ES2856348T3 - Un método para el tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, medicamentos relacionados, y un método para la predicción de la evolución clínica del tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos - Google Patents

Un método para el tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, medicamentos relacionados, y un método para la predicción de la evolución clínica del tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2856348T3
ES2856348T3 ES15753899T ES15753899T ES2856348T3 ES 2856348 T3 ES2856348 T3 ES 2856348T3 ES 15753899 T ES15753899 T ES 15753899T ES 15753899 T ES15753899 T ES 15753899T ES 2856348 T3 ES2856348 T3 ES 2856348T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
protein
abituzumab
subject
level
uniprot
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15753899T
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Straub
Eike Staub
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2856348T3 publication Critical patent/ES2856348T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57419—Specifically defined cancers of colon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
    • C07K16/2848—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily against integrin beta3-subunit-containing molecules, e.g. CD41, CD51, CD61
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57488—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds identifable in body fluids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Abituzumab para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y/o las metástasis del mismo en un sujeto, en el que dicho sujeto se caracteriza por a) niveles altos de una o más proteínas en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha una o más proteínas comprenden: TPO (ID UniProt: P07202), y opcionalmente b) niveles bajos de una proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha proteína es: TGM3 (ID UniProt: Q08188); y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto, en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína, y b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 2 % inferior, más preferiblemente al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.

Description

DESCRIPCIÓN
Un método para el tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, medicamentos relacionados, y un método para la predicción de la evolución clínica del tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos
La presente memoria descriptiva proporciona un nuevo método de tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y las metástasis del mismo en sujetos, y preferiblemente también de otros cánceres sólidos y metástasis de los mismos en sujetos, en el que dicho método depende preferiblemente de si el paciente muestra determinadas concentraciones de proteínas específicas en uno o más líquidos corporales antes o durante el tratamiento, de si dicho tratamiento comprende la administración de al menos un inhibidor pan-integrina av a un paciente, un medicamento para su uso en dichos nuevos métodos y un método de predicción del resultado de un tratamiento con al menos un inhibidor pan-integrina av en función de dichas concentraciones de proteínas específicas en uno o más líquidos corporales del paciente.
Más especialmente, la presente invención proporciona un nuevo método de tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, y específicamente del tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y/o las metástasis del mismo, en sujetos con al menos un inhibidor pan-integrina av, preferiblemente los inhibidores pan-integrina av abituzumab o intetumumab, en el que dichos sujetos muestran determinadas concentraciones de proteínas específicas en uno o más líquidos corporales antes o durante el tratamiento.
El cáncer colorrectal (también conocido como cáncer de colon, cáncer rectal o cáncer de intestino) es cuando el cáncer se desarrolla en el colon o en el recto (partes del intestino grueso). Se debe a un crecimiento anómalo de células que tienen la capacidad de invadir o diseminarse a otras partes del cuerpo.
Entre los tratamientos utilizados para el cáncer colorrectal se puede incluir alguna combinación de cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia dirigida. Los cánceres que están confinados dentro de la pared del colon pueden curarse con cirugía, mientras que los cánceres que se han diseminado mucho normalmente no se suelen curar con un tratamiento centrado en mejorar la calidad de vida y los síntomas. Las tasas de supervivencia a cinco años en Estados Unidos están en torno al 65 %. Esto, sin embargo, depende de lo avanzado que esté el cáncer, si se puede extirpar o no completamente con cirugía y de la salud general de la persona. En general, el cáncer colorrectal es el tercer tipo de cáncer más frecuente, constituyendo el 10 % de todos los casos. En 2012 se diagnosticaron 1,4 millones de casos nuevos y causó 694000 muertes. Es más frecuente en países desarrollados, donde se producen más del 65 % de los casos. Es menos frecuente en mujeres que en varones.
En ambos tipos de cáncer, de colon y de recto, puede utilizarse la quimioterapia junto con la cirugía en determinados casos. En el cáncer rectal, la quimioterapia se puede utilizar en el contexto neoadyuvante.
Si el cáncer afecta a los ganglios linfáticos, la adición de los fármacos quimioterapéuticos fluorouracilo o capecitabina aumenta la esperanza de vida. Si no hay afectación de los ganglios linfáticos, el beneficio de la quimioterapia es controvertido. Si el cáncer es ampliamente metastásico o irresecable, entonces el tratamiento es paliativo. Habitualmente, en este contexto, se puede utilizar una serie de medicamentos quimioterapéuticos diferentes. Otros fármacos quimioterapéuticos para esta afección pueden incluir capecitabina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino y UFT. Otro tipo de fármacos que a veces se utilizan son los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
Aunque una combinación de radiación y quimioterapia puede ser útil para el cáncer rectal, su uso en el cáncer de colon no es habitual debido a la sensibilidad del intestino a la radiación. Al igual que la quimioterapia, la radioterapia se puede usar en el contexto neoadyuvante y adyuvante en algunos estadios del cáncer de recto.
Las metástasis óseas, o enfermedad ósea metastásica, es una clase de metástasis del cáncer que son la consecuencia de la invasión del hueso por el tumor primario. El hueso es una de las ubicaciones más frecuentes de las metástasis. [Coleman RE (octubre 2006). «Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity». Clin. Cancer Res. 12 (20 Pt 2): 6243s-9s]. Aunque cualquier tipo de cáncer es capaz de formar tumores metastásicos en el hueso, el microambiente de la médula tiende a favorecer determinados tipos de cáncer, como los cánceres de próstata, mama y pulmón. [Guise T (octubre 2010). «Examining the metastatic niche: targeting the microenvironment». Semin. Oncol. 37 (Supl 2): S2-14]. Especialmente en el cáncer de próstata, el hueso tiende a ser el único sitio de metástasis. [Jimenez-Andrade JM, Mantyh WG, Bloom AP, Ferng AS, Geffre CP, Mantyh PW (junio 2010). «Bone cancer pain». Annals of the New York Academy of Sciences 1198: 173-81.]
Uno de los tumores sólidos más frecuentes es el cáncer de pulmón, también conocido como carcinoma de pulmón o carcinoma pulmonar; este es un tumor maligno de pulmón caracterizado por un crecimiento celular incontrolado en los tejidos del pulmón. Si no se trata, este crecimiento puede extenderse más allá de los pulmones mediante un proceso de metástasis a los tejidos próximos o a otras partes del cuerpo, incluidos el hígado, el cerebro y los huesos. La mayoría de los cánceres que se inician en el pulmón, lo que se conoce como cánceres primarios de pulmón, son carcinomas derivados de células epiteliales. Los principales tipos primarios son el carcinoma de pulmón microcítico (CPM) y el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). El carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) es cualquier tipo de cáncer epitelial de pulmón distinto al carcinoma de pulmón microcítico (CPM). Como clase, los CPNM y las metástasis de los mismos son relativamente insensibles a la quimioterapia, en comparación con el carcinoma microcítico. En el CPNM metastásico se utiliza una gran variedad de quimioterapia, pero desafortunadamente con escaso efecto hasta la fecha. El carcinoma microcítico 0 cáncer de pulmón microcítico (CPM) es un tipo de cáncer muy maligno que con mucha frecuencia se origina en el pulmón, aunque ocasionalmente puede originarse en otras partes del cuerpo, como el cuello uterino, la próstata o el tubo digestivo. El CPM normalmente metastatiza ampliamente muy pronto en la evolución natural del tumor. Además en este caso, las metástasis afectan predominantemente a huesos, hígado y cerebro.
El cáncer sólido más frecuente en mujeres es el cáncer de mama. El cáncer de mama se desarrolla en el tejido mamario. Se desarrolla con más frecuencia en las células que revisten los conductos galactóforos y en los lóbulos que suministran la leche a los conductos. Los cánceres que se desarrollan a partir de los conductos se conocen como carcinomas ductales, mientras que los que se desarrollan a partir de los lóbulos se conocen como carcinomas lobulares. Asimismo, existen más de 18 subtipos diferentes de cáncer de mama. El diagnóstico del cáncer de mama se confirma habitualmente mediante biopsia del tumor en cuestión. Una vez hecho el diagnóstico, se realizan más pruebas para determinar si el cáncer se ha extendido más allá de la mama y a qué tratamientos puede responder. Si el cáncer se ha extendido más allá de la mama, el cáncer de mama se presenta como enfermedad metastásica. Los síntomas causados por el cáncer de mama metastásico dependerán de la ubicación de las metástasis. Los sitios habituales de metástasis son huesos, pulmón y cerebro.
