ES2863853T3 - Procedimiento para la preparación de 3-amino-1-(2,6-disustituido-fenil)pirazoles - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la cual R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C3), n representa un número del grupo que consta de 0 y 1, y R4 y R5 representan independientemente entre sí, hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, alquiltio (C1-C3), en la cual en un primer paso, un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo **(Ver fórmula)** en la cual R1, R2, R3 y n tienen los significados mencionados anteriormente, reacciona con un compuesto de fórmula (V) como un isómero E o Z **(Ver fórmula)** en la cual R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de base, para obtener un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n tienen los significados mencionados anteriormente, cuyo compuesto de fórmula (III) se cicla, en el segundo paso, en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (II) en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n tienen los significados mencionados anteriormente, cuyo compuesto de fórmula (II) se convierte, en un tercer paso, en presencia de H2O2, una cantidad catalítica de una fuente de yoduro seleccionada entre NaI, KI o HI y un ácido carboxílico o HI, en un compuesto de fórmula (I).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de 3-amino-1-(2,6-disustituido-fenil)pirazoles
La presente invención desvela una preparación eficaz de 3-amino-1-((2,6-disustituido)fenil)pirazoles de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y n tienen los significados que se mencionan a continuación.
a través de una secuencia de reacción de adición de Michael, de un acrilonitrilo a una fenil hidrazina, la ciclación del aducto de Michael correspondiente y la posterior oxidación del 5-amino-1-fenil-3,4-dihidropirazol resultante.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus derivados, son bloques de construcción importantes para la síntesis de compuestos bioactivos, que se pueden usar, por ejemplo, para el control de plagas nocivas no deseadas.
Se sabe que varios amido-pirazoles han demostrado aplicaciones importantes como, por ejemplo, agentes para el control de plagas (por ejemplo, en los documentos WO 2014/053450 A1, WO 2015/144652 A2, WO 2015/150252 A1).
La síntesis de 3-amino-1-fenil-pirazoles se ha descrito en la bibliografía. La síntesis clásica es un procedimiento de dos pasos. Al principio, se preparan 5-amino-1-fenil-3,4-dihidropirazoles, como productos intermedios, mediante la reacción de una fenil hidrazina con un acrilonitrilo en etanol, con un gran exceso de NaOEt (J. Chem. Soc. 1954, 408; Chem. Ber. 1965, 98, 3377; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5845). Según se informa, la reacción se produce mediante una adición de Michael para dar un intermedio de a-cianoetilhidrazina, que luego se cicla in situ al 5-amino-3,4-dihidropirazol. Posteriormente, estos derivados de dihidropirazol se oxidan a los 3-amino-pirazoles correspondientes, más comúnmente usando oxidantes como DDQ (US 2007/0112034 A1; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 817), p-cloranilo (WO 2013/031922 A1), MnO2 (J. Med. Chem. 2012, 55, 8211; US 2004/0116475 A1) o NBS (documento WO 2011/132017 A1).
Otra posibilidad es la conversión directa de fenil hidrazina en los correspondientes 3-amino-1-fenil-pirazoles. En este caso, la hidrazina está reaccionando con derivados de acrilonitrilo que llevan un grupo saliente en el doble enlace. Ejemplos comunes son la reacción de fenil hidrazinas con 3-metoxiacrilonitrilo (Tetrahedron 2013, 69, 8429; Pharmaceuticals 2015, 8 , 257), con 3-cloro-acrilonitrilo (Sci. Synth. 2002, 12, 15) o con derivados de 3-Me2N-acrilonitrilo (Lett. Org. Chem. 2015, 12, 187).
Otra vía sintética es el acoplamiento C-N entre haluros de fenilo y 3-aminopirazol. Hay algún precedente para tales acoplamientos, y la selectividad entre los tres nitrógenos en la unidad de pirazol parece favorecer la arilación en la posición 1 deseada. Se informó que varios acoplamientos de cobre 3-aminopirazol han sido catalizados con yoduros de arilo (WO 2015/172196 A1; Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33, 2067) o con ácidos fenilborónicos (WO 2010/014453 A1; Chem. Comm. 2014, 50, 12911).
En general, los procedimientos descritos anteriormente no pueden usarse para la síntesis de 3-amino-1-((2,6-disustituido)fenil)pirazoles de Fórmula (I). Los ejemplos de bibliografía no tienen o solo tienen un sustituto orto en el anillo de fenilo. Cabe destacar que así, solo se pueden sintetizar derivados con patrones de sustitución muy limitados. Por lo tanto, todavía existe una necesidad no satisfecha de una síntesis general, simple y escalable del 3-amino-1-((2 ,6-disustituido)fenil)pirazoles.
