ES2897903T3 - Acidos grasos cetilados, sistema para la preparación de los mismos y uso de los mismos - Google Patents

Acidos grasos cetilados, sistema para la preparación de los mismos y uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Procedimiento para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados (MI) que comprende las etapas de: - poner en contacto, en un recipiente (3) de un reactor (2), al menos un ácido graso seleccionado del grupo que comprende o, alternativamente, que consiste en ácido mirístico, ácido oleico o mezclas de los mismos, con un alcohol cetílico y un catalizador de metal, en ausencia de un disolvente, para proporcionar una mezcla (15) de reacción; - calentar dicha mezcla (15) de reacción hasta una temperatura de reacción comprendida entre 150ºC y 200ºC y una presión de reacción de 101.325 Pa (1 atmósfera), para dar lugar a una reacción de esterificación con la formación inicial de ésteres de ácidos grasos cetilados y agua de esterificación; - dejar reaccionar dicha mezcla (15) de reacción durante un tiempo de reacción comprendido entre 1 hora y 8 horas hasta completarse dicha reacción de esterificación para obtener la formación completa de una mezcla de ácidos grasos cetilados (MI) y la retirada completa de dicha agua de esterificación, lográndose esto último introduciendo un flujo de gas inerte en el recipiente (3) de dicho reactor (2) durante todo el tiempo de reacción.

Description

DESCRIPCIÓN
Ácidos grasos cetilados, sistema para la preparación de los mismos y uso de los mismos
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados y a un sistema para llevar a cabo dicho procedimiento. Además, la presente invención se refiere a una composición que comprende o, alternativamente, que consiste en dicha mezcla de ácidos grasos cetilados. Finalmente, la presente invención se refiere a dicha composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de: (i) artritis reumatoide de origen inflamatorio y no inflamatorio, en particular osteoartritis; (ii) otros estados inflamatorios de las articulaciones; (iii) psoriasis, lupus, enfermedades periodontales o enfermedades cardiovasculares o cardiacas; (iv) todas las patologías osteoarticulares postraumáticas incluyendo lesiones deportivas; (v) todas las patologías degenerativas de las articulaciones (artrosis, gonartrosis, coxartrosis, etc.) y (vi) estados inflamatorios-traumáticos de tendones y músculos. Además, se prevé que la composición de la presente invención puede usarse en el tratamiento y/o la prevención de las patologías y trastornos (i)-(vi) anteriormente mencionados en asociación con una terapia de rehabilitación. La composición que comprende dicha mezcla se formula en una forma farmacéutica para su uso oral (nuevo alimento, suplemento o dispositivo médico), es decir, en forma de una píldora, pastilla, cápsula, comprimido, gránulos, polvo dispersable, jarabe, disolución, disolución pulverizable; para uso tópico (composición para un dispositivo médico), es decir, en forma de una crema, ungüento, pomada, gel o pulverización que va a usarse como tal para la aplicación sobre la piel, o bien para uso transdérmico en forma de un parche.
Se conoce bien que una reacción de esterificación entre un ácido graso y un alcohol de cadena larga (de más de C12) o alcohol de alto peso molecular (MW de más de 200) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente químico, tal como tolueno, que se comporta como un disolvente azeotrópico para la retirada del agua de esterificación. También se usa un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico en la reacción y el procedimiento se lleva a cabo en un reactor equipado con un aparato de Marcusson. Cuando se usa un procedimiento de este tipo, el producto de éster final, que tiene una consistencia de tipo cera, aparece de color negro debido a la presencia de ácido sulfúrico, que provoca una carbonización parcial del producto de éster final. El color negro puede retirarse lavando con álcalis diluidos, que neutralizan el catalizador, y cloruro de sodio, que favorece la separación de las fases. Usando este tipo de procedimiento, es necesario, además, retirar completamente el disolvente usado a partir del producto de éster final. La retirada completa del disolvente no siempre es fácil de lograr y, en cualquier caso, representa un coste y una complicación tecnológica principal. Como resultado de dichas etapas obligatorias al final de la reacción de esterificación, este procedimiento conocido es costoso y requiere tecnologías bastante complejas. Además, el uso de disolventes durante la reacción de esterificación no siempre garantiza una retirada completa y total de los mismos a partir del producto final y siempre hay un riesgo de tener un contenido residual de disolventes en el producto final que puede superar los límites impuestos por las autoridades normativas para aplicaciones médicas o cosméticas. Este es el motivo por el cual el uso de un producto final obtenido usando disolventes, aunque se someta a una gran reducción de la cantidad de los mismos, puede encontrar obstáculos normativos si se usa para aplicación oral o tópica.
G. Bartoli et al. (Adv. Synth. Catal. 2005, 1, 33-38) describen un método para la esterificación de ácidos carboxílicos con alcoholes en presencia de perclorato de zinc hexahidratado como catalizador y sulfato de magnesio como agente de deshidratación.
La presencia de un agente de deshidratación sólido conlleva etapas adicionales de filtración y purificación, que son particularmente indeseables para reacciones a gran escala.
Además, es importante destacar que el ion perclorato es un fuerte agente oxidante que, incluso a temperaturas relativamente bajas, provoca la degradación de los compuestos de alquilo tales como los reactivos y producto de reacción a los que se refiere la presente invención. Esto es cierto en el caso específico de estructuras que contienen sistemas insaturados. Además, la presencia de percloratos también puede representar un riesgo, dado que el ácido perclórico y las sales del mismo también pueden provocar explosiones en el medio de reacción.
Otro factor importante es que el ácido perclórico, al igual que el ácido sulfúrico y el ácido p-toluenosulfónico, cataliza una reacción parásita que da como resultado la formación de estólidos de los ácidos grasos insaturados, es decir de ésteres de ácidos de cadena larga formados a partir de hidroxiácidos mediante esterificación de dos ácidos que tienen la misma estructura o fórmulas diferentes, que son subproductos indeseados, por ejemplo mediante formación de un epóxido en el doble enlace de un ácido graso insaturado. Por tanto, sigue existiendo una necesidad de poder tener un procedimiento (y un sistema asociado) que sea fácil de llevar a cabo, económico y capaz de preparar, con un alto rendimiento, un éster como materia prima que va a usarse en una composición de un producto acabado para uso oral y tópico. Es deseable poder tener un procedimiento (y un sistema asociado) que no requiera la retirada de un disolvente al final de la reacción de esterificación, pero que no obstante permita la retirada tanto del agua producida durante la reacción de esterificación para favorecer el avance de la reacción como de los compuestos sin reaccionar al final de la propia reacción. Además, es deseable poder tener un procedimiento (y un sistema asociado) que no dé lugar a reacciones secundarias o subproductos de reacción, tales como, por ejemplo, estólidos.
