CN111164198B - 压印膜生物处理容器和生物处理容器的完整性测试 - Google Patents

压印膜生物处理容器和生物处理容器的完整性测试 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种测试方法，其包括以下步骤：从容器中排出空气至负大气压，所述容器是可折叠柔性容器，并且包括至少两个相对的柔性壁，其中所述容器内部的所述壁的至少一个的表面包括在所述至少一个壁上的多个通道或凹陷部件，以及监视质量流量或真空状态以便于确定所述容器的完整性。所述容器可以是任何尺寸或构造的，带或不带配件。

Description

压印膜生物处理容器和生物处理容器的完整性测试
发明背景
相关申请
本申请要求2017年10月3日提交的申请号为62/567,266的美国专利临时申请的优先权，其全部内容整体援引加入本文。
技术领域
本文提供的是用于制造一个或多个生物处理容器的材料和完整性测试生物处理容器的方法。本文公开了具有纹理化(textured)图案或压印(embossed)图案的膜材料，其用于制造可用于容纳、运输、混合和/或处理生物液体和/或溶液的一次性单次使用(single-use)容器和系统。更具体地，本文公开了此类容器的完整性测试，所述容器包括具有各种尺寸和复杂性的小容积和大容积容器。
相关技术描述
传统上，在使用不锈钢容器的系统中处理在诸如生物处理和制药领域的工业中使用的流体。在每次使用之后、再次使用之前，要对这些不锈钢容器进行拆卸、清洁、消毒和重新组装，以提供无菌的组件。清洁和消毒操作耗时、昂贵且麻烦。如果未将容器正确清洁、重新组装和消毒，则容器会受到污染，并在后续使用中损害流体含量。此外，已清洁和消毒的容器通常需要在使用前进行验证，增加了工艺的费用和时间负担。
为了在处理过程中提供更大的灵活性并减少在验证设备上花费的时间，制造商已经开发了一次性使用的预先消毒或现场消毒的容器，其只能使用一次并丢弃。柔性或可折叠(collapsible)袋是此类单次使用一次性容器的示例。在单次使用容器上的各种附件(例如管道、端口配件(port fitting)、连接器、混合元件等)也可以与容器放置在一起。
保持单次使用容器或袋的无菌性至关重要，特别是对于食品、饮料和制药行业。污染造成严重的健康和环境风险。此外，由于泄漏造成的产品损失可能会造成重大的经济损失。
不锈钢容器坚固并且不易被刺破或撕裂。相反，可以用塑料或硅酮材料制成的柔性容器更容易被被撕裂或刺破。因此，对柔性容器的完整性进行测试以检查会损害该系统的缺陷(defect)。
在单次使用生物处理容器中的主要完整性失效(failure)通常很明显，并且可以通过视觉识别。完整性失效包括在容器或制造该容器的一个或多个膜内的接缝失效、撕裂和/或可见的穿刺孔。然而，仅凭视觉检查无法检测到较小的缺陷，例如微小的孔眼或裂缝。这些较小的缺陷代表更大的风险，因为除了泄漏之外，它们还可以使微生物、颗粒、流体或其他不期望的物质进入系统，这在使用期间可能会在一段时间内未被检测到。在生物处理运行已经开始之后发现污染，要求丢弃该批次，然后重新开始该过程，这浪费了时间和资源。
目前的非破坏性完整性测试方法是在生物处理容器例如袋中充入气体并测试该气体的泄漏。可以通过不同的方法测量泄漏。例如，在压力衰减(pressure decay)完整性测试中，将袋充入空气至设定压力，稳定预定时间以抵消填充的拉伸和绝热效果，并监测袋中压力的衰减。压力损失表示泄漏。
压力衰减完整性测试对于小型容器而言相对可靠，但对于大型容器而言则不然。在压力衰减测试期间，在较大的柔性容器中增加压力使容器在材料上的应变比较小的容器大得多，并且更容易破裂。这是因为容器壁上的环向应力(hoop stress)随半径而增加。因此，与较小的袋具有相同壁厚的较大的容器在相同的压力下会承受更大的应力。
