ES2892699T3 - Prueba de integridad de contenedores de bioprocesamiento - Google Patents

Abstract

Un método para probar un contenedor flexible, que comprende: a) evacuar el aire de un contenedor a una presión atmosférica negativa, el contenedor es un contenedor flexible y plegable y que comprende al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde una superficie de al menos una de las paredes internas del contenedor comprende una pluralidad de canales o elementos empotrados en dicha al menos una pared; y b) monitorear un flujo másico de aire o un estado de vacío para determinar la integridad del contenedor.

Description

DESCRIPCIÓN

Prueba de integridad de contenedores de bioprocesamiento

Antecedentes

Campo de la tecnología

En el presente documento se proporcionan métodos para probar la integridad de los contenedores de bioprocesamiento. Se describen materiales de película que tienen patrones texturizados o grabado, para fabricar contenedores y sistemas desechables de un solo uso útiles para contener, transportar, mezclar y/o procesar líquidos y/o soluciones biológicas. Más particularmente, se describen las pruebas de integridad de dichos contenedores, incluidos contenedores de pequeño y gran volumen de diferentes dimensiones y complejidad. A continuación, 1 PSI es equivalente a 6,9 kPa.

Descripción de la técnica relacionada

Los fluidos utilizados en industrias, como los campos farmacéutico y de bioprocesamiento, se han procesado tradicionalmente en sistemas que utilizan contenedores de acero inoxidable. Después de cada uso, estos contenedores de acero inoxidable se desmontan, limpian, esterilizan y vuelven a montarse antes de volver a utilizarlos para proporcionar componentes estériles. Los procedimientos de limpieza y esterilización requieren mucho tiempo, son costosos y engorrosos. Si los contenedores no se limpian, vuelven a montar y esterilizan adecuadamente, los contenedores pueden contaminarse y comprometer el contenido de líquido en un uso posterior. Además, los contenedores limpios y esterilizados normalmente deben validarse antes de su uso, lo que agrega gastos y carga de tiempo al proceso.

Para proporcionar una mayor flexibilidad en el procesamiento y reducir el tiempo dedicado a la validación del equipo, los fabricantes han desarrollado contenedores desechables esterilizados previamente o esterilizados en el lugar que se usan una vez y se desechan. Las bolsas flexibles o plegables son un ejemplo de tales contenedores desechables de un solo uso. También se pueden disponer con el contenedor varios accesorios en los contenedores de un solo uso, tales como tubos, accesorios de puerto, conectores, elementos de mezcla y similares.

Mantener la esterilidad del recipiente o bolsa de un solo uso es de vital importancia, particularmente para las industrias de alimentos, bebidas y farmacéutica. La contaminación presenta graves riesgos para la salud y el entorno. Además, la pérdida de producto por fugas puede provocar pérdidas económicas importantes.

Los contenedores de acero inoxidable son robustos y no se perforan ni se rompen fácilmente. Por el contrario, los contenedores flexibles, que pueden estar hechos de materiales plásticos o de silicona, son más susceptibles de romperse o perforarse. Por lo tanto, se prueba la integridad de los contenedores flexibles para verificar si hay defectos que pudieran comprometer el sistema.

Las fallas importantes de integridad en los contenedores de bioprocesamiento de un solo uso suelen ser evidentes y pueden identificarse visualmente. Las fallas de integridad incluyen fallas en las costuras, roturas y/o perforaciones visibles dentro del contenedor o película(s) de la que se fabrica el contenedor. Sin embargo, los defectos más pequeños, como orificios microscópicos o desgarros, no pueden detectarse mediante una simple inspección visual. Estos pequeños defectos representan un mayor riesgo ya que, además de tener fugas, pueden permitir el paso de microorganismos, partículas, fluidos u otros materiales no deseados al sistema, que pueden pasar desapercibidos durante un tiempo durante el uso. Descubrir la contaminación después de que ha comenzado una ejecución de bioprocesamiento exige que el lote se descarte y el proceso se inicie nuevamente, lo que desperdicia tiempo y recursos.

Los métodos actuales de prueba de integridad no destructiva inflan los contenedores de bioprocesamiento, como bolsas, con un gas y prueban la fuga de ese gas. Las fugas se pueden medir de diferentes formas. Por ejemplo, en la prueba de integridad de caída de presión, la bolsa se infla con aire a una presión establecida, se estabiliza durante un tiempo predeterminado para contrarrestar el estiramiento y los efectos adiabáticos del llenado, y se monitorea la disminución de la presión en la bolsa. La pérdida de presión indica una fuga.

La prueba de integridad de caída de presión es relativamente confiable para contenedores pequeños, pero no para contenedores más grandes. El aumento de presión en un contenedor flexible más grande durante una prueba de caída de presión somete al contenedor a una tensión mucho mayor sobre el material que para contenedores más pequeños y es más susceptible a reventar. Esto se debe a que la tensión circunferencial en la pared del contenedor aumenta con el radio. Por lo tanto, un contenedor más grande que tiene el mismo grosor de pared que una bolsa más pequeña está sujeto a una mayor tensión bajo la misma presión.