Sin embargo, aplicar simplemente un vacío durante una reacción de esterificación tiene el efecto no sólo de retirar el agua producida a partir del recipiente de reacción, sino también de retirar los reactivos de partida (es decir, el ácido graso y el alcohol cetílico) que aún no han reaccionado. Como resultado, no sólo se reduce el rendimiento de reacción, sino que puede producirse una oclusión en el condensador ubicado antes de la bomba de vacío y después del reactor o recipiente de reacción, incluso en las fases iniciales de la reacción. Por tanto, también desde un punto de vista de ingeniería de planta, se percibe una necesidad de inducir cambios/mejoras a los sistemas existentes con el fin de superar los límites e inconvenientes presentes en los mismos.
El documento US 4.113.881 divulga un método de producción de miristoleato de cetilo mediante extracción a partir de tejidos de ratones o de manera sintética, y un uso de miristoleato de cetilo en el tratamiento de síntomas de artritis reumatoide inflamatoria. La síntesis de miristoleato de cetilo se realiza haciendo reaccionar alcohol cetílico y ácido miristoleico en benceno en presencia de ácido p-toluenosulfónico (ejemplo II). La reacción de esterificación divulgada en el documento US 4.113.881 está catalizada por ácido y se realiza en presencia de un disolvente.
Tras una actividad de investigación prolongada e intensa, el solicitante ha encontrado sorprendentemente que las desventajas anteriormente mencionadas pueden superarse gracias al procedimiento (y sistema asociado) tal como se describe a continuación. Gracias al procedimiento y al sistema asociado descritos y reivindicados en el presente documento, el solicitante puede preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados de manera fácil y rentable, con una velocidad de reacción muy alta y rendimientos muy altos, sin un disolvente y de una manera adecuada para preparar una composición farmacéutica o una composición para un dispositivo médico o un suplemento para uso oral en forma de una píldora, pastilla, cápsula, comprimido, gránulos, polvo dispersable, jarabe, disolución, disolución pulverizable; o para uso tópico en forma de una crema, ungüento, pomada, gel o pulverización que va a usarse como tal para la aplicación sobre la piel, o bien para uso transdérmico en forma de un parche.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados, tal como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a un sistema para preparar dicha mezcla de ácidos grasos cetilados, según el procedimiento de la presente invención, tal como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a una composición que comprende dicha mezcla de ácidos grasos cetilados, tal como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a una composición que comprende dicha mezcla de ácidos grasos cetilados para su uso en el tratamiento y/o la prevención de: (i) artritis reumatoide de origen inflamatorio y no inflamatorio, en particular osteoartritis; (ii) otros estados inflamatorios de las articulaciones; (iii) psoriasis, lupus, enfermedades periodontales o enfermedades cardiovasculares o cardiacas; (iv) todas las patologías osteoarticulares postraumáticas incluyendo lesiones deportivas; (v) todas las patologías degenerativas de las articulaciones (artrosis, gonartrosis, coxartrosis, etc.) y (vi) estados inflamatorios-traumáticos de tendones y músculos, tal como se reivindica en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención se refiere a la composición para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las patologías y trastornos (i)-(vi) anteriormente mencionados en asociación con una terapia de rehabilitación.
Dicha mezcla de ácidos grasos cetilados y dicha composición que contiene la misma son capaces de modular y reducir mecanismos inflamatorios de manera rápida y eficaz, proporcionando por tanto una actividad antiinflamatoria muy fuerte.
A continuación se describen en detalle realizaciones preferidas de la presente invención sin ninguna intención de limitar el alcance de la propia invención.
El procedimiento de la presente invención comprende una etapa en la que se pone al menos un ácido graso de origen vegetal o animal (reactivo de reacción) en contacto con un alcohol cetílico (reactivo de reacción) [1-hexadecanol, CAS 36653-82-4, EINECS 253-149-0] y un catalizador, en ausencia de un disolvente (tal como, por ejemplo, en ausencia de agua o en ausencia de cualquier disolvente orgánico o disolvente inorgánico). Se ponen los dos reactivos de reacción en contacto a una presión inicial de 1 atmósfera (1 atm = 1,01 bar). A lo largo de todo el transcurso de la reacción de esterificación, la presión puede permanecer constante a 1 atmósfera o bien puede reducirse, tal como se describe mejor a continuación, estableciendo un programa de vacío durante todo el transcurso de la reacción. Los ácidos grasos son de origen vegetal o animal y se seleccionan del grupo que comprende o, alternativamente, que consiste en ácido mirístico, por ejemplo ácido mirístico del tipo [ácido tetradecanóico, CAS 544-63-8, EINECS 208­ 875-2], ácido oleico, por ejemplo, ácido oleico del tipo [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1] y mezclas de los mismos. El ácido mirístico puede ser un ácido mirístico con una pureza comprendida entre el 90% y el 99%, preferiblemente entre el 94% y el 98%. El ácido oleico puede ser un ácido oleico con una pureza comprendida entre el 70% y el 95%, preferiblemente entre el 75% y el 90%, incluso más preferiblemente entre el 80% y el 85%.
En una realización preferida, la mezcla de partida de ácidos grasos puede comprender desde el 50% hasta el 99% en peso de ácido mirístico, por ejemplo, ácido mirístico del tipo [ácido tetradecanóico, CAS 544-63-8, EINECS 208-875­ 2] y desde el 1% hasta el 50% en peso de ácido oleico, por ejemplo ácido oleico del tipo [CAS 112-80-1, EINECS 204007-1].
En otra realización preferida, la mezcla de partida de ácidos grasos puede comprender desde el 60% hasta el 90% en peso de ácido mirístico, por ejemplo, ácido mirístico del tipo [ácido tetradecanóico, CAS 544-63-8, EINECS 208-875­ 2] y desde el 40% hasta el 10% en peso de ácido oleico, por ejemplo ácido oleico del tipo [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1].
Por ejemplo, la mezcla de partida de ácidos grasos comprende el 65% en peso de ácido mirístico, por ejemplo, ácido mirístico del tipo [ácido tetradecanóico, CAS 544-63-8, EINECS 208-875-2] y el 35% en peso de ácido oleico, por ejemplo ácido oleico del tipo [CAS 112-80-1, EINECS 204-007-1].
El catalizador es un catalizador de metal y puede ser preferiblemente polvo de zinc. En una realización, el catalizador usado es polvo de metal de zinc. La cantidad de catalizador añadida está comprendida entre el 0,05% y el 0,3% en peso con respecto al peso total de los reactivos de reacción (es decir ácido graso o mezcla de ácidos grasos alcohol cetílico). Preferiblemente, la cantidad de catalizador añadida está comprendida entre el 0,1% y el 0,25% en peso; incluso más preferiblemente, está comprendida entre el 0,15% y el 0,20% en peso.