Este problema se resolvió mediante la invención de una secuencia de reacción por etapas, la cual comienza a partir de compuestos fácilmente disponibles y no se basa en catalizadores costosos, ni requiere químicos o reactivos que sean desventajosos para producciones a gran escala, desde un punto de vista de seguridad, económico o ambiental (Esquema 1).
Esquema 1
Figure imgf000003_0001
La presente invención describe la preparación sencilla y conveniente de compuestos de Fórmula (I). Resultó que una preparación selectiva del aducto de Michael de Fórmula (III) es necesaria para sintetizar los compuestos deseados de Fórmula (I), con buen rendimiento y pureza. Partiendo de las hidrazinas de Fórmula (IV) y los acrilonitrilos de Fórmula (V), una adición de una base Michael catalizadas selectiva proporciona compuestos de Fórmula (III) que se someten selectiva y directamente a una ciclación activada por ácido, a compuestos de Fórmula (II). Estos compuestos se pueden oxidar posteriormente a los compuestos deseados de Fórmula (I). Esto contrasta con la adición concertada mencionada anteriormente de hidrazinas y acrilonitrilos con ciclación in situ, en presencia de al menos cantidades estequiométricas de base (J. Chem. Soc. 1954, 408; Chem. Ber. 1965, 98, 3377; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5845). Esta metodología no funciona de manera satisfactoria con las fenil hidrazinas 2,6-disustituidas, en particular con las fenil hidrazinas 2,6-di-fluoro sustituidas (ver Ejemplo Comparativo 3').
La síntesis descrita en esta invención, comienza con la preparación del aducto de Michael de Fórmula (III), a través de la adición catalizada por base de acrilonitrilos de Fórmula (V) a fenil hidrazinas de Fórmula (IV) (Esquema 2).
Esquema 2 (paso 1):
Figure imgf000003_0002
Se ha informado sobre la adición selectiva de acrilonitrilo a fenil hidrazina en presencia de cantidades catalíticas de NaOH (50 %) y NEt3 que proporcionan exclusivamente el isómero a-cianoetilo (Soc. Sci. Lodz., Acta Chim. 1962, 8, 37). Se he enfatizado la importancia de la observación estricta de las condiciones de la reacción, por ejemplo, la destilación rápida del aducto de Michael de la mezcla de reacción. De lo contrario, se observa una ciclación al correspondiente dihidro-pirazol. Sorprendentemente, se encontró que para las fenil hidrazinas 2,6-disustituidas, solo se requieren cantidades catalíticas de solo una base. También se encontró que la presencia de NEt3 no era necesaria para la reacción de adición, ni se observó una ciclación in situ, cuando el aducto de Michael no se había destilado directamente de la mezcla de reacción.
El siguiente paso en esta invención, es la ciclación mediada por ácido del aducto de Michael de Fórmula (III), a los 5-amino-1-fenil-3,4-dihidropirazoles de Fórmula (II) (Esquema 3).
Esquema 3 (paso 2):
Figure imgf000003_0003
En la bibliografía, así como en los procedimientos conocidos, como la adición concertada de hidrazinas y acrilonitrilos de Michael con ciclización in situ, comúnmente usan gran exceso de bases, en general alcóxidos en sus alcoholes correspondientes, como disolventes (J. Chem. Soc. 1954, 408; Chem. Ber. 1965, 98, 3377; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5845). Sorprendentemente, se encontró que los aductos de Michael de Fórmula (III) generan, con ácidos preferentemente fuertes, reacciones rápidas y limpias en los productos ciclados deseados de Fórmula (II). Esto es aún más sorprendente, ya que las ciclaciones catalizadas por base con aductos de Michael de Fórmula (III), no fueron tan eficientes como la reacción catalizada por ácido, lo que produjo reacciones más lentas, junto con la formación de productos secundarios y un rendimiento bajo o casi nulo.
El tercer paso en esta invención es la oxidación de los fenil-dihidropirazoles de Fórmula (II) a las fenil hidrazinas 2,6-disustituidas deseadas de Fórmula (I) (Esquema 4).