El proceso metastásico es un acontecimiento que se desarrolla en varias etapas y representa el aspecto más terrible del cáncer. En el momento del diagnóstico, los cánceres están con frecuencia bastante avanzados en su evolución natural y la presencia de metástasis es un acontecimiento común. De hecho, aproximadamente el 30 % de los pacientes presenta metástasis detectables en el momento del diagnóstico clínico y otro 30 % de los pacientes tiene metástasis ocultas. Las metástasis pueden diseminarse y pueden invadir diferentes órganos al mismo tiempo, o localizarse en un órgano específico. En el caso de enfermedad localizada, el tratamiento de elección es la cirugía; sin embargo, la recurrencia y el pronóstico dependen de muchos criterios como: capacidad de resección, situación clínica del paciente y número de metástasis.
Tras la resección, es frecuente la recurrencia, lo que sugiere que los focos micrometastásicos están presentes en el momento del diagnóstico. La quimioterapia sistémica es un ámbito ideal pero solo algunos pacientes se curan gracias a ella, fracasando en la mayoría. Muchas barreras fisiológicas y parámetros farmacocinéticos contribuyen a disminuir su eficacia.
El hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos son órganos de filtración y, por tanto, predispuestos a la metastatización. La escasa quimiosensibilidad de las metástasis, especialmente las de origen colorrectal, han inducido a muchos investigadores a utilizar métodos para aumentar el tiempo y la concentración de fármacos. La necesidad de disminuir o limitar los efectos adversos para este órgano importante y delicado lleva al desarrollo de la técnica de aislamiento del hígado para la perfusión de agentes antineoplásicos. (K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. En: Morris DL, McArdle CS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107). Desde 1981, se han introducido continuamente modificaciones y mejoras técnicas. Las metástasis hepáticas pueden ser de diferente origen y su quimiosensibilidad puede variar según el tipo histológico y su respuesta en presencia de calor.
Wirth y cols. describen los resultados de un estudio multicéntrico en fase I de EMD 525797 (DI17E6), un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado específicos de las integrinas av, en el cáncer de próstata progresivo resistente a la castración con metástasis óseas después de la quimioterapia (European Urology, vol. 65, No. 5, 1 de mayo de 2014, páginas 897-904).
En el documento WO 2010/072348 se describe un método para evaluar el efecto sobre la angiogénesis de los inhibidores de integrinas y de moléculas pequeñas inhibidoras multiquinasa dirigidas al sitio de unión del ATP mediante el uso de determinados biomarcadores identificados. Este método se describe como beneficioso para la determinación de la eficacia de los inhibidores de integrinas y de moléculas pequeñas inhibidoras multiquinasa dirigidas al sitio de unión del ATP utilizados principalmente para el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis, como el cáncer.
Sigue existiendo en la técnica una necesidad creciente para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para tratar el cáncer sistémicamente, especialmente las metástasis.
Por tanto, el objeto de la presente invención era desarrollar esta nueva estrategia. Esta deberá ser aplicable al tratamiento sistémico y deberá permitir la reducción de la dosis y/o aumentar la eficacia de los agentes terapéuticos antineoplásicos que se van a aplicar. Un objeto adicional era normalizar la vasculatura tumoral para aumentar la administración de agentes terapéuticos sistémicos del tumor, es decir, restablecer la vasculatura del tumor a la funcionalidad de la vasculatura de tejido no tumoral.
Por tanto, es un objetivo preferido de la presente invención proporcionar un tratamiento más eficaz y mejor tolerado para humanos, especialmente para pacientes humanos con cáncer que sufren cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, preferiblemente cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo y especialmente cáncer colorrectal metastásico (CCRm), preferiblemente con independencia de la ubicación de las metástasis, dando lugar preferiblemente de este modo a una mejora de la supervivencia global (SG), la supervivencia sin progresión (SSP) y la calidad de vida (CdV), y/o a un aumento de la mediana de la supervivencia.
El cáncer de próstata es el cáncer sólido más frecuente, aparte del cáncer de piel, en Estados Unidos y es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en varones.
El cáncer de próstata se clasifica en cuatro estadios: el cáncer de próstata en estadio I se localiza exclusivamente en la próstata y no se detecta durante una exploración rectal digital ni es visible mediante estudios por imagen. En el cáncer de próstata en estadio II, el tumor ha crecido dentro de la próstata pero no se ha extendido más allá, mientras que en el estadio III, el cáncer se ha diseminado fuera de la próstata, pero solo en un grado mínimo. A menudo, el cáncer de próstata en estadio III se ha diseminado solo a los tejidos circundantes, como las vesículas seminales. Por último, en el estadio IV, el cáncer se ha diseminado fuera de la próstata a otros tejidos, como los ganglios linfáticos, huesos, hígado y/o pulmones o cerebro.
El espectro de cánceres de próstata que progresan a pesar de los niveles de testosterona de castración incluye tumores que han mostrado grados variables de duración y respuesta al primer tratamiento hormonal, y manifestaciones clínicas que abarcan desde solo una elevación del antígeno prostático específico (PSA) solo, una elevación del PSA con diseminación ósea y/o a tejidos blandos o un patrón de la enfermedad predominantemente visceral.
El tratamiento aprobado actualmente para el cáncer de próstata incluye la castración quirúrgica, la castración química o una combinación de castración quirúrgica y química. La extirpación de los testículos, el principal órgano productor de testosterona, reduce los niveles de andrógenos en circulación a menos del 5 % de los niveles normales. Esta reducción en los niveles de andrógenos inhibe el crecimiento del tumor de próstata. Aunque los efectos antitumorales de la castración quirúrgica son directos, pueden ser temporales. La castración quirúrgica a menudo provoca una selección clonal de células del tumor de próstata independientes de andrógenos. Esto tiene como consecuencia que el tumor de próstata vuelva a crecer en una forma que prolifera sin estimulación con testosterona o DHT. La castración química (también llamada castración médica) a menudo sustituye a la castración quirúrgica como tratamiento inicial. A pesar de su alta prevalencia, las opciones de tratamiento para varones con cáncer de próstata siguen siendo relativamente limitadas y normalmente dependen del estadio del cáncer.
Entre las opciones de tratamiento se incluyen tratamientos quirúrgicos como la prostatectomía radical, en la que la próstata se extirpa por completo, y radiación, aplicada a través de un haz externo que dirige la dosis a la próstata desde fuera del cuerpo o mediante semillas radioactivas de dosis baja que se implantan dentro de la próstata para matar localmente las células cancerosas. También se utiliza la terapia hormonal anti-andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata, sola o junto con cirugía o radiación. La terapia hormonal habitualmente tiene como objetivo bloquear en la pituitaria la producción de hormonas que estimulan la producción de testosterona mediante el uso de castración o administración de análogos de hormonas y requiere inyectar a los pacientes estos análogos de hormonas durante periodos prolongados. Por último, se han utilizado métodos quimioterapéuticos para tratar el cáncer de próstata avanzado, generalmente como último recurso cuando han fallado otros métodos. Desde hace un par de años, se estableció la combinación de docetaxel y prednisona como el nuevo tratamiento de referencia para pacientes que han progresado con la privación de andrógenos.
Ninguno de los tratamientos descritos anteriormente son curativos y el cáncer de próstata que al principio es dependiente de andrógenos, a menudo progresa a pesar de los tratamientos quirúrgicos y a base de hormonas, haciéndose resistente con el tiempo, lo que conduce a un tipo de cáncer que se denomina «cáncer resistente a hormonas» o «cáncer resistente a la castración» (CPRC).
Las manifestaciones clínicas del CPRC están relacionadas con frecuencia con las metástasis óseas y pueden ser dolor, fracturas patológicas y compresión de la médula espinal, con recurrencias locales que pueden ir asociadas a molestias pélvicas, disfunción renal debida a la compresión ureteral, obstrucción de la salida de la vejiga y disfunción sexual. Además, mientras que el cáncer de huesos es el resultado predominante de los pacientes con CPRC, los pacientes pueden desarrollar metástasis de tejidos blandos (ganglios linfáticos) y metástasis viscerales en hígado, pulmón, cerebro y otros órganos. Los pacientes con CPRC son mínimamente sensibles a la quimioterapia y la mayoría de ellos mueren debido a la progresión del cáncer de próstata en el plazo de 20 meses desde el inicio del tratamiento. Los bisfosfonatos se utilizan frecuentemente en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que presentan metástasis óseas.