Se ha encontrado que el uso de un catalizador de polvo de metal tal como, por ejemplo, polvo de metal de zinc, es particularmente ventajoso porque, además de garantizar rendimientos excelentes y una alta pureza del producto de reacción, puede retirarse fácilmente a partir de la mezcla final mediante filtración. Por ejemplo, el contenido de zinc en el producto final obtenido mediante el procedimiento de la invención es igual o inferior a 20 ppm. Este contenido es perfectamente compatible con el uso del producto de reacción para fines farmacéuticos o cosméticos, considerando también que el zinc tiene una tolerabilidad que es considerablemente superior a la de otros metales, tales como, por ejemplo, estaño y titanio, que pueden usarse como catalizadores en reacciones de esterificación en forma de sales, por ejemplo, cloruros u óxidos.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 150°C y 200°C, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 160°C y 190°C, incluso más preferiblemente a 180°C. El tiempo de reacción está comprendido entre 1 hora y 10 horas, preferiblemente entre 1 hora y 8 horas, preferiblemente entre 4 horas y 7 horas. El experto en la técnica conoce el hecho de que el tiempo de reacción depende de las condiciones de reacción usadas (temperatura, presión, tipo de catalizador y concentraciones de reactivos).
La retirada del agua de reacción que se forma durante la reacción de esterificación es una etapa necesaria con el fin de alcanzar un rendimiento de conversión/reacción óptimo. La retirada de agua a partir del entorno de reacción puede lograrse mediante destilación a vacío realizada a lo largo de toda la reacción de esterificación en el reactor, usando un programa de vacío que aplica una reducción de la presión de reacción de una manera no lineal (véase el método II y el aparato II descritos a continuación). En este caso el programa de vacío se aplica a todo el sistema y todo el procedimiento. Alternativamente, la retirada de agua a partir del entorno de reacción puede lograrse a una presión constante de 1 atm usando un flujo de gas inerte introducido en el entorno de reacción durante la reacción de esterificación. El flujo de gas inerte sirve para transportar/extraer el agua de reacción formada a partir del entorno de reacción (véase el método I y el aparato I descritos a continuación).
Se ha encontrado que el uso de un gas inerte, tal como, por ejemplo, nitrógeno, argón o mezclas de los mismos, también tiene un efecto protector contra la oxidación del material, particularmente con respecto a sistemas insaturados, tales como el de ácido miristoleico u otros ácidos grasos insaturados que pueden estar presentes (por ejemplo, ácido palmitoleico, oleico, linoleico y linolénico).
Ventajosamente, se ha encontrado que el producto final del procedimiento según la presente invención (indicado como MI en las figuras 1-4) tiene una alta pureza, por ejemplo, mayor del 95%. De hecho, usando métodos analíticos adecuados tales como cromatografía de gases con un detector por ionización de llama (CG-FID), no se detectó ninguna impureza tal como subproductos de oxidación o estólidos, que se obtienen generalmente en cantidades sustanciales en condiciones de esterificación según la técnica anterior.
Normalmente, el rendimiento de la reacción es mayor del 95%, y la mezcla al final de la reacción no contiene más del 3% de alcohol cetílico y no más del 1,4% de la mezcla de ácidos grasos de partida (peso/peso total de la mezcla MI). Tras la filtración del catalizador y, opcionalmente, un tratamiento desodorizante para proporcionar MF (figuras 1-4), por ejemplo, a 180°C y a una presión residual de 10 mbar, el contenido de alcohol cetílico es de menos del 1,5% y el contenido de la mezcla de ácidos grasos es de menos del 0,9%. Se obtiene una pureza mayor del 97,5%.
El solicitante ha encontrado sorprendentemente que, aplicando un programa de vacío, cuidadosamente seleccionado según el grado de avance de la reacción, es posible favorecer el avance de la reacción retirando únicamente el agua sin inducir la destilación de los reactivos, sobre todo en las fases iniciales de la reacción, por ejemplo, dentro de las dos/tres primeras horas (véase el método II, aparato II).
En una realización, la reacción se lleva a cabo aplicando un programa de vacío (reduciendo la presión dentro del reactor y todo el sistema de una manera no lineal, véase el método II, aparato II) en el que la presión aplicada es, por ejemplo, igual a 60.000 Pa (600 mbar) y se reduce, de una manera no lineal, hasta 500 Pa (5 mbar), por ejemplo, después de 7 horas. Preferiblemente, la presión de reacción inicial es de 1 atm y después se aplica una reducción de la presión, que es, por ejemplo, igual a 600 mbar durante la primera hora y después disminuye, por ejemplo, hasta 500 mbar 2 horas después del inicio, 300 mbar 3 horas después del inicio, 200 mbar 5 horas después del inicio y 5 mbar 7 horas después del inicio (tiempo de reacción total de 7 horas). También pueden usarse otros programas de vacío.
El solicitante ha encontrado que resulta útil y ventajoso equipar el reactor del sistema de la presente invención con un condensador vertical y un condensador horizontal, dispuestos en serie y de temperatura controlada (véase el método II, aparato II) o, alternativamente, únicamente con un condensador horizontal (véase el método I, aparato I). El condensador vertical se mantiene a una temperatura comprendida entre 70°C y 90°C, preferiblemente a una temperatura de 80°C, mientras que el condensador horizontal se mantiene, en ambos casos, a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C, preferiblemente a una temperatura de 25°C. El condensador vertical favorece la evaporación de agua y la condensación simultánea de los reactivos, que, por tanto, se recirculan en la recipiente de reacción. Además, se ha demostrado que resulta particularmente ventajoso, en ambos casos, hacer pasar un flujo de gas inerte a través del reactor durante la reacción. Preferiblemente, dicho gas inerte es un gas de nitrógeno.
En dicha primera realización (método I, aparato I), el gas inerte se introduce en el entorno de reacción, preferiblemente como un flujo continuo, no en la masa de reacción, sino más bien en el volumen por encima (en la cabeza del reactor) de dicha masa de reacción contenida en el reactor.
En dicha segunda realización (método II, aparato II), el gas inerte se introduce en el entorno de reacción, preferiblemente como un flujo continuo, en la masa de reacción presente en el reactor (añadido en masa) por medio de un conducto insertado dentro de la masa de reacción.
La presente invención se refiere a un sistema para llevar a cabo el procedimiento para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados que comprende o, alternativamente, que consiste en miristato de cetilo y/u oleato de cetilo.
