CN108137472B - 鲸蜡脂肪酸、其制备系统及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法和实施所述方法的系统。此外，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含所述鲸蜡脂肪酸混合物或者由所述鲸蜡脂肪酸混合物组成。最后，本发明涉及用于治疗和/或预防以下疾病的所述组合物：(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病，膝关节病，髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。此外，可以设想，本发明的组合物用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)‑(vi)。包含所述混合物的组合物被配制成用于口服使用的药物形式(新型食物、补充剂或医疗装置)，即丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、飞散性散剂、糖浆剂、溶液剂或可喷雾溶液剂的形式；用于局部使用，即以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于皮肤上，或者以贴剂的形式经皮使用。

Description

鲸蜡脂肪酸、其制备系统及其应用
技术领域
本发明涉及一种制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法和实施所述方法的系统。此外，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含所述鲸蜡脂肪酸混合物或者由所述鲸蜡脂肪酸混合物组成。最后，本发明涉及用于治疗和/或预防以下疾病的所述组合物：(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病，膝关节病，髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。此外，可以设想，本发明所述的组合物用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)-(vi)。包含所述混合物的组合物被配制成用于口服使用的药物形式(新型食物、补充剂或医疗装置)，即丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、可分散粉剂、糖浆剂、溶液剂或可喷雾溶液剂的形式；用于局部使用(用于医疗装置的组合物)，即以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于皮肤上，或者以贴剂的形式经皮使用。
背景技术
众所周知，脂肪酸与长链醇(长于C12)或高分子量醇(MW大于200)之间的酯化反应可以在化学溶剂如甲苯的存在下进行，所述化学溶剂类似于一种用于除去酯化水的共沸溶剂。在反应中还使用硫酸等酸催化剂，并且该方法在装备有马可森(Marcusson)装置的反应器中进行。当使用这种方法时，具有蜡质稠度的最终酯产物由于硫酸的存在而呈黑色，导致最终酯产物的部分碳化。黑色可以通过用稀碱和氯化钠洗涤来除去，其中，稀碱中和催化剂，氯化钠有利于相分离。此外，使用这种方法还需要从最终的酯产物中完全除去所用的溶剂。溶剂的完全除去并不总是容易实现的，并且在任何情况下都意味着成本和主要的技术复杂性。作为酯化反应结束时所述强制性步骤的结果，这种已知的方法成本高并且需要相当复杂的技术。此外，在酯化反应过程中使用的溶剂并不总能保证从最终产物中完全和全部地除去，而且总是存在在最终产物中溶剂的残留量可能超过监管部门对医疗或化妆品应用所规定的限制的风险。这就是为什么如果将通过使用溶剂获得的最终产品(即使溶剂的量大幅度减少)用于口服或局部应用时也可能遇到监管障碍的原因。
G.Bartoli等人(Adv.Synth.Catal.2005,1,33-38)描述了在作为催化剂的六水合高氯酸锌和作为脱水剂的硫酸镁的存在下，用醇酯化羧酸的方法。
固体脱水剂的存在需要额外的过滤和纯化步骤，这对于大规模反应是特别不希望的。
而且，必须强调的是，高氯酸根离子是强氧化剂，即使在相对较低的温度下，也会引起烷基化合物如本发明所涉及的反应物和反应产物的降解。这在含有不饱和体系结构的特定情况下是这样的。此外，高氯酸盐的存在也可能是一种危险，因为高氯酸及其盐也可能在反应介质中引起爆炸。
另一个重要因素是高氯酸如硫酸和对甲苯磺酸催化寄生虫反应，导致形成不饱和脂肪酸的交内酯，即用具有相同结构或不同结构式的两种酸酯化羟基酸而形成的长链酸酯，其是不希望的副产物，例如通过在不饱和脂肪酸的双键上形成环氧化物。因此，仍然需要一种易于执行、经济且能够以高产率制备酯的方法(和相关系统)，所述酯作为用于口服和局部使用的成品组合物的原料。希望能够有一种不需要在酯化反应结束时除去溶剂，但仍然能够在反应本身结束时除去在酯化反应过程中产生的水以有利于反应的进行以及除去未反应的化合物的方法(和相关系统)。此外，希望能够有一种不引起副反应或反应副产物(例如交内酯)的方法。
然而，虽然简单地在酯化反应过程中施加真空不仅能除去反应器中产生的水，而且还能除去尚未反应的起始反应物(即脂肪酸和鲸蜡醇)，但其结果是，不仅降低了反应产率，而且即使在反应的初始阶段，也可能在置于真空泵之前、反应器或反应容器之后的冷凝器中发生堵塞。因此，从工厂的工程角度来看，还需要对现有系统进行改变或改进，以克服其中存在的限制和缺点。
