ES2901132T3 - Método para la producción de cannabinoides a partir de tipos de cáñamo industrial - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la producción de cannabidiol (CBD) u otro cannabinoide neutro, comprendiendo dicho procedimiento: i) poner en contacto una biomasa que contenga CBD y/o CBDA, o dicho otro cannabinoide neutro o en forma de ácido carboxílico, con un disolvente de extracción durante al menos 10 minutos a una temperatura de entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, para obtener, después de la retirada de la biomasa, una solución de extracción; dicho disolvente de extracción seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano, acetona, propanol, etanol, metanol, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, y mezclas de los mismos; continuar según un procedimiento (A) que comprende: ii-a) poner en contacto la solución de extracción con una solución hidroalcohólica y ajustar el pH hasta 7,5-12,5 con una solución alcalina adecuada, para obtener, después de la separación de fases, una primera fase hidroalcohólica y una primera fase orgánica; si el disolvente de extracción es un disolvente miscible en agua, añadir también un primer disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos; iii-a) poner en contacto la primera fase hidroalcohólica con un segundo disolvente inmiscible en agua y una solución de ácido adaptada para llevar el pH hasta 2,0-6,5 para obtener una segunda fase orgánica y una segunda fase hidroalcohólica; dicho segundo disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos; iv-a) concentrar la segunda fase orgánica y someter el aceite resultante a calentamiento a una temperatura de entre 65ºC y 180ºC durante un período de tiempo de al menos 10 minutos para obtener la descarboxilación de CBDA a CBD; o continuar según un segundo procedimiento (B) que comprende: ii-b) concentrar la solución de extracción hasta obtener un aceite de extracción y poner en contacto el aceite de extracción con un alcohol a una temperatura de menos de 20ºC durante al menos 10 minutos para obtener una suspensión de extracto y ceras, dicho alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, y mezclas de los mismos; iii-b) filtrar y concentrar la suspensión para obtener un aceite de extracción libre de ceras y poner en contacto el aceite de extracción libre de ceras con un disolvente orgánico inmiscible en agua y una solución hidroalcohólica para obtener una fase orgánica que contiene el extracto libre de ceras y alquitranes y una fase hidroalcohólica que contiene alquitranes; iv-b) concentrar la fase orgánica que contiene el extracto libre de ceras y alquitranes y someterla a cromatografía en gel de sílice usando una fase de eluyente adecuada y recoger las fracciones que contienen CBD, o dicho otro cannabinoide neutro; y terminar con v) cristalizar CBD, o dicho otro cannabinoide neutro, a partir de un tercer disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para la producción de cannabinoides a partir de tipos de cáñamo industrial
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la extracción de cannabinoides de una matriz vegetal; en particular, se refiere a la extracción de (-)-cannabidiol (CBD) y la obtención en forma de cristales de alta pureza a partir de tipos de cáñamo.
Antecedentes
Los cannabinoides o cannabinoles son sustancias químicas de origen natural y clasificadas bioquímicamente como terpenofenoles. Son compuestos unidos por la capacidad de interactuar con receptores cannabinoides.
Con el término cannabinoides generalmente se identifica una familia de compuestos químicos presentes en Cannabis sativa.
Hasta la fecha, se han identificado aproximadamente setenta de estos compuestos, entre los cuales los más importantes son:
tetrahidrocannabinol (THC, A9-THC), cannabidiol (CBD), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabinol (CBN), cannabicromeno (Cb C), cannabiciclol (CBL), cannabielsoína (CBE), cannabigerol (CBG), cannabinodiol (CBND), cannabitriol (CBT), cannabivarina (CBV), cannabidivarina (CBDV), cannabicromevarina (CBCV), cannabigerovarina (CBGV) y cannabigerol monoetil éter (CBGM).
Recientemente se ha comercializado Sativex, un fármaco extraído de Cannabis sativa, con un contenido de cannabinoides estandarizado (THC y CBD).
Los cannabinoides se encuentran en la planta de cáñamo Cannabis sativa en forma de sus derivados carboxílicos, los ácidos carboxílicos cannabinoides, de los que se derivan los llamados "cannabinoides neutros" por descarboxilación, es decir, la eliminación de CO2. Así, por ejemplo, el cannabidiol (CBD) se forma mediante la descarboxilación del ácido cannabidiólico (CBDA).
2-((1 R,6R)-3-metil-6-(prop-1 -en-2-il)ciclohex-2- Ácido 2,4-dihidroxi-3-((1 R,6R)-3-metil-6-(prop-1 -en-2-enil)-5-pentilbencen-1,3-diol il)ciclohex-2-enil)-6-pentilbenzoico El (-)-cannabidiol (CBD) puede encontrarse en la planta tanto en su forma ácida (CBDA) como en la descarboxilada (CBD). La mayor o menor presencia de una u otra forma del cannabinoide dentro de la biomasa puede depender tanto de las condiciones de crecimiento de la planta y por tanto de los parámetros ambientales, y de las condiciones utilizadas para las fases posteriores de procesamiento y almacenamiento. En los procedimientos de tratamiento del cáñamo industrial, la biomasa puede someterse de hecho a una fase de secado que puede conducir, debido al calentamiento, a la descarboxilación de la forma ácida del cannabinoide (CBDA) en su forma descarboxilada (CBD). Este procedimiento de descarboxilación puede tener lugar incluso a baja temperatura (R.T.) si la biomasa se almacena durante mucho tiempo antes de su uso.
El documento US2016/214920 divulga métodos para purificar uno o más cannabinoides de un material vegetal, que comprenden calentamiento, extracción con hexano o etanol y recristalización.
Los procedimientos de aislamiento de cannabinoides neutros, particularmente CBD, conocidos en el estado de la técnica (véase por ejemplo lo descrito en el documento US2015/0038567) resultan bastante laboriosos y no siempre es posible obtenerlos con alta pureza con procedimientos que puedan utilizarse fácilmente a escala industrial.