Esquema 4 (paso 3):
Figure imgf000004_0001
Como se mencionó anteriormente, los procedimientos descritos más comúnmente en la bibliografía, usan los siguientes oxidantes para esta reacción: DDQ (US 2007/0112034 A1; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 817), p-cloranilo (WO 2013/031922 A1), MnO2 (J. Med. Chem. 2012, 55, 8211; US 2004/0116475 A1) o NBS (WO 2011/132017 A1). Sin embargo, estos reactivos son desventajosos para producciones a gran escala, desde un punto de vista de seguridad, económico o ambiental.
Este problema se resolvió mediante la invención de un protocolo simple, respetuoso con el medio ambiente y económico: Maleki et al., en el cual se describe un procedimiento de un solo recipiente para la síntesis de pirazoles mediante la aromatización de dihidropirazoles sustituidos, usando un sistema H2O2/AcOH/KI (Bull. Korean Chem. Soc.
2011, 32, 4366). Los mejores resultados reportados se obtuvieron con 10 equiv. H2O2, 2 equiv. AcOH y 1 equiv. KI. Se informó que, reduciendo, por ejemplo, la cantidad de KI, se produjo directamente a una fuerte disminución en el rendimiento. También el fenil-dihidropirazol de Fórmula (II) se puede oxidar a las fenil hidrazinas 2,6-disustituidas deseadas de Fórmula (I), usando esta metodología. Sin embargo, muy sorprendentemente, se encontró que los equivalentes de los reactivos aplicados pueden disminuir dramáticamente, sin generar ninguna pérdida en el rendimiento o selectividad. Por lo tanto, mucho menos que 10 equiv. del oxidante (H2O2) y solo fueron necesarias cantidades catalíticas de una fuente de yoduro.
La presente solicitud se refiere a la combinación de los tres pasos.
La presente invención desvela una vía sintética eficaz para la preparación de compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en la cual:
R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C3),
n representa un número del grupo que consta de 0 y 1, en el que para n = 1 se prefiere R3 en la posición 4 y,
R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, alquiltio (C1-C3).
En una realización preferida de la invención:
R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí, cloro, flúor y trifluorometilo.
n representa un número del grupo que consta de 0 y 1, en la que para n = 1 R3 está en la posición 4. R4 y R5 representan hidrógeno.
En una realización preferida particular de la invención:
R1 representa flúor.
R2 representa el flúor.
n representa 0.
R4 representa hidrógeno.
R5 representa hidrógeno.
Los 3-amino-1-((2,6-disustituido)fenil)pirazoles de Fórmula (I), se preparan a partir de 5-amino-1-((2,6-disustituido)fenil)dihidropirazoles de Fórmula (II)):
Figure imgf000005_0001
en la cual, R1, R2, R3, R4, R5 y n, tienen las mismas definiciones que las proporcionadas anteriormente para los compuestos de Fórmula (I), mediante oxidación con un sistema oxidativo que consiste en un oxidante, una fuente de yoduro y un ácido.
La oxidación de dihidropirazoles de Fórmula (II) a pirazoles de Fórmula (I) se puede realizar sola o en presencia de un disolvente. En reacciones en las que se usan disolventes tales como amidas (por ejemplo, DMF, DMAc, NMP), nitrilos (por ejemplo, MeCN, PrCN), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), éteres (por ejemplo, Et2O, 2-metiltetrahidrofurano, THF, MTBE), ésteres (por ejemplo, MeOAc, EtOAc, (i)-PrAc, BuOAc), carbonatos (por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno), hidrocarburos aromáticos o derivados halogenados de los mismos (por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno, hidrocarburos o derivados halogenados de los mismos (por ejemplo, metilciclohexano, heptano, diclorometano, dicloroetano), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, sulfolano), cetonas (por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona), o agua, pueden utilizarse individualmente o como una mezcla de dos o más de los mismos. Se prefiere el uso de nitrilos, alcoholes, agua o mezclas de los mismos. Especialmente preferido, es el uso de MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH, MeCN, PrCN, agua o mezclas de dos o más de estos disolventes.
Cuando la oxidación se realiza en un disolvente o una mezcla de disolventes, la concentración de dihidropirazoles de Fórmula (II) en la mezcla resultante, puede estar entre 1 %-50 % (p/p), aunque se prefiere un intervalo de 10 %-40 (p/p).
El oxidante es H2O2. En general, 1 equiv. de los dihidropirazoles de Fórmula (II) se hace reaccionar con 0,9 equiv. a 5 equiv. del oxidante, preferentemente con 1-3 equiv. y más preferentemente con 1-2 equiv. del oxidante.