En una primera realización esquematizada en la figura 1 (método I), el sistema 1 comprende un reactor 2 representado por un recipiente 3 dotado de unos medios 4 de mezclado, tales como, por ejemplo, un agitador mecánico, unos medios 5 de calentamiento, tales como, por ejemplo, una camisa realizada sobre la superficie exterior del recipiente 3, dentro de la cual se hace que pase un fluido calentado, unos medios 6 para controlar la temperatura dentro del recipiente, unos medios 7 para soplar un gas inerte dentro del recipiente, un orificio 8 de entrada realizado en la parte 3a superior del recipiente para permitir la introducción de los sólidos o reactivos, un orificio 9 de salida realizado en la parte de lado inferior del recipiente 3 para permitir la recogida de muestras de reacción y una válvula 10 que permite la descarga de la mezcla al final del procedimiento.
El reactor 2, a través del recipiente 3, está conectado a un condensador 11 horizontal, que tiene un primer extremo 11a de entrada y un segundo extremo 11b de salida, por medio de un conducto 12. El eje principal del condensador 11 horizontal está posicionado de una manera sustancialmente paralela a la superficie de apoyo del reactor 2. El conducto 12 está posicionado entre la parte 3a superior del recipiente y dicho primer extremo 11a de entrada del condensador horizontal. El condensador 11 horizontal está conectado a un recipiente 13 para recoger el agua de reacción por medio de un conducto 14. El conducto 14 está posicionado entre dicho segundo extremo 11b de salida y la parte 13a superior del recipiente.
En una primera realización, el procedimiento (I), para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados que comprende o, alternativamente, que consiste en miristato de cetilo y/u oleato de cetilo se lleva a cabo usando el sistema en la figura 1.
El procedimiento comprende una etapa en la que el ácido oleico y/o mirístico se ponen en contacto con el fin de reaccionar con el alcohol cetílico en presencia de un catalizador tal como zinc metálico, para proporcionar una mezcla 15 de reacción. Con el propósito de llevar a cabo esta etapa, se cargan dichos ácidos grasos, el alcohol cetílico y, en un momento posterior, cuando la masa de sustancias reactivas está en un estado fundido, el catalizador (en ausencia de disolventes) en el reactor 2 introduciéndolos a través del orificio 8.
Se lleva la mezcla de reacción hasta una temperatura de reacción igual o inferior a 100°C y una presión de 1 atm. Con el propósito de calentamiento, se introduce un fluido calentado, tal como, por ejemplo, un aceite calentado o vapor de agua, a presión, a una temperatura tal como para obtener la temperatura de reacción deseada en la camisa 5 del recipiente 3. Durante la etapa de calentar la mezcla 15 de reacción, que está dentro del reactor 2, se activan los medios 4 de agitación y los medios 6 de control de temperatura y se sopla/introduce un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno, en el recipiente 3 mediante los medios 7 de soplado. El gas inerte, nitrógeno, no se sopla/introduce en la mezcla 15 de reacción, sino que más bien se introduce en el recipiente 3, en el volumen presente por encima de la mezcla 15 de reacción. Dichos ácidos grasos, alcohol cetílico y catalizador (ventajosamente en ausencia de disolventes, presión igual a 101.325 Pa (1 atm) y temperatura comprendida entre 150°C y 200°C) dan lugar a una reacción de esterificación dentro de la mezcla 15 de reacción, con la producción de ésteres cetilados y agua de esterificación. La reacción de esterificación se lleva a cabo sin el uso de un vacío, sino más bien a una presión de 101.325 Pa (1 atm). El agua de esterificación presente en la mezcla 15 de reacción, en las condiciones de temperatura y presión de reacción, se transforma en vapor de agua, que se elimina a partir del recipiente 3. El vapor de agua se elimina del recipiente 3 gracias al flujo de nitrógeno introducido/soplado en la parte del volumen por encima de la mezcla 15 de reacción (volumen por encima de la mezcla de reacción). El vapor de agua y el nitrógeno llegan al condensador 11 horizontal a través del conducto 12. El gas inerte emitido a partir del recipiente 3 pasa a través de los conductos 12 y 14, se recupera y vuelve a introducirse en el recipiente 3 (por medio de un sistema de tuberías y válvulas no mostrado en la figura 1) gracias a los medios 7 de soplado.
El condensador 11 horizontal tiene el propósito de condensar el agua de esterificación, eliminándola de la mezcla 15 de reacción para impulsar la reacción de esterificación hacia el mayor rendimiento posible. El agua de esterificación condensada para dar un estado líquido se recoge en el recipiente 13 por medio del conducto 14. Con el fin de lograr la condensación del agua de esterificación, el condensador 11 se mantiene a una temperatura de menos de 100°C, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C, preferiblemente entre 2o°C y 30°C, y una presión de 1 atm. Al final de la reacción de esterificación (llevada a cabo sin el uso de disolventes, a una presión de 1 atm y sin un vacío) se enfría la mezcla de ácidos grasos cetilados y se descarga a través de la válvula 10.
En una segunda realización esquematizada en la figura 2 (método II), el sistema 1 comprende un reactor 2 representado por un recipiente 3 dotado de unos medios 4 de mezclado, por ejemplo, un agitador mecánico, unos medios 5 de calentamiento, por ejemplo, una camisa realizada sobre la superficie exterior del recipiente 3, dentro de la cual se hace que pase un fluido calentado, unos medios 6 de control de temperatura dentro del recipiente, unos medios 7 para soplar un gas inerte en la mezcla 15 de reacción contenida en el recipiente 3, un orificio 8 de entrada realizado en la parte 3a superior del recipiente con el fin de permitir la introducción de sólidos o reactivos, un orificio 9 de salida realizado en la parte de lado inferior del recipiente 3 con el fin de permitir la recogida de muestras de reacción y una válvula 10 con el fin de permitir la descarga de la mezcla al final del procedimiento.
El reactor 2, a través del recipiente 3, está conectado a un condensador 16 vertical que tiene un primer extremo 16a de entrada y un segundo extremo 16b de salida, por medio de un conducto 12. El eje principal del condensador 16 vertical está posicionado de manera sustancialmente perpendicular a la superficie de apoyo del reactor 2. El conducto 12 está posicionado entre la parte 3a superior del recipiente y dicho primer extremo 16a de entrada del condensador vertical. El condensador 16 vertical está conectado a un condensador 11 horizontal, que tiene un primer extremo 11a de entrada y un segundo extremo 11b de salida, por medio de un conducto 17. El eje principal del condensador 11 horizontal está posicionado de manera sustancialmente paralela a la superficie de apoyo del reactor 2. El conducto 17 está posicionado entre el extremo 16b del condensador vertical y dicho primer extremo 11a de entrada del condensador horizontal. El condensador 11 horizontal está conectado a un recipiente 13 para recoger el agua de reacción por medio de un conducto 14. El conducto 14 está posicionado entre dicho segundo extremo 11b de salida y la parte 13a superior del recipiente. El conducto 14 comprende una salida 18 a una bomba o dispositivo (no mostrado en la figura 2) capaz de crear un vacío (presión inferior a 1 atm) o, en vez de eso, un programa de vacío con una reducción no lineal de presión. En una segunda realización, el procedimiento (II), para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados que comprende o, alternativamente, que consiste en miristato de cetilo y/u oleato de cetilo se lleva a cabo usando el sistema en la figura 2. El procedimiento comprende una etapa en la que se ponen el ácido oleico y/o mirístico en contacto con el fin de reaccionar con el alcohol cetílico en presencia de un catalizador tal como zinc metálico, para proporcionar una mezcla 15 de reacción. Con el fin de llevar a cabo esta etapa, se cargan dichos ácidos grasos, el alcohol cetílico y el catalizador (en ausencia de disolventes) en el reactor 2 introduciéndolos a través del orificio 8.
