxibenzeno em dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina, conforme divulgado com o uso da seguinte reação:

PCI₃, 100 °C

[0044]

ZnCI₂ (0,06 eq.)

Em uma câmara estanque com luvas,

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18/25 um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 1,3-dimetoxibenzeno (10,4 ml, 79,4 mmols, 1,00 equiv), PCI3 (34,6 ml, 397 mmols, 5,00 equiv) e ZnCb (0,649 g, 4,77 mmols, 6,00% em mol). O frasco foi conectado a um condensador bobinado e aquecido a 100 °G. Após 15 horas, uma alíquota foi removida para análise por RMN. A conversão quase completa foi observada e a reação foi resfriada à temperatura ambiente. 6 gramas de celite foi adicionado, e 0 excesso de PCI3 foi removido com uma bomba a vácuo a 45 °C. Uma mistura branca e heterogênea foi deixada para trás. Foram adicionados 30 ml de ciclo-hexano e se agitou a mistura durante 30 minutos. Embora alguns sólidos cubram as paredes de frasco, a maioria estava fluindo livremente. A pasta fluida foi filtrada através de um tampão de alumina neutra e 0 tampão foi lavado com porções adicionais de ciclo-hexano. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar 14,947 g de um óleo límpido e incolor. A RMN de Próton/Fósforo mostrou 0 produto com pequenas quantidades de 1,3-dimetoxibenzeno e produto dissubstituído, mas sem PCI3 ou solvente. A pureza é de 93,8%, 74% de rendimento isolado.

[0045] RMN de ¹H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ

7,35 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 7,7 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,30 (d, J=45,5Hz, 1H).

[0046] RMN de ³¹P (202 MHz, Clorofórmio-d) δ-143,65.

EXEMPLO 4

[0047] O Exemplo 4 fornece um protocolo de uma modalidade da segunda etapa para converter dicloro (2,4dimetoxifenil)fosfina em 2,4-dimetoxifenilfosfina com 0 uso da seguinte reação:

MeO

OMe

PCI₂

OMe

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19/25

Em uma câmara estanque com luvas, um frasco de 200 ml foi carregado com hidreto de lítio e alumínio (2M em THF, 11,0 ml, 22,1 mmol, 0,60 equiv.). Ao recipiente, se adicionou 70 ml de tolueno seco, seguido por diclorofosfina (10,89 g de um lote 80,8% puro, 36,8 mmols, 1,00 equiv) em 10 ml de tolueno. A diclorofosfina foi adicionada lentamente ao longo de 30 minutos. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas e foi resfriada bruscamente pelo protocolo de Fieser da seguinte forma: adição lenta de 0,835 ml de água, seguida por 0,835 ml de NaOH aq. a 15%, seguido de 2,50 ml de água. 1 hora após a adição final de água, 7 g de sulfato de sódio anidro foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite.

[0048] A pasta fluida foi filtrada através de um tampão de alumina neutra. O frasco e os sólidos foram enxaguados com duas porções adicionais de tolueno. O filtrado foi concentrado para proporcionar 5,7828 g de um óleo incolor. A RMN de Próton/Fósforo mostrou o produto razoavelmente puro com parte de 1,3-dimetoxibenzeno e solvente remanescente. Os resultados foram 83,9% de produto em massa, proporcionando um rendimento de 78%.

[0049] RMN de ¹H (500 MHz, Glorofórmio-d) δ

7,35 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 7,7 Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,30 (d, J= 45,5 Hz, 1H).

[0050] RMN de ³¹P (202 MHz, Clorofórmio-d) δ-143,65.

EXEMPLO COMPARATIVO 1

[0051] Esse exemplo comparativo foi preparado da mesma maneira que o Exemplo 5, com exceção de que o hidreto de lítio e alumínio foi adicionado à solução que compreende dicloroarilfosfina. Quando a ordem de adição de reagente foi invertida (hidreto de lítio e alumínio é adicionado a uma solução da dicloroarilfosfina), produtos indesejados foram formados, especialmente quando o solvente de reação é muito polar. O fosfolano

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20/25 cíclico mostrado abaixo foi o principal produto isolado de uma reação que inverteu a ordem de adição. Esse exemplo comparativo foi realizado da seguinte maneira.