例如，可以将2升柔性膜单次使用处理容器(例如，由美国马萨诸塞州伯灵顿市MilliporeSigma制造的PureFlexTM袋)安全充气至1.5磅每平方英寸(PSI)(10.3kPa)。在此压力下，在袋壁中将产生大约300PSI(2068kPa)的环向应力。这在膜的1360PSI(9377kPa)屈服应力以下是可以接受的，因此袋将不会受到损坏。在这些条件下，使用灵敏的压力传感器，可在5分钟内发现30μm的缺陷。但是，随着容器尺寸的增加，灵敏度会显著降低。例如，如果容器或袋的容积为20升，则1.5PSI(34.5kPa)的测试压力会产生1500PSI(10342kPa)的环向应力，该应力通常超过膜的屈服应力。对于20升大小的袋，必须将测试压力降至0.6PSI(4.1kPa)，以使环向应力保持在屈服应力以下。在该较低的测试压力和较大的袋容积下，预计在5分钟内只能识别至少170μm的较大缺陷。换句话说，随着容器或袋容积的增加，测试压力需要降低，因此测试灵敏度会不利地相应降低。
使用压力衰减方法测试袋的另一个问题是，一次性容器的柔韧属性使膜材料本身膨胀，这继而呈现为压力衰减，从而导致完整性失效的错误读数。在压力衰减测试期间，也可能会错过在大型柔性容器中实际缺陷的存在，因为由泄漏引起的压力衰减压差被膜材料拉伸和/或膜材料本身的接缝所引起的压力衰减所掩盖。
过去在压力衰减测试中最大程度地减小大型柔性容器的膜材料拉伸从而降低环向应力影响的尝试包括其中将容器约束在两个刚性板之间进行完整性测试的方法。虽然这减少了在压力衰减测试期间的材料拉伸量，但该测试存在掩盖位于刚性板附近的缺陷的问题，即，这些板密封了缺陷。因此，问题仍然存在，有缺陷的容器可能会错误地通过完整性测试。
为避免约束板掩盖实际缺陷的问题，需要在板附近放置附加的多孔材料。多孔材料用来防止缺陷被密封在板上。但是，这不适用于不够平整的容器。例如，带有诸如管道、连接器等配件的大型生物处理容器的压力衰减测试不适合与约束板一起使用。配件损害了刚性板与容器齐平的能力，从而破坏了板的目的，例如，在加压期间使材料拉伸最小化。此外，不均衡压力也可能被施加在容器上的约束板和配件之间的接触点处，这继而可能导致配件和容器之间的连接或密封破裂。
其他完整性测试方法包括使用氦气。在此测试中，将要测试的容器连接到氦源并放入带有出口的密封刚性器皿中。从刚性器皿中通过出口排出空气，并将氦气注入到要测试的容器中。如果容器有缺陷，氦气会从容器中逸出进入刚性器皿中并且可以使用质谱法进行检测。但是，容积泄漏流量取决于气体粘度，并且氦气的气体粘度比氮气等气体高。因此，在相同的压差下有缺陷的容器将比氮气更少泄漏氦气。因此，泄漏可能需要更长的时间才能检测到，或者需要更高的压力才能检测到。此外，氦气可通过许多材料扩散，包括通常在柔性生物处理容器中使用的硅酮。因此，在测试中检测到氦气可能是缺陷的结果，或者是氦气通过膜材料本身扩散造成的假阳性结果。
鉴于前述内容，克服上述缺陷的完整性测试将代表本领域的进步。
发明概述
一种测试方法，其包括如下步骤：从容器中排出空气至负大气压，所述容器是可折叠柔性容器，并且包括至少两个相对的柔性壁，其中至少一个所述壁的位于所述容器内部的表面包括在所述至少一个壁上的多个通道；以及监测质量流量以便于确定所述容器的完整性。所述容器可以是任何尺寸或构造的，带或不带配件。
根据本公开的实施方案的完整性测试是高度灵敏的，足以灵敏到检测在任何尺寸或构造的器皿中的微观缺陷，无论所述器皿是单次使用一次性二维(2-D)袋还是三维(3-D)袋，带或不带配件。本文公开的一些实施方案包括确定可折叠柔性生物处理容器的完整性的方法，所述方法消除了由于在测试期间材料和膜的拉伸而导致的测试变化。本文公开的一些实施方案包括确定可折叠柔性生物处理容器的完整性的方法，所述方法消除了由于在测试期间材料和膜的拉伸而导致的缺陷的产生。
本文公开了一种确定可折叠柔性生物处理容器的完整性的高度灵敏且快速的方法。所述方法包括从容器中排出空气至负大气压，所述容器是可折叠柔性容器，并且包括至少两个相对的柔性壁，其中所述壁的位于所述容器内部的表面包括在所述壁上的多个通道；以及监测质量流量以便于确定所述容器的完整性。所述生物处理容器可以是任何尺寸或构造的，带或不带配件。在一些实施方案中，所述容器包括至少两个相对的柔性壁。至少一个壁、两个相对壁之一或者所有壁的位于所述容器内部的表面包括多个通道。在一些实施方案中，所述多个通道被压印在所述壁上。替代地，或者附加地，所述壁的内表面是不光滑(matte)表面。在一些实施方案中，所述可折叠柔性生物处理容器被预先折叠。根据本公开的任何实施方案都涵盖还包括配件、管道、连接器或其任意组合的容器。