Se lleva la mezcla de reacción hasta una temperatura de reacción igual o inferior a 100°C y una presión de 1 atm o bien una temperatura de reacción superior a 100°C, por ejemplo, una temperatura comprendida entre 150°C y 200°C. Con propósitos de calentamiento, se introduce un fluido calentado, tal como, por ejemplo, un aceite calentado o vapor de agua, a presión, a una temperatura tal como para obtener la temperatura de reacción deseada en la camisa 5 del recipiente 3. Durante la etapa de calentar la mezcla 15 de reacción, que está dentro del reactor 2, se activan los medios 4 de agitación y los medios 6 de control de temperatura y se sopla/introduce un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno, en el recipiente 3 mediante los medios 7 de soplado. El gas inerte, nitrógeno, se sopla/introduce en la mezcla 15 de reacción. Dichos ácidos grasos, el alcohol cetílico y el catalizador (ventajosamente en ausencia de un disolvente y a una temperatura comprendida entre 150°C y 200°C) dan lugar a una reacción de esterificación dentro de la mezcla 15 de reacción, con la producción de ésteres cetilados y agua de esterificación. El agua de esterificación presente en la mezcla 15 de reacción, en las condiciones de reacción de temperatura y presión, se transforma en vapor de agua, que debe eliminarse del recipiente 3 con el fin de aumentar el rendimiento de reacción. El vapor de agua se elimina del recipiente 3 por medio de un programa de vacío con una reducción no lineal de presión que interviene después del condensador 11. El vapor de agua y el nitrógeno llegan al condensador 11 horizontal por medio del conducto 12. El gas inerte emitido a partir del recipiente 3 pasa a través de los conductos 12, 17 y 14, se recupera y vuelve a introducirse en el recipiente 3 (por medio de un sistema de tuberías y válvulas no mostrado en la figura 2) gracias a los medios 7 de soplado. El condensador 16 vertical (caliente) tiene el propósito de favorecer la evaporación del agua de reacción y la condensación simultánea de los reactivos, que, por tanto, se recirculan en el recipiente 3 a través del conducto 12. El agua que se evapora llega al condensador 11 a través del conducto 17, mientras que la condensación de los reactivos y su nueva introducción en el recipiente 3 impide la oclusión de los conductos y la parada del reactor El condensador 11 horizontal (frío) tiene el propósito de condensar el agua de esterificación, eliminándola de la mezcla 15 de reacción de tal manera que se impulsa la reacción de esterificación hacia el rendimiento más alto posible. El agua de esterificación condensada para dar el estado líquido se recoge en el recipiente 13 por medio del conducto 14, que comprende un conducto 18 que conduce a una bomba o dispositivo (no mostrado en la figura 2) con el fin de llevar a cabo un programa de vacío con una reducción no lineal de presión para facilitar la retirada del agua de esterificación. Con el fin de provocar la condensación del agua de esterificación, el condensador 11 se mantiene a una temperatura de menos de 100°C, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C, preferiblemente entre 20°C y 25°C, y una presión de 1 atm.
Al final de la reacción de esterificación (llevada a cabo sin el uso de un disolvente) se enfría la mezcla de ácidos grasos cetilados y se descarga a partir de la válvula 10.
El ácido mirístico (ácido tetradecanóico) usado puede seleccionarse, por ejemplo, de aquellos a una concentración del 99% de CAS 544-63-8 (EINECS 208-875-2) que tienen una composición en % (CGL): ácido láurico C12:0 inferior o igual al 1; ácido mirístico C14:0 superior o igual al 99%; ácido palmítico C16:0 inferior o igual al 1. El ácido oleico usado puede seleccionarse, por ejemplo, de aquellos que tienen al menos el 78% de ácido oleico CAS 112-80-1 (EINECS 204-007-1) con una composición en % (CGL) por ejemplo: [ácido láurico ácido mirístico] C12:0+C14:0 inferior o igual al 0,5; ácido oleico C18:1 superior o igual al 78%; ácido linoleico C18:2 inferior o igual al 15 y otros C18:3 inferiores o iguales al 1.
El alcohol cetílico (1-hexadecanol) usado puede seleccionarse, por ejemplo, de aquellos identificados como CAS 36653-82-4 (EINECS 253-149-0).
La mezcla MI (figura 3) de ácidos grasos cetilados emitida a partir de la válvula 10 del reactor 2 (figuras 1 y 2), obtenida con el procedimiento descrito anteriormente (método I, aparato I, o método II, aparato II) comprende o, alternativamente, consiste en miristato de cetilo y/u oleato de cetilo, y un catalizador.
Esta mezcla “ inicial” MI puede someterse a un tratamiento de refinamiento posterior para (i) reducir la cantidad de catalizador contenido en la misma, (ii) desodorizar la mezcla y (iii) retirar las sustancias reactivas presentes en la misma que no han reaccionado. Con este propósito, se somete la mezcla MI a filtración en tierra de diatomeas en un filtro-prensa para proporcionar una mezcla filtrada Mf en la que el catalizador se ha retirado o se ha reducido su cantidad en gran medida. La mezcla filtrada Mf emitida se introduce en un aparato de desodorizante con el fin de tratarse a una temperatura comprendida entre 150°C y 200°C, por ejemplo 180°C, a una presión residual comprendida entre 500 Pa y 1.500 Pa (entre 5 mbar y 15 mbar), por ejemplo, 10 mbar, en presencia de vapor de agua directo durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 5 horas, preferiblemente entre 2 horas y 4 horas, por ejemplo 3 horas, para proporcionar una mezcla “final” MF. Con respecto a la retirada del catalizador, el análisis mediante iCP-IES realizado con la mezcla “final” MF reveló una concentración de zinc residual de 19,6mg/kg en la mezcla de reacción, con una reducción del 98% del contenido inicial de polvo de metal de zinc introducido, que era igual a 1000 mg/kg de mezcla de reacción.