Se ha demostrado que los tumores de próstata permanecen latentes y clínicamente indetectables hasta que comienzan a segregar factores angiogénicos y reducen la expresión de inhibidores angiogénicos. En general, se puede afirmar que la angiogénesis es crítica para la génesis de los tumores de próstata. Por consiguiente, no es del todo sorprendente que los fármacos antiangiogénicos puedan inhibir el crecimiento de las células del cáncer de próstata.
En el cáncer de próstata, las células tumorales expresan un repertorio anómalo de integrinas y están rodeadas de una matriz extracelular (MEC) marcadamente aberrante. Estos cambios tienen consecuencias importantes, dada la capacidad de cada integrina para regular funciones celulares específicas. La expresión de las subunidades p3 y p1 activa vías de señalización específicas y favorece distintas funciones de las células tumorales. La subunidad p3 es especialmente necesaria en las células cancerosas para aumentar los niveles de cdc2, así como la actividad cdc2 quinasa. Estos efectos son específicos de la subunidad p3 y no se observan en la subunidad p6. Se ha descrito la regulación por incremento de variantes de las integrinas p3 y p6. Zheng y cois. (Cáncer Research 1999; 59, 1655-1664) utilizaron células humanas de cáncer de próstata aisladas de 16 muestras quirúrgicas para demostrar que estas células expresan avp3, mientras que las células epiteliales de próstata normales no lo hacen. De forma similar, se encontró que el adenocarcinoma expresa avp6 (Li y cols.; Molecular and Cellular Biology 2007; 27, 4444).
Es probable que el uso de inhibidores de integrinas afecte tanto a la supervivencia de las células tumorales como a la angiogénesis, ya que tanto las células tumorales como las células endoteliales expresan integrinas. Aunque es difícil discriminar entre el efecto sobre el crecimiento tumoral y el efecto sobre la angiogénesis, puede predecirse una respuesta máxima de estos inhibidores cuando la integrina objetivo se expresa tanto en las células tumorales como en las epiteliales.
El hueso es el sitio de metástasis más frecuente en el caso del cáncer de próstata. Bisanz y cols. (Molecular Therapy 2005; 12, 634-643) ilustran el efecto positivo de las integrinas alfa-v en la supervivencia del tumor de próstata en el hueso. El análisis de xenoinjertos óseos de cáncer de próstata reveló que la administración intratumoral de ARNip de alfa-v humano encapsulado en liposomas inhibe significativamente el crecimiento de tumores PC3 en hueso e incrementa la apoptosis de las células tumorales de próstata. Estudios adicionales (McCabe y cols., Oncogene 2007; 26, 6238-6243) han demostrado que la activación de la integrina avp3 en las células tumorales es esencial para el reconocimiento de proteínas clave de la matriz específicas de hueso. Estos datos sugieren que la integrina avp3 modula el crecimiento del cáncer de próstata en las metástasis a distancia. Puesto que las integrinas median en las interacciones entre las células tumorales y el microambiente óseo y facilitan el crecimiento en el hueso, una posible aplicación del uso de inhibidores de integrinas es prevenir las lesiones óseas del cáncer de próstata. Estas lesiones son osteoblásticas y/u osteolíticas y se detectan con frecuencia en pacientes con cáncer de próstata (más del 80 % de los pacientes con cáncer de próstata muestran metástasis óseas en la autopsia).
En un estudio reciente se ha demostrado que la integrina avp3 favorece la ganancia ósea mediada por las células del cáncer de próstata que metastatiza en el hueso y apunta a dicha integrina como posible diana terapéutica para bloquear las lesiones osteoclásticas del cáncer de próstata. El análisis inmunohistoquímico ha demostrado la presencia de la integrina av en una gran proporción de muestras de tejido humano de cáncer de próstata.
Estos y otros resultados sugieren que los fármacos anti-integrina pueden tener actividad antitumoral tanto directa como indirecta. Sin embargo, existen solo algunos ensayos clínicos en los que se describa que los inhibidores peptídicos o no peptídicos que los inhibidores peptídicos o no peptídicos de integrinas sean fármacos eficaces en el tratamiento del cáncer de próstata.
Por consiguiente, existe la necesidad de proporcionar un método de tratamiento de las metástasis óseas, preferiblemente de las metástasis óseas del cáncer de mama, cáncer de pulmón y/o cáncer de próstata. Asimismo, existe una necesidad especialmente alta de proporcionar un método para el tratamiento de las metástasis óseas del cáncer de próstata, especialmente de las metástasis óseas del cáncer de próstata resistente a la castración.
Por tanto, existe también la necesidad de proporcionar un método de tratamiento de las metástasis óseas del cáncer de próstata metastásico independiente de andrógenos (CPIAm) y/o metástasis óseas del cáncer de próstata metastásico dependiente de andrógenos (CPDAm).
La presente memoria descriptiva se refiere, por tanto, a las siguientes secciones, que no definen el alcance de protección:
[1] Abituzumab para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y/o las metástasis del mismo en un sujeto, en el que dicho sujeto se caracteriza por
a) niveles altos de una o más proteínas en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha una o más proteínas comprenden:
TPO (ID UniProt: P07202),
y opcionalmente
b) niveles bajos de una proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha proteína es:
TGM3 (ID UniProt: Q08188);
y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto,
en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína, y
b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % inferior, más preferiblemente al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
[2] El método según la sección [1], en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 5 % superior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % superior y especialmente al menos un 25 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína, y/o
b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
[3] El método según la sección [1] y/o [2], en el que dicha mediana de los umbrales se determina en una población de sujetos con cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo.
[4] Abituzumab para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y/o las metástasis del mismo en un sujeto, en el que dicho sujeto se caracteriza por un alto nivel de la proteína
TPOv(ID UniProt: P07202),
en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
y/o una proteína que tiene una homología de secuencia de al menos el 99 % con dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto,
en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína;
y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto.
[5] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones [1] a [4], en el que dicho sujeto se caracteriza adicionalmente por niveles bajos de una proteína en al menos uno de los líquidos corporales de dicho sujeto, en el que dicha proteína es:
TGM3 (ID UniProt: Q08188);
y/o proteínas que tienen una homología de secuencia de al menos el 99 % con ella;
y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto.
[6] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [5], en el que los líquidos corporales se seleccionan a partir del grupo compuesto por líquidos intracelulares, líquidos extracelulares, líquidos intravasculares, líquidos intersticiales, líquidos linfáticos y líquidos transcelulares.
[7] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [6], en el que dichos líquidos corporales se seleccionan a partir del grupo compuesto por plasma sanguíneo, suero sanguíneo y sangre completa.
[8] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [7], en el que están presentes dichos niveles altos y/o niveles bajos de una o más de dichas proteínas y/o se determinan antes de la administración de dicho abituzumab.
[9] Abituzumab para su uso según se reivindica en una o más de las secciones precedentes [1] a [8], en el que están presentes dichos niveles altos y/o niveles bajos de una o más de dichas proteínas y/o se determinan durante o después de la administración de dicho abituzumab.
[10] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [9], en el que dicho umbral o mediana del umbral para la correspondiente proteína se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos que forman parte de una población de sujetos enfermos que padecen cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo.
[11] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [10], en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto en una cantidad de 100 a 3000 mg al mes.
[12] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [11], en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto en una cantidad de 500 a 2000 mg cada semana, cada dos semanas o cada cuatro semanas.
[13] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [12], en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto en una cantidad de alrededor de 500 mg a la semana, alrededor de 750 mg a la semana, alrededor de mil miligramos a la semana o alrededor de 1500 mg a la semana, preferiblemente cada semana, cada dos semanas o cada cuatro semanas.
[14] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [13], en el que dicho abituzumab se administra en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos, seleccionados a partir del grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, irinotecán, vinorelbina, capecitabina, leucovorina, oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo (5-FU), bevacizumab, aflibercept y regorafenib.