发明内容
申请人在经历了漫长和密集的研究工作之后，惊奇地发现，上述缺点可以通过如下所述的方法(和相关系统)来克服。基于在此描述和要求保护的方法和相关系统，申请人能够以非常高的反应速度和非常高的产率容易地且经济地制备鲸蜡脂肪酸混合物，而不需要溶剂，并且以适合于制备药物组合物、用于医疗装置的组合物或用于口服使用的补充剂的方式制备丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、可分散粉剂、糖浆剂、溶液剂和可喷雾溶液剂；或以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于局部使用来用于皮肤上，或以贴剂的形式经皮使用。
本发明涉及一种如权利要求中所要求的制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法。
本发明涉及一种如权利要求中所要求的本发明方法制备所述鲸蜡脂肪酸混合物的系统。
本发明涉及一种如权利要求中所要求的包含所述鲸蜡脂肪酸混合物的组合物。
本发明涉及一种如权利要求中所要求的包含所述鲸蜡脂肪酸混合物的组合物，其用于治疗和/或预防：(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病，膝关节病，髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。
本发明涉及用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)-(vi)的组合物。
所述鲸蜡脂肪酸混合物和含有该混合物的组合物能够迅速有效地调节和减少炎症机制，从而提供非常强的抗炎活性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的优选实施方式，而非旨在限制本发明本身的范围。
本发明的方法包括如下步骤：在不存在溶剂(例如，在不存在水或不存在任何有机溶剂或无机溶剂)的情况下，使至少一种植物或动物来源的脂肪酸(反应物)与鲸蜡醇[1-十六烷醇、CAS 33653-82-4、EINECS 253-149-0](反应物)和催化剂接触。两种反应物在约1atm(1atm＝1.01bar)的初始压力下接触。在酯化反应的整个过程中，压力可以在约1atm下保持恒定，或者如下文更优选地描述中，可以通过在整个反应过程中设置真空程序来降低压力。
所述脂肪酸为植物或动物来源，并且选自包含肉豆蔻酸(例如[十四烷酸，CAS544-63-8，EINECS 208-875-2]类型的肉豆蔻酸)、油酸(例如[CAS 112-80-1，EINECS 204-007-1]类型的油酸)及其混合物的组或者由上述肉豆蔻酸、油酸及其混合物组成的组。肉豆蔻酸可以是纯度为90％-99％、优选94％-98％的肉豆蔻酸。油酸可以是纯度为70％-95％、优选75％-90％、更优选80％-85％的油酸。
在一个优选的实施方式中，起始脂肪酸混合物可以包含50wt％-99wt％的肉豆蔻酸，例如[十四烷酸，CAS 544-63-8，EINECS 208-875-2]类型的肉豆蔻酸，和1wt％-50wt％的油酸，例如[CAS 112-80-1，EINECS 204-007-1]类型的油酸。
在另一个优选的实施方式中，起始脂肪酸混合物可以包含60wt％-90wt％的肉豆蔻酸，例如[十四烷酸，CAS 544-63-8，EINECS 208-875-2]类型的肉豆蔻酸，和40wt％-10wt％的油酸，例如[CAS 112-80-1，EINECS 204-007-1]类型的油酸。
例如，起始脂肪酸混合物包含65wt％的肉豆蔻酸，例如[十四烷酸，CAS 544-63-8，EINECS 208-875-2]类型的肉豆蔻酸，和35wt％的油酸，例如[CAS 112-80-1，EINECS 204-007-1]类型的油酸。
催化剂为金属催化剂，优选为锌粉。在一个实施方式中，所使用的催化剂是锌金属粉末。催化剂的加入量相对于反应物(即脂肪酸或脂肪酸与鲸蜡醇的混合物)的总重量为0.05wt％-0.3wt％，优选0.1wt％-0.25wt％，更优选0.15wt％-0.20wt％。
已经发现，使用金属粉末催化剂例如锌金属粉末是特别有利的，因为除了确保反应产物的优异收率和高纯度之外，还可以通过过滤容易地将其从最终混合物中除去。例如，通过本发明方法获得的最终产物中的锌含量等于或小于20ppm。该含量与用于药物或化妆目的的反应产物的使用完全相容，还考虑到了锌具有远高于其它可以盐的形式(例如氯化物和氧化物)用作酯化反应中的催化剂的金属(例如锡和钛)的耐受性。
所述反应在150℃-200℃的温度下进行，优选160℃-190℃，更优选为约180℃。所述反应的时间为1小时-10小时，优选1小时-8小时，更优选4小时-7小时。本领域技术人员知悉，反应时间取决于所使用的反应条件(温度、压力、催化剂类型和试剂浓度)。
除去酯化反应期间形成的反应水是达到最佳转化率/反应收率的必要步骤。从反应环境中除去水可以通过使用以非线性方式降低反应压力的真空程序(参见下面描述的方法II和装置II)在反应器中的整个酯化反应过程中进行真空蒸馏来实现。在这种情况下，所述真空程序施加于整个系统和整个过程。或者，通过使用在酯化反应过程中引入到反应环境中的惰性气体流，可以在约1atm的恒定压力下从反应环境中除去水。惰性气体流用于输送/吸取反应环境形成的反应水(参见下面描述的方法I和装置I)。