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para producir a partir de cáñamo industrial tipos de CBD, u otros cannabinoides neutros, en forma cristalina de alta pureza.
Compendio de la invención
La presente invención resuelve los problemas antes mencionados mediante un procedimiento para la producción de CBD u otro cannabinoide neutro, comprendiendo dicho procedimiento:
i) poner en contacto biomasa que contiene el CBD y/o CBDA, o dicho otro cannabinoide neutro o en forma de ácido carboxílico, con un disolvente de extracción durante al menos 10 minutos a una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para obtener, después de la retirada de la biomasa, una solución de extracción; dicho disolvente de extracción seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano, acetona, propanol, etanol, metanol, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno y mezclas de los mismos;
continuar según un procedimiento (A) que comprende:
ii- a) poner en contacto la solución de extracción con una solución hidroalcohólica y ajustar el pH a 7,5-12,5 con una solución alcalina adecuada, para obtener, después de la separación de fases, una primera fase hidroalcohólica y una primera fase orgánica; en el caso de que el disolvente de extracción sea un disolvente miscible en agua, añadir también un primer disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, metilciclohexano y mezclas de los mismos;
iii- a) poner en contacto la primera fase hidroalcohólica con un segundo disolvente inmiscible en agua y una solución ácida adecuada para llevar el pH hasta 2,0-6,5 para obtener una segunda fase orgánica y una segunda fase hidroalcohólica; dicho segundo disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, metilciclohexano y mezclas de los mismos;
iv- a) concentrar la segunda fase orgánica y someter el aceite resultante a calentamiento a una temperatura de entre 65°C y 180°C durante un tiempo de al menos 10 minutos para obtener la descarboxilación del CBDA a CBD;
o continuar según un procedimiento (B) que comprende:
ii- b) concentrar la solución de extracción hasta obtener un aceite de extracción y poner en contacto el aceite de extracción con un alcohol a una temperatura de menos de 20°C durante al menos 10 minutos para obtener una suspensión de extracto y ceras, dicho alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol y mezclas de los mismos;
iii- b) filtrar y concentrar la suspensión para obtener un aceite de extracción libre de cera y poner en contacto el aceite de extracción libre de cera con un disolvente orgánico inmiscible en agua y una solución hidroalcohólica para obtener una fase orgánica que contenga el extracto libre de ceras y alquitranes y una fase hidroalcohólica que contiene alquitranes;
iv- b) concentrar la fase orgánica que contiene el extracto libre de ceras y alquitranes y someterla a cromatografía en gel de sílice usando una fase eluyente adecuada y recoger las fracciones que contienen CBD, o dicho otro cannabinoide neutro;
y concluir con
v) cristalización de CBD, o dicho otro cannabinoide neutro, de un tercer disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano y mezclas de los mismos.
Sorprendentemente, se ha visto que el método de extracción y aislamiento de (-)-cannabidiol (CBD) descrito en la presente invención puede aplicarse a "biomasas" que tengan cualquier razón de la forma ácida (CBDA) y la descarboxilada (CBD) a través de cualquier uno de los dos procedimientos definidos en el presente documento como: Procedimiento A y Procedimiento B.
Cabe señalar que, debido a su simplicidad específica, el procedimiento A está indicado para el procesamiento en el campo farmacéutico que está sujeto a reglas más restrictivas. Además de la recuperación de CBD, el procedimiento B también se aplica a la obtención de otros cannabinoides (por ejemplo, CBG, CBN, etc.).
Memoria descriptiva detallada de la invención
Según la invención, los disolventes pentano, hexano, heptano y octano se entienden como n-pentano, n-hexano, nheptano, n-octano o mezclas de isómeros de los mismos. Preferiblemente según la presente invención, la materia prima (es decir, la biomasa) utilizada es cáñamo industrial (especie Cannabis sativa; subespecie Sativa). Como alternativa, e igualmente preferiblemente, pueden utilizarse tipos de cáñamo industrial, por ejemplo: Antal, Armanca, Beniko, Bialobrzeskie, Cannakomp, Carma, Carmagnola, Carmaleonte, Chamaeleon, Codimoro, CS, Dacia Sacuieni, Delta-llosa, Delta-405, Denise, Diana, Dioica 88, Eletta Campana, Epsilon 68, Fedora 17, Felina 32, Férimon, Fibranova, Fibrol, Finola, Futura 75, Ivory, KC Bonusz, KC Dora, KC Virtus, KC Zuzuna, Kompolti, KompoltiHibrid TC, Lipko, Lovrin 110, Marcello, Markant, Monica, Rajan, Ratza, Santhica 23, Santhica 27, Santhica 70, SecuieniJubileu, Silvana, Szarvasi, Tiborszallasi, Tisza, Tygra, Uniko B, Uso-31, Wielkopolkie, Wojko, Zenit.
Preferiblemente, la biomasa se microniza antes de someterla a extracción con disolvente según el procedimiento de la presente invención.
Procedimiento A:
Preferiblemente, la extracción de CBDA y CBD tiene lugar manteniendo el cáñamo en contacto con un disolvente convenientemente elegido del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano y mezclas de los mismos; más preferiblemente se usa hexano (n-hexano o mezcla de isómeros) como disolvente de extracción.
La extracción según el procedimiento A tiene lugar preferiblemente a una temperatura de entre 0°C y 35°C, más preferiblemente entre 10 y 25°C, durante un tiempo de al menos 10 minutos.