[15] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones precedentes [1] a [14], en el que dicho abituzumab se administra en combinación o adicionalmente en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos,
a) seleccionados a partir de grupo compuesto por acetato de leuroprelina, bicalutamida, nilutamida, triptorelina, goserelina, flutamida, ciproterona, buserelina y degarelix,
b) seleccionados a partir del grupo compuesto por ácido zoledrónico, ácido pamidrónico, clodronato disodio, ácido alendrónico y ácido ibandrónico,
y/o
c) seleccionados a partir del grupo compuesto por abiraterona, acetato de abiraterona, prednisona, enzalutamida, dicloruro de radio Ra 223, docetaxel, sipuleucel-T, cabazitaxel y mitoxantrona.
[16] Un método para identificar tumores de cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo en un sujeto, en el que el sujeto probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab, comprendiendo dicho método
a) determinar los niveles de una o más proteínas,
que comprende TPO (ID UniProt: P07202), y
opcionalmente comprende TGM3 (ID UniProt: Q08188)
al menos en un líquido corporal de dicho sujeto, en el que
a) un nivel alto de la proteína TPO (ID UniProt: P07202),
y opcionalmente
b) un nivel bajo de la proteína TGM3 (ID UniProt: Q08188);
identifican un tumor que probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab
y en el que
el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína y
b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
[17] Un método para identificar tumores de cáncer colorrectal (CCR) en un sujeto, en el que el sujeto probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab, comprendiendo dicho método determinar el nivel de la proteína TPO (ID UniProt: P07202), en al menos un líquido corporal de dicho sujeto y/o una proteína que tiene una homología de secuencia de al menos el 99 % con TPO, en uno o más líquidos corporales de dicho sujeto, en el que un nivel alto de la misma identifica un tumor que probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab, y en el que el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína.
[18] El método según una o más de las secciones precedentes [1] a [17] y especialmente según las reivindicaciones 17 y/o 18, en el que el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 5 % superior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % superior y especialmente al menos un 25 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína, y/o b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
[19] El método según una o más de las secciones precedentes [1] a [18] y especialmente según las secciones [17], [18] y/o [19], en el que uno o más líquidos corporales comprenden un plasma sanguíneo o constan de plasma sanguíneo.
[20] Un método para identificar a un sujeto que padece cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo sensible al tratamiento con abituzumab, que comprende
a) determinar los niveles de una o más proteínas, que comprenden TPO (ID UniProt: P07202), y opcionalmente TGM3 (ID UniProt: Q08188) al menos en un líquido corporal de dicho sujeto, en el que a) un nivel alto de la proteína TPO (ID UniProt: P07202),
y opcionalmente
b) un nivel bajo de la proteína TGM3 (ID UniProt: Q08188);
identifican a un sujeto sensible al tratamiento con abituzumab
y en el que
el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína y
b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
[21] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones [1] a [15] o un método según una o más de las secciones [16] a [20], en el que dicho sujeto se caracteriza adicionalmente por
a) niveles altos de una o más proteínas en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha una o más proteínas se seleccionan a partir del grupo compuesto por:
STX1A (ID UniProt: Q16623)
CCL23.1 (ID UniProt: P55773),
IGHD__IGK._IGL. (ID UniProt: P01880),
TK1 (ID UniProt: P04183),
IL17A (ID UniProt: Q16552),
y
PGF (ID UniProt: P49763);
y/o proteínas que tienen una homología de secuencia de al menos el 99 % con las mismas;
y en el que el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína y
b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
[22] Abituzumab para su uso según una o más de las secciones [1] a [15] y [21] o un método según una o más de las secciones [16] a [21 ], en el que el sujeto es un sujeto humano.
Según un aspecto de la presente memoria descriptiva se proporciona un método para identificar un cáncer sólido y/o metástasis en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, que son susceptibles de recibir tratamiento con al menos un inhibidor pan-integrina av, preferiblemente abituzumab o intetumumab, que comprende determinar los niveles de dichas determinadas proteínas en uno o más líquidos corporales, en el que un nivel alto de una o más proteínas seleccionadas a partir de un primer grupo de dichas proteínas específicas y/o un nivel bajo de una o más proteínas a partir de un segundo grupo de dichas proteínas específicas indica que el tumor es susceptible de dicho tratamiento.
Por tanto, el sujeto preferido de la presente memoria descriptiva es un método de tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos en un sujeto, en el que dicho sujeto se caracteriza por
a) niveles altos de una o más proteínas en al menos un fluido corporal de dicho sujeto, en el que dicha una o más proteínas se seleccionan a partir del grupo compuesto por:
TPO (ID UniProt: P07202),
CCL23.1 (ID UniProt: P55773),
IGHD IGK. IGL. (ID UniProt: P01880),
TK1 (ID UniProt: P04183),
IL17A (ID UniProt: Q16552),
STX1A (ID UniProt: Q16623) y
PGF (ID UniProt: P49763),
y/o
b) niveles bajos de una proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha proteína es:
TGM3 (ID UniProt: Q08188);
comprendiendo dicho método la administración a dicho sujeto de al menos un inhibidor pan-integrina av. Preferiblemente, dicho al menos un inhibidor pan-integrina av comprende, o es, abituzumab y/o intetumumab. Más preferiblemente, dicho al menos un inhibidor pan-integrina av es abituzumab y/o intetumumab, en especial preferiblemente abituzumab.
Se prefiere dicho método, en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % superior, más preferiblemente al menos un 5 % superior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % superior y especialmente al menos un 25 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína,
y/o
b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % inferior, más preferiblemente al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
Se prefiere dicho método, en el que dicho umbral o mediana del umbral para la correspondiente proteína se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos que pertenecen a una población de sujetos enfermos que padecen dicho cáncer sólido, preferiblemente dicho cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo, y especialmente cáncer colorrectal metastásico (CCRm).
Los fluidos corporales son preferiblemente los líquidos originados dentro del cuerpo de sujetos vivos, preferiblemente sujetos humanos vivos. Estos incluyen líquidos que excreta o secreta el organismo, así como agua corporal que normalmente no se excreta ni secreta.
Los líquidos corporales adecuados y los niveles umbral utilizados en la presente invención se definen por las reivindicaciones adjuntas.
Los líquidos corporales se pueden especificar por tipo, como líquidos intracelulares, líquidos extracelulares, líquidos intravasculares (p. ej., sangre completa, sangre y plasma sanguíneo), líquidos intersticiales, líquidos linfáticos (a veces considerados como un subtipo de líquidos intersticiales) y líquidos transcelulares.
Los líquidos corporales se pueden seleccionar a partir del grupo compuesto por sangre completa (preferiblemente denominada también «sangre»), suero sanguíneo (preferiblemente denominado también «suero»), plasma sanguíneo (preferiblemente denominado también «plasma»), exudado, linfa, moco, líquido peritoneal, saliva, esputo, lágrimas y orina. Los líquidos corporales especialmente preferidos se seleccionan a partir del grupo formado por sangre completa (preferiblemente denominada también «sangre»), suero sanguíneo (preferiblemente denominado también «suero»), plasma sanguíneo (preferiblemente denominado también «plasma»). Se prefiere especialmente el plasma sanguíneo (preferiblemente denominado también «plasma»). Alternativamente, se prefiere suero sanguíneo (preferiblemente denominado también «suero») y sangre completa (preferiblemente denominada también «sangre»).
El umbral para la clasificación de los pacientes en «nivel bajo» o «nivel alto» para cada una de dichas proteínas específicas se puede determinar enumerando todos los niveles disponibles para esa proteína específica correspondiente en el correspondiente líquido corporal, determinando a continuación la mediana a partir de esta lista de dichos valores del nivel de proteína específica en dicho líquido corporal, y tomando este valor de la mediana como el umbral.
Este umbral se denomina también preferiblemente en este documento mediana del umbral. Preferiblemente, dicho umbral o mediana del umbral se determina en la población de sujetos que tienen la correspondiente enfermedad metastásica ósea como se describe en este documento. Más preferiblemente, dicho umbral o mediana del umbral de la correspondiente proteína específica se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos pertenecientes a una población de sujetos enfermos que padecen la correspondiente enfermedad metastásica ósea.