在一些实施方案中，完整性测试包括从容器中排出空气至负大气压并监测空气的质量流量或真空衰减，以便于确定所述容器的完整性。在监视期间质量流量增加表明存在泄漏。
在一些实施方案中，公开了一种检测可折叠柔性生物处理容器中的2微米缺陷或更大缺陷的方法。所述方法包括提供可折叠柔性生物处理容器，所述容器包括至少两个相对的柔性壁。至少一个壁、两个相对壁之一或所有壁的位于所述容器内部的表面还包括多个通道。所述方法包括从所述容器排出空气至负大气压并且监测空气的质量流量或真空衰减。质量流量增加和/或真空损失表明在容器中存在缺陷。
在一些实施方案中，完整性测试包括将空气排空至大约-1(负)PSI(6.9kPa)至大约-14(负)PSI(96.5kPa)的负大气压。
附图说明
提供附图以说明本公开的一个或多个实施方案，并且不应被解释为限制权利要求的范围。
图1A描绘了根据本发明的实施方案的在柔性膜的内部上具有凸起部件(feature)和凹陷通道的纹理化或压印图案；
图1B描绘了根据本发明的实施方案的在柔性膜的内部上具有凹陷部件和凸起通道的纹理化或压印图案；
图2A描绘了图1A的纹理化或压印图案的剖面视图；
图2B描绘了图1B的纹理化或压印图案的剖面视图；
图3是比较具有光滑或压印壁、且具有或没有附加缺陷的柔性容器的完整性测试结果的图表。
图4是与没有缺陷的同样袋相比，比较具有2μm尺寸缺陷的较小(20L)压印袋的完整性测试结果的图表。
图5是与没有缺陷的同样袋相比，比较具有2μm缺陷的较大(200L)袋的完整性测试结果的图表。
图6是与没有缺陷的同样袋相比，比较具有5μm缺陷的大(500L)袋的完整性测试结果的图表。
图7是与在使用之前具有50μm缺陷的200升袋(未装水)相比，比较具有50μm缺陷的200升袋在使用之后(装满水并倒空)的完整性测试结果的图表，200升袋在使用之前和使用之后都有缺陷；以及
图8是概述本发明的一些实施方案的示例性完整性测试系统的示意图。
发明详述
传统的基于压力的完整性测试存在局限性，尤其是由于柔性容器尺寸(例如，大于20升)和复杂性(例如，3D容器对2D容器，任选地带有连接端口、连接器、管道和其他配件)增加。应当理解，在整个本发明中，术语“容器”和“袋”可互换使用。
与需要在用或不用示踪气体对容器充气的传统完整性测试相反，本系统使用真空来测试柔性容器的完整性。排空柔性容器后，存在或测量到流体流例如空气或其他气体表明存在缺陷。同样，测量到真空损失也表明存在缺陷，即真空衰减。
本文公开的真空完整性测试的实施方案出乎意料地比将容器充气的传统测试更灵敏。此外，本文公开的真空完整性测试的一些实施方案能够比压力衰减测试更快地检测缺陷。本文公开的真空完整性测试避免了膜材料在充气压力下的拉伸，从而避免了破裂或产生其他缺陷的任何风险。
在传统的基于充气的完整性测试之后，需要对容器放气并为包装和运输做好准备。不利地，这种处理过程可能由于处理不当、磨损、折皱和/或折叠而无意中在柔性容器中引入缺陷。方便地，根据本发明实施方案的真空完整性测试可以在已经折叠并为最终包装和运输做好准备的生物处理容器和系统上进行。因此，该方法避免引入在传统测试后处理容器期间造成的缺陷。并且，可以例如在成功测试、节省时间、后勤考虑、费用以及类似操作性问题之后立即进行最终包装和运输。
本文公开的真空完整性测试也比传统的基于充气的完整性测试更快，这有助于给制造商更快的质量控制和更高的产出，并有助于最终用户更快地验证。