已经发现，使用惰性气体如氮气、氩气或其混合物，也具有防止材料氧化的保护作用，特别是对于不饱和体系，例如肉豆蔻酸或其它可能存在的不饱和脂肪酸(例如棕榈油酸、油酸、亚油酸和亚麻酸)。
有利的是，已经发现，根据本发明的方法得到的最终产品(在图1-4中表示为MI)具有高纯度，例如大于95％。事实上，使用合适的分析方法，例如具有火焰离子化检测器(GC-FID)的气相色谱法，没有检测到氧化副产物或交内脂等杂质，而这些杂质在现有技术的酯化条件下通常会大量产生。
通常，反应收率大于95％，并且反应结束时的混合物包含不超过3％的鲸蜡醇(重量/混合物MI的总重量)和不超过1.4％的起始脂肪酸混合物(重量/混合物MI的总重量)。在过滤催化剂和任选的除臭剂处理以产生MF(图1-4)之后，例如在180℃和10mbar的残余压力下，鲸蜡醇的含量小于1.5％，脂肪酸混合物的含量小于0.9％。产品纯度大于97.5％。
申请人惊奇地发现，通过根据反应的进行程度仔细选择真空程序，有可能通过仅除去水而不引起反应物的蒸馏来促进反应的进行，尤其是在反应的早期阶段，例如在前两/三个小时内(参见方法II，装置II)。
在一个实施方式中，通过施加真空程序(以非线性方式降低反应器和整个系统内的压力-参见方法II，装置II)进行反应，其中施加的压力例如等于600mbar，并且以非线性方式，例如在7小时之后降低至5mbar。优选地，初始反应压力约为1atm，然后将压力降低，例如在第一小时内等于600mbar，然后在开始2小时后下降到500mbar，开始3小时后至300mbar，开始5小时后至200mbar和开始7小时后至5mbar(总反应时间7小时)。也可以使用其它真空程序。
申请人已经发现，为本发明系统的反应器配备串联布置且温度受控的立式冷凝器和卧式冷凝器(参见方法II，装置II)或者仅配备卧式冷凝器(参见方法I，装置I)是有用和有利的。所述立式冷凝器保持在70℃-90℃的温度下，优选为约80℃；而所述卧式冷凝器在两种情况下均保持在10℃-40℃的温度下，优选为约25℃。所述立式冷凝器有利于水的蒸发和反应物的同时冷凝，因此反应物可在反应容器中循环。而且，在这两种情况下，已经证明在反应期间使惰性气体流通过反应器是特别有利的。优选地，所述惰性气体是氮气。
在所述第一实施方式(方法I，装置I)中，惰性气体优选作为连续流引入反应环境中，不是引入反应物料中，而是引入包含在反应器中的所述反应物料的上方的空间中(反应器顶部)。
在所述第二实施方式(方法II，装置II)中，惰性气体优选作为连续流引入反应环境中，通过插入反应物料中的导管引入到置于反应器中的反应物料中(以质量加入)。
本发明涉及一种用于实施制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法的系统，所述混合物包含鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯，或者由鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯组成。
在图1所示的第一实施方式(方法I)中，系统1包括由容器3表示的反应器2；容器3设置有混合装置4，例如机械搅拌器；加热装置5，例如在容器3的外表面上形成的一个夹套，加热流体在其中通过；用于控制容器内温度的装置6；用于向容器内吹送惰性气体的装置7；在容器3a的上部形成的、以便能够引入固体或反应物的入口8；在容器3的下侧部形成的、以便能够收集反应样品的出口9；以及能够在过程结束时排出混合物的阀10。
反应器2经由容器3通过导管12连接到具有第一入口端11a和第二出口端11b的卧式冷凝器11。卧式冷凝器11的主轴线以基本平行于反应器2的静止表面的方式定位。导管12位于容器3a的上部和卧式冷凝器的所述第一入口端11a之间。卧式冷凝器11通过导管14连接到用于收集反应水的容器13。导管14位于所述第二出口端11b和容器13a的上部之间。
在第一个实施方式中，使用图1中的系统实施用于制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法(I)，所述混合物包含鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯，或者由鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯组成。
所述方法包括使油酸和/或肉豆蔻酸在催化剂如金属锌的存在下与鲸蜡醇接触而反应，以产生反应混合物15的步骤。为了进行该步骤，所述脂肪酸、鲸蜡醇以及稍后当大量反应物质处于熔融状态时，通过将它们由入口8引入反应器而将催化剂(在不存在溶剂的情况下)装载到反应器2中。
使反应混合物达到等于或小于100℃的反应温度和约1atm的压力。为了加热的目的，在压力下及一定温度下(例如以便在容器3的夹套5中获得所需的反应温度)引入加热的流体，例如加热的油或水蒸气。在加热反应器2中的反应混合物15的步骤期间，启动搅拌装置4和温度控制装置6，并且通过吹气装置7将惰性气体例如氮气吹入/引入到容器3中。惰性气体氮气不被吹入/引入到反应混合物15中，而是引入到容器3中反应混合物15的上方存在的空间中。所述脂肪酸、鲸蜡醇和催化剂(有利地在不存在溶剂、压力等于约1atm和温度为150℃-200℃的情况下)在反应混合物15中引起酯化反应，产生鲸腊酯和酯化水。酯化反应在不使用真空下进行，而是在约1atm的压力下进行。存在于反应混合物15中的酯化水在反应温度和压力条件下转化为水蒸气从容器3中除去。由于引入/吹入反应混合物15上方部分空间中(反应混合物以上的空间)的氮气流，使得水蒸气从容器3中除去。水蒸气和氮气通过导管12到达卧式冷凝器11。从容器3输出的惰性气体经由导管12和14，通过吹气装置7(借助于图1中未示出的管道和阀系统)被回收并重新引入容器3中。