Según el procedimiento A de la presente invención, la forma de ácido (CBDA) se separa de la forma descarboxilada (CBD) y de las impurezas mediante la adición de una solución hidroalcohólica en la que el alcohol se selecciona convenientemente del grupo que consiste en etanol, metanol, preferiblemente metanol. La separación tiene lugar mediante la adición, con agitación, de una solución alcalina adecuada, preferiblemente se usa una solución de NaOH al 30%, llevando el pH a entre 7,5 y 12,5, más preferiblemente entre 8,0 y 8,5, incluso más preferiblemente entre 8,2 y 8,3. Se ha observado que el pH 8,2-8,3 es particularmente ventajoso con el fin de no permitir que se extraigan en la fase hidroalcohólica también ácidos grasos tales como omega-3 u omega-6 a veces presentes, incluso en cantidades sustanciales en la biomasa de partida.
Se recupera la primera fase hidroalcohólica y se extrae el CBDA mediante la adición, con agitación, de un segundo disolvente más o menos apolar inmiscible en agua, preferiblemente se utiliza hexano (n-hexano o mezcla de isómeros) y de una solución de ácido, preferiblemente se usa una solución de ácido acético, llevando el pH a entre 6,5 y 2,0, preferiblemente entre 4,5 y 5,5, incluso más preferiblemente entre 4,8 y 5,2.
La segunda fase orgánica se concentra hasta un aceite y el CBDA contenido en él se descarboxila a CBD manteniendo el aceite a una temperatura de entre 65°C y 180°C durante un tiempo de al menos 10 minutos.
Luego, el CBD se cristaliza.
Procedimiento B
La extracción de CBDA y CBD tiene lugar manteniendo el cáñamo en contacto con un disolvente seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en acetona, propanol, etanol, metanol, acetato de etilo, tolueno, n-hexano o mezcla de isómeros de hexano; más preferiblemente metanol, a la temperatura de reflujo del disolvente durante un tiempo de al menos 10 minutos. Si es necesario, la suspensión se mantiene en agitación hasta la descarboxilación completa del CBDA a CBD.
La suspensión puede mantenerse a reflujo incluso durante 60 horas o más.
La biomasa se separa por filtración o centrifugación y la solución que contiene el CBD se concentra hasta un aceite.
Las ceras presentes en la solución de extracción se eliminan mediante la adición de un alcohol, preferiblemente se usa metanol, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C, preferiblemente 4-10°C, incluso más preferiblemente 4°C, durante un tiempo de al menos 10°C. minutos. La suspensión se filtra y la solución libre de ceras se concentra hasta un aceite.
Los alquitranes se retiran del aceite mediante la adición, con agitación, de un disolvente adecuadamente seleccionado en el grupo que consiste en tolueno, pentano, hexano, heptano, octano y mezclas de los mismos; preferiblemente se usa hexano (n-hexano o mezcla de isómeros); y una solución hidroalcohólica en la que el alcohol se selecciona adecuadamente del grupo que consiste en etanol y metanol; preferiblemente se usa metanol.
La fase de hexano se concentra hasta un aceite y se carga sobre una columna de gel de sílice usando como fase de elución preferiblemente una mezcla de hexano (n-hexano o mezcla de isómeros) y acetato de etilo preferiblemente en una razón de entre 20:1 y 5:1, incluso más preferiblemente 10:1.
Las fracciones que contienen el CBD purificado se agrupan y se concentran en un aceite y el CBD contenido en él se cristaliza.
CRISTALIZACIÓN
La cristalización del CBD, ya sea que provenga del procedimiento A o del procedimiento B, se produce añadiendo, con agitación, 0,3-3 volúmenes, preferiblemente 0,5-1, incluso más preferiblemente 0,6 volúmenes de disolvente en comparación con el peso de aceite. El disolvente se selecciona convenientemente del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano y metilciclohexano, preferiblemente hexano o heptano (o mezclas de sus isómeros) o metilciclohexano a una temperatura de menos de 30°C durante un tiempo de al menos 10 minutos, se utiliza como disolvente de cristalización. La cristalización se desencadena opcionalmente mediante la adición de una cantidad mínima de cristal de CBD.
Esta etapa de cristalización puede repetirse opcionalmente una segunda vez para obtener un producto con una pureza incluso mayor añadiendo, con agitación, 0,3-3 volúmenes, preferiblemente 0,5-2,5, aún más preferiblemente 2 volúmenes de disolvente con respecto al peso de aceite.
Un aspecto ventajoso de la presente invención es que los procedimientos A y B pueden integrarse porque las etapas del procedimiento desde ii-b a iv-b pueden aplicarse a la primera fase orgánica obtenida de la etapa ii-a del procedimiento A para recuperar el CBD, u otro cannabinoide neutro, contenido en ella.
La presente invención puede entenderse mejor a la luz de las siguientes realizaciones.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 - muestra los trazados de HPLC de dos extractos de cáñamo con diferente razón entre CBDA y CBD y el RT relacionado.
PARTE EXPERIMENTAL MATERIALES Y MÉTODOS HPLC
Columna = Thermo Accucore C18 (100 x 4,6 mm; 2,6 gm).
Temperatura = 50°C.
Fase de elución = en gradiente - agua (H3PO4 al 0,05%)/acetonitrilo.
Detector = UV (200-210 nm).
RT (CBDA) = aproximadamente 4 minutos
RT (CBD) = aproximadamente 5 minutos
Ejemplo 1: Obtención de CBD a partir de cáñamo con una razón CBDA/CBD de aproximadamente 70/30 mediante extracción y separación de su forma ácida (CBDA) (Procedimiento A) (pruebas Q207D/394 y Q207D/396).
Extracción en hexano a partir de biomasa (Prueba Q207D/394):
Se introdujeron 132 kg de hexano y 40 kg de cáñamo micronizado en un reactor con camisa de acero de 250 litros equipado con un eje agitador mientras se agitaba a una temperatura de 20°C durante 4 horas.