La fuente de yoduro es NaI, KI o HI. La estequiometría de la reacción entre los dihidropirazoles de Fórmula (II) y la fuente de yoduro, puede variar desde 0,01 equiv. a 0,5 equiv., aunque se prefiere un intervalo de 0,02-0,5 equiv., y un intervalo de 0,02-0,1 equiv., es particularmente preferido.
El ácido carboxílico o HI. En general 1 equiv. de los dihidropirazoles de Fórmula (II) se hace reaccionar con 0,1 equiv. a 1 equiv. del ácido, preferentemente con 0,2-1 equiv. y más preferentemente con 0,2-0,8 equiv. del ácido.
La reacción se puede llevar a cabo entre -40°C y 180 °C, y se lleva a cabo preferentemente entre 10 °C y 120 °C, y en particular, preferentemente, entre 10 °C y 90 °C.
La reacción se puede llevar a cabo entre 0,01 MPa y 1 MPa de presión, y preferentemente se lleva a cabo entre 0,08 MPa y 0,12 MPa.
Los 5-amino-1-((2,6-disustituido)fenil)dihidropirazoles de Fórmula (II), se preparan a partir de cianoetil hidrazinas de Fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
en la cual, R1, R2, R3, R4, R5 y n tienen las mismas definiciones que se proporcionaron anteriormente para los compuestos de Fórmula (II, a través de la ciclación mediada por ácido.
La ciclación de a-cianoetilhidrazinas de Fórmula (III) a dihidropirazoles de Fórmula (II), se puede realizar sola o en presencia de un disolvente. En reacciones en las que se usa un disolvente, disolventes tales como amidas (por ejemplo, DMF, DMAc, NMP), nitrilos (por ejemplo, MeCN, PrCN), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), éteres (por ejemplo, Et2O, 2-metiltetrahidrofurano, THF, MTBE), ésteres (por ejemplo, MeOAc, EtOAc, (i)-PrAc, BuOAc), carbonatos (por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno), hidrocarburos aromáticos o derivados halogenados de los mismos (por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno, hidrocarburos o derivados halogenados de los mismos (por ejemplo, metilciclohexano, heptano, diclorometano, dicloroetano), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, sulfolano), cetonas (por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona), o agua, pueden utilizarse individualmente o como una mezcla de dos o más de los mismos. Se prefiere no usar disolvente o el uso de nitrilos, alcoholes, éteres, ésteres, agua o mezclas de los mismos. Especialmente preferido es el uso de nitrilos, éteres, ésteres o agua, o mezclas de dos o más de estos disolventes.
Cuando la ciclación se realiza en un disolvente o una mezcla de disolventes, la concentración de dihidropirazoles de Fórmula (II) en la mezcla resultante, puede estar entre 1 %-50 % (p/p), aunque un intervalo de 10 %-40 % (p/p) se prefiere.
El ácido puede ser un ácido mineral (por ejemplo, HCl, H2SO4, H3PO4) o un ácido orgánico (por ejemplo, CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, pTsOH, MsOH). El ácido preferido es un ácido mineral como HCl o H2SO4. En general 1 equiv. de la a-cianoetil-hidrazina de Fórmula (III) se hace reaccionar con 0,01 equiv. a 10 equiv. del ácido, preferentemente con 0,1-5 equiv. y más preferentemente con 0,1-2 equiv. del mismo.
La reacción se puede llevar a cabo entre -40 °C y 180 °C, y se lleva a cabo preferentemente entre 10 °C y 150 °C y en particular, preferentemente, entre 40 °C y 120 °C.
La reacción se puede llevar a cabo entre 0,01 MPa y 1 MPa de presión, y preferentemente se lleva a cabo entre 0,08 MPa y 0,12 MPa.
Las a-cianoetilhidrazinas de Fórmula (III) se preparan a partir de fenil(2,6-disustituido)hidrazinas de Fórmula (IV) y acrilonitrilos de Fórmula (V):
Figure imgf000006_0002
en la cual, R1, R2, R3, R4, R5 y n tienen las mismas definiciones que se proporcionaron anteriormente para los compuestos de Fórmula (III), mediante la adición de una base Michael catalizada.