卧式冷凝器11的目的是冷凝酯化水，将其从反应混合物15中除去，从而以尽可能高的产率驱动酯化反应。冷凝成液态的酯化水通过导管14收集在容器13中。为了实现酯化水的冷凝，冷凝器11保持在低于100℃的温度，例如10℃-40℃，优选20℃-30℃的温度，以及约1atm的压力。在酯化反应结束时(在不使用溶剂、在约1atm的压力以及没有真空的情况下进行)，将鲸蜡脂肪酸混合物冷却并通过阀10排出。
在图2所示的第二个实施方式(方法II)中，系统1包括由容器3表示的反应器2；容器3设置有混合装置4，例如机械搅拌器；加热装置5，例如在容器3的外表面上形成的一个夹套，加热流体在其中通过；用于控制容器内温度的装置6；用于将惰性气体吹入装在容器3中的反应混合物15中的装置7；在容器3a的上部形成的、以便能够引入固体或反应物的入口8；在容器3的下侧部形成的、以便能够收集反应样品的出口9；以及能够在过程结束时排出混合物的阀10。
反应器2经由容器3通过导管12连接到具有第一入口端16a和第二出口端16b的立式冷凝器16。立式冷凝器16的主轴线以基本上垂直于反应器2的静止表面定位。导管12位于容器3a的上部和立式冷凝器的所述第一入口端16a之间。立式冷凝器16通过导管17连接到具有第一入口端11a和第二出口端11b的卧式冷凝器11。卧式冷凝器11的主轴线以基本上平行于反应器2的静止表面定位。导管17位于立式冷凝器16b的端部和卧式冷凝器的所述第一入口端11a之间。卧式冷凝器11通过导管14连接到用于收集反应水的容器13。导管14位于所述第二出口端11b和容器13a的上部之间。导管14包括通向能够产生真空(压力低于1atm)的泵或装置(图2中未示出)的出口18，或者更确切地说，具有非线性减压的真空程序。
在第二个实施方式中，使用图2中的系统实施用于制备鲸蜡脂肪酸混合物的方法(II)，所述混合物包含鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯，或者由鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯组成。
所述方法包括使油酸和/或肉豆蔻酸在催化剂如金属锌的存在下与鲸蜡醇接触而反应，以产生反应混合物15的步骤。为了进行该步骤，通过入口8将所述脂肪酸、鲸蜡醇和催化剂(在不存在溶剂的情况下)引入而装载到反应器2中。
使反应混合物达到等于或小于100℃的反应温度和约1atm的压力，或反应温度大于100℃，例如150℃-200℃的温度。为了加热的目的，在压力下及一定温度下(例如以便在容器3的夹套5中获得所需的反应温度)引入加热的流体，例如加热的油或水蒸气。在加热反应器2中的反应混合物15的步骤期间，启动搅拌装置4和温度控制装置6，并且通过吹气装置7将惰性气体例如氮气吹入/引入到容器3中。惰性气体氮气被吹入/引入到反应混合物15中。所述脂肪酸、鲸蜡醇和催化剂(有利地在不存在溶剂、在温度为150℃-200℃的情况下)在反应混合物15中引起酯化反应，产生鲸蜡酯和酯化水。存在于反应混合物15中的酯化水在反应温度和压力条件下转化为水蒸气，为了提高反应收率，必须从容器3中除去水蒸气。水蒸气通过在冷凝器11之后介入的非线性减压的真空程序从容器3中除去。水蒸气和氮气通过导管12到达卧式冷凝器11。从容器3输出的惰性气体经由导管12、17和14，通过吹气装置7(借助于图2中未示出的管道和阀系统)被回收并重新引入容器3中。立式冷凝器16(热)有利于反应水的蒸发和反应物的同时冷凝，因此反应物可通过导管12再循环到容器3。蒸发的水通过导管17到达冷凝器11，而反应物的冷凝以及将其重新引入到容器3中防止了导管的堵塞和反应器2的停工。
卧式冷凝器11(冷)的目的是冷凝酯化水，将其从反应混合物15中除去，从而以尽可能高的产率驱动酯化反应。冷凝成液态的酯化水通过导管14收集在容器13中，导管14包括通向泵或装置(图2中未示出)的导管18，以便执行非线性减压的真空程序，从而促进酯化水的去除。为了使酯化水冷凝，冷凝器11保持在低于100℃的温度，例如10℃-40℃，优选20℃-25℃的温度，以及约1atm的压力。
在酯化反应结束时(在不使用溶剂的情况下进行)，将鲸蜡脂肪酸混合物冷却并从阀10排出。
所用的肉豆蔻酸(十四烷酸)可以选自CAS 544-63-8(EINECS 208-875-2)肉豆蔻酸浓度为99％的组合物(GLC)：月桂酸C12:0小于或等于1％；肉豆蔻酸C14:0大于或等于99％；棕榈酸C16:0小于或等于1％。所用的油酸可以例如选自具有至少78％CAS 112-80-1(EINECS 204-007-1)油酸的组合物(GLC)，例如：[月桂酸+肉豆蔻酸]C12:0+C14:0小于或等于0.5％，油酸C18:1大于或等于78％；亚油酸C18:2小于或等于15％，其它C18:3小于或等于1％。
所用的鲸蜡醇(1-十六烷醇)可以例如选自被鉴定为CAS 33653-82-4(EINECS253-149-0)的鲸蜡醇。
用上述方法(方法I，装置I或方法II，装置II)获得的从反应器2(图1和2)的阀10输出的鲸蜡脂肪酸混合物MI(图3)包含鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯和催化剂，或者由鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯和催化剂组成。