Transcurrido este tiempo, la suspensión se ha descargado del reactor y se ha filtrado a vacío en 2 alícuotas. La biomasa retenida por el filtro en cada alícuota se ha lavado con 10 litros de hexano.
La solución filtrada se ha vuelto a cargar en el reactor y se ha concentrado a vacío a una temperatura <35°C al volumen mínimo posible. Se han obtenido 7,48 kg de solución concentrada que contiene 508,64 g de CBDA 125,7 g de CBD (valores obtenidos por análisis de HPLC).
La solución concentrada se ha mantenido a una temperatura <30°C para las fases siguientes.
Separación del CBDA del CBD (Prueba Q207D/396):
Se han introducido 1001,0 g (que contienen 77,7 g de CBDA 16,8 g de CBD) de la solución concentrada, 540 ml de metanol, 810 ml de agua desmineralizada y 5 g de bisulfito de sodio en un matraz de vidrio de cuatro bocas de 3 litros equipado con un eje agitador. El pH se ha corregido a 12,0 con agitación añadiendo una solución de NaOH al 30% (aproximadamente 125 ml). El conjunto ha sido transferido a un embudo de decantación para la separación de la fase superior de hexano (1) de la fase inferior de metanol-acuosa (1).
Se ha descargado el embudo de decantación manteniendo las dos fases separadas y volviendo a transferir la fase de hexano superior (1) al matraz de cuatro bocas en el que se han introducido 160 ml de metanol, 240 ml de agua desmineralizada y 5 g de bisulfito de sodio mientras se agitaba. El pH se ha ajustado a 12,5 mediante la adición de una solución de NaOH al 30%.
El conjunto se ha transferido al embudo de decantación para la separación de la fase superior de hexano (2) de la fase inferior de metanol-acuosa (2).
Las dos fases de metanol-acuosas (1) y (2) se han agrupado en el matraz de cuatro bocas y se han añadido al mismo 400 ml de hexano. El pH se redujo con agitación hasta 5,5 mediante la adición de ácido acético glacial y el conjunto se ha transferido al embudo de decantación para permitir la separación de la fase de hexano superior (3) de la fase de metanol-acuosa inferior (3).
La fase de hexano (2) se ha transferido al matraz de 4 bocas y se le ha añadido un volumen igual de agua desmineralizada. El pH se redujo hasta 5,5 con agitación mediante la adición de ácido acético glacial y el conjunto se ha transferido al embudo de decantación para la separación de la fase de hexano superior (4) de la fase acuosa inferior (4).
Resultados (análisis por HPLC):
Descarboxilación del CBDA contenido en la fase de hexano (3):
Se ha colocado la fase de hexano (3) en un matraz de 4 bocas de 500 ml equipado con eje agitador y condensador para la recuperación del hexano destilado y se ha sometido a descarboxilación en un baño de glicerina calentado a una temperatura de 120°C con agitación durante aproximadamente 7 horas. La solución concentrada hasta un aceite se ha enfriado hasta temperatura ambiente, diluido con 150 ml de hexano y filtrado sobre un panel de harina fósil a vacío.
A continuación, la solución filtrada se ha vuelto a concentrar mediante un rotavapor a una temperatura de 45°C, obteniendo 77,7 g de aceite (que contiene 65,9 g de CBD).
Cristalización del CBD:
Los 77,7 g de aceite se han transferido a un matraz de vidrio de 4 bocas de 250 ml equipado con un eje agitador y se le han añadido 77 ml de hexano. El conjunto se ha agitado durante 3 horas en una cámara fría a 4°C. Después de este tiempo, el sólido cristalino se filtró (siempre en una cámara fría a 4°C) sobre Gouch (G3) y se lavó con dos alícuotas de 25 ml cada una de hexano frío. Se han obtenido 46,5 g de cristal con una pureza por HPLC del 98,9%.
Recuperación de CBD a partir de las aguas madres de cristalización:
Las aguas madres obtenidas en la etapa de cristalización anterior se han concentrado mediante un rotavapor a una temperatura de 45°C, obteniendo 31 g de aceite que se han transferido a un matraz de 100 ml de 4 bocas (equipado con eje agitador) en una cámara fría a 4°C. Se han añadido al aceite 15 ml de hexano. El conjunto se ha mantenido con agitación durante 6 horas. Pasado este tiempo se ha filtrado el sólido cristalino (siempre en cámara fría a 4°C) en un Gouch (G3) y se ha lavado con tres alícuotas de 5 ml cada una de hexano frío. Se han obtenido 6,0 g de cristal con una pureza por HPLC del 97,9%.
Ejemplo 2: Recuperación de CBD y CBDA presentes en la primera fase de hexano (procedimiento A) mediante cromatografía (procedimiento B) Prueba N.° Q207F/594
Eliminación de ceras:
Se han concentrado 87,7 g de la primera fase de hexano obtenida según el método (A) que contiene 1,98 g de CBD y 0,48 g de CBDA hasta aceite mediante un rotavapor a vacío a una temperatura de 50°C. Se han añadido 50 ml de metanol al aceite y el conjunto se ha trasladado a -20°C durante una noche. La suspensión se ha filtrado a vacío en un embudo de filtración Gouch (G3) y las ceras retenidas por el filtro se lavaron con dos alícuotas de 50 ml de metanol frío. El producto filtrado se ha concentrado mediante un rotavapor a vacío a una temperatura de 50°C, obteniendo 8,1 g de aceite que contiene 1,60 g de CBD y 0,31 g de CBDA.
