KR20070034540A - 피라졸 화합물 제조에 유용한 합성 중간체의 제조방법 - Google Patents

피라졸 화합물 제조에 유용한 합성 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 20℃를 초과하지 않는 온도에서 극성 용매 중에서 포름알데하이드 사이아노하이드린 및 무기 염기와 하기 화학식 II의 사이아노아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006098211719-PCT00011
상기 식에서,
R9는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, (CH2)nPh 및 (CH2)n 헤테로아릴(여기서, n=0, 1 또는 2)로부터 선택되며, 이들 기는 각각 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 할로알카노일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 할로알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 할로알킬설폰일, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의의 탄소원자 상에 임의적으로 치환될 수 있고, R9는 수소일 수 있다.
화학식 II
Figure 112006098211719-PCT00012
상기 식에서, R9는 상기 정의된 바와 같다.

Description

피라졸 화합물 제조에 유용한 합성 중간체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING SYNTHETIC INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING PYRAZOLE COMPOUNDS}
본 발명은 특정 사이아노메틸프로페인 유도체(예컨대, 2,3-다이사이아노프로피오네이트)의 제조방법, 및 살충제 및 살충제 중간체의 합성에 있어서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 에틸-2,3-다이사이아노프로피오네이트의 형성에 관한 것이다.
에틸-2,3-다이사이아노프로피오네이트는 아릴 피라졸 고리의 형성에 사용되는 중간체로서, 이들 중 다수는 광범위한 체외 기생충에 대해 치명적인 물질이다. 구체적으로, 2,3-다이사이아노프로피오네이트 유도체는 1-페닐 피라졸 및 1-피리딜 피라졸 화합물의 제조에 특히 유용하다.
초기, DMF/K2CO3(화이트(D.A.White)의 문헌 "Synth. Commun., 7(8), 559, 1977") 및 DBUT/톨루엔(초(N.Cho) 등의 문헌 "Bull. Chem. Soc. Jpn., 156, 1716-19, 1979")을 사용하여 에틸사이아노아세테이트를 클로로아세토나이트릴로 알킬화 하려는 시도가 있었다. 두 방법 모두 모노알킬화만을 제공한다고 말하고 있으나, 실제적으로는 두 경우 모두 다이알킬화만이 관찰된다.
쏘프(Thorpe) 및 히그손(Higson)의 방법(J.F. Thorpe, A. Higson, JCS, 89, 1455, 1906)은 다음과 같이 실온 또는 그 이상의 온도에서 NaOMe 및 포름알데하이드 사이아노하이드린의 에탄올 용액(글라이콜로나이트릴로서도 알려져 있음)을 사용하는 에틸사이아노아세테이트의 알킬화를 포함한다.
Figure 112006098211719-PCT00001
불행하게도, 글라이콜로나이트릴은 에탄올로의 용매 치환 전에 에터로 속슬렛 추출되어야 하는 수용액으로서만 이용가능하다. 이 방법은 전형적으로 20 내지 50%, 대개는 상기 범위의 하한치로서 낮고 다양한 수율이 얻어진다는 단점을 갖는다. 이 특정 반응의 한가지 문제는, 유넥(H.Junek), 윌핑거(W. Wilfinger) 및 모나쉐(Monatsch) 등의 문헌 "Chem., 1970(101), 1208"에 의해 규명된 바와 같이, 대부분의 에틸사이아노아세테이트가 자가-응축(self-condense)하여 하기의 불포화 생성물을 제공한다는 점이다.
Figure 112006098211719-PCT00002
CO2 및 테트라에틸 암모늄 사이아나이드와 함께 아크릴로나이트릴을 사용하는 하기 예시되어 있는 다른 문헌의 방법(D.A.White, JCS Perkin I 1926, 1976)은 목적하는 2,3-다이사이아노프로피오네이트 생성물 중 일부를 제공하였다. 그러나, 이 방법은 또한 다수의 부생성물을 추가로 생성한다는 단점을 가졌다.