La figura 3 muestra el tratamiento de refinamiento en el que la mezcla MI emitida a partir de la válvula 10 del reactor 2 se introduce, por medio de una tubería 19, en una mezcladora 20 en la que se añade la tierra de diatomeas. A través de los conductos 21 y 21a, se introduce la mezcla MI en el recipiente 22 por medio de la bomba 26 posicionada en el conducto 21, con el fin de someterse a una serie de etapas dentro del filtro-prensa 23 a través de la tubería 24 y la bomba 25, con el fin de proporcionar la mezcla filtrada Mf, en la que el catalizador se ha retirado o se ha reducido su cantidad en gran medida. La mezcla filtrada Mf emitida a partir del filtro-prensa 23 se introduce en el recipiente 27 por medio del elemento 27a de válvula. El recipiente 27 está dotado de unos medios 28 de calentamiento, unos medios 29 de agitación y unos medios 30 de soplado de vapor de agua. La desodorización y retirada de los reactivos a partir de la mezcla Mf se lleva a cabo, por ejemplo, a 180°C y a una presión de 10 mbar. Un condensador 32 está colocado en el lado de salida del recipiente 27; está conectado, mediante la tubería 31, a un dispositivo para crear un vacío (no mostrado en la figura). Al final del refinamiento, se obtiene la mezcla refinada final MF que comprende o, alternativamente, que consiste en miristato de cetilo y/u oleato de cetilo y catalizador en trazas mínimas.
A la mezcla refinada final MF, obtenida tal como se describió anteriormente, se le añade un aceite vegetal, tal como un aceite de oliva refinado, en una razón en peso de 3:1 para proporcionar la composición de la presente invención; opcionalmente dicha composición puede comprender además aditivos y excipientes de calidad farmacéutica o alimentaria. Se añade el aceite de oliva refinado a la mezcla refinada final MF, se enfría hasta 100°C antes de que solidifique.
En una realización preferida, dicha composición de la presente invención comprende la mezcla de ácidos grasos cetilados y una mezcla de ácidos grasos de origen vegetal con un alto contenido en ácido oleico, a partir de aceite de oliva, aceite de palma y aceite de girasol (HOSO), etc.; añadiéndose preferiblemente dicha mezcla de ácidos grasos cetilados (obtenida tal como se describió anteriormente) y dicha mezcla de ácidos grasos de origen vegetal en una razón en peso de 5:1, 4:1, 3:1 ó 2:1, ventajosamente en una razón en peso de 3:1.
La composición de la presente invención puede comprender además una mezcla de tocoferoles y lecitina. La mezcla de tocoferoles puede estar presente en una cantidad en peso comprendida entre el 1% y el 5%, preferiblemente entre el 2% y el 3%, con respecto al peso total de la composición. La lecitina puede estar presente en una cantidad en peso comprendida entre el 1 y el 10%, preferiblemente en una cantidad de desde el 1% hasta el 5%, con respecto al peso total de la composición.
En una realización particularmente preferida, la composición de la presente invención comprende el 5% en peso de lecitina, el 20% en peso de un aceite de oliva refinado, el 74% en peso de ácidos grasos cetilados y el 1% en peso de una mezcla de tocofenoles con respecto al peso total de la composición.
El solicitante ha encontrado sorprendentemente que la composición de la presente invención es particularmente útil en el tratamiento y la prevención de (i) artritis reumatoide de origen inflamatorio y no inflamatorio, en particular osteoartritis; (ii) otros estados inflamatorios de las articulaciones; (iii) psoriasis, lupus, enfermedades periodontales o enfermedades cardiovasculares o cardiacas; (iv) todas las patologías osteoarticulares postraumáticas incluyendo lesiones deportivas; (v) todas las patologías degenerativas de las articulaciones (artrosis, gonartrosis, coxartrosis, etc.) y (vi) estados inflamatorios-traumáticos de tendones y músculos. Además, se prevé que la composición de la presente invención también se usará en el tratamiento y/o la prevención de las patologías y trastornos (i)-(vi) anteriormente mencionados en asociación con una terapia de rehabilitación.
La composición de la presente invención no tiene ningún efecto secundario, tal como disfunciones renales o cardiacas, en contraposición a tratamientos conocidos.
La artritis u otros estados inflamatorios de las articulaciones incluyen, pero no se limitan a, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis cervical, fibromialgia, osteonecrosis, enfermedad de Paget, bursitis, psoriasis, gota, síndrome del túnel carpiano, artritis reumatoide juvenil, artritis lumbosacra, artritis psoriásica y artritis reumatoide.
La composición que comprende dicha mezcla se formula en una forma farmacéutica para su uso oral (nuevo alimento, suplemento o dispositivo médico), es decir en forma de una píldora, pastilla, cápsula, comprimido, gránulos, polvo dispersable, jarabe, disolución, disolución pulverizable; para uso tópico (composición para un dispositivo médico), es decir en forma de una crema, ungüento, pomada, gel o pulverización que va a usarse como tal para la aplicación sobre la piel, o bien para uso transdérmico en forma de un parche.
El término “parche” indica un medio textil o sintético que es capaz de liberar crema en la zona de piel en la que se aplica. Cuando se administra por vía tópica, la cantidad de composición administrada está comprendida entre 1 y 15 mg/kg de peso corporal al día. Más preferiblemente, la cantidad de la composición administrada está comprendida entre 3 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Más preferiblemente, la cantidad de la composición administrada está comprendida entre 5 y 8 mg/kg de peso corporal al día.
La composición de la presente invención puede contener además otros principios activos y/o aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como saborizantes, estabilizantes y antioxidantes.
Método de análisis
La reacción para sintetizar los ácidos grasos cetilados, llevada a cabo con el método II, aparato II (figura 2), se controló por medio de un sistema de CG-FID (cromatografía de gases con un detector por ionización de llama) que consistía en:
- inyector en columna frío;
- tipo de columna capilar SE-54 (DB-5, HP-5, etc.), longitud de 15 metros, diámetro interno de 0,32 mm, grosor de película de 0,1 micrómetros;
- detector por ionización de llama (FID), establecido a una temperatura de 370°C;
- gas portador: helio a 1 ml/min (modo de flujo constante);
- programa de temperatura de horno: inicio a 50°C (1 min) ^ 180°C (15°C/min) ^ 230°C (7°C/min) ^ 360°C (10°C/min) con isotermia final durante 15 minutos.
Se trató de manera preliminar una muestra representativa tomada en una cantidad de 5 mg con diazometano en una disolución en éter para determinar la derivación de los grupos -COOH libres, después se diluyó con heptano (8 ml) y se inyectó.
La figura 4 (ejemplo de análisis mediante CG-FID para la síntesis de miristato de cetilo) muestra un perfil de CG típico obtenido en el caso de la síntesis de miristato de cetilo como en el ejemplo 1. Cuando se usa ácido oleico como material de partida junto con ácido mirístico (ejemplos 2 y 4), el cromatograma obtenido es el de la figura 5 (ejemplo de análisis mediante CG-FID para la síntesis de miristato/oleato de cetilo).