Por ejemplo, un contenedor de proceso de un solo uso de película flexible de 2 litros (por ejemplo, bolsas MOBIUS® PureFlex™, fabricadas por MilliporeSigma, Burlington, MA, EE. UU.) se puede inflar de manera segura a 1,5 libras por pulgada cuadrada (PSI) (10,3 kPa). A esta presión, se desarrollará una tensión circunferencial de aproximadamente 300 PSI (2068 kPa) en la pared de la bolsa. Esto está aceptablemente por debajo del límite elástico de 1360 PSI (9377 kPa) de la película y, por lo tanto, no dañará la bolsa. En estas condiciones, con un transductor de presión sensible, se puede encontrar un defecto de 30 pm en 5 minutos. Sin embargo, la sensibilidad se pierde significativamente al aumentar el tamaño del contenedor. Por ejemplo, si el contenedor o la bolsa tiene un volumen de 20 litros, una presión de prueba de 1,5 PSI (34,5 kPa) desarrolla una tensión circunferencial de 1500 PSI (10342 kPa), que normalmente excede el límite elástico de la película. Para una bolsa de 20 litros, la presión de prueba debería reducirse a 0,6 PSI (4,1 kPa) para mantener la tensión circunferencial muy por debajo de la tensión de fluencia. A esta presión de prueba más baja y un volumen de bolsa más alto, solo se espera que en 5 minutos se identifiquen los defectos más grandes de al menos 170 pm. En otras palabras, a medida que aumenta el volumen del contenedor o de la bolsa, la presión de prueba debe disminuir y, por lo tanto, la sensibilidad de la prueba, desfavorablemente, disminuye proporcionalmente.

Otro problema con el uso de método de caída de presión para probar las bolsas es que la naturaleza flexible de los contenedores desechables permite la expansión del propio material de película, que a su vez aparece como una disminución de la presión, lo que conduce a una lectura falsa de un fallo de integridad. La presencia de un defecto real en un contenedor grande y flexible también puede pasarse por alto durante una prueba de caída de presión porque la diferencia en la caída de presión causada por la fuga está enmascarada por la caída de presión causada por el estiramiento del material de película, y/o las costuras de los materiales de la película, en sí.

Los intentos anteriores de minimizar el estiramiento del material de película de los grandes contenedores flexibles en la prueba de caída de presión, reduciendo de esta manera el efecto de tensión circunferencial, incluyen métodos en los que la prueba de integridad se realiza con el contenedor sujeto entre dos placas rígidas. Si bien esto reduce la cantidad de estiramiento del material durante la prueba de caída de presión, esta prueba adolece de defectos de enmascaramiento localizados adyacentes a las placas rígidas, es decir, las placas sellan los defectos. En consecuencia, sigue existiendo el problema de que un contenedor defectuoso puede pasar por error la prueba de integridad.

Para evitar el problema de las placas de contención que enmascaran los defectos reales, es necesario colocar un material poroso adicional junto a las placas. El material poroso actúa para evitar que los defectos queden sellados contra la placa. Sin embargo, esto no es adecuado para contenedores que no son suficientemente planos. Por ejemplo, la prueba de caída de presión de grandes contenedores de bioprocesamiento con accesorios adjuntos, como tubos, conectores, etc., no es adecuada para su uso con placas de restricción. Los accesorios adjuntos comprometen la capacidad de las placas rígidas para que queden alineadas con el contenedor, frustrando de esta manera el propósito de las placas, por ejemplo, para minimizar el estiramiento del material durante la presurización. Además, también se puede ejercer una presión desproporcionada en los puntos de contacto entre las placas de restricción y los accesorios del contenedor, lo que, a su vez, puede provocar la ruptura de una unión o sello entre el accesorio y el contenedor. El documento US 2017/205307 A describe un método para probar la integridad de una bolsa flexible adecuada para bioprocesamiento, que comprende evacuar el aire de la bolsa a una presión negativa y controlar un flujo másico de aire o un estado de vacío para determinar la integridad de la bolsa.

Otros métodos de prueba de integridad han incluido el uso de gas helio. En esta prueba, el contenedor que se está probando se conecta a una fuente de helio y se coloca en un contenedor rígido sellado con una salida. El aire se extrae del contenedor rígido a través de la salida y se inyecta helio en el contenedor que se está probando. Si el contenedor tiene un defecto, el helio se escapa del contenedor al contenedor rígido y puede detectarse mediante espectroscopía de masas. Sin embargo, la tasa de flujo de fuga volumétrica depende de la viscosidad del gas, y el helio tiene una viscosidad de gas más alta que un gas tal como el nitrógeno. En consecuencia, un contenedor con un defecto goteará menos helio que nitrógeno bajo la misma presión diferencial. Como tal, las fugas pueden tardar más en detectarse o requerir presiones más altas para detectarlas. Además, el helio puede difundirse a través de muchos materiales, incluida la silicona, que se utiliza a menudo en contenedores flexibles de bioprocesamiento. En consecuencia, la detección de helio en la prueba puede ser el resultado de un defecto o, alternativamente, un falso positivo de la difusión de helio a través del propio material de película.

En vista de lo anterior, una prueba de integridad que supere las deficiencias anteriores representaría un avance en la técnica.

Resumen

Un método de prueba que incluye las etapas de evacuar el aire de un contenedor a una presión atmosférica negativa, el contenedor es un contenedor flexible y plegable y que comprende al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde una superficie de al menos una de las paredes internas del contenedor comprende una pluralidad de canales en dicha al menos una pared y monitorea el flujo másico para determinar la integridad del contenedor. El contenedor puede ser de cualquier tamaño o conformación, con o sin accesorios adjuntos.