Figure 112006098211719-PCT00003
상기 쏘프 및 히그손에 의해 보고된 바와 같이 포름알데하이드 사이아노하이드린의 에틸 사이아노아세테이트의 나트륨염과의 반응에 의한 에틸 2,3-다이사이아노프로피오네이트의 제조는, 상기 언급한 바와 같이 우선 중간체 포름알데하이드 사이아노하이드린을 단리시킬 필요가 있다는 상당한 결점이 있다. EP 888291 호에서는 포름알데하이드 사이아노하이드린의 사용을 완벽하게 회피한 결과, 포름알데하이드 사이아노하이드린과 연관된 이량체화 부반응을 회피하는 사이아노메틸 프로페인 유도체의 제조방법을 제공함으로써, 포름알데하이드 사이아노하이드린을 사용하는 것과 연관된 단점을 극복하려고 시도하고 있다. 불행하게도, 이 방법은 시안화물 염이 사용되어야 하므로 항상 취급상 주의를 요하고, 반응 조건은 시안화수소가 확실히 유리될 수 있도록 항상 염기성 pH로 유지되어야 한다는 문제점을 갖는다. 또한, 상기 반응은 추가의 취급상 어려움이 있는 포름알데하이드 또는 파라포름알데하이드의 공급을 필요로 한다.
본 발명의 목적은 종래기술의 방법에서 일어나는 문제점을 극복하는 2,3-다이사이아노프로피오네이트 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은, 포름알데하이드 및 시안화물 염의 사용을 회피하고, 문헌에 보고된 이량체화 부반응을 회피하고, 목적하는 생성물을 고수율 및 고순도로 직접 제공하는 것 중 하나 이상을 만족하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 기존의 루트에 비해 개선된 수율을 제공하는 2,3-다이사이아노프로피오네이트 유도체에 대한 루트를 제공하는 것이다. 본 발명의 방법의 또다른 목적은 불필요한 합성 단계 또는 시약 및/또는 정제 단계의 사용을 회피하는 것이다. 따라서, 중요한 목적은 요구되는 합성 단계의 수를 최소화하고, 경쟁 반응 및/또는 유해 물질 처분의 문제를 회피하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 2,3-다이사이아노프로피오네이트 유도체에 대하여 빠르고, 그에 따라 경제적인 루트를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 바람직하게는 비교적 단시간에 완결될 수 있는 반응으로 아릴 피라졸 유도체에 대한 편리한 루트를 제공하는 것이다. 이와 같이, 본 발명의 목적은 신규 화합물에 접근할 수 있도록 하는 아릴 피라졸 유도체의 제조에 대한 합성적으로 유효한 방법을 제공하는 것이다.
모든 문헌 보고 및 EP 888291 호에서 관찰된 문제점에도 불구하고, 본 발명자들은 포름알데하이드 사이아노하이드린을 사용하여 우수한 수율로 2,3-다이사이아노프로피오네이트 유도체를 제조할 수 있는 신규한 방법을 발견하였다.
본 발명자들은 사이아노아세테이트와 포름알데하이드 사이아노하이드린 사이의 반응에서 신중한 온도 제어가 매우 청정한 완전 반응을 제공하는 것을 발견하였다. 더욱이, 본 발명자들은 사용전 글라이콜로나이트릴의 정제를 필요로 하는 일 없이 글라이콜나이트릴을 사용하는 반응을 수행하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명자들은, 신중한 온도 제어가 이루어지는 한, 에틸사이아노아세테이트와 수성 글라이콜로나이트릴 사이의 반응이 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서 및 무기 염기, 예컨대 K2CO3의 존재하에 실행될 수 있다는 것을 발견하였다. 실제로, 이는 온도가 20℃ 이상으로 올라가지 않도록 함을 의미한다. 본 발명의 반응은 잘 이루어져 매우 양호한 수율로 목적 생성물을 생성하며, 그 수율은 95%까지 얻어진다.