Más preferiblemente, dicho umbral o mediana del umbral se determina en la población de sujetos que padecen el correspondiente cáncer sólido como se describe en este documento, especialmente en la población de sujetos que padecen cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo. Incluso más preferiblemente, dicho umbral o mediana del umbral de la correspondiente proteína específica se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos pertenecientes a una población de sujetos enfermos que padecen el correspondiente cáncer sólido correspondiente metástasis óseas como se describe en este documento. Incluso más preferiblemente, dicho umbral o mediana del umbral de la correspondiente proteína específica se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos pertenecientes a una población de sujetos enfermos que padecen cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo. En especial preferiblemente, dicho umbral o mediana del umbral de la correspondiente proteína específica se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos pertenecientes a una población de sujetos enfermos que padecen cáncer colorrectal metastásico (CCRm).
Por ejemplo, para determinar dicha mediana del umbral para una o más de dichas proteínas específicas, se obtuvieron muestras de líquidos corporales (en este caso: muestras de sangre) de 197 sujetos humanos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) para obtener alrededor de 500 pl de un líquido corporal preferido (en este caso: plasma sanguíneo). Los niveles de las proteínas específicas de interés contenidas, por ejemplo STX1A, se determinan usando un sistema de detección de proteínas basado en aptámeros, por ejemplo, el método de ensayo de afinidad proteómica SomaLogic descrito en detalle en la «Sección experimental», en el que los resultados para cada proteína de interés se representan mediante lecturas de fluorescencia relativa proporcionadas por el sistema de detección. En un paso siguiente opcional, el conjunto de datos sin procesar obtenidos pueden simplificarse eliminando los datos de proteínas que no son de interés, por ejemplo, proteínas que se sabe derivan o se ven afectadas durante una manipulación inadecuada de las proteínas plasmáticas, como la activación de plaquetas o la lisis celular que pueden producirse durante el proceso de preparación del plasma. Así, el día en que se obtiene dicha muestra (opcionalmente simplificada) se somete preferiblemente a etapas como normalización de datos y procedimientos de filtrado para obtener señales robustas de las proteínas de interés. Preferiblemente, este proceso de análisis de datos incluye una optimización de corte. De este modo, este procedimiento proporciona una media del umbral de una o más proteínas de interés, por ejemplo, la mediana del umbral de la proteína STX1A. Tomando esta mediana del umbral obtenida, tanto dichos 197 sujetos humanos que padecen cáncer colorrectal metastásico (CCRm) como los futuros sujetos humanos que padezcan CCRm, pueden caracterizarse fácilmente por tener un nivel alto o un nivel bajo, respectivamente, de una o más proteínas de interés específicas, por ejemplo, STX1A, con el impacto específico previsto sobre el resultado clínico del tratamiento con al menos un inhibidor pan-integrina av, opcionalmente en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos.
Preferiblemente, la obtención de muestras de líquidos corporales y/o la evaluación del valor de la mediana de la correspondiente proteína específica se realiza antes del tratamiento del correspondiente cáncer sólido, cáncer colorrectal y/o metástasis de los mismos, u otra enfermedad metastásica ósea, preferiblemente cáncer y/o metástasis del mismo, y especialmente cáncer colorrectal metastásico (CCRm), con dicho al menos un inhibidor pan-integrina av. Preferiblemente, los pacientes se clasifican como de «nivel alto» si sus niveles de la correspondiente proteína específica en dicho líquido corporal es superior a la mediana del umbral. En consecuencia, los pacientes se clasifican preferiblemente como de «nivel bajo» si sus niveles de la correspondiente proteína específica en dicho líquido corporal es inferior o igual a dicha mediana del umbral.
Más preferiblemente, el umbral para la clasificación de los pacientes en «nivel bajo» o «nivel alto» para cada una de dichas proteínas específicas se determina preferiblemente enumerando todos los niveles disponibles de esa proteína específica correspondiente en el plasma sanguíneo, determinando a continuación la mediana a partir de esta lista de dichos valores del nivel de proteína específica en dicho plasma sanguíneo, y tomando este valor de la mediana como el umbral. Este umbral se denomina también preferiblemente en este documento mediana del umbral. Preferiblemente, la obtención de muestras de plasma sanguíneo y/o la evaluación del valor de la mediana de la correspondiente proteína específica se realiza antes del tratamiento del correspondiente cáncer sólido, cáncer colorrectal y/o metástasis de los mismos, u otra enfermedad metastásica ósea, preferiblemente cáncer y/o metástasis del mismo, y especialmente cáncer colorrectal metastásico (CCRm), con dicho al menos un inhibidor pan-integrina av. Preferiblemente, los pacientes se clasifican como de «nivel alto» si sus niveles de la correspondiente proteína específica en dicho plasma sanguíneo es superior a la mediana del umbral. En consecuencia, los pacientes se clasifican preferiblemente como de «nivel bajo» si sus niveles de la correspondiente proteína específica en dicho plasma sanguíneo es inferior o igual a dicha mediana del umbral. Preferiblemente, el cáncer sólido y/o las metástasis del mismo a este respecto es cáncer colorrectal y/o las metástasis del mismo y, especialmente, cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Preferiblemente, el al menos un inhibidor pan-integrina av comprende abituzumab o intetumumab. Más preferiblemente, el al menos un inhibidor pan-integrina av es abituzumab o intetumumab. En especial, preferiblemente el al menos un inhibidor pan-integrina av es abituzumab.
Más preferiblemente, el umbral para la clasificación de los pacientes en «nivel bajo» o «nivel alto» para cada una de dichas proteínas específicas se determina preferiblemente enumerando todos los niveles disponibles de esa proteína específica correspondiente en el plasma sanguíneo, determinando a continuación la mediana a partir de esta lista de dichos valores del nivel de proteína específica en dicho plasma sanguíneo, y tomando este valor de la mediana como el umbral. Este umbral se denomina también preferiblemente en este documento mediana del umbral. Preferiblemente, la obtención de muestras de plasma sanguíneo y/o la evaluación del valor de la mediana de la correspondiente proteína específica se realiza antes del tratamiento del correspondiente cáncer sólido, cáncer colorrectal y/o metástasis de los mismos, u otra enfermedad metastásica ósea, preferiblemente cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo, y especialmente cáncer colorrectal metastásico (CCRm), con dicho al menos un inhibidor pan-integrina av. Preferiblemente, los pacientes se clasifican como de «nivel alto» si sus niveles de la correspondiente proteína específica en dicho plasma sanguíneo es superior a la mediana del umbral. En consecuencia, los pacientes se clasifican preferiblemente como de «nivel bajo» si sus niveles de la correspondiente proteína específica en dicho plasma sanguíneo es inferior o igual a dicha
1
mediana del umbral. Preferiblemente, el cáncer sólido y/o las metástasis del mismo a este respecto es cáncer colorrectal y/o las metástasis del mismo y, especialmente, cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Preferiblemente, el al menos un inhibidor pan-integrina av comprende abituzumab o intetumumab. Más preferiblemente, el al menos un inhibidor pan-integrina av es abituzumab o intetumumab. En especial, preferiblemente el al menos un inhibidor pan-integrina av es abituzumab.
Se conocen en la técnica métodos para determinar dicho nivel umbral y, especialmente, dicha mediana del nivel umbral. Entre los ejemplos de tecnologías adecuadas se incluyen, pero sin limitaciones, la tecnología SomaLogic, preferiblemente la tecnología del ensayo de afinidad proteómica SomaLogic, SomaLogic SOMAscan™/V3/Versión 10.5.1.1, tecnologías de ELISA (ensayo de inmunoadsorción ligado a enzima) y sus variantes, como la tecnología RIA (radioinmunoensayo) y su variante de alta sensibilidad, la tecnología de electroforesis en geles de poliacrilamida con SDS (SDS-PAGE) 2D combinada con espectrometría de masas y tecnologías de ensayo de ligación por proximidad (PLA).
Más específicamente, el umbral para la clasificación de pacientes en grupos de «nivel alto» y «nivel bajo» en función de los niveles en plasma de las proteínas mencionadas es preferiblemente la mediana del nivel en plasma en la población de pacientes. El umbral puede mostrar una ligera, pero irrelevante, dependencia de la tecnología real empleada.