Cromatografía en gel de sílice:
Se han empaquetado 100 g de gel de sílice en una columna de vidrio (Q 5 cm x h 20 cm) y se han equilibrado en equicorriente con 250 ml de fase móvil (hexano-acetato de etilo 10:1). Se han cargado en la columna 8,1 g de aceite de la etapa anterior después de haberlos diluido con unos 8 ml de fase móvil. La elución se realizó por descenso y se han recogido 12 fracciones de 22 g cada una. En las fracciones del n.° 4 al n.° 12 incluidas, se ha realizado un análisis de HPLC para verificar el contenido de CBD y la pureza relativa.
Resultados:
Se ha obtenido un grupo de fracciones del n.° 4 al n.° 9 incluidas (fracciones de alta pureza) con un contenido de CBD total de 1,41 g y un grupo de fracciones del n.° 10 al n.° 12 incluido (fracciones a pureza media) con un contenido total de CBD de 0,138 g.
Ejemplo 3: Obtención de CBD a escala de laboratorio a partir de cáñamo que tiene una razón CBDA/CBD de aproximadamente 90/10 mediante extracción y separación de su forma de ácido (CBDA) (Procedimiento A) (Prueba Q207E/515).
Extracción de hexano a partir de biomasa:
Se introducen 2 kg de cáñamo micronizado y 10 litros de hexano (mezcla de isómeros) en un matraz de vidrio de 15 litros equipado con un eje agitador. El conjunto se ha mantenido con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Pasado este tiempo, la suspensión se ha filtrado sobre papel de filtro mediante embudo Buchner a vacío lavando la biomasa sobre el filtro con 6 litros de hexano. El producto filtrado se ha concentrado mediante un rotavapor, a vacío a una temperatura de 30°C hasta un volumen de 860 ml.
Separación del CBDA del CBD:
Se ha introducido la solución filtrada que contiene 21,23 g de CBDA y 1,8 g de CBD (valores obtenidos del análisis de HPLC) en un matraz de vidrio de 4 bocas de 3 litros equipado con un eje agitador y se le han añadido 478 ml de metanol y 360 ml de agua desmineralizada.
El pH se ha aumentado hasta 8,2 mediante la adición, con agitación vigorosa, de aproximadamente 7 ml de una solución de NaOH al 30%.
El conjunto se ha transferido a un embudo de decantación para la separación de la fase superior de hexano (1) de la fase inferior de metanol-acuosa (1).
La fase acuosa de metanol (1) se ha transferido de nuevo al matraz de 4 bocas y se han añadido 740 ml de hexano (mezcla de isómeros) con agitación. El pH se ha ajustado hasta 5,0 añadiendo unos 20 ml de ácido acético glacial.
El conjunto se ha transferido a un embudo de decantación para la separación de la fase superior de hexano (2) de la fase inferior de metanol-acuosa (2).
Descarboxilación del CBDA contenido en la fase de hexano (2):
Se ha colocado la fase de hexano (2) en un matraz de 4 bocas de 1 litro equipado con eje agitador y condensador para la recuperación del hexano destilado y se ha sometido a descarboxilación en un baño de glicerina calentado a una temperatura de 120°C con agitación durante aproximadamente 4 horas.
Cristalización del CBD:
La solución que contiene el CBD se ha concentrado mediante rotavapor a vacío a una temperatura de 50°C, obteniendo 24,3 g de aceite que se han diluido con 14,5 ml de hexano (mezcla de isómeros) y se ha colocado en una cámara fría a 4°C durante la noche.
Pasado este tiempo, la suspensión se ha filtrado en un Gouch (G3) y los cristales se han lavado con 6 ml de hexano frío. Se han obtenido 10,1 g de CBD cristalino húmedo con una pureza del 99,6% y 42,2 g de aguas madres que contienen 3,88 g de CBD.
Ejemplo 4: Obtención a escala de planta piloto de CBD a partir de cáñamo que tiene una razón CBDA/CBD de aproximadamente 90/10 mediante extracción y separación de su forma ácida (CBDA) (Procedimiento A) (Producto P56/38/047).
Extracción de hexano a partir de biomasa:
Se introdujeron 150 kg de cáñamo micronizado y 700 litros de hexano (mezcla de isómeros) en un filtro secador de acero equipado con sistema de agitación. El conjunto se mantuvo con agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Pasado este tiempo se ha detenido la agitación y se ha filtrado la suspensión mediante presión de nitrógeno. El producto filtrado que contiene CBDA se ha recogido en una cisterna. La biomasa retenida por el filtro se ha lavado con dos alícuotas de 450 litros de hexano cada una manteniendo el conjunto con agitación a temperatura ambiente durante una hora y descargando el filtrado cada vez en la cisterna de recogida mediante presión de nitrógeno. La biomasa agotada se ha descargado del filtro de secado en el que se han cargado 150 kg adicionales de cáñamo micronizado fresco para una segunda extracción.
Preconcentración:
Las soluciones filtradas obtenidas de dos extracciones de 150 kg de cáñamo cada una se han agrupado en un reactor de acero encamisado equipado con un sistema de agitación y condensador y se han concentrado a vacío a una temperatura de 30°C hasta un volumen de aproximadamente 180 litros.
Separación del CBDA del CBD:
Se han cargado 180 litros de solución preconcentrada en un reactor con camisa de acero de 250 litros equipado con un eje agitador y un condensador y se concentraron a vacío a una temperatura de entre 16 y 20°C a un volumen final de aproximadamente 130 litros. Se han cargado en el reactor 54 litros de agua potable con 57 litros de metanol. El pH se llevó hasta 8,2, con agitación, añadiendo una solución de hidróxido de sodio al 30%. Todo se ha mantenido estático en reposo durante 60 minutos. Las dos fases se han descargado por separado y la fase hidroalcohólica se ha vuelto a cargar en el reactor y se le han añadido 76,6 kg de hexano (mezcla de isómeros). El pH se ha llevado con agitación hasta 5,0 mediante la adición de 3,75 litros de ácido acético glacial y el conjunto se ha mantenido estático en reposo durante una hora.