该“初始”混合物MI可以在随后的精制处理中(i)减少其中所含催化剂的量、(ii)除去混合物中的臭味并且(iii)除去其中存在的未反应的反应性物质。为此，混合物MI在压滤器中经硅藻土过滤，从而产生过滤后的混合物Mf，其中催化剂已被除去或大大减少。将输出的过滤后的混合物Mf引入除臭装置中，以便在150℃-200℃、例如180℃，在5mbar-15mbar、例如10mbar的残余压力下，直接在水蒸气存在下处理1小时-5小时，优选2小时-4小时，例如3小时，从而产生“最终”混合物MF。关于催化剂的去除，对“最终”混合物MF进行的ICP-IES分析显示，反应混合物中的残余的锌浓度为19.6mg/kg，相对于引入的锌金属粉末的初始含量(等于1000mg/kg反应混合物)降低了约98％。
图3显示了精制处理，其中从反应器2的阀10输出的混合物MI借助于管线19被引入到加入硅藻土的混合器20中。通过导管21和21a，混合物MI通过位于导管21上的泵26引入容器22中，以便通过管线24和泵25在压滤器23内进行一系列步骤，从而产生过滤后的混合物Mf，其中催化剂已经被除去或大大减少。从压滤机23输出的过滤后的混合物Mf通过阀元件27a引入容器27中。容器27设置有加热装置28、搅拌装置29和水蒸气吹气装置30。例如在180℃和10mbar的压力下进行从混合物Mf中除臭和除去反应物。冷凝器32放置在容器27的出口侧；容器27通过管线31连接到用于产生真空的装置(图中未示出)。在精制结束时，获得最终精制混合物MF，其包含鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯和最小痕量的催化剂，或者由鲸蜡肉豆蔻酸酯和/或鲸蜡油酸酯和最小痕量的催化剂组成。
在如上所述获得的最终精制混合物MF中以3:1的重量比加入植物油如精炼橄榄油，以得到本发明的组合物；任选地，所述组合物可以进一步包含药物或食品级添加剂和赋形剂。将精炼橄榄油加入到最终精制混合物MF中，在固化之前冷却到约100℃。
在一个优选的实施方式中，本发明的所述组合物包括鲸蜡脂肪酸混合物和来自橄榄油、棕榈油及葵花籽油(HOSO)等的高油酸含量的植物来源的脂肪酸混合物。所述鲸蜡脂肪酸混合物(如上所述获得)和所述植物来源的脂肪酸混合物优选以5:1、4:1、3:1或2:1的重量比加入，有利地以3:1的重量比加入。
本发明所述的组合物可以进一步包含生育酚混合物和卵磷脂。所述生育酚混合物的存在量可为所述组合物总重量的1％-5％，优选2％-3％；所述卵磷脂的存在量可为所述组合物总重量的1％-10％，优选1％-5％。
在一个特别优选的实施方式中，相对于组合物的总重量，本发明的组合物包含5wt％的卵磷脂、20wt％的精炼橄榄油、74wt％的鲸蜡脂肪酸和1wt％的生育酚混合物。
本申请的申请人惊奇地发现，本发明的组合物特别适用于治疗和预防(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病、膝关节病、髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。此外，可以设想，本发明所述的组合物还可用于治疗和/或预防与康复治疗相关的上述病理和病症(i)-(vi)。
与已知的治疗相反，本发明的组合物没有任何副作用，例如肾脏或心脏功能障碍。
关节炎或其他炎性关节病症包括但不限于骨关节炎、强直性脊柱炎、颈关节炎、纤维肌痛、骨坏死、佩吉特氏病、滑囊炎、牛皮癣、痛风、腕管综合征、少年型类风湿性关节炎、腰骶关节炎、牛皮癣性关节炎和类风湿关节炎。
包含所述混合物的组合物被配制成用于口服使用的药物形式(新型食物、补充剂或医疗装置)，即丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、可分散粉剂、糖浆剂、溶液剂、可喷雾溶液剂的形式；用于局部使用(用于医疗装置的组合物)，即以乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于皮肤上，或者以贴剂的形式经皮使用。
术语“贴剂”表示能够在其施用的皮肤区域释放霜剂的纺织品或合成介质。当局部使用时，施用的组合物的量为每天1-15mg/kg体重。优选地，组合物的施用量为每天3-10mg/kg体重。更优选地，组合物的施用量为每天5-8mg/kg体重。
本发明的组合物可以进一步含有其它活性成分和/或药学上可接受的添加剂，例如调味剂、稳定剂和抗氧化剂。
分析方法
用方法II，装置II(图2)进行的用于合成鲸蜡脂肪酸的反应通过GC-FID系统(具有火焰离子化检测器的气相色谱)控制，其由以下组成：
-冷柱头进样器；
-SE-54型毛细管柱(DB-5，HP-5等)，长15米，内径0.32毫米，膜厚0.1微米；
-火焰离子化检测器(FID)，设定温度为370℃；
-载气：氦气1mL/min(恒流模式)；
-烘箱温度程序：从50℃开始(1min)→180℃(15℃/min)→230℃(7℃/min)→360℃(10℃/min)，最终等温15分钟。
取约5mg量的代表性样品，在乙醚溶液中用重氮甲烷初步处理以衍生游离-COOH基团，然后用庚烷(8mL)稀释并注入。
图4(鲸蜡肉豆蔻酸酯合成的GC-FID分析实施例)显示了在如实施例1中合成鲸蜡肉豆蔻酸酯的情况下获得的典型GC图。当油酸与肉豆蔻酸一起用作起始原料时(实施例2和4)，得到的色谱图如图5所示(鲸蜡肉豆蔻酸酯/油酸酯合成的GC-FID分析实施例)。
以分钟计的保留时间(RT)为：
-肉豆蔻酸8.025；
-鲸蜡醇9.044；