Preferiblemente, los niveles de proteína plasmática en las muestras que se van a clasificar se miden usando la tecnología SomaLogic, preferiblemente la tecnología de ensayo proteómico de afinidad (Somalogic, Inc., 2945 Wilderness Pl, Boulder, CO 80301, EE. UU., el paquete de software y el número de versión se describe en este documento) como se describe en este documento. La mediana de los niveles plasmáticos que se identifican en consecuencia puede utilizarse como umbral para la clasificación en las categorías «alto» y «bajo», preferiblemente después de procesar el nuevo perfil de paciente SomaLogic con etapas de normalización de datos, como se ha realizado en el análisis descrito en este documento. Por ejemplo, los perfiles proteómicos del paciente antes del tratamiento en 888 niveles de proteína plasmática (según se prepara en el sistema SomaLogic) pueden combinarse de forma ventajosa con el conjunto existente de datos previos al tratamiento de todas las muestras, estabilización de la varianza según se implementó en el paquete vsn2 que se aplicó. Finalmente, el nivel normalizado previo al tratamiento del paciente para la proteína de interés específica se puede recuperar y comparar con la mediana del umbral específico para la proteína de interés (medianas de los umbrales para la predictividad de la SG - CCL23: 16,1 unidades de señal; IGHD_IGK_IGL: 11,3; TPO: 11,2; IL17A: 7,64; TGM3: 8,19; TK1: 9,53; STX1A: 8,96; mediana de los umbrales para la predictividad de la SSP -PGF: 8,62; todas las medianas de los umbrales se proporcionan como unidades de nivel de proteína en una escala log2 medidas mediante la tecnología SomaLogic y tras la normalización estabilizadora de la varianza del conjunto de datos) como se recibió del estudio clínico descrito en este documento (estudio POSEIDON). En caso de que no se disponga de un conjunto de datos previo, o la tecnología para medir los niveles de proteína plasmática no sea la tecnología SomaLogic, la mediana del nivel plasmático de la población, ya sea que proceda de la nueva tecnología o de la nueva población de pacientes (que preferiblemente comprende al menos 120 pacientes para la correspondiente indicación) preferiblemente se termina primero, después la clasificación se puede hacer fácilmente en función de la nueva mediana de la población.
En especial, preferiblemente los pacientes se clasifican como de «nivel alto» si su correspondiente nivel de proteína específica en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % superior, más preferiblemente al menos un 5 % superior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % superior y especialmente al menos un 25 % superior que dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína específica.
En especial, preferiblemente los pacientes se clasifican como de «nivel bajo» si su correspondiente nivel de proteína específica en dicho plasma sanguíneo es al menos un 2 % inferior, más preferiblemente al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior que dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína específica.
Normalmente, dichos umbrales y/o dichas medianas de los umbrales se determinan en una población de sujetos que tienen un tumor sólido y/o metástasis del mismo, preferiblemente el correspondiente tumor sólido y/o metástasis del mismo. Preferiblemente, esto se hace de forma independiente para cada correspondiente proteína específica de interés.
Más preferiblemente, dicho umbral y/o dicha mediana del umbral se determina en una población de sujetos que tienen cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo, preferiblemente de forma independiente para cada correspondiente proteína específica de interés.
Preferiblemente, dichas proteínas específicas según la invención comprenden
a) una o más proteínas, seleccionadas a partir del grupo compuesto por
TPO (ID SOMAmero: SL000588; ID UniProt: P07202), CCL23.1 (ID SOMAmero: SL003302; ID UniProt: P55773), IGHDIGK._IGL. (ID SOMAmero: SL000460; ID UniProt: P01880), TK1 (ID SOMAmero: SL000057; ID UniProt: P04183),
IL17A (ID SOMAmero: SL001713; ID UniProt: Q16552),
STX1A (ID SOMAmero: SL004304; ID UniProt: Q16623), y
PGF (ID SOMAmero: SL002640; ID UniProt: P49763), y/o
b) una proteína seleccionada que es
TGM3 (ID SOMAmero: SL008945; ID UniProt: Q08188);
y/o preferiblemente también proteínas con una homología de secuencia de al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 %, incluso más preferiblemente al menos el 95 % y especialmente al menos el 99 % con dichas proteínas específicas.
Más preferiblemente, un nivel alto según se define en este documento de una o más proteínas específicas en el correspondiente líquido corporal, preferiblemente en el plasma sanguíneo, del paciente es ventajoso con respecto al resultado clínico, si dicho nivel alto de dicha una o más proteínas específicas en dicho líquido corporal comprende una o más proteínas seleccionadas a partir del grupo compuesto por
TPO (ID SOMAmero: SL000588 ID UniProt: P07202), CCL23.1 (ID SOMAmero: SL003302 ID UniProt: P55773), IGHD IGK. IGL. (ID SOMAmero: SL000460 ID UniProt: P01880), TK1 (ID SOMAmero: SL000057 ID UniProt: P04183), IL17A (ID SOMAmero: SL001713 ID UniProt: Q16552), STX1A (ID SOMAmero: SL004304 ID UniProt: Q16623), y
PGF (ID SOMAmero: SL002640 ID UniProt: P49763), y/o preferiblemente también proteínas con una homología de secuencia de al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 %, incluso más preferiblemente al menos el 95 % y especialmente al menos el 99 % con dichas proteínas específicas.
Más preferiblemente, un nivel bajo según se define en este documento de una o más proteínas específicas en el correspondiente líquido corporal, preferiblemente en el plasma sanguíneo, del paciente es ventajoso con respecto al resultado clínico del tratamiento del correspondiente cáncer sólido, cáncer colorrectal y/o metástasis de los mismos, preferiblemente cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo, y especialmente cáncer colorrectal metastásico (CCRm), con al menos un inhibidor pan-integrina av, si dicho nivel bajo de dicha una o más proteínas específicas en dicho líquido corporal que comprende la proteína
TGM3 (ID SOMAmero: SL008945; ID UniProt: Q08188);
y/o preferiblemente también una proteína con una homología de secuencia de al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 %, incluso más preferiblemente al menos el 95 % y especialmente al menos el 99 % con dicha proteína específica.
En especial se prefiere un método como el descrito en este documento, en el que dicho sujeto se caracteriza por un nivel alto de la proteína
STX1A (ID UniProt: Q16623)
y/o una proteína con una homología de secuencia de al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 %, incluso más preferiblemente al menos el 95 % y especialmente al menos el 99 % con dicha proteína.
Preferiblemente, la homología de la secuencia de las proteínas descritas en este documento se determina mediante algoritmos BLASTp.