Las pruebas de integridad de acuerdo con las modalidades de la presente divulgación son altamente sensibles, lo suficientemente sensibles como para detectar defectos microscópicos en cualquier tamaño o conformación de contenedor, ya sea una bolsa desechable bidimensional (2-D) o tridimensional (3-D) de un solo uso, con o sin accesorios adjuntos. Algunas modalidades descritas en la presente descripción comprenden métodos para determinar la integridad de un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable que elimina la variación en las pruebas debido al estiramiento de materiales y películas durante las pruebas. Algunas modalidades descritas en la presente descripción comprenden métodos para determinar la integridad de un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable que elimina la creación de defectos debido al estiramiento de materiales y películas durante la prueba.

Se describe un método muy sensible y rápido para determinar la integridad de un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable. El método incluye evacuar aire del contenedor a una presión atmosférica negativa, el contenedor es un contenedor de bioprocesamiento flexible, plegable, y que comprende al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde la superficie de las paredes internas al contenedor comprende una pluralidad de canales en dicha paredes y; monitorear el flujo másico para determinar la integridad del contenedor. El contenedor de bioprocesamiento puede ser de cualquier tamaño o conformación, con o sin accesorios adjuntos. En algunas modalidades, el contenedor comprende al menos dos paredes flexibles opuestas. La superficie de al menos una pared, una de las dos paredes opuestas o todas las paredes internas del contenedor comprenden una pluralidad de canales. En algunas modalidades, la pluralidad de canales está grabada en la pared o paredes. Alternativa, o adicionalmente, la superficie interna de la(s) pared(es) es una superficie mate. En algunas modalidades, el contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable está plegado previamente. Cualquier modalidad de acuerdo con la divulgación contempla un contenedor que comprende además accesorios, tubos, conectores o cualquiera de sus combinaciones.

En algunas modalidades, una prueba de integridad comprende evacuar aire del contenedor a una presión atmosférica negativa y monitorear un flujo másico de aire o una caída de vacío, para determinar la integridad del contenedor. Un aumento en el flujo másico durante el monitoreo indica la presencia de una fuga.

En algunas modalidades, se describe un método para detectar un defecto de 2 micras o mayor en un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable. El método comprende proporcionar un contenedor de bioprocesamiento flexible, plegable, cuyo contenedor comprende al menos dos paredes flexibles opuestas. La superficie de al menos una pared, una de las dos paredes opuestas, o todas las paredes, que son internas al contenedor y comprende además una pluralidad de canales. El método comprende evacuar el aire del contenedor a una presión atmosférica negativa y controlar el flujo másico de aire o la caída de vacío. Un aumento en el flujo másico y/o una pérdida en el vacío indica la presencia de un defecto en el contenedor.

En algunas modalidades, la prueba de integridad comprende evacuar aire a una presión atmosférica negativa entre aproximadamente -1 (negativo) PSI (6,9 kPa) a aproximadamente -14 (negativo) PSI (96,5 kPa).

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1A representa un patrón texturizado o grabado que tiene elementos elevados y canales empotrados en el interior de una película flexible;

La Figura 1B representa un patrón texturizado o grabado que tiene elementos empotrados y canales elevados en el interior de una película flexible;

La Figura 2A representa una vista en sección transversal del patrón texturizado o grabado de la Figura 1A; La Figura 2B representa una vista en sección transversal del patrón texturizado o grabado de la Figura 1B; La Figura 3 es un gráfico que compara los resultados de la prueba de integridad con contenedores flexibles que tienen paredes lisas o grabadas, con o sin un defecto adicional;

La Figura 4 es un gráfico que compara los resultados de la prueba de integridad de una bolsa grabada pequeña (20 l) con un defecto de tamaño de 2 pm, en comparación con la misma bolsa que no tiene ningún defecto;

La Figura 5 es un gráfico que compara los resultados de la prueba de integridad de una bolsa más grande (200 l) con un defecto de 2 pm, en comparación con la misma bolsa que no tiene ningún defecto;

La Figura 6 es un gráfico que compara los resultados de la prueba de integridad de una bolsa grande (500 l) con un defecto de 5 pm, en comparación con la misma bolsa que no tiene ningún defecto;

La Figura 7 es un gráfico que compara los resultados de la prueba de integridad de una bolsa de 200 litros después de su uso (llena de agua y vaciada) con un defecto de 50 pm, en comparación con una bolsa de 200 litros con un defecto de 50 pm antes de su uso (no llena de agua), una bolsa de 200 litros que tiene un defecto antes y después del uso; y

La Figura 8 es un diagrama esquemático que describe un sistema de prueba de integridad ilustrativo de algunas modalidades de la divulgación.

Descripción detallada

Las pruebas de integridad tradicionales basadas en la presión tienen limitaciones, especialmente a medida que el volumen del contenedor flexible aumenta en tamaño (por ejemplo, más de 20 litros) y en complejidad (por ejemplo, contenedores 3-D contra 2-D, con, opcionalmente, puertos adjuntos, conectores, tubos y otros accesorios). Debe entenderse que los términos contenedores y bolsas se usan indistintamente a lo largo de esta divulgación.

Contrariamente a las pruebas de integridad tradicionales que necesitan inflar el contenedor con o sin un gas trazador, el presente sistema utiliza un vacío para probar la integridad de un contenedor flexible. La presencia o medición del flujo de fluido, por ejemplo, aire u otro gas, después de la evacuación del contenedor flexible indica la presencia de un defecto. De manera similar, la medición de una pérdida de vacío también indicaría la presencia de un defecto, es decir, caída de vacío.