-油酸+其他C18 10.550；
-鲸蜡肉豆蔻酸酯21.167；
-鲸蜡棕榈酸酯22.416；
-鲸蜡油酸酯+鲸蜡其他C18 23.608。
鲸蜡棕榈酸酯的存在通过所用油酸混合物的组成来证明。
在装有加热到80℃的立式冷凝器和加热到20℃的卧式冷凝器的反应器中在没有溶剂的情况下进行实施方式的实施例(方法II和装置II)。
实施例1
肉豆蔻酸(分子量228)，50.0g(0.219摩尔)。鲸蜡醇(分子量242)，53.0g(0.219摩尔)。催化剂：锌(Zn)金属粉末，0.1％(0.1g)。温度180℃。在反应结束时，将样品过滤。
表1
反应时间/h 酸含量/％ 醇含量/％ 蜡含量/％ 残压/mbar
1 16.2 16.3 67.4 600
2 9.8 9.6 80.5 500
3 5.9 6.2 87.9 300
5 2.3 2.0 95.7 200
7 1.7 1.5 96.9 5
实施例2
肉豆蔻酸(分子量228)，65.0g(0.285摩尔)。油酸80％(分子量274)，35.0g(0.128摩尔)[酸度204.7NS 200.5mg KOH/g]。酸的总摩尔数：0.413。鲸蜡醇(分子量242)，100.0g(0.413摩尔)。催化剂：Zn粉末，0.1％(0.2g)。温度180℃。在反应结束时，将样品过滤。在反应的初始阶段没有发生冷凝器堵塞。
表2
Figure BDA0001577294280000121
Figure BDA0001577294280000131
实施例3
鲸蜡醇(分子量242)，100.0g(0.413摩尔)。油酸80％(分子量274)，112.0g(0.409摩尔)。催化剂：Zn粉末，0.1％(0.2g)。温度180℃。在反应结束时，将样品过滤。在反应的初始阶段没有发生冷凝器堵塞。
表3
反应时间/h 酸含量/％ 醇含量/％ 蜡含量/％ 残压/mbar
1 19.1 19.3 61.6 600
2 10.6 12.0 77.4 500
3 6.7 8.2 85.1 300
5 3.5 5.3 91.2 200
7 1.4 3.1 95.5 5
实施例4
肉豆蔻酸(分子量228)，160.0g(0.701摩尔)。油酸80％(分子量274)，88.0g(0.321摩尔)[酸度204.7NS 200.5mg KOH/g]。酸的总摩尔数：1.022。鲸蜡醇(分子量242)，250.0g(1.033摩尔)。催化剂：Zn粉末，0.1％(0.2g)。温度180℃。氮气在反应器中轻微流动。在反应结束时，将样品过滤。在反应的初始阶段没有发生冷凝器堵塞。
表4
反应时间/h 酸含量/％ 醇含量/％ 蜡含量/％ 残压/mbar
1 15.6 12.6 71.8 600
2 10.0 6.7 83.3 500
3 6.8 3.7 89.5 300
5 4.7 1.6 93.6 200
7 3.5 0.8 95.7 5
根据NGD C27-1976测定获得的组合物的熔点
鉴于脂肪物质的特性，通过测量滑移点和澄清点可以很好地确定熔点。这些温度对应于与毛细管壁接触的物质的部分开始熔化(滑移点)然后滑移并在毛细管本身内部流动(澄清点)的温度。为了测量这些温度，将待测定的物质置于具有确定尺寸的特殊U形管中(用于在高于熔点约10℃的温度下对熔化的样品进行热抽吸)，并使其固化至少16小时，然后非常缓慢地加热其浸入的水浴。由实施例1的鲸蜡肉豆蔻酸酯(75wt％)和精炼橄榄油(25wt％)组成的混合物具有44.9℃的滑移点和47.1℃的澄清点。由实施例2的鲸蜡肉豆蔻酸酯和鲸蜡油酸酯(75wt％)与精炼橄榄油(25wt％)组成的混合物具有44.4℃的滑移点和45.1℃的澄清点。由实施例4的鲸蜡肉豆蔻酸酯和鲸蜡油酸酯(75wt％)与精炼橄榄油(25wt％)组成的混合物具有44.2℃的滑移点和45.2℃的澄清点。
实验设计
有效性的体外研究-对用本发明方法I获得的鲸蜡脂肪酸混合物样品在细胞培养物上的抗炎活性进行体外评估。本研究的目的是在体外系统中评估所述样品对人滑膜细胞(成纤维细胞样滑膜细胞)(ATCC-HTB-93)培养物中诱导的炎性机制进行调节的能力。抗炎活性的研究通过使用ELISA方法测定几种炎症标记物，特别是三种促炎细胞因子：TNFα，IL1α和IL6。
样品的制备和暴露方法
在进行有效性测试之前，将样品在保持搅拌的温控浴中加热至50℃以获得均匀的溶液。然后将样品用玉米油(37℃)乳化，并向其中加入如下培养基：用100μL玉米油乳化0.1g，用培养基(37℃)使其体积为1mL。然后在培养基中进行连续稀释。对样品进行初步的细胞毒性测试，以便为最终测试选择最合适的浓度。为此，对10.00％至0.08％的浓度(1:2连续稀释)进行了测试。根据对测试结果的评估，选择1.00％的样品进行抗炎活性的研究。为了进行该测试，将人滑膜细胞(成纤维细胞样滑膜细胞)(ATCC-HTB-93)的培养物用一种已知的细菌性刺激物—LPS(来自大肠杆菌的脂多糖，1μg/mL)处理24小时来诱导急性炎症应激，同时用根据初步细胞毒性试验选择的浓度为1％的待测样品进行处理。在监测的实验期结束时，通过ELISA测定法测量培养基中感兴趣的细胞因子的水平。将结果与阴性对照培养物(未处理，CTR-)和阳性对照培养物(仅用LPS处理，CTR+)进行比较。综上所述，实验方案提供了三种促炎标记物(TNFα，IL1α和IL6)的测定：
-未处理的细胞培养物(阴性对照，CTR-)；
-通过实验诱导急性炎症发生的细胞培养物(阳性对照，CTR+)；
-细胞培养物，其中通过实验诱导急性炎症发生，同时用1.00％的试验样品处理。