Los tiempos de retención (TR) en minutos son:
- 8,025 para ácido mirístico;
- 9,044 para alcohol cetílico;
- 10,550 para ácido oleico otros C18;
-21,167 para miristato de cetilo;
- 22,416 para palmitato de cetilo;
- 23,608 para oleato de cetilo otros cetilos C18.
La presencia de palmitato de cetilo se justifica por la composición de la mezcla de ácido oleico usada.
Ejemplos de realizaciones llevadas a cabo sin disolvente en un reactor equipado con un condensador vertical calentado hasta 80°C y un condensador horizontal hasta 20°C (método II y aparato II):
Ejemplo 1
Ácido mirístico (peso molecular de 228), 50,0 g (0,219 moles). Alcohol cetílico (peso molecular de 242), 53,0 g (0,219 moles). Catalizador: polvo de metal de zinc (Zn), al 0,1% (0,1 g). Temperatura de 180°C. Al final de la reacción se filtró la muestra. Tabla 1.
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 2
Ácido mirístico (peso molecular de 228), 65,0 g (0,285 moles). Ácido oleico el 80% (peso molecular de 274), 35,0 g (0,128 moles) [acidez de 204,7 NS 200,5 mg de KOH/g]. Moles totales de ácido: 0,413. Alcohol cetílico (peso molecular de 242), 100,0 g (0,413 moles). Catalizador: polvo de Zn, al 0,1% (0,2 g). Temperatura de 180°C. Al final de la reacción se filtró la muestra. No se produjo ninguna oclusión del condensador en las fases iniciales de la reacción. Tabla 2.
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 3
Alcohol cetílico (peso molecular de 242), 100,0 g (0,413 moles). Ácido oleico el 80% (peso molecular de 274), 112,0 g (0,409 moles). Catalizador: polvo de Zn, al 0,1% (0,2 g). Temperatura de 180°C. Al final de la reacción se filtró la muestra. No se produjo ninguna oclusión del condensador en las fases iniciales de la reacción. Tabla 3.
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 4
Ácido mirístico (peso molecular de 228), 160,0 g (0,701 moles). Ácido oleico el 80% (peso molecular de 274), 88,0 g (0,321 moles) [acidez de 204,7 NS 200,5 mg de KOH/g]. Moles totales de ácido: 1,022. Alcohol cetílico (peso molecular de 242), 250,0 g (1,033 moles). Catalizador: polvo de Zn, al 0,1% (0,2 g). Temperatura de 180°C. Flujo ligero de nitrógeno en el reactor. Al final de la reacción se filtró la muestra. No se produjo ninguna oclusión del condensador en las fases iniciales de la reacción. Tabla 4.
Figure imgf000010_0001
Determinación del punto de fusión de las composiciones obtenidas según la norma NGD C27-1976
Dadas las propias características de las sustancias grasas, el punto de fusión se define correctamente mediante la medición de los puntos de deslizamiento y claro. Estas temperaturas corresponden a aquellas a las que la fracción de una sustancia en contacto con las paredes del tubo capilar comienza a fundirse (punto de deslizamiento) y después se desliza y discurre por el interior del propio tubo capilar (punto claro). Con el fin de medirlos, se pone la sustancia en cuestión en un tubo especial en forma de U de dimensiones bien establecidas (para la aspiración térmica de la muestra fundida a una temperatura de 10°C por encima del punto de fusión) y se deja solidificar durante un tiempo de al menos 16 horas y después se calienta muy lentamente el baño de agua en el que está sumergido. Una mezcla que consiste en miristato de cetilo (el 75% en peso) del ejemplo 1 y aceite de oliva refinado (el 25% en peso) tiene: un punto de deslizamiento de 44,9°C y un punto claro de 47,1°C. Una mezcla que consiste en miristato de cetilo y oleato de cetilo (el 75% en peso) del ejemplo 2 y aceite de oliva refinado (el 25% en peso) tiene un punto de deslizamiento de 44,4°C y un punto claro de 45,1°C. Una mezcla que consiste en miristato de cetilo y oleato de cetilo (el 75% en peso) del ejemplo 4 y aceite de oliva refinado (el 25% en peso) tiene un punto de deslizamiento de 44,2°C y un punto claro de 45,2°C.
Diseño experimental
Estudio in vitro de la eficacia, evaluación in vitro de la actividad antiinflamatoria de una muestra de una mezcla de ácidos grasos cetilados obtenida con el método I de la presente invención en un cultivo celular. El objetivo del presente estudio era evaluar, en un sistema in vitro, la capacidad de dicha muestra para modular los mecanismos inflamatorios inducidos en cultivos de células sinoviales humanas (sinoviocitos de tipo fibroblasto) (ATCC-HTB-93). El estudio de la actividad antiinflamatoria se llevó a cabo mediante un ensayo, usando el método de ELISA, de varios marcadores de inflamación, específicamente, tres citocinas proinflamatorias: TNFalfa, IL1alfa e IL6.
Preparación de las muestras y método de exposición
Antes de someterse a prueba para determinar la eficacia, se calentó la muestra hasta 50°C en un baño de temperatura controlada mantenido con agitación para obtener una disolución homogénea. Después se emulsionó la muestra con aceite de maíz (37°C) y se añadió un medio de cultivo a la misma de la siguiente manera: se emulsionan 0,1 g con 100 |il de aceite de maíz, se lleva hasta un volumen de 1 ml con medio de cultivo (37°C). Después, se realizaron diluciones sucesivas en el medio de cultivo. Se sometió la muestra a una prueba de citotoxicidad preliminar con el propósito de seleccionar las concentraciones más adecuadas para la prueba final. Para ello, se sometieron a prueba concentraciones que oscilaban entre el 10,00% y el 0,08% (diluciones en serie 1:2). Basándose en una evaluación de los resultados de prueba, se seleccionaron muestras al 1,00% para llevar a cabo el estudio de actividad antiinflamatoria. Con el propósito de llevar a cabo la prueba, se trataron los cultivos de células sinoviales humanas (sinoviocitos de tipo fibroblasto) (ATCC-HTB-93) durante 24 horas con LPS (lipopolisacárido de Escherichia coli, 1 |ig/ml), un agente irritante conocido de naturaleza bacteriana, para inducir un estrés inflamatorio aguda y se trataron simultáneamente con las muestras que iban a someterse a prueba a la concentración del 1% seleccionada basándose en la prueba de citotoxicidad preliminar. Al final del periodo experimental monitorizado, se midieron los niveles de las citocinas de interés en los medios de cultivo mediante un ensayo ELISA. Se compararon los resultados con cultivos de control negativo (sin tratar, CTR-) y cultivos de control positivo (tratados únicamente con LPS, CTR+). En resumen, el protocolo experimental proporcionó un ensayo de tres marcadores proinflamatorios (TNFalfa, IL1alfa e IL6) en:
- cultivos celulares sin tratar (control negativo, CTR-);
- cultivos celulares en los que se indujo experimentalmente un acontecimiento de inflamación aguda (control positivo, CTR+);
- cultivos celulares en los que se indujo experimentalmente un acontecimiento de inflamación aguda y que se trataron simultáneamente con las muestras de prueba al 1,00%.