Las modalidades de la(s) prueba(s) de integridad del vacío descritas en la presente descripción son inesperadamente más sensibles que las pruebas tradicionales que inflan los contenedores. Además, algunas modalidades de la(s) prueba(s) de integridad del vacío descritas en la presente descripción pueden detectar un(os) defecto(s) más rápidamente que las pruebas de caída de presión. La(s) prueba(s) de integridad del vacío descritas en la presente descripción evitan el estiramiento del material de película bajo la presión de inflado, evitando de esta manera cualquier riesgo de ruptura o creación de otro(s) defecto(s).

Después de las pruebas de integridad tradicionales basadas en el inflado, el contenedor debe desinflarse y prepararse para su embalaje y envío. Desafortunadamente, este proceso de manipulación puede introducir inadvertidamente defectos en el contenedor flexible debido a una manipulación inadecuada, abrasión, arrugas y/o pliegues. Convenientemente, la prueba de integridad del vacío de acuerdo con las modalidades de la divulgación se puede realizar en contenedores y sistemas de bioprocesamiento que ya están doblados y listos para el embalaje y envío final. Este método, por tanto, evita introducir los defectos ocasionados durante la manipulación del contenedor después de las pruebas tradicionales. Además, el embalaje y el envío finales se pueden realizar después, por ejemplo, inmediatamente, de pruebas exitosas, ahorro de tiempo, consideraciones logísticas, gastos y preocupaciones operacionales similares.

Las pruebas de integridad del vacío descritas en la presente descripción también son más rápidas que las pruebas de integridad tradicionales basadas en el inflado, lo que facilita un control de calidad más rápido y una mayor producción para los fabricantes y una validación más rápida por parte de los usuarios finales.

Las modalidades de la(s) prueba(s) de integridad del vacío descritas en la presente descripción utilizan un vacío para evacuar el aire del interior de un contenedor flexible que tiene las propiedades específicas descritas en la presente descripción. Una vez que el contenedor está lo suficientemente evacuado, el flujo de aire adicional solo puede ser el resultado de un defecto o una fuga en la bolsa. De manera similar, una vez que el contenedor está suficientemente vacío, la presencia de una pérdida de vacío, es decir, una caída de vacío, solo puede ser el resultado de un defecto o fuga en la bolsa. No es eficaz utilizar una aspiradora para eliminar el aire de los contenedores tradicionales que tienen paredes planas, sin textura o sin grabado. En esta situación, cuando se aplica vacío a un contenedor tradicional, las caras interiores del contenedor se ponen en contacto íntimo entre sí (es decir, cuando el contenedor colapsa). Las bolsas de aire no se pueden evacuar por completo debido al efecto de sellado de las paredes colapsadas, lo que ocurre en contenedores flexibles 2D y/o 3D. En este estado, los defectos quedan enmascarados, debido al íntimo contacto de las paredes interiores. Un agujero/defecto en una pared se sellará contra la otra pared, bloqueando de esta manera cualquier flujo de aire a través del agujero/defecto. Además, cualquier defecto en una bolsa de aire detrás de las superficies selladas igualmente se enmascara. La presencia del agujero/defecto es, por tanto, indetectable.

Algunas modalidades del método descrito en la presente descripción evitan estos problemas mediante el uso de una película texturizada o grabada en la construcción del contenedor flexible. Específicamente, las modalidades de la divulgación comprenden bolsas o biocontenedores en donde las paredes interiores de un contenedor o bolsa se producen con un patrón grabado o texturizado. Los puntos altos, por ejemplo, áreas elevadas, de cualquier patrón, tales como cuadrados elevados que tienen canales empotrados entre ellos, de acuerdo con las modalidades de la divulgación, actúan como espaciadores que mantienen una pequeña separación entre las paredes interiores del contenedor cuando está en estado colapsado. El espacio, por ejemplo, los canales de esta manera producidos entre las áreas elevadas evitan que los defectos se sellen por la pared interior opuesta del contenedor durante la prueba de vacío. Estos pequeños canales abiertos permiten que se produzca el flujo de aire procedente de un defecto durante la prueba de vacío. Este flujo de aire es detectado por un medidor de flujo másico sensible que está en línea entre el contenedor flexible que se está probando y un tanque de vacío de referencia. En algunas modalidades, las áreas cuadradas están empotradas en una superficie de la película texturizada o grabada, en donde las áreas elevadas son rieles.

A modo de ejemplo, y no de limitación, la Figura 3 muestra el efecto de tener un patrón grabado en la pared interior del contenedor. Un contenedor con el patrón grabado muestra un flujo de aire relativamente alto cuando hay un defecto en su lugar. Por el contrario, el flujo de aire a través de un contenedor sin una película grabada es significativamente menor. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que la película grabada, que se presenta como picos y valles, evita que la película se selle contra sí misma, lo que puede interferir con la identificación de defectos. Opcionalmente, la prueba de integridad del vacío se puede realizar antes del envío, después de la entrega, antes del uso y/o después del uso. De esta manera, se puede garantizar la integridad del contenedor flexible desechable cuando sale de la instalación de fabricación, cuando el cliente lo recibe, antes de llenarlo con los ingredientes y el procesamiento, y después de que se completa el procesamiento. Además, se pueden realizar múltiples pruebas sin riesgo de creación de defectos.