Dichas proteínas específicas se caracterizan preferiblemente por las siguientes secuencias y/o las ID de secuencia (secuencias de aminoácidos de proteína enumeradas en la tabla 1 definidas por las ID UniProt en formato FASTA):
Las secuencias de aminoácidos de proteína mencionadas en la tabla 1 como se definen por las ID UniProt en formato FASTA:
TPO (peroxidasa tiroidea):
>sp|P07202|PERT_HUMAN Thyroid peroxidase OS=Homo sapiens GN=TPO PE=1 SV=4
MRALAVLSVTLVMACTEAFFPFISRGKELLWGKPEESRVSSVLEESKRLV DTAMYATMQRNLKKRGILSPAQLLSFSKLPEPTSGVIARAAEIMETSIQAM KRKVNLKTQQSQHPTDALSEDLLSIIANMSGCLPYMLPPKCPNTCLANKY RPITGACNNRDHPRWGASNTALARWLPPVYEDGFSQPRGWNPGFLYN GFPLPPVREVTRHVIQVSNEVVTDDDRYSDLLMAWGQYIDHDIAFTPQST SKAAFGGGADCQMTCENQNPCFPIQLPEEARPAAGTACLPFYRSSAACG TGDQGALFGNLSTANPRQQMNGLTSFLDASTVYGSSPALERQLRNWTS AEGLLRVHARLRDSGRAYLPFVPPRAPAACAPEPGIPGETRGPCFLAGD GRASEVPSLTALHTLWLREHNRLAAALKALNAHWSADAVYQEARKVVGA LHQIITLRDYIPRILGPEAFQQYVGPYEGYDSTANPTVSNVFSTAAFRFGH ATIHPLVRRLDASFQEHPDLPGLWLHQAFFSPWTLLRGGGLDPLIRGLLA RPAKLQVQDQLMNEELTERLFVLSNSSTLDLASINLQRGRDHGLPGYNE WREFCGLPRLETPADLSTAIASRSVADKILDLYKHPDNIDVWLGGLAENFL PRARTGPLFACLIGKQMKALRDGDWFWWENSHVFTDAQRRELEKHSLS RVICDNTGLTRVPMDAFQVGKFPEDFESCDSITGMNLEAWRETFPQDDK CGFPESVENGDFVHCEESGRRVLVYSCRHGYELQGREQLTCTQEGWD FQPPLCKDVNECADGAHPPCHASARCRNTKGGFQCLCADPYELGDDGR TCVDSGRLPRVTWISMSLAALLIGGFAGLTSTVICRWTRTGTKSTLPISET
GGGTPELRCGKHQAVGTSPQRAAAQDSEQESAGMEGRDTHRLPRAL
CCL23.1 (ligando de quimioquina [motivo C-C] 23):
>sp|P55773|CCL23_HUMAN C-C motif chemokine 23 OS=Homo sapiens GN=CCL23 PE=1 SV=3 MKVSVAALSCLMLVTALGSQARVTKDAETEFMMSKLPLENPVLLDRFHAT SADCCISYTPRSIPCSLLESYFETNSECSKPGVIFLTKKGRRFCANPSDKQ VQVCVRMLKLDTRIKTRKN
IGHD__IGK._IGL. (inmunoglobulina D):
>sp|P01880|IGHD_HUMAN Ig delta chain C region OS=Homo sapiens GN=IGHD PE=1 SV=2 APTKAPDVFPIISGCRHPKDNSPVVLACLITGYHPTSVTVTWYMGTQSQP QRTFPEIQRRDSYYMTSSQLSTPLQQWRQGEYKCVVQHTASKSKKEIFR WPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKE KEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSD LKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAG TSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLC EVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRV PAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDHGPMK
1
TGM3 (proteína-glutamina gamma-glutamiltransferasa E):
>sp|Q08188|TGM3_HUMAN Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase E OS=Homo sapiens GN=TGM3 PE=1 SV=4 MAALGVQSINWQTAFNRQAHHTDKFSSQELILRRGQNFQVLMIMNKGLG SNERLEFIVSTGPYPSESAMTKAVFPLSNGSSGGWSAVLQASNGNTLTIS ISSPASAPIGRYTMALQIFSQGGISSVKLGTFILLFNPWLNVDSVFMGNHA EREEYVQEDAGIIFVGSTNRIGMIGWNFGQFEEDILSICLSILDRSLNFRRD AATDVASRNDPKYVGRVLSAMINSNDDNGVLAGNWSGTYTGGRDPRS WNGSVEILKNWKKSGFSPVRYGQCWVFAGTLNTALRSLGIPSRVITNFN SAHDTDRNLSVDVYYDPMGNPLDKGSDSVWNFHVWNEGWFVRSDLGP SYGGWQVLDATPQERSQGVFQCGPASVIGVREGDVQLNFDMPFIFAEV NADRITWLYDNTTGKQWKNSVNSHTIGRYISTKAVGSNARMDVTDKYKY PEGSDQERQVFQKALGKLKPNTPFAATSSMGLETEEQEPSIIGKLKVAGM LAVGKEVNLVLLLKNLSRDTKTVTVNMTAWTIIYNGTLVHEVWKDSATMS LDPEEEAEHPIKISYAQYEKYLKSDNMIRITAVCKVPDESEVVVERDIILDNP TLTLEVLNEARVRKPVNVQMLFSNPLDEPVRDCVLMVEGSGLLLGNLKID VPTLGPKEGSRVRFDILPSRSGTKQLLADFSCNKFPAIKAMLSIDVAE
STX1A (sintaxina 1a):
>sp|Q16623|STX1A_HUMAN Syntaxin-1A OS=Homo sapiens GN=STX1A PE=1 SV=1 MKDRTQELRTAKDSDDDDDVAVTVDRDRFMDEFFEQVEEIRGFIDKIAEN VEEVKRKHSAILASPNPDEKTKEELEELMSDIKKTANKVRSKLKSIEQSIEQ EEGLNRSSADLRIRKTQHSTLSRKFVEVMSEYNATQSDYRERCKGRIQR QLEITGRTTTSEELEDMLESGNPAIFASGNMDSSISKQALSEIETRHSENKL ENSIRELHDMFMDMAMLVESQGEMIDRIEYNVEHAVDYVERAVSDTKKA VKYQSKARRKKIMIIICCVILGIVIASTVGGIFA
TK1 (timidina quinasa 1):
>sp|P04183|KITH_HUMAN Thymidine kinase, cytosolic OS=Homo sapiens GN=TK1 PE=1 SV=2 MSCINLPTVLPGSPSKTRGQIQVILGPMFSGKSTELMRRVRRFQIAQYKC LVIKYAKDTRYSSSFCTHDRNTMEALPACLLRDVAQEALGVAVIGIDEGQF FPDIVEFCEAMANAGKTVIVAALDGTFQRKPFGAILNLVPLAESVVKLTAV CMECFREAAYTKRLGTEKEVEVIGGADKYHSVCRLCYFKKASGQPAGPD NKENCPVPGKPGEAVAARKLFAPQQILQCSPAN
IL17A (interleuquina-17A):
>sp|Q16552|IL17_HUMAN Interleukin-17A OS=Homo sapiens GN=IL17A PE=1 SV=1
MTPGKTSLVSLLLLLSLEAIVKAGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIH
NRNTNTNPKRSSDYYNRSTSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAKCRHLGCIN
ADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKILVSVGCTCVTPIVH
HVA
PGF (factor de crecimiento placentario):
>sp|P49763|PLGF_HUMAN Placenta growth factor OS=Homo sapiens GN=PGF PE=1 SV=2
MPVMRLFPCFLQLLAGLALPAVPPQQWALSAGNGSSEVEVVPFQEVWG
RSYCRALERLVDVVSEYPSEVEHMFSPSCVSLLRCTGCCGDENLHCVPV
ETANVTMQLLKIRSGDRPSYVELTFSQHVRCECRHSPGRQSPDMPGDF
RADAPSFLPPRRSLPMLFRMEWGCALTGSQSAVWPSSPVPEEIPRMHP
GRNGKKQQRKPLREKMKPERCGDAVPRR
Las proteínas específicas según la presente memoria descriptiva son preferiblemente también proteínas con una homología de secuencia de al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 %, incluso más preferiblemente al menos el 95 % y especialmente al menos el 99 % con las anteriores secuencias descritas.
Como se describe además en este documento, un nivel alto de una o más proteínas de un primer grupo de dichas proteínas específicas y/o un nivel bajo de una o más proteínas de un segundo grupo de proteínas específicas es predictivo de una mejora del beneficio clínico, preferiblemente el beneficio clínico descrito en este documento, con el tratamiento con al menos un inhibidor pan-integrina av, que preferiblemente incluye o consta de abituzumab, de sujetos que padecen cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo y especialmente de sujetos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Preferiblemente, un nivel alto de una o más proteínas de un primer grupo de dichas proteínas específicas y/o un nivel bajo de una o más proteínas de un segundo grupo de proteínas específicas es predictivo de una mejora de la supervivencia global y/o una mejora de la supervivencia sin progresión, con el tratamiento con al menos un inhibidor pan-integrina av, que preferiblemente incluye o consta de abituzumab, de sujetos que padecen cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos.
En una realización preferida alternativa, intetumumab (CNTO-95) se puede emplear como el al menos un inhibidor pan-integrina av en el método según la invención, en lugar de abituzumab.
Dichos niveles de proteínas de dichas proteínas específicas son preferiblemente al mismo tiempo un pronóstico negativo, lo que indica que el abordaje biológico de los marcadores juega un papel en el pronóstico de la enfermedad (resumido en la tabla 2).