La reacción se puede realizar usando una hidrazina libre de Fórmula (IV) o usando una sal de dicha hidrazina. Cuando se usa tal sal, puede ser un clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato, trifluoroacetato, metanosulfonato o sal de 4-toluensulfonato de una hidrazina de Fórmula (IV). Se prefiere el uso de una hidrazina libre o una sal de hidrocloruro de la misma. Muchas de estas hidrazinas de Fórmula (IV) están disponibles comercialmente o son fáciles de sintetizar, por ejemplo, mediante diazotización del haluro de fenilo correspondiente y la posterior reducción.
Un experto en la materia sabrá, además, que los acrilonitrilos de Fórmula (V) pueden existir como isómeros E o Z, y que estos isómeros pueden interconvertirse. Si se desea, estos isómeros pueden separarse, generalmente mediante técnicas de aislamiento estándar (por ejemplo, cromatografía, recristalización, destilación). La presente invención incluye el uso de cualquiera de estas formas isoméricas y mezclas de las mismas. Muchos de estos acrilonitrilos de Fórmula (V) están disponibles comercialmente.
La adición de Michael de fenil(2,6-disustituido) hidrazinas de Fórmula (IV) y acrilonitrilos de Fórmula (V), se puede realizar sola o en presencia de un disolvente. En reacciones en las que se usa un disolvente, disolventes tales como amidas (por ejemplo, DMF, DMAc, NMP), nitrilos (por ejemplo, MeCN, PrCN), alcoholes (por ejemplo, MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), éteres (por ejemplo, Et2O, 2-metiltetrahidrofurano, THF, MTBE), ésteres (por ejemplo, MeOAc, EtOAc, (i)-PrAc, BuOAc), carbonatos (por ejemplo, carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de etileno, carbonato de propileno), hidrocarburos aromáticos o derivados halogenados de los mismos (por ejemplo, tolueno, xileno, clorobenceno, hidrocarburos o derivados halogenados de los mismos (por ejemplo, metilciclohexano, heptano, diclorometano, dicloroetano), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, sulfolano) o cetonas (por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona), pueden usarse individualmente o como una mezcla de uno o más de los mismos. Se prefiere no usar disolvente o nitrilos como disolventes.
Cuando la adición de Michael se realiza en un disolvente o en una mezcla de disolventes, la concentración de dihidropirazoles de Fórmula (II), en la mezcla resultante, puede estar entre el 1 % y el 50 % (p/p), aunque se prefiere un intervalo de 10 %-40 % (p/p).
La base puede ser una base inorgánica (por ejemplo, NaOH, KOH) como una solución que contenga agua o una base pura u orgánica (por ejemplo, Et3N, DIPEA, alcóxidos). La base preferida es una base inorgánica como NaOH o KOH. En general, 1 equiv. de la fenil hidrazina de Fórmula (IV) se hace reaccionar con aproximadamente 1 equiv. del acrilonitrilo de Fórmula (V), en presencia de 0,01 equiv. a 0,8 equiv. de la base, preferentemente en presencia de 0,01 a 0,5 equiv. y más preferentemente, en presencia de 0,01 a 0,2 equiv. de la base.
La reacción se puede llevar a cabo entre -40 °C y 180 °C, más preferentemente entre 10 °C y 120 °C y, en particular, preferentemente entre 10 °C y 100 °C.
La reacción se puede llevar a cabo entre 0,01 MPa y 1 MPa de presión, y preferentemente se lleva a cabo entre 0,08 MPa y 0,12 MPa.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula (VII):
Figure imgf000007_0001
el cual se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000007_0002
obtenido por un procedimiento de acuerdo con la presente invención, con un compuesto de Fórmula (VI):
Figure imgf000008_0001
en la cual:
M representa halógeno, hidroxi, alcoxi, alquilosulfanilo, aciloxi, N-heterociclilo (por ejemplo, imidazolilo) o representa hidroxilo, más preferentemente representa halógeno y todavía, más preferentemente, cloro.