El contenedor flexible está diseñado para recibir, contener, mezclar y/o dispensar materiales, tales como medios de bioprocesamiento, tampones, fluidos, células, tejidos y similares. Normalmente, el contenedor flexible es aséptico o estéril.

El contenedor flexible se puede formar a partir de una película monocapa flexible o una película multicapa, formando la película una o más paredes flexibles. La película flexible puede tener una composición polimérica que comprende uno o más materiales tales como polietileno, incluyendo polietileno de peso molecular ultra alto, polietileno lineal de baja densidad, polietileno de baja o media densidad; polipropilenos; acetato de etileno y vinilo (EVOH); cloruro de polivinilo (PVC); acetato de polivinilo (PVA); copolímeros de etileno acetato de vinilo (copolímeros de EVA); mezclas de diversos termoplásticos; coextrusiones de diferentes termoplásticos; laminados multicapa de diferentes termoplásticos; o similar. Por "diferente" se entiende que incluye diferentes tipos de polímeros tales como capas de polietileno con una o más capas de EVOH así como el mismo tipo de polímero pero de diferentes características tales como peso molecular, polímero lineal o ramificado, cargas y similares. Normalmente, se utilizan plásticos de grado médico y/o de origen no animal. La película es generalmente esterilizable, por ejemplo, mediante vapor, óxido de etileno o radiación, como radiación beta o gamma. La mayoría de las películas utilizadas en la fabricación de contenedores biológicos flexibles de un solo uso tienen buena resistencia a la tracción, baja transferencia de gas y son transparentes o al menos translúcidas. Normalmente, el material no tiene soporte y/o se puede soldar. Además, la película utilizada para fabricar los contenedores es transparente o translúcida, lo que permite un control visual del contenido del contenedor. El contenedor se proporciona usualmente con una o más entradas, una o más salidas y uno o más pasos de ventilación opcionales. Se pueden colocar uno o más conjuntos impulsores en el contenedor para mezclar el contenido del contenedor.

El contenedor puede ser una bolsa plegable, deformable y desechable que define un volumen, es esterilizable para un solo uso y capaz de albergar contenidos, tales como líquidos biofarmacéuticos. En algunas modalidades, el contenedor puede acomodar uno o más dispositivos de mezcla parcial o completamente dentro del interior del contenedor. Los dispositivos de mezcla incluyen, pero no se limitan necesariamente a, impulsores, deflectores, rociadores y similares, como los conocen los expertos en la técnica. El volumen puede ser un volumen cerrado que se puede abrir, por ejemplo mediante válvulas adecuadas, para introducir un fluido en el volumen y dispensar fluido desde el mismo. En algunas modalidades, los contenedores flexibles pueden incluir puertos, conectores, tubos, deflectores, equipos de ruptura de vórtices, bolsas adicionales y otros accesorios. Los contenedores descritos en la presente descripción a veces se denominan sistemas de bioprocesamiento.

Los contenedores flexibles, tales como bolsas de bioprocesamiento, para esta(s) prueba(s) de integridad del vacío, descritas en la presente descripción, no están limitados en tamaño. De hecho, a diferencia de las pruebas de integridad de tipo inflado tradicionales, esta prueba de integridad del vacío es igualmente adecuada para contenedores muy grandes (por ejemplo, al menos o alrededor de 2000 litros, 3000 litros, 3500 litros, 5000 litros o más), así como para contenedores más pequeños (por ejemplo, 50 litros, 10 litros, 5 litros, 1 litro o similares). De manera similar, las pruebas de integridad del vacío descritas en la presente descripción se pueden aplicar a contenedores flexibles que son bidimensionales (por ejemplo, bolsas con forma de almohada) o tridimensionales (contenedores cilíndricos, cuboides y/o similares).

El contenedor está unido por una o más paredes, usualmente hechas de una película flexible. Las paredes comprenden una superficie interna y externa con respecto al contenedor. El contenedor puede comprender al menos una pared que tiene una superficie interna que no es lisa. En otras palabras, la superficie interna de al menos una pared tiene textura. La textura proporciona una pluralidad de canales en la superficie de la pared, lo que facilita que el fluido (por ejemplo, un líquido o un gas) pase a través de los canales. La textura puede ser cualquier textura adecuada de modo que la textura proporcione una pluralidad de canales. Por ejemplo, la textura puede ser irregular, aleatoria, con patrón, sin patrón, simétrica, no simétrica, repetida o no repetida. La textura puede ser mate, grabada, estriada o formada de cualquier otra manera en la superficie de la película. Las Figuras 1A-1B ilustran ejemplos de textura grabada en una película flexible; las Figuras 2A-2B ilustran vistas en sección transversal de las texturas grabadas en las películas flexibles de las Figuras 1A-1B.