本文公开的真空完整性测试的实施方案使用真空从具有本文所述的特定性质的柔性容器的内部排出空气。一旦将容器充分排空，进一步的气流只能是在袋中的缺陷或泄漏的结果。类似地，一旦将容器充分排空，存在真空损失(即真空衰减)只能是在袋中的缺陷或泄漏的结果。使用真空从具有平坦无纹理壁或无压印壁的传统容器中去除空气是无效的。在这种情况下，当对传统容器施加真空时，容器的内表面会彼此紧密接触(即，当容器折叠时)。由于2D和/或3D柔性容器发生的折叠(collapsed)壁的密封作用，无法完全排空空气囊。在这种状态下，由于内壁的紧密接触，缺陷被掩盖了。在一个壁上的孔/缺陷会被密封在另一壁上，从而阻止任何空气流过该孔/缺陷。并且，在密封面后的空气囊中的任何缺陷都被类似地掩盖了。因此，无法检测到孔/缺陷的存在。
本文公开的方法的一些实施方案通过在柔性容器的构造中使用纹理化膜或压印膜来避免这些问题。特别地，本发明的实施方案包括袋或生物容器，其中容器或袋的内壁被生产为带有压印图案或纹理化图案的。根据本发明的实施方案，具有任何图案的高点(例如凸起区域，例如在其间具有降低通道的凸起正方形)充当间隔物，其在容器处于折叠状态时在容器的内壁之间保持小的间隔。在由此凸起区域之间形成的空间(例如通道)防止缺陷在真空测试期间被容器的相对内壁密封。该一个或多个小的开放通道使得能够在真空测试下出现来自缺陷的空气流。该空气流量由灵敏的质量流量计检测，该质量流量计位于正被测试的柔性容器和参考真空罐之间的管路中。在一些实施方案中，正方形区域凹陷入到纹理化膜或压印膜的表面中，其中凸起区域是轨道。
例如且非限制地，图3示出在容器的内壁上具有压印图案的效果。当存在缺陷时，具有压印图案的容器显示出相对较高的空气流量。相反，通过没有压印膜的容器的空气流量显著较低。在不受理论限制的情况下，可以认为呈现为峰和谷的压印膜阻止膜与其自身密封，该密封会干扰缺陷的识别。
任选地，可以在运输之前、交付之后、使用之前和/或使用之后进行真空完整性测试。这样，当一次性柔性容器离开制造厂时，一旦客户收到，装满成分和进行处理之前，以及处理完成之后，都可以确保其完整性。此外，可以进行多次测试，而不会有产生缺陷的风险。
根据某些实施方案，所述柔性容器被设计成接收、保持、混合和/或分配材料，例如生物处理培养基、缓冲液、流体、细胞、组织等。通常，所述柔性容器是无菌的或灭菌的。
柔性容器可以由柔性单层膜或多层膜形成，该膜形成一个或多个柔性壁。柔性膜可具有聚合物组合物，所述聚合物组合物包含一种或多种诸如以下的材料：聚乙烯，包括超高分子量聚乙烯、线性低密度聚乙烯、低密度或中密度聚乙烯；聚丙烯；乙烯-乙酸乙烯酯(EVOH)；聚氯乙烯(PVC)；聚乙酸乙烯酯(PVA)；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA共聚物)；各种热塑性塑料的混合物；不同热塑性塑料的共挤出物；不同热塑性塑料的多层层压材料等。“不同”是指包括不同的聚合物类型，例如具有一层或多层EVOH的聚乙烯层；以及相同的聚合物类型，但具有不同的特性例如分子量、线性或支化聚合物、填料等。通常，使用医用级和/或无动物成分的(animal-free)塑料。薄膜通常可例如通过蒸汽、环氧乙烷或辐射(例如β或γ射线)进行灭菌。在柔性单次使用生物容器的制造中使用的大多数薄膜具有良好的拉伸强度、较低的气体转移，并且是透明的或至少是半透明的。通常，材料是未受支撑的和/或是可焊接的。并且，用于制造容器的膜是透明的或半透明的，使得能够直观地监视容器的内容物。所述容器通常设有一个或多个入口、一个或多个出口以及一个或多个任选的排气通道。在容器中可以放置一个或多个叶轮组件，用于混合容器的内容物。
在一些实施方案中，所述容器可以是限定一定容积、可为单次使用进行消毒、并且能够容纳诸如生物制药液体的内容物的一次性、可变形、可折叠袋。在一些实施方案中，所述容器可以部分或完全在容器内部容纳一个或多个混合装置。所述混合装置包括但不必须限于本领域技术人员已知的叶轮、挡板、分布器等。容积可以是封闭的容积，其可以例如通过合适的阀打开，以将流体引入容积内并从中分配流体。在一些实施方案中，柔性容器可包括端口、连接器、管道、挡板、涡流消除器、附加袋和其他配件。有时将根据本文公开的一些实施方案的容器称为生物处理系统。