본 발명의 방법은 수성 글라이콜로나이트릴을 사용함에 따라 수성 글라이콜로나이트릴의 속슬렛 추출을 필요로 하지 않는다는 추가적인 이점이 있다. 이 사실은 지금까지는 사용전에 항상 글라이콜로나이트릴을 정제할 필요가 있었으므로, 시간 및 비용을 크게 절감할 수 있게 한다. 이는 통상 속슬렛 추출기에서 다이에틸 에터로 연속적으로 수성 글라이콜로나이트릴을 추출함으로써 달성된다. 그러나, 이 방법에서는 글라이콜로나이트릴이 가열되므로, 그 결과 시안화수소 및 포름알데하이드에 대한 균형을 잃어버릴 수 있다는 문제가 있다. 이것은 중요한 문제이다. 또한, 수성 글라이콜로나이트릴은 통상 속슬렛 추출기에서 물질이 환류될 때 소실되는 안정화제를 함유한다. 이것 역시 글라이콜로나이트릴의 분해를 유도한다.
또한, 종래기술의 방법의 또다른 단점은 또한 정제 방법이 시간 소모적이라는 것이다. 따라서, 실행하는데 덜 경제적인 방법을 만들기 위해 상기 방법에 복잡성이 추가된다. 놀랍게도, 본 발명의 방법은 조건이 신중하게 제어되는 한, 이 정제 단계를 필요로 하지 않으면서 이루어질 수 있다. 이는 상당한 시간 및 비용 절감을 시사한다.
또한, 본 발명의 방법은, 종래기술의 방법에 있어서 고형 시약이 요구되는 반면 액체 형태로 시약이 존재한다는 점에서 종래기술의 방법에 비해 이점을 가진다. 고체 또는 가스상 시약의 취급은 특히 그 물질이 독성이거나 유해한 경우 액체를 취급하는 것보다 훨씬 많은 문제가 있다. 또한, 액체 시약을 첨가하는 것은 고체 또는 가스상 첨가물의 경우보다 훨씬 더 제어가 쉽다는 이점이 있다.
온도를 20℃ 이상으로 올리는 것을 허용함에 따라, 수율은 상당히 감소하고 주요 불순물은 증가되게 되는데, 이때 이 불순물은 쏘프 및 히그손에 의해 보고된 것일 수 있다고 추측된다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 20℃를 초과하지 않는 온도에서 극성 용매 중에서 포름알데하이드 사이아노하이드린 및 무기 염기와 하기 화학식 II의 사이아노아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure 112006098211719-PCT00004
상기 식에서,
R9는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, (CH2)nPh 및 (CH2)n 헤테로아릴(여기서, n=0, 1 또는 2)로부터 선택되며, 이들 기는 각각 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 할로알카노일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 할로알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 할로알킬설폰일, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의의 탄소원자 상에 임의적으로 치환될 수 있고, R9는 수소일 수 있다.
Figure 112006098211719-PCT00005
상기 식에서, R9는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R9는 H; C1-8 알킬, CH2Ph 또는 Ph이고, 각각은 할로젠, 하이드록시, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시 할로젠원자로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며, 이들은 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
가장 바람직하게는 R9는 메틸 또는 에틸이다.
상기 정의에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 필요한 개수의 탄소원자를 함유하는 알킬 및 알콕시 기는 달리 지시하지 않는 한 미분지쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프 로필, n-뷰틸, i-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸을 들 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들 수 있다.
적합한 무기 염기로는 알칼리 금속 탄산염 및 수산화물을 들 수 있다.
생성물은 일단 반응 혼합물이 예컨대 황산 또는 염산과 같은 무기산으로 산성화되면 편리하게 단리되어 화학식 I의 화합물을 고수율로 제공할 수 있다. 한 실시양태에서는, 물을 첨가하는 일 없이 반응 혼합물이 산성화될 때 고수율이 얻어질 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 약 1몰당량의 화학식 II의 화합물, 약 0.95 내지 1.0몰당량의 무기 염기, 및 약 1몰당량의 포름알데하이드 사이아노하이드린을 사용하여 실행된다.