La Figura 1A representa un patrón texturizado o grabado que tiene elementos elevados 110 y canales empotrados 120 en el interior de una película flexible 100 de acuerdo con las modalidades de la divulgación. Como se muestra, la Figura 1A representa áreas elevadas 110 y canales 120, en donde las áreas elevadas 110 se muestran como cuadrados. Debe entenderse que son posibles otras geometrías. Por ejemplo, áreas elevadas circulares, áreas elevadas rectangulares, áreas elevadas romboidales, etc. Además, en algunas modalidades, los cuadrados, círculos, romboides, etc., pueden estar empotrados en una superficie. En tales modalidades, los canales de la Figura 1A se presentaría como rieles elevados, como se explica a continuación. En el ejemplo de la Figura 1A, la textura comprende un patrón repetido de cuadrados elevados 110, en donde los espacios entre los cuadrados elevados forman una pluralidad de canales 120, que están opcionalmente interconectados, a través de los cuales se procesa un fluido, por ejemplo, puede pasar un fluido biológico o un gas durante la prueba de integridad del vacío. La textura se puede formar a partir de cualquier forma, no solo cuadrados, tales como círculos o puntos, líneas o ranuras, un patrón de tejido u otra forma similar. Cualquiera de los patrones de grabado descritos en la presente descripción comprende picos y valles, es decir, áreas elevadas (por ejemplo, cuadrados) y canales que se extienden entre las áreas elevadas. En algunos casos, la altura de las áreas elevadas es de aproximadamente 0,06 mm a aproximadamente 0,013 mm. El ancho de las áreas elevadas puede comprender, por ejemplo, aproximadamente de 0,05 mm a 0,10 mm. Debe entenderse que son adecuados otros tamaños y dimensiones de áreas grabadas. Debe entenderse además que el patrón grabado en cualquier película puede ser igual o diferente de otros patrones grabados independientemente del tamaño de la bolsa a probar usando modalidades de los métodos descritos en la presente descripción. La Figura 2A representa una vista en sección transversal 150 del patrón texturizado o grabado de las modalidades de la Figura 1A. La Figura 2A indica más claramente que la sección transversal 150 de la película flexible 100 de la Figura 1A comprende elementos elevados 110, presentados como cuadrados, y áreas empotradas 120, en donde las elementos elevados 110 están dispuestos sobre la película flexible 100 en el interior de una bolsa o biocontenedor.

La Figura 1B representa un patrón texturizado o grabado que tiene elementos empotrados 130 y canales elevados 140 en el interior de una película flexible 200 de acuerdo con las modalidades de la divulgación. Las modalidades de la Figura 1B son sustancialmente el espejo de las modalidades de la Figura 1A. La Figura 2B representa una vista en sección transversal 250 del patrón texturizado o grabado de las modalidades de la Figura 1B. La Figura 2B indica más claramente que la sección transversal 250 de la película flexible 200 de la Figura 1B comprende rieles elevados 140 y áreas empotradas 130, representadas como cuadrados, en donde los rieles elevados 140 están dispuestos sobre la película flexible 200 en el interior de una bolsa o biocontenedor.

En algunas modalidades, el contenedor comprende al menos dos paredes flexibles opuestas. La superficie interna de cada una de las dos paredes opuestas puede cada una, o individualmente, comprender una pluralidad de canales en dichas paredes. En al menos una modalidad, la superficie interna de todas las paredes del contenedor está texturizada y comprende una pluralidad de canales. En algunas modalidades, la textura de las paredes opuestas no se entrelazan entre sí, de modo que cuando las paredes opuestas están adyacentes entre sí, los canales no se oscurecen ni bloquean por la textura de la pared opuesta.

Al realizar la(s) prueba(s) de integridad del vacío, la pluralidad de canales formados por la textura permite que el contenido del contenedor flexible sea evacuado, por ejemplo mediante succión al vacío. En algunas modalidades, el contenedor flexible sufre un vacío hasta que se alcanza una presión negativa. Por ejemplo, de aproximadamente -1 PSI (negativo) a aproximadamente -14 pSi (negativo). Una vez que se alcanza la presión negativa predeterminada, el flujo de aire se monitorea usando un medidor de flujo másico. Un flujo de aire elevado, tal como un flujo de aire del 20 % o más, dependiendo de la presión del aire durante la prueba, indica la presencia de un defecto. En modalidades ilustrativas, se puede lograr un flujo de aire un 20 % mayor incluso, por ejemplo, para defectos tan pequeños como de dos a cinco micrómetros de tamaño. El flujo de aire se puede monitorear y comparar con un control adecuado, como un contenedor hermético sin fugas y/o un contenedor con un orificio de tamaño calibrado. Además, una vez que se evacua una bolsa, la pérdida de vacío sólo puede ser el resultado de un defecto o fuga en la bolsa, es decir, caída del vacío, un estado o condición de pérdida de vacío. En algunas modalidades ilustrativas, la prueba puede producirse desde un intervalo de aproximadamente -5 (negativo) PSI a aproximadamente -7 (negativo) PSI.

Generalmente, durante la prueba, el contenedor flexible está en comunicación directa con un tanque de referencia de acero rígido. Tanto al tanque como al contenedor flexible se le evacúa el aire. Una vez que se completa la evacuación, el sistema se sella y un medidor de flujo másico situado entre el tanque de referencia y el flexible detecta cualquier flujo de aire desde el contenedor al tanque de referencia.

Como se describe en la presente descripción, el tamaño de un defecto, o una fuga, detectado comprende un intervalo de aproximadamente 1-250 micrómetros y, de manera más usual, aproximadamente 2-10 micrómetros. El flujo másico se puede probar durante aproximadamente 10 minutos o menos, en algunas modalidades, aproximadamente 2 minutos o menos, de manera más usual, aproximadamente 20-30 segundos.