本文公开的用于该真空完整性测试的柔性容器(例如生物处理袋)不受尺寸的限制。的确，与传统的充气式完整性测试不同，该真空完整性测试同样适用于非常大的容器(例如，至少或大约2000升、3000升、3500升、5000升或更高)，以及较小的容器(例如50升、10升、5升、1升等)。类似地，本文所述的真空完整性测试可以应用于2D(例如枕头形袋)或3D(圆柱形、立方体和/或类似容器)的柔性容器。
所述容器由一个或多个通常用柔性膜制成的壁限界。所述壁包括相对于容器的内表面和外表面。在一些实施方案中，所述容器包括至少一个具有不光滑内表面的壁。换句话说，至少一个壁的内表面具有纹理。所述纹理在壁的表面上提供了多个通道，其促进流体(例如，液体或气体)通过这些通道。所述纹理可以是任何合适的纹理以便所述纹理提供多个通道。例如，所述纹理可以是不规则的、随机的、有图案的、无图案的、对称的、不对称的、重复的或不重复的。所述纹理可以被磨砂(matte)、压印、开槽(groove)或以其他方式形成在膜的表面上。图1A-图1B示出了压印在柔性膜上的纹理的示例。图2A-图2B示出了压印在图1A-图1B的柔性膜上的纹理的剖视图。
图1A描绘了根据本发明的实施方案的在柔性膜100的内部上具有凸起部件110和凹陷通道120的纹理化或压印图案。如图所示，图1A描绘了凸起区域110和通道120，其中凸起区域110示出为正方形。应当理解，可以是其他几何形状。例如，圆形凸起区域、矩形凸起区域、菱形凸起区域等。而且，在一些实施方案中，正方形、圆形、菱形等可从表面凹入。在这样的实施方案中，图1A中的通道会呈现为凸起轨道，如以下所讨论。在图1A的示例中，纹理包括凸起正方形110的重复图案，其中在凸起正方形之间的空间形成任选地相互连接的多个通道120，在真空完整性期间流体(例如正在处理的生物流体或气体)可以通过它们。纹理可以由任何形状形成，而不仅仅是正方形，例如可以是圆形或圆点、线条或凹槽、编织图案或其他此类形状。本文公开的任何压印图案均包括峰和谷，即凸起区域(例如，正方形)和在凸起区域之间延伸的通道。在一些示例性实施方案中，凸起区域的高度为大约0.06mm至大约0.013mm。凸起区域的宽度可以包括例如大约0.05mm至0.10mm。应当理解，压印区域的其他尺寸和大小落入本发明的范围内。应当进一步理解，在任何膜中的压印图案可以与其他压印图案相同或不同，而与要使用本文公开的方法的实施方案进行测试的袋的尺寸无关。图2A描绘了图1A的纹理化或压印图案的剖视图150；图2A更清楚地指示出图1A的柔性膜100的剖面150包括以正方形显示的凸起部件110和凹陷区域120，其中凸起部件110设置在袋或生物容器内部的柔性膜100上。
图1B描绘了根据本发明的实施方案的在柔性膜200的内部上具有凹陷部件130和凸起通道140的纹理化或压印图案。图1B的实施方案基本上是图1A的实施方案的镜像。图2B描绘了图1B的纹理化或压印图案的剖视图250。图2B更清楚地指示出图1B的柔性膜200的剖面250包括以正方形显示的凸起部件140和凹陷区域130，其中凸起部件140设置在袋或生物容器内部的柔性膜200上。
在一些实施方案中，所述容器包括至少两个相对的柔性壁。两个相对壁中每个的内表面可各自或单独地包括在所述壁上的多个通道。在至少一个实施方案中，所述容器的所有壁的内表面都具有纹理并且包括多个通道。在一些实施方案中，相对壁上的纹理彼此不互锁，以便当相对壁彼此相邻时，通道不会被相对壁上的纹理遮盖或阻塞。
在进行真空完整性测试时，由纹理形成的多个通道使得能例如通过真空抽吸排空柔性容器的内容物。在一些实施方案中，柔性容器经历真空直到达到负压。例如，从大约-1(负)PSI到大约-14(负)PSI。一旦达到预定的负压，就使用质量流量计监测空气流量。取决于测试期间的空气压，高空气流量(例如20％或更高的空气流量)表明存在缺陷。在示例性实施方案中，即使例如对于尺寸小至2至5微米的缺陷，也可实现20％的较大空气流量。可以监测空气流量并将其与合适的对照进行比较，例如不漏气的气密性容器和/或带有已校准尺寸孔的容器。并且，一旦排空袋，真空损失只能是袋中的缺陷或泄漏(即真空衰减，其为一种真空损失的状态或状况)的结果。在一些示例性实施方案中，可以在大约-5(负)PSI到大约-7(负)PSI下进行测试。