[0052] Em uma câmara estanque com luvas, três recipientes de 50 ml foram, cada um, carregados com diclorofosfina (87,7% puro em massa, 1,48 g, 5,44 mmols, 1,00 eq) e 12,5 ml de solvente desgaseificado seco que compreende THF, ciclo-hexano e xileno. À temperatura ambiente, uma solução de hidreto de lítio e alumínio (2M em THF, 2,50 ml, 5,00 mmols, 0,9174 equiv) foi adicionada ao longo de uma duração de cerca de 5 minutos. Efervescência vigorosa foi observada. As misturas foram agitadas durante cerca de 2 horas antes do processamento de Fieser, que incluiu uma adição de 0,19 ml de água, uma adição de 0,19 ml de NaOH aq. e uma adição de 0,57 ml de água. Cada mistura foi agitada durante a noite sob nitrogênio para precipitar alumina. Cada reação foi, então, filtrada e os voláteis dos filtrados foram removidos sob vácuo.

[0053] As RMNs de fósforo revelaram a seguinte distribuição de produto: A) 80:20 de produto de fosfolano cíclico, 1:99 de produto de fosfolano cíclico e 27:73 de produto de fosfolano cíclico. A reação acima é mostrada na síntese da reação abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

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TABELA 3

Ensaio	Ordem de Adição	Solvente	LiAlHL Eq.	Rendimento
1	3 adicionado a LÍAIH4	THF	0,92	86% (<5% 5)
2	LiAlHL adicionado a 3	THF	0,92	< 5% (>80% 88:12 mistura de 5 e6)
3	LÍAIH4 adicionado a 3	Ciclo-hexano	0,92	65% (<5% 5)
4	3 adicionado a LiAlHL	Ciclo-hexano	0,92	80%
5	3 adicionado a LiAlHL	Ciclo-hexano	0,70	88%
6	3 adicionado a LiAlHL	Ciclo-hexano	0,55	72%
7	3 adicionado a LiAlHL	tolueno	0,60	78% (escala de 9 q)
8	3 adicionado a LiAlHL	tolueno	0,60	80%

TABELA 3 (continuação)

Ensaio	Ordem de Adição	Solvente	LiAlHL Eq.	Rendimento
9	3 adicionado a LiAlHL	tolueno	0,60	85% (escala de 9 g)
10	3 adicionado a LiAlHL	heptano	0,60	65%

EXEMPLO 6

[0054] O Exemplo 6 fornece um primeiro protocolo de uma modalidade da terceira etapa para converter 2,4dimetoxifenilfosfina em 1,3,5,7-tetrametil-6- (2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6fosfa-adamantano com o uso da seguinte reação:

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MeO

Γ MeCOCH₂COMe (²>°² θπ) S>Tz^zPH2 MeSO3H (2,50 eq)

Me heptano, , 0 -> 25 °C, 2 horas

Me

Me

OMe

[0055]

Uma solução amarela pálida límpida de acetilacetona (1,08 ml, 10,5 mmols, 2,02 eq) e 2,4-dimetoxifenilfosfina (90,5% pura, 5,13 mmols, 1,00 eq.) em tolueno desoxigenado anidro (2,80 ml) foi formulada em uma câmara estanque com luvas preenchida com nitrogênio a 25 °C. MeSO₃H (0,832 ml, 12,8 mmols, 2,50 eq) foi adicionado em uma forma lenta e gota a gota durante o curso de 2 minutos. Após agitação vigorosa (a 1.000 rpm) durante 2,5 horas a 25 °C, a solução amarela dourada ligeiramente bifásica foi removida da câmara estanque com luvas, colocada em um banho de água gelada, agitada vigorosamente (a 1.000 rpm) durante 10 minutos e neutralizada lentamente com uma solução de NaOH aquosa (16 ml, 10%) através de uma adição lenta e gota a gota ao longo de 5 minutos. A mistura heterogênea amarela pálida resultante foi removida do banho de água gelada, diluída com tolueno (5 ml), agitada vigorosamente a 23 °C por 5 minutos, e filtrada por sucção através de uma almofada de celite. O sólido foi enxaguado com NaOH aquoso (2x10 ml, 10%) e depois com tolueno (3x10 ml). O filtrado bifásico foi vertido em um funil de separação, dividido, os produtos orgânicos foram lavados com uma solução de NaOH aquoso (3x10 ml, 10%). Os produtos orgânicos residuais foram extraídos a partir da camada aquosa com o uso de tolueno (1x10 ml), combinados, secos sobre Na2SÜ4 sólido, filtrados por sucção através de uma almofada de celite e Na2SO4, e concentrados para se obter 1,66 g do produto de fosfina bruto. A RMN de próton do óleo âmbar pálido mostrou uma mistura de produto, 1,3-dimetoxibenzeno e tolueno como os três principais componentes. O material tinha cerca de 70,3% em massa, correspondendo a um rendimento de

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65%.