La fase hidroalcohólica inferior (115 kg) se ha descargado en un tanque para su eliminación mientras que la fase superior de hexano se ha concentrado a vacío a una temperatura de aproximadamente 50°C obteniendo un peso final de aproximadamente 27 kg y se ha recuperado para la posterior fase de descarboxilación.
Descarboxilación del CBDA contenido en la fase de hexano (2):
Se han agrupado 4 fases de hexano de las etapas anteriores que contienen 14,48 kg de CBDA (del análisis de HPLC) en un reactor con camisa de acero de 250 litros equipado con un eje de agitación y se concentraron a una temperatura de 50°C hasta un aceite. La temperatura se ha llevado a aproximadamente 120°C mientras se agitaba durante 4 horas. Pasado este tiempo, se han añadido al reactor 13,6 kg de hexano (mezcla de isómeros) y se han descargado 30,3 kg de solución para la siguiente etapa de cristalización.
1a Cristalización del CBD:
Se han filtrado sobre papel 30,3 kg de solución de CBD de la etapa anterior a vacío mediante un embudo de filtración Buchner y se han cargado en un reactor de vidrio de 25 litros equipado con un eje agitador. La solución se ha concentrado hasta un aceite a vacío a una temperatura de 50°C y, después de haberla enfriado a 35°C, se han añadido 6 kg de hexano (n-hexano). La solución se ha enfriado hasta 20°C y la cristalización se ha desencadenado mediante la adición de 20 g de CBD cristalino.
Después de 30 minutos, la temperatura se ha llevado hasta 4°C manteniendo la agitación durante 12 horas.
La suspensión se ha filtrado sobre papel a vacío mediante un embudo de filtración Buchner y el cristal se ha lavado con 6 litros de hexano frío (n-hexano). Se han obtenido 8,16 kg de CBD cristalino húmedo con un LOD del 0,33% y una pureza del 98,6% y 12,65 kg de aguas madres que contienen 2,96 kg de CBD.
2a cristalización del CBD:
Se han cargado 8,16 kg de CBD cristalino procedentes de la etapa anterior en un reactor de vidrio de 25 litros equipado con eje de agitación y se han juntado con 8,48 kg de hexano (n-hexano) a 35°C con agitación hasta su completa solubilización. La temperatura se llevó hasta 4°C realizando una rampa descendente y se mantuvo durante 12 horas.
La suspensión ha filtrado sobre papel a vacío mediante un embudo de filtración Buchner y el cristal se ha lavado con 6,7 litros de hexano frío (n-hexano). Se han obtenido 6,94 kg de cristal húmedo con una pureza del 99,4% y 11,9 kg de aguas madres que contienen 625 g de CBD.
Ejemplo 5: Obtención de CBD mediante cromatografía en gel de sílice a escala industrial (Procedimiento B).
Extracción metanólica de CBD de biomasa (véase FDL # 2728PF 01 01):
En un reactor de acero de 6000 litros, con camisa y equipado con eje agitador, se han introducido 3500 kg de metanol y, con agitación, 1000 kg de biomasa micronizada. La temperatura se ha llevado hasta 63-67°C a reflujo. El conjunto se ha mantenido con agitación hasta que el porcentaje de CBDA fue <7% con respecto al CBD (aproximadamente 60 horas). Después de disminuir la temperatura interna del reactor hasta 15-25°C, la suspensión se ha filtrado por centrifugación sobre lienzo a 450-500 rpm durante 20-25 minutos lavando la biomasa 3 veces con aproximadamente 20 kg de metanol durante 25-30 minutos. Para la eliminación del componente de cera, se ha vuelto a cargar la solución filtrada en el reactor y se ha concentrado a vacío a una temperatura de 50°C, hasta obtener un residuo aceitoso agitable al que se le han añadido 300 litros de metanol. La temperatura del reactor se ha llevado hasta 63-67°C mediante destilación a vacío a reflujo durante 30 minutos. Después de este tiempo, la temperatura se ha reducido hasta -5-10°C y la suspensión se ha mantenido con agitación lenta durante aproximadamente 12 horas, al final de las cuales la temperatura se ha aumentado hasta 5-10°C. Se han añadido 22 kg de harina fósil con agitación y la suspensión se ha filtrado por centrifugación sobre lienzo a 450-500 rpm durante 60 minutos realizando 3 lavados con aproximadamente 40 kg de metanol frío (5-10°C) cada uno durante 35-40 minutos.
Eliminación de alquitranes (véase FDL # 2728PF 0201):
La solución filtrada se ha vuelto a cargar en el reactor y se ha concentrado a vacío a una temperatura de 50°C hasta obtener un residuo aceitoso agitable, al que se le añadieron 400 litros de metanol. La temperatura del reactor se ha llevado hasta 63-67°C mediante destilación a vacío a reflujo durante 30 minutos. Pasado este tiempo se ha reducido la temperatura hasta 15-25°C y se han cargado en el reactor 150 kg de hexano y 150 litros de agua desmineralizada. La mezcla se ha mantenido con agitación a una temperatura de 15-25°C durante 30 minutos y estática durante 30 minutos adicionales para permitir la separación de la fase inferior de metanol-acuosa (1) de la fase superior de hexano (1). La fase de metanol-acuosa (1) se ha transferido a un segundo reactor en el que también se han introducido 75 kg de hexano. La mezcla se ha mantenido con agitación a una temperatura de 15-25°C durante 30 minutos y estática durante 30 minutos adicionales para permitir la separación de la fase inferior de metanol-acuosa (2) de la fase superior de hexano (2). La fase de metanol-acuosa (2) se ha descargado del reactor en el que se ha introducido la fase de hexano (1). Las dos fases de hexano así agrupadas se han concentrado a vacío a una temperatura de 50°C obteniendo 43 kg de solución concentrada. Se ha tomado una muestra de producto concentrado para la determinación del contenido de CBD.