炎症标志物(TNFα，IL1α和IL6)的测定
通过ELISA法使用对照组和用测试样品处理过的细胞的培养基测定了促炎细胞因子TNFα，IL1α和IL6。为此，使用商业上可获得的试剂盒，其利用了抗原(在这种情况下为感兴趣的细胞因子)与其初级抗体的竞争性结合。免疫复合物(抗原抗体)又被与过氧化物酶结合的第二抗体识别。过氧化物酶底物的加入产生比色反应，其强度与存在的免疫复合物的量成比例，因此与结合的细胞因子的量成比例。定量测定依赖于以已知的标准细胞因子浓度在不断扩大的范围内构建的校准曲线。
结果和图表
下表显示了本研究中获得的结果。实验结果显示了在实验期间培养基中释放的细胞因子的量(平均值±SD)和相对于对照组的平均百分比变化。
抗炎活性-TNFα的测定
表5：测定细胞培养物CTR-、CTR+中的TNFα，并用方法I获得的鲸蜡脂肪酸混合物的样品(样品R8P)进行处理。结果表示为平均含量±SD(以ng/L表示)和相对于对照组的平均百分比变化。
表5
Figure BDA0001577294280000151
抗炎活性-IL1α的测定
表6：在细胞培养物CTR-、CTR+中测定IL1α并用样品R8P处理。结果表示为平均含量±SD(以ng/L表示)和相对于对照组的平均百分比变化。
表6
Figure BDA0001577294280000161
抗炎活性-IL6的测定
表7：在细胞培养物CTR-、CTR+中测定IL6并用样品R8P处理。结果表示为平均含量±SD(以ng/L表示)和相对于对照组的平均百分比变化。
表7
Figure BDA0001577294280000162
下面用FRn来表示本发明的实施方式：
FR1.一种制备鲸蜡脂肪酸混合物(MI)的方法，其包括以下步骤：
-在反应器(2)的容器(3)中，在不存在溶剂的情况下，使至少一种脂肪酸与鲸蜡醇和金属催化剂接触，以产生反应混合物(15)；所述至少一种脂肪酸选自包含肉豆蔻酸、油酸或其混合物的组，或选自由肉豆蔻酸、油酸或其混合物组成的组；
-将所述反应混合物(15)加热至150℃-200℃的反应温度，和约1atm的反应压力，以引起酯化反应，初始形成鲸蜡脂肪酸酯和酯化水；
-使所述反应混合物(15)反应1小时-8小时的反应时间，直至完成所述酯化反应，从而完全形成鲸蜡脂肪酸混合物(MI)并且完成除去所述酯化水，所述酯化水的完全除去是通过在整个反应期间将惰性气体流引入所述反应器(2)的容器(3)中来实现的。
FR2.根据FR1所述的方法，其中，所述酯化水的完全除去是通过将反应压力恒量保持在约1atm并通过吹气装置(7)将所述惰性气体流引入反应混合物(15)上方的部分空间中，从而使酯化水从容器(3)中抽出来实现的。
FR3.根据FR2所述的方法，其中，在酯化反应期间在恒定反应压力下从容器(3)中抽出的酯化水在卧式冷凝器(11)中冷凝并收集在容器(13)中；优选地，所述冷凝器(11)保持在10℃-40℃的温度下，并且通过管道(12)在所述容器(3)的上部(3a)连接至所述容器(3)。
FR4.根据FR1所述的方法，其中，所述酯化水的完全去除是通过使用以非线性方式施加反应压降的真空程序，并通过吹气装置(7)将所述惰性气体流引入反应混合物(15)中，从而使酯化水从容器(3)中抽出来实现的。
FR5.根据FR4所述的方法，其中，所述真空程序优选在反应第1小时后以非线性方式将反应压力降低至600mbar，优选在反应7小时后降低至5mbar。
FR6.根据FR5所述的方法，其中，采用真空程序在酯化反应期间从容器(3)中抽出的酯化水在流经立式冷凝器(16)之后在卧式冷凝器(11)中冷凝并收集在容器(13)中。
FR7.根据FR6所述的方法，其中，所述冷凝器(11)保持在优选为10℃-40℃的温度下，并且经由所述立式冷凝器(16)连接到所述容器(3)，所述立式冷凝器(16)保持在优选为70℃-90℃的温度下。
FR8.根据FR1-7中任一项所述的方法，其中，将所述鲸蜡脂肪酸混合物(MI)进行随后的精制处理，所述精制处理包括在压滤器(23)中经硅藻土过滤，以产生过滤后的混合物Mf，其中存在的金属催化剂被去除或大大减少。
FR9.根据FR8所述的方法，其中，在水蒸气存在下，在反应器(27)中，于150℃-200℃的温度和5mbar-15mbar的压力下，处理所述过滤后的混合物Mf1小时-5小时，以产生基于鲸蜡脂肪酸的最终精制混合物(MF)。
F10.一种组合物，其包含重量比为3:1的根据FR9获得的基于鲸蜡脂肪酸的最终精制混合物(MF)和植物油；所述组合物用于治疗和预防(i)炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎，特别是骨关节炎；(ii)其他炎性关节病症；(iii)牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；(iv)所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；(v)所有退行性关节病(关节病、膝关节病、髋关节病等)和(vi)炎性创伤性肌腱和肌肉病症。

Claims (22)

1.一种制备鲸蜡脂肪酸混合物（MI）的方法，其包括以下步骤：
-在反应器（2）的容器（3）中，在不存在溶剂的情况下，使至少一种脂肪酸与鲸蜡醇和锌金属催化剂接触，以产生反应混合物（15）；所述至少一种脂肪酸选自包含肉豆蔻酸、油酸或其混合物的组，或选自由肉豆蔻酸、油酸或其混合物组成的组；
-将所述反应混合物（15）加热至150℃-200℃的反应温度，和1 atm的反应压力，以引起酯化反应，初始形成鲸蜡脂肪酸酯和酯化水；