상기 반응은 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 극성 용매 중에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 용매는 수혼화성이어야 한다. 상기 용매는 통상 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올이거나, 또는 다이메틸 포름아마이드(DMF); DMSO(다이메틸 설폭사이드); DMAC(다이메틸 아세트아마이드); MeCN; N-메틸 피롤리돈(NMP); 다이옥세인; 테트라하이드로퓨란(THF); 또는 다이메톡시에테인으로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 C1-C8 알코올이다.
반응 온도는 중요하며, 반응은 20℃를 초과하지 않는 온도에서 수행되어야 한다. 일반적으로, 최선의 결과는 다른 반응물이 합쳐진 후 무기 염기를 도입함으로써 얻어진다.
화학식 I의 화합물은 유럽 특허공개 제 0295117 호 및 제 0234119 호, 및 국제공개 WO 93/06089 호에 개시된 바와 같이, 살충 활성 화합물의 제조에 유용하다.
구체적으로, 본 발명의 방법은 또다른 살충 중간체의 동일반응계 제조의 일부를 형성할 수 있다. 따라서, 또다른 양태에 있어서, 본 발명은
(a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 사이아노아세테이트를 시안화물 염 및 포름알데하이드 또는 그의 공급원과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하고,
(b) 이렇게 수득된 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물의 다이아조늄 염과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득한 후, 이 화학식 V의 화합물을 환형화시키는 것을 포함하는,
하기 화학식 III의 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112006098211719-PCT00006
R1은 수소; 할로; 각각 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시; -S(O)nC1-6 알킬; 및 펜타플루오로싸이오; 사이아노; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-6 알카노일로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R2는 수소; 할로; C1-6 알킬; -S(CO)nC1-6 알킬; 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 -(CH2)mC3-8 사이클로알킬; 사이아노; 나이트로; -(CH2)mNRaRb; 할로 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-6 알카노일; 페닐; 옥사다이아졸; -C(O)NRaRb; -NRaC(O)Rb; C2-6 알켄일; 및 C2-6 알킨일로부터 선택되고,
R5는 수소; 하이드록시; C1-6 알킬; NRaRb; 할로 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
여기서, het는 4원 내지 7원 헤테로환식 기를 나타내는 것으로, 이는 방향족 또는 비방향족이고, 질소, 산소, 황 및 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로환식 고리는 할로, 사이아노, 나이트로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, OC(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)OC1-6 알킬 및 NRaRb로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나 원자가가 허락된다 면 이들 치환기에 의해 종결되고,
각각의 C1-6 알킬기는 독립적으로 분지되거나 분지되지 않을 수 있으며, 사이아노; 할로; 하이드록시; 나이트로; C1-6 알콕시; NRaRb; S(O)n C1-6 알킬; S(O)n C3-8 사이클로알킬; S(O)n C1-6 알킬 het; C3-8 사이클로알킬; 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있고,
각각의 페닐은 사이아노; 할로; 하이드록시; 나이트로; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고,
각각의 Ra 및 Rb는 수소; C1-6 알킬; 및 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 4원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
Figure 112006098211719-PCT00007
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006098211719-PCT00008
상기 식에서, R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R1은 페닐 또는 피리딜인 것이 바람직하고, R1은 페닐인 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, R1 기가 페닐인 경우 삼치환되고, 더욱 바람직하게는 2-, 4- 및 6-위치에서 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬싸이오, SF5 및 -COOC1-8 알킬을 포함하는 기로부터 선택된 임의의 치환기로 치환되며, 이들 각각의 임의의 치환기는 화학적으로 가능하다면 그 자체가 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로젠원자로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는, R1은 2- 및 6-치환기가 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고, 4-치환기가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알콕시; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 S(O)nC1-4 알킬; 할로 및 펜타플루오로싸이오로부터 선택되는, 2,4,6-삼치환된 페닐이다.