Los compuestos de Fórmula (VI) pueden preactivarse o activarse in situ. Los compuestos de Fórmula (VI) se pueden emplear, por ejemplo, como haluros de ácido (por ejemplo, M= cloro). En este caso, la reacción se lleva a cabo ventajosamente a temperaturas elevadas sin base o a temperaturas más bajas en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina o hidróxido de sodio. Sin embargo, también es posible usar ácidos carboxílicos (M= OH) en presencia de reactivos de acoplamiento como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida y aditivos tales como 1 -hidroxi-1 -H-benzotriazol (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788). Además, se puede hacer uso de reactivos de acoplamiento, tales como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, 1,1'-carbonil-1H-imidazol, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N', hexafluorofosfato de N'-tetrametiluronio y compuestos similares. Los reactivos de acoplamiento adecuados, para llevar a cabo el procedimiento de preparación son, en principio, todos los compuestos que permiten la formación de un enlace amida (véase, por ejemplo, E. Valeur, M. Bradley Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606; S.-Y. Han, Y.-A. Kim Tetrahedron 2004, 60, 2447). Además, también se pueden usar anhídridos mixtos o simétricos para preparar el compuesto de Fórmula (VII) (G. W. Anderson, J. E. Zimmerman, F. M. Calahan, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5012). Aquí, se pueden emplear diversos ésteres clorofórmicos, por ejemplo, cloroformiato de isobutilo y cloroformiato de sec butilo. El cloruro de isovalerilo y el cloruro de pivaloilo, por ejemplo, también pueden usarse (véase el documento WO 2014/53450 A1).
Se sabe que el compuesto de Fórmula (VII) es útil para controlar plagas de animales, incluyendo artrópodos, insectos y nematodos, consultar WO 2014/053450 A 1.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de 3-(N-amino-2,6-difluoro-anilino)propanonitrilo
Figure imgf000008_0002
Se trató una solución de (2,6-difluorofenil)hidrazina (88,6 g, 0,62 mol) en 250 ml de MeCN, con 2,6 ml (0,05 mol) de NaOH (50 %) y se calentó a 50 °C. Posteriormente, se añadió, gota a gota, acrilonitrilo (34,3 g, 0,65 mol), durante un período de 20 min. La temperatura se mantuvo por debajo de 60 °C. Después de agitar durante 1 hora a 50 °C, la mayor parte del MeCN se retiró por destilación. La reacción se diluyó con 200 ml de agua, extraída tres veces con 150 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para dar 3-(N-amino-2,6-difluoro-anilino)propanonitrilo (110,0 g, 90 % de rendimiento, 96,2 % de pureza HPLC), en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CD3CN) 5 (ppm) = 7,1-7,2 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 4,1 (s a, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,7 (t, 2H).
Ejemplo 2: Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina
Figure imgf000008_0003
Se trató una solución de 3-(N-amino-2,6-difluoro-anilino)propanonitrilo (110,0 g, 0,56 mol), en 200 ml de MeCN, con 94 ml de HCl ac. (32 %) y se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50 °C y se añadieron 192 ml de NaOH ac. (20 %). Después de agitar durante 15 min a 50 °C, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El disolvente de la fase orgánica se retiró al vacío y el sólido restante se volvió a cristalizar en tolueno para dar 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina (104,9 g, 95% de rendimiento y 96,8% de pureza HPLC) en forma de un sólido de color beis claro.
RMN 1H (CD3CN) 5 (ppm) = 7,0-7,1 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 4,4 (s a, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
Ejemplo 3: Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina A Través De 3-(N-amino-2,6-difluoroanilino)propanonitrilo, como procedimiento en un solo recipiente
Figure imgf000009_0001
Se trató una solución de (2,6-difluorofenil)hidrazina (35,4 g, 0,25 mol) en 100 ml de MeCN, con 1,0 ml (0,02 mol) de NaOH (50 %) y se calentó a 50 °C. Posteriormente, se añadió, gota a gota, acrilonitrilo (13,7 g, 0,26 mol), durante un período de 20 min. La temperatura se mantuvo por debajo de 60 °C. Después de agitar durante 1 hora a 50 °C, se añadieron 38 ml de HCl ac. (32 %) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50 °C y se añadieron 77 ml de NaOH ac. (20 %). Después de agitar durante 15 min a 50 °C, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El disolvente de la fase orgánica se retiró al vacío y el sólido remanente se volvió a cristalizar en tolueno para dar 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina (41,9 g, 85 % de rendimiento, 96,5 % pureza HPLC), en forma de un sólido de color beis claro.
RMN 1H (CD3CN) 5 (ppm) = 7,0-7,1 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 4,4 (s a, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
Ejemplo Comparativo 3': Síntesis de 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina
Figure imgf000009_0002
Se trató una solución de acrilonitrilo (345 mg, 6,4 mmol) en 5 ml de EtOH, con NaOMe (1,94 g, 10,7 mmol), a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió (2,6-difluorofenil)hidrazina (1,0 g, 5,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 20 ml de agua. Después de la extracción con DCM (3x20 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. Se obtuvo 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina (770 mg, 32 % de rendimiento, 44,3 % de pureza HPLC) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (CD3CN) 5 (ppm) = 7,0-7,1 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 4,4 (s a, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,8 (t, 2H).