Resultados:
Peso seco = 43,9 Kg
Contenido total de CBD = 16,0 Kg
Razón CBD/peso seco x 100 = 36,4%
Cromatografía en gel de sílice (véase FLD # 2728PF 03A 01):
Se ha empaquetado una columna de acero (® 80 cm x h 200 cm) con 400 kg de gel de sílice y se ha equilibrado en equicorriente con 1000 litros de fase móvil (hexano-acetato de etilo 10:1) a un flujo de 250-300 litros/hora.
Se han diluido 43,9 kg de extracto libre de alquitranes con hexano (mezcla de isómeros) hasta un peso total de 54 kg y se han cargado sobre la columna. La elución se produjo en equicorriente con la fase móvil (hexano-acetato de etilo 10:1) a un flujo de 250-300 litros/hora. Se han recogido 11 fracciones de 100 kg cada una sobre las que se ha realizado un análisis de HPLC para verificar el contenido de CBD y la pureza relativa.
Resultados
Se han agrupado fracciones que tienen una pureza por HPLC que oscila entre el 86,6% y el 91,7% (grupo de fracciones de alta pureza) para la etapa de cristalización posterior. Se han agrupado fracciones que tienen una pureza de desde el 81,1% hasta el 84,7% (grupos fraccionarios de pureza media) y se han purificado de nuevo en la columna después de agruparse con otras fracciones de purezas media de otras cromatografías.
1a Cristalización del CBD (véase FDL # 2728PF 01 02):
Se han recogido 69,5 kg de agrupación de fracciones de alta pureza procedentes de dos purificaciones diferentes en gel de sílice y que contienen 25,27 kg de CBD, se han filtrado a vacío sobre lienzo, se han cargado en un reactor con camisa de acero de 250 litros equipado con eje agitador y se han concentrado hasta un aceite a vacío a una temperatura de 45°C. Al final de la concentración, la temperatura se elevó hasta 70°C manteniendo la agitación durante 3 horas. Pasado este tiempo, se ha reducido la temperatura hasta 30°C y se han añadido 18 litros de hexano (mezcla de isómeros). Se ha reducido la temperatura hasta 15-21°C y se ha desencadenado la cristalización añadiendo 20 g de cristal de CBD. La temperatura se reducido adicionalmente hasta 4°C y el conjunto se ha mantenido con agitación durante 12 horas. Se ha descargado la suspensión del reactor y se ha recuperado el cristal de CBD "bruto" mediante filtración a vacío sobre lienzo realizando tres lavados de los cristales con un total de 12,6 litros de hexano frío. Se han obtenido 20 Kg de CBD cristalino húmedo (con una pureza por HPLC del 99,22%) con un LOD del 7,9% equivalente a 18,4 Kg de producto secado y 32 Kg de aguas madres de cristalización.
Recuperación de CBD a partir de aguas madres de cristalización (véase FDL # 2728PF 01 02):
Se han concentrado 23 kg de aguas madres de cristalización en un reactor de 25 litros con camisa de vidrio equipado con un eje agitador de vacío a una temperatura de 50°C hasta un volumen de 19 litros. Se han añadido 5 litros de hexano (mezcla de isómeros) y, tras haber llevado la temperatura hasta 4°C, se ha desencadenado la cristalización mediante la adición de 7 g de CBD cristalino, manteniéndose a 4°C con agitación durante la noche. La suspensión se ha filtrado a vacío sobre papel y el cristal se ha lavado con 2 litros de hexano frío (mezcla de isómeros).
Se han obtenido 3,2 kg de cristal húmedo (con una pureza por HPLC del 95,94%).
Ejemplo 6: Cristalización de CBD en metilciclohexano (Prueba Q207F/576B).
Se han disuelto 25 g de cristales de CBD obtenidos por el procedimiento A según el ejemplo 4 a temperatura ambiente con agitación con 250 ml de hexano (mezcla de isómeros) en un matraz de vidrio de 500 ml equipado con barra agitadora magnética y se ha dejado estático durante la noche. La solución se ha filtrado dos veces a vacío en un filtro de fibra de vidrio con una porosidad de 0,8 pm y se concentró hasta un aceite mediante un rotavapor a una temperatura de 50°C.
Se han añadido 50 ml de metilciclohexano al aceite y el conjunto se ha colocado a una temperatura de 4°C con agitación durante una noche.
La suspensión se ha filtrado a vacío en un embudo de filtración Gouch (G3) y los cristales se han lavado con 20 ml de metilciclohexano frío.
Se han obtenido 16,9 g de cristal húmedo con una pureza por HPLC del 99,05% y 24 g de aguas madres.
Ejemplo 7: Cristalización de CBD en heptano (Prueba Q207F/584).
Se han disuelto 22,1 g de CBD cristalino obtenido por el procedimiento A según el ejemplo 4 con agitación a una temperatura de 38°C con 45 ml de heptano en un matraz de vidrio de 100 ml equipado con una barra agitadora magnética. La solución se ha llevado hasta 4°C y la cristalización se ha desencadenado mediante la adición de una punta de espátula de CBD cristalino mientras se mantiene el conjunto agitado por una barra agitadora magnética durante una noche.
La suspensión se ha filtrado a vacío en un embudo de filtración Gouch (G3) y el cristal se ha lavado con dos alícuotas de 10 ml de heptano frío.