La Figura 3 muestra un gráfico que compara la prueba de integridad del vacío en una bolsa de película texturizada (grabada) con una bolsa de superficie estándar sin texturizar. En esta modalidad, se probó la integridad de una bolsa de 20 litros de 20 pies de largo (que puede ser, por ejemplo, 5 pulgadas de ancho) con defectos introducidos artificialmente de diferentes tamaños. Los defectos se introdujeron como orificios perforados con láser de 100 micrómetros y 50 micrómetros ("en la película") o como un orificio de 30 micrómetros en un accesorio unido a la bolsa ("en el tubo"). Se detectó un aumento en el caudal en menos de 30 segundos por defectos en bolsas con una película grabada, ya sea en la bolsa o en el accesorio. La relación entre el contenedor y la sensibilidad de la prueba se indica en las Figuras 4-6.

La Figura 7 confirma que la prueba de integridad del vacío se puede realizar después del uso de la bolsa. Por ejemplo, un contenedor se puede llenar con líquido (tal como para mezclar, bioprocesar, etc.). Después del uso, se puede desear la confirmación de la integridad del contenedor. Por lo general, una vez que se drena el contenedor, puede quedar algo de líquido residual. Se debe evitar que este fluido residual ingrese al medidor de flujo másico. Como tal, el fluido residual se puede evacuar al vacío a una trampa de agua antes de realizar la prueba de integridad del vacío. Mediante la inclusión de válvulas en el sistema, el contenido del contenedor se puede desviar primero a través de la trampa de agua antes de comenzar la prueba de integridad del vacío. Los filtros también se incluyen opcionalmente en las líneas.

La Figura 8 es un diagrama esquemático que describe un sistema de prueba de integridad ilustrativo 800 de algunas modalidades de la divulgación. El sistema puede usarse para probar la integridad del vacío de un contenedor, por ejemplo, un biocontenedor o una bolsa, después de su uso, tal como después de que se haya manipulado y drenado el fluido en el contenedor. El fluido residual que queda en el contenedor puede capturarse en la trampa de agua antes de realizar la prueba de integridad del vacío. El sistema de trampa de agua es un componente opcional y puede omitirse si hay poco o ningún líquido presente en el contenedor que se está probando.

El sistema de prueba de integridad 800 comprende una bomba de vacío 802, un probador 804 y una bolsa 806 a probar, por ejemplo, una bolsa o biocontenedor que tiene una película grabada, como se describe con mayor detalle anteriormente. La bomba de vacío 802, el probador 804 y la bolsa 806 están conectados a través de conductos 808. El sistema de prueba de integridad 800 puede comprender además uno o más filtros de aire 810. El sistema de prueba de integridad 800 también puede comprender además una o más trampas de agua 812. El sistema de prueba de integridad 800 puede comprender además una o más válvulas 814, para abrir y cerrar según sea apropiado. Por ejemplo, las válvulas 814b pueden cerrarse en los conductos 808 adyacentes al probador 804. Mientras las válvulas 814a están abiertas, se extrae el vacío permite que el agua fluya y quede atrapada por una trampa de agua 812. Posteriormente, las válvulas 814b se abren y las válvulas 814a se cierran, de modo que la bolsa 806 puede probarse en un entorno sustancialmente líquido, por ejemplo, libre de agua. El sistema de integridad 800 puede usarse antes o después de que la bolsa 806 se use para procesar, por ejemplo, líquidos biológicos. La bomba de vacío 802 extrae un vacío, por ejemplo, de -1 a -14 PSI, de la bolsa 806, en donde el probador 804 está dispuesto entre la bomba de vacío 802 y la bolsa 806. El probador 804 indicará un flujo de aire o, alternativamente, una pérdida de vacío, como se describió anteriormente, si hay un defecto en la bolsa 806.

Debe entenderse que cualquier alternativa descrita de la(s) película(s) para fabricar un contenedor y/o biocontenedor, como se describe en la presente descripción, puede comprender una película de una sola capa o una película de múltiples capas. Debe entenderse además que ya sea una película de una sola capa o una película de múltiples capas, puede estar texturizada o grabada. Además, debe entenderse que la capa de contacto interno de cualquier película estaría texturizada o grabada. Debe entenderse además que cualquier alternativa del contenedor, biocontenedor o película puede ser texturizada o grabada como es conocido por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la película de una sola capa o la película de múltiples capas se puede grabar durante una extrusión inicial, después de la extrusión, por ejemplo, una operación secundaria, o se puede grabar después de que todas las capas, es decir, para una película de múltiples capas, se laminen, calandren o de otra manera se adhieran juntos.

La(s) prueba(s) de integridad descritas en la presente descripción utilizan un vacío y, en consecuencia, no están limitadas en el tamaño o la forma del contenedor que se está probando. Las salidas, entradas, puertos u otras aberturas en el contenedor o en cualquier accesorio adjunto, se pueden sellar o cerrar antes de la prueba de integridad del vacío. La prueba de integridad descrita se puede aplicar universalmente a contenedores y sistemas de bioprocesamiento y supera las deficiencias de las pruebas de integridad estándares basadas en inflado.

Al menos algunos métodos de prueba de acuerdo con las modalidades de la divulgación comprenden evacuar el aire de un contenedor a una presión atmosférica negativa, el contenedor es un contenedor flexible y plegable y que comprende al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde una superficie de al menos una de las paredes interna al contenedor comprende una pluralidad de canales en dicha al menos una pared y, monitorear el flujo másico (o la pérdida de vacío) para determinar la integridad del contenedor, es decir, la presencia o ausencia de un defecto.