더욱 바람직하게는, R1은, 2-, 4- 및 6-위치에 치환기를 갖는 페닐기이며, 이들 위치에서의 각 치환기는 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 펜타플루오로싸이오로부터 독립적으로 선택된다.
더더욱 바람직하게는, R1은, 2- 및 6- 치환기가 클로로이고, 4-치환기가 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시 및 펜타플루오로싸이오로부터 선택되는, 페닐이다.
또한, R1은, 3-치환기가 수소 및 할로로부터 선택되고, 5-치환기가 상기 정의된 바와 같이 임의적으로 치환된 C1-5 알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; S(O)nC1-6 알킬; 할로 및 펜타플루오로싸이오로부터 선택되는, 3,5-이치환된 피리딘-2-일이다.
바람직하게는 het는 1개의 N 원자, 1 또는 2개의 O 원자 및 1 또는 2개의 S 원자로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로환식 기를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, het는 피라졸릴, 이미다졸릴일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 피롤릴 및 피리딜로부터 바람직하게 선택되며, 상기 언급된 기는 C1-6 알킬 및 할로젠으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는, het는 피리딜, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴로부 터 선택된다.
가장 바람직하게는, het는 피리딜 및 아이속사졸릴로부터 선택된다.
바람직하게는, R2는 사이아노; C1-6 알킬; 및 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬; 할로 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-6 알카노일; 및 할로로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, R2는 C1-6 알킬; 및 사이아노로부터 선택된다.
더더욱 바람직하게는, R2는 트라이플루오로메틸 및 사이아노로 선택된다.
가장 바람직하게는, R2는 사이아노이다.
바람직하게는, R5는 -(CH2)m NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 상기 정의된 바와 같다)이고, 더욱 바람직하게는 m=0인 경우이며, 가장 바람직하게는 R5는 아미노이다.
화학식 V의 화합물은 키랄 중심을 가져 서로 다른 거울상 이성질체를 생성하며, 또한 서로 다른 위치 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태는 본 발명에 포함된다.
본 방법에서, 반응 단계 (a)의 생성물은 일반적으로 무기산의 알코올 용액, 바람직하게는 염화수소의 에탄올 용액으로 산성화된다. 또한, 이는 반응 단계 (a) 의 모든 산 부생성물(R이 수소로 치환된 화학식 I의 상응하는 화합물을 유도함)이 재에스터화되는 것을 확보한다.
반응 단계 (b)는 비활성 용매, 예컨대 물, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인 또는 DMF, 또는 더욱 바람직하게는 알코올 용매의 존재하에 실행되며, 임의적으로 (예컨대, 아세트산나트륨으로) 완충된다.
화학식 IV의 화합물의 다이아조늄 염은 문헌에 공지된 다이아조화제를 사용하여 제조될 수 있으며, 약 -10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 몰당량의 질산나트륨 및 무기산(예컨대, 염산 또는 황산)으로 편리하게 제조된다. 화학식 IV의 화합물의 다이아조늄 염은 알코올과 같은 용매가 다이아조늄 염을 신속하게 환원시키는 경향이 있어서 일반적으로 동일반응계에서 제조된다. 본 반응에서, 상기 화학식 V의 화합물을 생성하는 화학식 IV의 화합물의 다이아조늄 염의 반응은 일반적으로 다이아조늄 염의 환원보다 더욱 빠르게 일어난다.
후속적인 가수분해, 바람직하게는 수성 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 암모니아와 같은 염기를 이용한 온화한 조건을 사용하는 후속적인 가수분해는 화학식 V의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 환형화를 행할 필요가 있을 수 있다.
화학식 II의 화합물:화학식 IV의 화합물의 몰비는 일반적으로 약 1.5:1 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1.3:1 내지 약 1:1, 더욱 바람직하게는 약 1.1:1이다.