[0056] 0 material foi recristalizado a partir de etanol. O sólido foi seco em um forno a vácuo. A RMN de Próton/Fósforo mostrou que o sólido estava consistente com o produto. Em seguida, 0,739 g foi isolado e o rendimento isolado foi de 41%.

[0057] RMN de ¹H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ

7,99 (dd, J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 4,4, 2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 2,09 (dd, J= 13,1,7,4 Hz, 1H), 1,91 (dd, J= 25,7, 13,2 Hz, 1H), 1,85 (dd, J= 13,3, 1,0 Hz, 1H), 1,47 (d, J= 12,2 Hz, 3H), 1,46 a 1,42 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (d, J= 12,0 Hz, 3H).

[0058] RMN de ³¹P (202 MHz, Clorofórmio-d) δ -43,45.

[0059] RMN de ¹³C (126 MHz, Clorofórmio-d) δ 164,61 (d, J= 18,1 Hz), 162,10, 134,90 (d, J= 3,7 Hz), 112,98 (d, J= 25,7 Hz), 105,28, 98,17 (d, J= 2,6 Hz), 96,39 (d, J= 83,9 Hz), 73,70 (d, J= 8,9 Hz), 73,11 (d, J= 22,0 Hz), 55,44, 55,27, 46,00 (d, J= 19,1 Hz), 36,54 (d, J= 2,3 Hz), 28,07, 27,84, 27,73 (d, J = 20,2 Hz), 26,66 (d, J = 11,4 Hz).

[0060] HRMS (ESI): calculou-se C18H25O5P

[M+H]⁺ como 353,1513; constatou-se 353,1547.

EXEMPLO 7

[0061] O Exemplo 7 fornece um segundo protocolo de uma modalidade da terceira etapa para converter 2,4dimetoxifenilfosfina em 1,3,5,7-tetrameti 1-6-(2,4-dimetoxifeni I)-2,4,8-trioxa-6fosfa-adamantano com 0 uso da seguinte reação:

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24/25

Me

OMe ?Λ?

I MeCOCH₂COMe (2,02 _eq) /%x^PH2 MeSO₃H (2,50 eq) 07^ P

J| J --------------------► Me \

MeO''^^ heptano, 0->· 25 °C, ³ horas MeO—

OMe

[0062] Acetilacetona (0,547 g, 5,47 mmols) e ácido metanossulfônico (0,632 g, 6,57 mmols) foram dissolvidos em 0,5 ml de heptano e transferidos para um frasco de Schlenk de 25 ml. Separadamente, a fosfina primária (0,422 g, 2,48 mmols) foi dissolvida em 0,5 ml de heptano. A solução de acetilacetona foi resfriada a 0 °C em um banho de água gelada, e a fosfina primária foi adicionada à solução, gota a gota, durante um período de 2 minutos. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação vigorosa e reagida durante mais 3 horas. Após esse tempo, a mistura de reação agora bifásica foi novamente resfriada até 0 °C e NaOH a 5M foi adicionado até 0 pH estar na faixa de 10 a 11. Quando essa adição ocorreu, um sólido branco precipitou a partir da mistura. Mais água foi adicionada (2 ml), e 0 sólido branco foi isolado através da filtração e lavado com água. O sólido foi seco sob vácuo para produzir 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxif enil)-2,4,8-trioxa-6-f osfaadamantano (0,682 g, 78%).

[0063] RMN de Ή (500 MHz, Clorofórmio-d) δ

7,99 (dd, J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J= 4,4, 2,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 6H), 2,09 (dd, J= 13,1,7,4 Hz, 1H), 1,91 (dd, 4=25,7, 13,2 Hz, 1H), 1,85 (dd, J= 13,3, 1,0 Hz, 1H), 1,47 (d, 4= 12,2 Hz, 3H), 1,46 a 1,42 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,26 (d, 4= 12,0 Hz, 3H).

[0064] RMN de ³¹P (202 MHz, Clorofórmio-d) δ -43,45.