Al menos algunos métodos de prueba para detectar un defecto de 2 micras o mayor en un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable, el método comprende proporcionar un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable, comprendiendo el contenedor al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde la superficie de las paredes internas al contenedor comprende una pluralidad de canales en dichas paredes; evacuar el aire del contenedor a una presión atmosférica negativa; y monitorear el flujo másico, en donde un aumento del flujo másico indica la presencia de un defecto.

Cualquiera de los métodos de prueba de acuerdo con la divulgación puede comprender que la presión atmosférica negativa esté entre aproximadamente -1 PSI y -14 PSI. Cualquiera de los métodos de prueba de acuerdo con la divulgación puede comprender que la superficie de la al menos una pared es una superficie mate o una superficie grabada. Además, cualquiera de los métodos anteriores puede comprender que el o los contenedores flexibles plegables están plegados previamente.

Ejemplos

Se llevaron a cabo pruebas para comparar la prueba de integridad del vacío en contenedores de película tradicionales, planas o sin grabado, contra los contenedores de película grabada. Como se muestra en la Figura 3, la película sin grabado con o sin un defecto de 30 |jm fue similar al resultado de la prueba de la película con grabado sin defecto (control). Por el contrario, la película grabada con un defecto de 30 jm se distinguía fácilmente del control a los pocos segundos de comenzar la prueba (punto de tiempo de inicio en aproximadamente 98 segundos). A los 102 segundos (por ejemplo, menos de 4 segundos de tiempo de prueba), se identificó de manera concluyente el defecto en el contenedor de 20 l de película grabada.

La Figura 4 demuestra que la prueba de integridad del vacío es altamente sensible, encontrando un solo orificio de 2 jm en una bolsa de 20 litros fabricada usando una película grabada, como se describe en la presente descripción. El flujo de aire, en centímetros cúbicos por minuto, es significativamente mayor y fácilmente detectable para la bolsa que tiene un defecto tan pequeño como 2 micras.

Las Figuras 5 y 6 demuestran que el aumento del tamaño del contenedor de prueba a 200 litros e incluso 500 litros identifica positivamente defectos tan pequeños como 2 micras en contenedores de película grabada. Tenga en cuenta que el aumento inicial en el flujo másico resulta a partir de abrir la válvula al instrumento.

La Figura 7 demuestra que la prueba de integridad del vacío identifica positivamente los defectos en los contenedores de película grabada después del uso. Como se describió anteriormente, puede conveniente probar un contenedor flexible después de su uso para confirmar su integridad. Esta prueba confirma que los defectos de 50 jm se identificaron positivamente en las bolsas de película grabada antes y después del uso en comparación con un control de película grabada sin un defecto antes y después del uso.

El alcance de la presente divulgación no debe limitarse a las modalidades específicas descritas en la presente descripción. De hecho, otras diversas modalidades y modificaciones de la presente divulgación, serán evidentes además de las descritas en la presente descripción, para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y los dibujos adjuntos. Por lo tanto, se pretende que tales otras modalidades y modificaciones caigan dentro del alcance de la presente divulgación. Además, aunque la presente divulgación se ha descrito en la presente descripción en el contexto de una implementación particular en un entorno particular para un propósito particular, los expertos en la técnica reconocerán que su utilidad no se limita a la misma y que la presente divulgación puede implementarse beneficiosamente en cualquier número de entornos para cualquier número de propósitos. Por consiguiente, las reivindicaciones expuestas a continuación deben contemplarse en vista de la amplitud y el espíritu completos de la presente divulgación como se describe en la presente descripción.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un método para probar un contenedor flexible, que comprende:

a) evacuar el aire de un contenedor a una presión atmosférica negativa, el contenedor es un contenedor flexible y plegable y que comprende al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde una superficie de al menos una de las paredes internas del contenedor comprende una pluralidad de canales o elementos empotrados en dicha al menos una pared; y

b) monitorear un flujo másico de aire o un estado de vacío para determinar la integridad del contenedor.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la pluralidad de canales o elementos empotrados están grabados en dichas paredes.

3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la superficie de la al menos una pared es una superficie texturizada, una superficie mate o una superficie grabada.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el contenedor flexible y plegable está plegado previamente.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el contenedor comprende además accesorios, tubos, conectores y una de sus combinaciones.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la presión atmosférica negativa está entre aproximadamente -6,9 kPa (-1 PSI) y -96,5 kPa (-14 PSI).

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el contenedor es un contenedor biológico.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las paredes flexibles comprenden una película polimérica.

9. Un método para detectar un defecto de 2 micras o más grande en un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable, que comprende:

a) proporcionar un contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable, comprendiendo el contenedor al menos dos paredes flexibles opuestas, en donde la superficie de las paredes internas del contenedor comprende una pluralidad de canales o elementos empotrados en dichas paredes;

b) evacuar el aire del contenedor a una presión atmosférica negativa;

c) monitorear un flujo másico o un estado de vacío,

en donde un aumento en el flujo másico indica la presencia de un defecto.

10. El método de la reivindicación 9, en donde la pluralidad de canales o elementos empotrados están grabados en dichas paredes.

11. El método de la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde la superficie de las paredes son superficies mate.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde el contenedor de bioprocesamiento flexible y plegable está plegado previamente.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde el contenedor comprende además accesorios, tubos, conectores y una de sus combinaciones.

14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde la presión atmosférica negativa está entre aproximadamente -6,9 kPa (-1 PSI) y -96,5 kPa (-14 PSI).