通常，在测试期间，柔性容器与刚性钢板参考罐直接连通。将罐和柔性容器的空气都排空。一旦完成排空，则系统被密封，并且位于参考罐和柔性容器之间的质量流量计感测从所述容器到参考罐的任何空气流量。
如本文所述，检测到的缺陷或泄漏的尺寸包括大约1-250微米，更典型地大约2-10微米的范围。
在一些实施方案中，测试质量流量持续大约10分钟或更短，在一些实施方案中为大约2分钟或更短，更典型地大约20-30秒。
图3示出了对纹理化(压印)膜袋与标准无纹理表面袋的真空完整性测试进行比较的图表。在该实施方案中，对20英尺长(其例如可以是5英寸宽)的20升袋进行完整性测试，其中人工引入了各种尺寸的缺陷。缺陷被引入为100微米和50微米(“在膜中”)的激光凿孔，或者是引入为在连接到袋的配件中(“在管中”)的30微米孔。在不到30秒的时间内，无论是在袋上还是在配件上，对于在带有压印膜的袋中的缺陷，都检测到流速增加。在图4-图6中示出了在容器与测试灵敏度之间的关系。
图7确认可以在使用袋后进行真空完整性测试。例如，可以将容器装满(例如用于混合、生物处理等的)流体。使用后，可能需要确认容器的完整性。通常，一旦容器排空，可能会剩余一些残留流体。应防止这种残留流体进入质量流量计。因此，可以在进行真空完整性测试之前将残留流体在真空下排入集水器(water trap)。通过在系统中包括阀门，可以在开始真空完整性测试之前先将容器中的内容物通过集水器转移。在这些管路中还任选地包括过滤器。
图8是概述本发明的一些实施方案的示例性完整性测试系统800的示意图。所述系统可用于在使用之后(例如在已经在容器中将流体处理并排干之后)对容器(例如生物容器或袋)进行真空完整性测试。可以在进行真空完整性测试之前将保留在容器中的残留流体收集到集水器中。集水器系统是一个任选的组件，如果要测试的容器中没有或只有很少的流体，则可以省略。
完整性测试系统800包括真空泵802、测试仪804和待测试的袋806，例如具有压印膜的袋或生物容器，如上文更详细所述。真空泵802、测试仪804和袋806通过导管808连接。完整性测试系统800可以进一步包括一个或多个空气过滤器810。根据本发明的一些实施方案，完整性测试系统800还可进一步包括一个或多个集水器812。完整性测试系统800可以进一步包括一个或多个阀814，用于适当地打开和关闭。例如，可以在与测试仪804相邻的导管808中关闭阀814b。在阀814a打开时，抽真空使水流动并被集水器812收集。随后，打开阀814b并且关闭阀814a，使得可以在基本上液体(例如无水环境)中测试袋806。可以在使用袋806处理例如生物液体之前或之后使用完整性系统800。真空泵802从袋806抽真空，例如-1PSI到-14PSI，其中测试仪804被设置在真空泵802和袋806之间。如果袋806中存在缺陷，则如上所述，测试仪804会指示空气流量或者真空损失。
应当理解，如本文所述，用于制造容器和/或生物容器的一个或多个膜的任何实施方案均可包括单层膜或多层膜。应当进一步理解，无论单层膜还是多层膜都可以被纹理化或压印。应当进一步理解，任何膜的内部接触层都会被纹理化或压印。应当进一步理解，容器、生物容器或膜的任何实施方案都可以如本领域技术人员已知的那样被纹理化或压印。例如，单层膜或多层膜可以在初始挤出期间、在挤出之后(例如二次操作)被压印，或者可以在所有层(即，多层膜的所有层)被层压、压延或其他方式粘附在一起之后被压印。
本文所述的完整性测试使用真空，因此不受所测试容器的尺寸或形状的限制。在进行真空完整性测试之前，可以密封或关闭容器中或任何连接的配件上的出口、入口、端口或其他开口。所描述的完整性测试可普遍应用于生物处理容器和系统，并克服了基于充气的标准完整性测试的缺点。