하기 비제한적인 실시예를 들어 본 발명을 예시한다.
실시예 1
에틸-αβ-다이사이아노프로피오네이트의 제조방법
에틸사이아노아세테이트를 20℃ 아래의 온도를 유지하면서 적하된 DMF 5㎖/g 및 글라이콜로나이트릴 1당량 중에서 교반하였다. 이후, 염기의 첨가시 약간의 발열반응이 관찰됨에 따라 다시 온도를 제어하면서 K2CO3를 나누어 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하게 두었다. 과량의 K2CO3를 여과하고, 여액을 4N HCl로 pH4로 산성화하였다. 진공 매체 하에 용매를 스트리핑하고, 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해하고, MgSO4로 건조시키고, 스트리핑하여 오렌지색/적색 오일을 95%의 수율로 수득하였다. 이로 인해, 종래기술에 비하여 본 발명의 방법의 우수함이 명백히 입증된다.
실시예 2
에틸 사이아노아세테이트(511.7g; 4.52몰)를 DMF(1.81L) 중에 용해하고, 이 용액을 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응 온도를 얼음/물 냉각으로 20℃를 초과하지 않도록 유지하면서 글라이콜로나이트릴을 상기 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 반응 온도를 얼음/물 냉각으로 15 내지 25℃로 유지하면서 탄산칼륨(625.3g, 4.52몰)을 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하고, 첨가가 완결되고 나면 반응물을 16시간 동안 교반하게 두었다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하여 무기 성분을 제거하고, 반응 혼합물의 pH를 진한 HCl로 pH4로 조정하였다. 생성된 오렌지색/황색 슬러리를 80℃에서 감압하에 증발시켜 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트(4.25㎖/g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 수득된 케이크를 에틸 아세테이트(0.21㎖/g)로 세척하고, 여액을 묽은 염수(3.2㎖/g)로 희석한 후, 포화 염수(2.1㎖/g)로 2회 세척하였다. 그 다음, 최종 여액을 감압하여 증발시켜 진갈색/흑색 오일인 77%의 수율을 나타내는 생성물 527.7g을 수득하였다. NMR(CDCl3) 데이터는 상기 구조와 일치하였다.
상기 방법은 다른 αβ-다이사이아노프로피오네이트 유도체의 제조에 적용가능하다.
실시예 3
5-아미노-3-사이아노-1-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)피라졸의 제조방법
5-아미노-3-사이아노-1-(2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)피라졸은 EP 0295117 호의 참고예 2에 기재된 바와 같이 2,6-다이클로로-4-트라이플루오로메틸 아닐린 및 에틸-2,3-다이사이아노프로피오네이트로부터 제조할 수 있다. 이 화합물은, 예컨대 EP 0946515 호에 기재된 바와 같이 이 물질로부터의 통상의 합성 방법에 의해 수득될 수 있는 4-치환된 1-아릴 피라졸의 합성에 있어서 유용한 출발 물질이다.

Claims (1)

  1. 20℃를 초과하지 않는 온도에서 극성 용매 중에서 포름알데하이드 사이아노하이드린 및 무기 염기와 하기 화학식 II의 사이아노아세테이트를 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112006098211719-PCT00009
    상기 식에서,
    R9는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, (CH2)nPh 및 (CH2)n 헤테로아릴(여기서, n=0, 1 또는 2)로부터 선택되며, 이들 기는 각각 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알카노일, C1-4 할로알카노일, C1-4 알킬설핀일, C1-4 할로알킬설핀일, C1-4 알킬설폰일, C1-4 할로알킬설폰일, C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 할로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의의 탄소원자 상에 임의적으로 치환될 수 있고, R9는 수소일 수 있다.
    화학식 II
    Figure 112006098211719-PCT00010
    상기 식에서, R9는 상기 정의된 바와 같다.
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