-使所述反应混合物（15）反应1小时-8小时的反应时间，直至完成所述酯化反应，从而完全形成鲸蜡脂肪酸混合物（MI）并且完全除去所述酯化水，所述酯化水的完全除去是通过在整个反应期间将惰性气体流引入所述反应器（2）的容器（3）中来实现的。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述锌金属催化剂为锌金属粉末催化剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化水的完全除去是通过将反应压力恒量保持在1atm并通过吹气装置（7）将所述惰性气体流引入反应混合物（15）上方的部分空间中，从而使酯化水从容器（3）中抽出来实现的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在酯化反应期间在恒定反应压力下从容器（3）中抽出的酯化水在卧式冷凝器（11）中冷凝并收集在容器（13）中。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述卧式冷凝器（11）保持在10℃-40℃的温度下，并且通过导管（12）在所述容器（3）的上部（3a）连接至所述容器（3）。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化水的完全除去是通过使用以非线性方式施加反应压降的真空程序，并通过吹气装置（7）将所述惰性气体流引入反应混合物（15）中，从而使酯化水从容器（3）中抽出来实现的。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述真空程序在反应第1小时后以非线性方式将反应压力降低至600mbar。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在反应7小时后将反应压力降低至5mbar。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，采用所述真空程序在酯化反应期间从容器（3）中抽出的酯化水在流经立式冷凝器（16）之后在卧式冷凝器（11）中冷凝并收集在容器（13）中。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述卧式冷凝器（11）保持在10℃-40℃的温度下，并且经由所述立式冷凝器（16）连接至所述容器（3），所述立式冷凝器（16）保持在70℃-90℃的温度下。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述鲸蜡脂肪酸混合物（MI）进行随后的精制处理，所述精制处理包括在压滤器（23）中经硅藻土过滤，以产生过滤后的混合物Mf，其中存在的锌金属催化剂被去除或减少。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在水蒸气存在下，在反应器（27）中，于150℃-200℃的温度和5mbar-15mbar的压力下，处理所述过滤后的混合物Mf1小时-5小时，以产生基于鲸蜡脂肪酸的最终精制混合物（MF）。
13.根据权利要求12所述的方法获得的基于鲸蜡脂肪酸的最终精制混合物（MF），其特征在于，所述最终精制混合物（MF）包含鲸蜡肉豆蔻酸酯、鲸蜡油酸酯和最小痕量的所述锌金属催化剂，或者由鲸蜡肉豆蔻酸酯、鲸蜡油酸酯和最小痕量的所述锌金属催化剂组成。
14.一种组合物，其包含重量比为3:1的根据权利要求13所述的最终精制混合物（MF）和植物油，以及任选地药物或食品级添加剂和赋形剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物被配制成用于局部使用的药物形式。
16.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述组合物为乳膏、药膏、软膏、凝胶或喷雾剂的形式用于皮肤上，或者以贴剂的形式经皮使用。
17.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物被配制成用于口服使用的药物形式。
18.根据权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述组合物为丸剂、锭剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、可分散粉剂、糖浆剂、溶液剂、可喷雾溶液剂的形式。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是药物。
20.根据权利要求17所述的组合物，所述组合物用于治疗和预防（i）炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎；（ii）其他炎性关节病症；（iii）牛皮癣、狼疮、牙周病或心血管或心脏疾病；（iv）所有创伤后骨关节病变，包括运动损伤；（v）所有退行性关节病和（vi）炎性创伤性肌腱和肌肉病症。
21.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述炎性和非炎性起源的类风湿性关节炎为骨关节炎。
22.根据权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述退行性关节病包括膝关节病和髋关节病。
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