根据本公开的实施方案的至少一些测试方法包括从容器中排出空气至负大气压，所述容器是可折叠柔性容器并且包括至少两个相对的柔性壁，其中至少一个所述壁的位于所述容器内部的表面包括在所述至少一个壁上的多个通道；以及监测质量流量(或真空损失)以便于确定所述容器的完整性，即是否存在缺陷。
检测可折叠柔性生物处理容器中的2微米缺陷或更大缺陷的至少一些测试方法，所述方法包括提供可折叠柔性生物处理容器，所述容器包括至少两个相对的柔性壁，其中所述壁的位于所述容器内部的表面包括在所述壁上的多个通道；从所述容器中排出空气至负大气压；以及监测质量流量，其中质量流量的增加表明存在缺陷。
根据本发明的任何测试方法可以包括其中负大气压为大约-1PSI至-14PSI。根据本发明的任何测试方法可以包括其中至少一个壁的表面是不光滑表面或压印表面。并且，任何前述方法可包括其中可折叠柔性容器被预先折叠。
实施例
进行测试以比较对传统的扁平或无压印膜容器对压印膜容器的真空完整性测试。如图3所示，具有或没有30μm缺陷的无压印膜与无缺陷的压印膜(对照)的测试结果相似。相比之下，具有30μm缺陷的压印膜在测试开始后的几秒钟内(大约98秒的开始时间点)很容易与对照区分开。通过102秒(例如，小于4秒的测试时间)，最终识别压印膜20L容器中的缺陷。
图4证明真空完整性测试是高度敏感的，如本文所述，在使用压印膜制造的20升袋中发现了单个2μm孔。对于具有小至2微米缺陷的袋，以立方厘米/分钟为单位的空气流量显著更高，并且易于检测。
图5和图6证明将测试容器的尺寸增加到200升甚至500升仍然可以肯定地识别出压印膜容器中的小至2微米的缺陷。请注意，质量流量的初始增加是由打开通向仪器的阀引起的。
图7证明所述真空完整性测试肯定地识别出使用后的压印膜容器中的缺陷。如上所述，可能需要在使用后测试柔性容器以确认完整性。该测试证实，与没有使用前缺陷和使用后缺陷的压印膜对照相比，在使用前和使用后的压印膜袋中肯定地识别到50μm缺陷。
本发明的范围不受本文描述的特定实施方案限制。实际上，基于前述说明和附图，本领域技术人员会清楚除了本文描述的那些实施方案之外的本发明的其他各种实施方案和对本发明的修改。因此，这些其他实施方案和修改旨在落入本发明的范围内。此外，尽管本文中是以在特定目的的特定环境下的特定实施方案来描述本发明，然而本领域技术人员应当理解，其用途不限于此，且可在任意多种目的以及在任意多种环境下有利地实施本发明。因此，应该鉴于如本文中所述的本发明的完整宽度和精神来考虑所附权利要求。

Claims (8)

1.测试柔性容器的方法，其包括：
a)从容器中排出空气至负大气压，所述容器是可折叠柔性容器，并且包括至少两个相对的柔性壁，其中至少一个所述壁的位于所述容器内部的表面包括在所述至少一个壁上的多个通道或凹陷部件，以及；
b)监测空气的质量流量或真空状态以便于确定所述容器的完整性，
其中所述负大气压为-1PSI至-14PSI。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个通道或凹陷部件被压印在所述壁上。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一个壁的表面是纹理化表面、不光滑表面或压印表面。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述可折叠柔性容器被预先折叠。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述容器还包括配件、管道、连接器及其组合。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述容器是生物容器。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述柔性壁包括聚合物膜。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法用于检测所述柔性容器中的2微米缺陷或更大缺陷。
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