Ensayo de los marcadores de inflamación (TNFalfa, IL1alfa e IL6)
Se usaron los medios de cultivo de los controles y de las células tratadas con las muestras de prueba para someter a ensayo las citocinas proinflamatorias TNFalfa, IL1alfa e IL6 usando el método de ELISA. Con este propósito, se usaron kits comercialmente disponibles que aprovechan la unión competitiva de un antígeno (en este caso la citocina de interés) con su anticuerpo primario. El complejo inmunitario (antígeno-anticuerpo) se reconoce a su vez por un anticuerpo secundario conjugado a una peroxidasa. La adición del sustrato de peroxidasa produce una reacción colorimétrica con una intensidad proporcional a la cantidad de complejos inmunitarios presentes y, por tanto, a la cantidad de citocinas unidas. La determinación cuantitativa se basa en una curva de calibración construida con concentraciones de citocinas de patrón conocidas en una escala creciente.
Resultados y gráficos
Las siguientes tablas muestran los resultados obtenidos en el presente estudio. Los resultados se notifican como la cantidad de citocinas liberadas en los medios de cultivo durante el periodo experimental (valor medio ± DE) y como variación en % media en comparación con los controles.
Actividad antiinflamatoria - ensayo de TNFalfa
Tabla 5: ensayo de TNFalfa en los cultivos celulares CTR-, CTR+ y tratado con una muestra de una mezcla de ácidos grasos cetilados obtenida con el método I (muestra R8P). Los resultados se expresan como contenido medio ± DE (expresado en ng/l) y como variación en % media en comparación con los controles. Tabla 5.
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Actividad antiinflamatoria - ensayo de IL1alfa
Tabla 6: ensayo de ILIalfa en los cultivos celulares CTR-, CTR+ y tratado con la muestra R8P. Los resultados se expresan como contenido medio ± DE (expresado en ng/l) y como variación en % media en comparación con los controles. Tabla 6.
Figure imgf000011_0001
Actividad antiinflamatoria - ensayo de IL6
Tabla 7: ensayo de IL6 en los cultivos celulares CTR-, CTR+ ytratado con la muestra R8P. Los resultados se expresan como contenido medio ± DE (expresado en ng/l) y como variación en % media en comparación con los controles. Tabla 7.
Figure imgf000011_0002

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Procedimiento para preparar una mezcla de ácidos grasos cetilados (MI) que comprende las etapas de:
    - poner en contacto, en un recipiente (3) de un reactor (2), al menos un ácido graso seleccionado del grupo que comprende o, alternativamente, que consiste en ácido mirístico, ácido oleico o mezclas de los mismos, con un alcohol cetílico y un catalizador de metal, en ausencia de un disolvente, para proporcionar una mezcla (15) de reacción;
    - calentar dicha mezcla (15) de reacción hasta una temperatura de reacción comprendida entre 150°C y 200°C y una presión de reacción de 101.325 Pa (1 atmósfera), para dar lugar a una reacción de esterificación con la formación inicial de ésteres de ácidos grasos cetilados y agua de esterificación;
    - dejar reaccionar dicha mezcla (15) de reacción durante un tiempo de reacción comprendido entre 1 hora y 8 horas hasta completarse dicha reacción de esterificación para obtener la formación completa de una mezcla de ácidos grasos cetilados (MI) y la retirada completa de dicha agua de esterificación, lográndose esto último introduciendo un flujo de gas inerte en el recipiente (3) de dicho reactor (2) durante todo el tiempo de reacción.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho catalizador de metal es un catalizador de polvo de metal, preferiblemente catalizador de polvo de metal de zinc.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha retirada completa de agua de esterificación se logra manteniendo la presión de reacción constante a 101.325 Pa (1 atm) e introduciendo dicho flujo de gas inerte, mediante unos medios (7) de soplado, en la porción de volumen por encima de la mezcla (15) de reacción, permitiendo por tanto extraer el agua de esterificación del recipiente (3).
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el agua de esterificación extraída del recipiente (3) durante la reacción de esterificación a una presión de reacción constante se condensa en un condensador (11) horizontal y se recoge en un recipiente (13); preferiblemente, dicho condensador (11) se mantiene a una temperatura comprendida entre 10°C y 40°C y está conectado a dicho recipiente (3), en la porción superior (3a) del mismo, a través del conducto (12).
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha retirada completa de agua de esterificación se logra usando un programa de vacío que aplica una reducción de la presión de reacción de una manera no lineal e introduciendo dicho flujo de gas inerte, mediante los medios (7) de soplado, en la mezcla (15) de reacción, permitiendo por tanto extraer el agua de esterificación del recipiente (3).
  6. 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el programa de vacío aplica preferiblemente una reducción de la presión de reacción hasta 60.000 Pa (600 mbar) después de la primera hora de reacción de una manera no lineal, llegando preferiblemente a 500 Pa (5 mbar) después de un tiempo de reacción de siete horas.
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agua de esterificación, extraída del recipiente (3) durante la reacción de esterificación con el programa de vacío, se condensa en un condensador (11) horizontal y se recoge en un recipiente (13) después de haber pasado a través de un condensador (16) vertical.
  8. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho condensador (11) se mantiene a una temperatura preferiblemente comprendida entre 10°C y 40°C y está conectado a dicho recipiente (3) a través del condensador (16) vertical, que se mantiene a una temperatura preferiblemente comprendida entre 70°C y 90°C.
  9. 9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que dicha mezcla de ácidos grasos cetilados (MI) se somete a un tratamiento de refinamiento posterior, que comprende filtración en tierra de diatomeas en un filtro-prensa (23), para proporcionar una mezcla filtrada Mf en la que el catalizador de metal presente en la misma se ha retirado o se ha reducido su cantidad en gran medida.
  10. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la mezcla filtrada Mf se trata en un reactor (27), a una temperatura comprendida entre 150°C y 200°C y una presión comprendida entre 500 Pa y 1.500 Pa (de 5 mbar a 15 mbar) en presencia de vapor de agua durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 hora y 5 horas, para proporcionar una mezcla refinada final (MF) basada en ácidos grasos cetilados.
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