Ejemplo 4: Síntesis de 1-(2,6-difluorofenil)pirazol-3-amina (Ia)
Figure imgf000009_0003
A una solución de 2-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidropirazol-5-amina (10,0 g, 50,7 mmol), KI (420 mg, 2,5 mmol) y AcOH (1,5 g, 25,0 mmol), en 50 ml de MeCN, se le añadió H2O2 (3,5 g, 53,2 mmol, 50 %) a 40 °C, durante un período de 1 h. La temperatura se mantuvo por debajo de 65 °C. Después de agitar durante 1 hora a 50 °C, la reacción se detuvo con 9 ml de NaOH ac. (20 %) y 4 ml de NaHSO3 ac. (40 %). Después, la mayor parte del MeCN se destiló y se formó una suspensión. La filtración y la posterior recristalización del sólido dio 1-(2,6-difluorofenil)pirazol-3-amina (7,8 g, 80 % de rendimiento, 96,7 % de pureza HPLC), en forma de un sólido de color beis.
RMN 1H (CD3CN) 5 (ppm) = 7,5 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 4,1 (s a, 2H).
Ejemplo 5: Síntesis de N-[1-(2,6-difluorofenil)pirazol-3-il]-2-(trifluorometil)benzamida (VII)
Figure imgf000010_0001
A una solución de 1-(2,6-difluorofenil)pirazol-3-amina (56,0 g, 0,29 mmol) en 425 ml de tolueno, se le añadió cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo (60,4 g, 0,29 mmol) a 50 °C, durante un período de 2 horas y se agitó durante otra hora a 50 °C. Después de calentar a reflujo durante 6 h, la mezcla de reacción se enfrió, el sólido precipitante se filtró y se lavó dos veces con 100 ml de tolueno. Se obtuvo N-[1-(2,6-difluorofenil)pirazol-3-il]-2-(trifluorometil)benzamida (96,8 g, 91 % de rendimiento, 99,7 % de pureza HPLC), en forma de un sólido de color pardo.
RMN 1H (CD3CN) 5 (ppm) = 9,2 (s a, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6-7,7 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,0 (d, 1H).

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
en la cual
R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí bromo, cloro, flúor, ciano, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio (C1-C3),
n representa un número del grupo que consta de 0 y 1, y
R4 y R5 representan independientemente entre sí, hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), trifluorometilo, alquiltio (C1-C3),
en la cual en un primer paso, un compuesto de fórmula (IV) o una sal del mismo
Figure imgf000011_0002
en la cual R1, R2, R3y n tienen los significados mencionados anteriormente,
reacciona con un compuesto de fórmula (V) como un isómero E o Z
Figure imgf000011_0003
en la cual R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de base, para obtener un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000011_0004
en la cual R1, R2, R3, R4, R5y n tienen los significados mencionados anteriormente,
cuyo compuesto de fórmula (III) se cicla, en el segundo paso, en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000012_0001
en la cual R1, R2, R3, R4, R5y n tienen los significados mencionados anteriormente,
cuyo compuesto de fórmula (II) se convierte, en un tercer paso, en presencia de H2O2, una cantidad catalítica de una fuente de yoduro seleccionada entre NaI, KI o HI y un ácido carboxílico o HI, en un compuesto de fórmula (I).
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual
R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí, cloro, flúor, trifluorometilo,
n representa un número del grupo que consta de 0 y 1, en el que para n = 1 R3 está en la posición 4 y
R4 y R5 representan hidrógeno.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual
R1 representa flúor
R2 representa flúor
n representa 0,
R4 representa hidrógeno y
R5 representa hidrógeno.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende adicionalmente el paso en el cual el compuesto obtenido mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000012_0002
en la cual
M representa halógeno, hidroxi, alcoxi, alquilsulfanilo o aciloxi para obtener el compuesto de fórmula (VII)
Figure imgf000012_0003
5. El compuesto de fórmula
6. Procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo de la reivindicación 5 en el cual el compuesto de fórmula
Figure imgf000013_0001
o una sal del mismo
reacciona con acrilonitrilo de fórmula
^ C N
en presencia de una cantidad catalítica de base.
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