Se han obtenido 20,1 g de cristal húmedo con una pureza por HPLC del 99,2% y 36,4 g de aguas madres.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la producción de cannabidiol (CBD) u otro cannabinoide neutro, comprendiendo dicho procedimiento:
i) poner en contacto una biomasa que contenga CBD y/o CBDA, o dicho otro cannabinoide neutro o en forma de ácido carboxílico, con un disolvente de extracción durante al menos 10 minutos a una temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente, para obtener, después de la retirada de la biomasa, una solución de extracción; dicho disolvente de extracción seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano, acetona, propanol, etanol, metanol, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, y mezclas de los mismos;
continuar según un procedimiento (A) que comprende:
ii- a) poner en contacto la solución de extracción con una solución hidroalcohólica y ajustar el pH hasta 7,5-12,5 con una solución alcalina adecuada, para obtener, después de la separación de fases, una primera fase hidroalcohólica y una primera fase orgánica; si el disolvente de extracción es un disolvente miscible en agua, añadir también un primer disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos;
iii- a) poner en contacto la primera fase hidroalcohólica con un segundo disolvente inmiscible en agua y una solución de ácido adaptada para llevar el pH hasta 2,0-6,5 para obtener una segunda fase orgánica y una segunda fase hidroalcohólica; dicho segundo disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos;
iv- a) concentrar la segunda fase orgánica y someter el aceite resultante a calentamiento a una temperatura de entre 65°C y 180°C durante un período de tiempo de al menos 10 minutos para obtener la descarboxilación de CBDA a CBD;
o continuar según un segundo procedimiento (B) que comprende:
ii- b) concentrar la solución de extracción hasta obtener un aceite de extracción y poner en contacto el aceite de extracción con un alcohol a una temperatura de menos de 20°C durante al menos 10 minutos para obtener una suspensión de extracto y ceras, dicho alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, y mezclas de los mismos;
iii- b) filtrar y concentrar la suspensión para obtener un aceite de extracción libre de ceras y poner en contacto el aceite de extracción libre de ceras con un disolvente orgánico inmiscible en agua y una solución hidroalcohólica para obtener una fase orgánica que contiene el extracto libre de ceras y alquitranes y una fase hidroalcohólica que contiene alquitranes;
iv- b) concentrar la fase orgánica que contiene el extracto libre de ceras y alquitranes y someterla a cromatografía en gel de sílice usando una fase de eluyente adecuada y recoger las fracciones que contienen CBD, o dicho otro cannabinoide neutro;
y terminar con
v) cristalizar CBD, o dicho otro cannabinoide neutro, a partir de un tercer disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en donde la biomasa se selecciona del grupo que consiste en Cannabis Sativa, Antal, Armanca, Beniko, Bialobrzeskie, Cannakomp, Carma, Carmagnola, Carmaleonte, Chamaeleon, Codimoro, CS, Dacia Sacuieni, Delta-Ilosa, Delta-405, Denise, Diana, Dioica 88, Eletta Campana, Epsilon 68, Fedora 17, Felina 32, Férimon, Fibranova, Fibrol, Finola, Futura 75, Ivory, KC Bonusz, KC Dora, KC Virtus, KC Zuzuna, Kompolti, KompoltiHibrid TC, Lipko, Lovrin 110, Marcello, Markant, Monica, Rajan, Ratza, Santhica 23, Santhica 27, Santhica 70, SecuieniJubileu, Silvana, Szarvasi, Tiborszallasi, Tisza, Tygra, Uniko B, Uso-31, Wielkopolkie, Wojko, Zenit.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde la biomasa se microniza antes de someterla a extracción con disolvente.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al realizar el procedimiento A, la extracción en la etapa (i) se lleva a cabo mientras se mantiene el cannabis en contacto con un disolvente de extracción seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano, octano, metilciclohexano, y mezclas de los mismos; se usa preferiblemente hexano como disolvente de extracción y la extracción se lleva a cabo a una temperatura de entre 0°C y 35°C, preferiblemente entre 10 y 25°C, durante un período de tiempo de al menos 10 minutos.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde al realizar el procedimiento A, la solución hidroalcohólica de la etapa (ii-a) es tal que el alcohol se selecciona del grupo que consiste en etanol, metanol, preferiblemente metanol, el pH se ajusta, preferiblemente entre 8,0 y 8,5, añadiendo una solución alcalina adecuada.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde al realizar el procedimiento A, el pH de la etapa (iii-a) se ajusta, preferiblemente entre 4,5 y 5,5, añadiendo una solución de ácido acético.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde al realizar el procedimiento A, la primera fase orgánica obtenida al final de la etapa (ii-a) se somete a las etapas (ii-b)-(iv-b) del procedimiento B y el CBD así obtenido se somete luego a cristalización.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde al realizar el procedimiento B, la extracción en la etapa (i) se lleva a cabo mientras se mantiene el cannabis en contacto con un disolvente de extracción seleccionado del grupo que consiste en acetona, propanol, etanol, metanol, acetato de etilo, tolueno, n-hexano o mezcla de isómeros de hexano a la temperatura de reflujo del disolvente durante al menos 10 minutos.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 8, en donde al realizar el procedimiento B, en la etapa (ii-b) el alcohol utilizado es metanol, mientras se mantiene la temperatura a 4-10°C, aún más preferiblemente a 4°C, durante un período de tiempo de al menos 10 minutos.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 y 8-9, en donde al realizar el procedimiento B, en la etapa (iii-b) los alquitranes se retiran del aceite de extracción libre de ceras añadiendo, con agitación, un disolvente seleccionado del grupo que consiste en tolueno, pentano, hexano, heptano, octano, y mezclas de los mismos; preferiblemente hexano; y una solución hidroalcohólica en donde el alcohol se selecciona convenientemente del grupo que consiste en etanol y metanol; preferiblemente metanol.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 8-10, en donde siguiendo el procedimiento B, en la etapa (iv-b) la fase de eluyente es una mezcla de hexano (n-hexano o mezcla de isómeros) y acetato de etilo, preferiblemente en una razón de entre 20:1 y 5:1.
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