[0065] RMN de ¹³C (126 MHz, Clorofórmio-d) δ 164,61 (d, 4 = 18,1 Hz), 162,10, 134,90 (d, 4= 3,7 Hz), 112,98 (d, 4= 25,7 Hz), 105,28, 98,17 (d, 4= 2,6 Hz), 96,39 (d, 4= 83,9 Hz), 73,70 (d, 4= 8,9 Hz), 73,11

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25/25 (d, J= 22,0 Hz), 55,44, 55,27, 46,00 (d, J= 19,1 Hz), 36,54 (d, J= 2,3 Hz), 28,07, 27,84, 27,73 (d, J = 20,2 Hz), 26,66 (d, J = 11,4 Hz).

[0066] HRMS (ESI): calculou-se C18H25O5P

[M+H]⁺ como 353,1513; constatou-se 353,1547.

[0067] Os espectros de RMN de ¹H e ³¹P mostraram que 0 sólido estava consistente com os espectros de amostras de 1,3,5,7-tetrametil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano anteriores. A amostra em si é sempre ligeiramente amarela, mas pode ser recristalizada para produzir um produto mais incolor.

[0068] Será evidente àqueles versados na técnica que modificações e variações podem ser feitas quanto às modalidades descritas no presente documento sem que se afaste da essência e do escopo da matéria reivindicada. Assim, pretende-se que 0 relatório descritivo cubra as modificações e variações das várias modalidades descritas no presente documento, desde que tais modificações e variações estejam dentro do escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1= Método para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano caracterizado pelo fato de que compreende:

obter uma solução que compreende um solvente etéreo e um hidreto de alumínio;

adicionar dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina à solução para produzir 2,4-dimetoxifenilfosfina, em que a solução tem uma temperatura mais alta do que -20 °C a 50 °C durante todo o método; e reagir a 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura ácida que compreende dionas para produzir 1,3,5,7-íetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dicloro(2,4-dimetoxífenil)fosfina é misturada com um solvente de hidrocarboneto não polar antes da dicloro(2,4dimetoxifenii)fosfina ser adicionada à solução de hidreto de alumínio.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente de hidrocarboneto não polar é selecionado a partir do grupo que consiste em hexano, ciclo-hexano, tolueno, heptano e misturas dos mesmos.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o solvente etéreo é o tetrahidrofurano (THF).
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a solução tem uma temperatura de 0 °C a 25 °C.
6. Método para formar 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4dimeíoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano que compreende:

obter didoro(2,4-dimetoxifenil)fosfina;

formar 2,4-dimetoxifenilfosfina adicionando-se a

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2/3 dicloro(2,4-dimetoxifenil)fosfina a uma solução que compreende pelo menos um solvente e um hidreto de alumínio;

reagir a 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura para produzir 1,3,5,7-tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-írioxa-6-fosfaadamantano, em que a mistura compreende:

um ácido selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos de Lewis, ácidos de Bronsted e misturas dos mesmos;

hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos; e acetilacetona.
7. Método, de acordo com a reivindicação6, caracterizado pelo fato de que o ácido compreende pelo menos um deum ácido de Lewis que contém boro e um ácido sulfônico.
8. Método, de acordo com a reivindicação7, caracterizado pelo fato de que o ácido de Lewis que contém boro é BFa-OEta e o ácido sulfônico é ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende de 2,5 a 4,0 equivalentes do ácido.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende tolueno como um hidrocarboneto aromático.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende um ou mais hidrocarbonetos não aromáticos selecionados a partir do grupo que consiste em hexano, ciclo-hexano e heptano.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que uma temperatura para reagir a 2,4-dimetoxifenilfosfina com uma mistura para formar 1,3,5,7-tetraalquil-6-(2,4-dimetoxifenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é mais alta do que -

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3/3

20 °C a 25 °C.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o hidreto de alumínio é hidreto de lítio e alumínio.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que um rendimento de 1,3,5,7tetra-alquil-6-(2,4-dimetoxífenil)-2,4,8-trioxa-6-fosfa-adamantano é de 65% ou mais.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a reação da 2,4dimetoxifenilfosfina para produzir 1,3,5,7-ίθ^Η-ΗΐςυίΙ-6-(2,4-όΪΓη©ΐοχΙίθηίΙ)-2,4,8trloxa-6-fosfa-adamantano tem uma duração de 2 horas a 8 horas.