1
Tabla 1:
Figure imgf000016_0001
1 Tabla 2:
Figure imgf000017_0001
El resultado clínico de los pacientes que padecen tumores y/o metástasis (ambos preferiblemente denominados lesiones tumorales o lesiones) se analiza preferiblemente en cuanto a la respuesta (completa o parcial), beneficio (respuesta y enfermedad estable) y enfermedad progresiva. Las lesiones se evalúan preferiblemente usando los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (es decir, criterios RECIST) en los que la «respuesta completa» (RC) se define preferiblemente como la desaparición de las lesiones diana; la «respuesta parcial» (RP) se define preferiblemente como al menos una disminución del 30 % en la suma del metro de hierro mayor de las lesiones diana, preferiblemente tomando como referencia la suma del diámetro mayor inicial; la «enfermedad progresiva» (EP) se define preferiblemente como al menos un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones dianas, preferiblemente tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro mayor registrado desde que se inició el tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas; y la «enfermedad estable» (EE) se define preferiblemente como la falta de reducción suficiente como para clasificarlo como respuesta parcial ni de aumento suficiente para calificarlo como enfermedad progresiva, preferiblemente tomando como referencia la suma más pequeña del diámetro mayor desde que se inició el tratamiento.
Preferiblemente, el al menos un inhibidor pan-integrina av, preferiblemente abituzumab o intetumumab (CNTO-95), se administra a dicho sujeto en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos.
Preferiblemente, dicho uno o más fármacos quimioterapéuticos se seleccionan a partir del grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, irinotecán, vinorelbina, capecitabina, leucovorina, oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo (5-FU), bevacizumab, aflibercept y regorafenib.
Alternativa o adicionalmente, se pueden emplear uno o más fármacos quimioterapéuticos,
a) seleccionados a partir de grupo formado por acetato de leuprorelina, bicalutamida, nilutamida, triptorelina, goserelina, flutamida, ciproterona, buserelina y degarelix,
b) seleccionados a partir del grupo formado por ácido zoledrónico, ácido pamidrónico, clodronato disodio, ácido alendrónico y ácido ibandrónico,
y/o
c) seleccionados a partir del grupo formado por abiraterona, acetato de abiraterona, prednisona, enzalutamida, dicloruro de radio Ra 223, docetaxel, sipuleucel-T, cabazitaxel y mitoxantrona.
En especial preferiblemente, el al menos un inhibidor pan-integrina av, preferiblemente abituzumab o intetumumab (CNTO-95), más preferiblemente abituzumab, se administra a dicho sujeto en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos, preferiblemente denominados tratamientos de referencia.
Los tratamientos de referencia incluyen, pero sin limitaciones:
el régimen FOLFOX, que comprende 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina (ácido folínico) y oxaliplatino; el régimen FOLFIRI, que comprende ácido folínico (leucovorina), fluorouracilo (5-FU) e irinotecán; o el régimen CAPOX, que comprende capecitabina y oxaliplatino.
Preferiblemente, el régimen FOLFOX, el régimen FOLFIRI y el régimen CAPOX se pueden combinar de forma ventajosa con:
- terapia anti-EGFR, preferiblemente en pacientes con kras de tipo natural, que comprenda o conste de cetuximab o panitumumab,
- terapia anti-VEGF, que comprenda o conste de bevacizumab o aflibercept, o
- terapia multiquinasa, que comprenda o conste de regorafenib.
Más preferiblemente, los tratamientos de referencia incluyen, pero sin limitaciones:
cetuximab en combinación con irinotecán,
cetuximab en combinación con irinotecán y leucovorina,
cetuximab en combinación con irinotecán, 5-FU y leucovorina.
Se prefiere el régimen que contiene cetuximab para sujetos/pacientes que presentan un estado de tejido canceroso codon 2 de k-ras de tipo natural.
En especial preferiblemente, los tratamientos de referencia incluyen, pero sin limitaciones:
Cetuximab en combinación con irinotecán.
Preferiblemente, cetuximab se administra a un sujeto en una cantidad de 400 mg/m2 el día 1 del primer ciclo y en adelante en una cantidad de 250 mg/m2 cada dos semanas.
Preferiblemente, irinotecán se administra al sujeto en una cantidad de 180 mg/m2 cada dos semanas.
Sin embargo, el tratamiento de los cánceres sólidos y/o las metástasis de los mismos pueden involucrar cirugía, radioterapia como braquiterapia y radioterapia de haz externo, ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU), quimioterapia, fármacos quimioterapéuticos orales (temozolomida/TMZ), criocirugía, terapia hormonal o sus combinaciones.
La mayoría de los cánceres dependientes de hormonas se hacen resistentes después de uno a tres años y vuelven a crecer a pesar de la terapia hormonal. Anteriormente considerado «cáncer resistente a hormonas» o «cáncer independiente de andrógenos», el término resistente a la castración ha reemplazado a «resistente a hormonas» porque si bien ya no responden al tratamiento de castración (reducción de andrógenos/testosterona/DHT disponibles por medios químicos o quirúrgicos), estos cánceres siguen mostrando dependencia de las hormonas para la activación del receptor de andrógenos.
A este respecto, los fármacos quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitaciones, docetaxel, cabazitaxel, bevacizumab, docetaxel, talidomida y prednisona, y sus combinaciones. Por ejemplo, se ha demostrado que una combinación de bevacizumab, docetaxel, talidomida y prednisona aporta beneficios clínicos.
Los agonistas y/o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), así como los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) son fármacos de terapia hormonal que reducen la producción de testosterona en el organismo de un hombre. Esta disminución de la testosterona normalmente ralentiza o detiene el crecimiento del cáncer de próstata y/o las metástasis del mismo durante un periodo de tiempo.
El dolor es frecuente en los cánceres metastásicos y especialmente en caso de metástasis óseas de los mismos, y el dolor oncológico relacionado con las metástasis óseas se puede tratar con bisfosfonatos, medicamentos como los opioides y radioterapia paliativa de las metástasis conocidas. Se puede producir compresión de la médula espinal con metástasis que se pueden tratar con esteroides, cirugía o radioterapia.
1
Los tratamientos tradicionales para el cáncer son la radioterapia y la quimioterapia, normalmente combinando una con la otra. Los científicos y las compañías farmacéuticas están investigando fármacos dirigidos a diferentes tipos de cáncer, incluida la enfermedad metastásica ósea.
El ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) está autorizado por la CE como tratamiento paliativo para las metástasis óseas. Como tratamiento totalmente exento de efectos secundarios y no invasivo, HIFU se ha aplicado con éxito en el tratamiento del cáncer para destruir tumores de hueso, cerebro, mama, hígado, páncreas, recto, riñón, testículos y próstata.
Una opción de tratamiento para las metástasis óseas que se ha considerado es el tratamiento con bisfosfonatos, a menudo en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos y/o tratamiento (anti)hormonal. Los bisfosfonatos han mostrado ser muy prometedores para reducir el dolor de cáncer óseo, la destrucción ósea y el crecimiento tumoral.
La FDA autorizó las inyecciones mensuales de cloruro de radio-223 (denominado Xofigo, anteriormente alfaradina) en mayo de 2013 para el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) con metástasis óseas.
Las integrinas afectan a una serie de funciones celulares que influyen en la progresión del tumor, las metástasis y la angiogénesis en modelos animales (Desgrosellier JS, y cols. Nat Rev Cancer 2010;10:9-22).
Las integrinas av son moléculas de adhesión celular implicadas en la supervivencia, proliferación y migración celular, así como en la angiogénesis; su regulación está alterada en diversos tipos de cáncer (Legate KR, y cols. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7:20-31; Guise TA, y cols. Clin Cancer Res 2006;12:6213s-16s).
Abituzumab es un anticuerpo IgG2 monoclonal humanizado que reconoce específicamente todas las integrinas av (Mitjans F, y cols. J Cell Sci 1995;108:2825-38; Monnier Y, y cols. Cancer Res 2008:68;7323-31).
En el cáncer colorrectal (CCR), la integrina avp6 se expresa en todas las células tumorales (Goodman SL, y cols. Biol Open 2012;1:329-40); la sobreexpresión de avp6 se asocia con una mediana de la supervivencia global (SG) significativamente reducida en pacientes con CCR avanzado (Bates RC, y cols. J Clin Invest 2005;115:339-47).
En modelos de xenoinjerto de tumores humanos, se observó actividad antitumoral con abituzumab y se observó también un aumento del efecto antitumoral cuando se combinaba abituzumab con cetuximab o con irinotecán.
El estudio POSEIDON, un estudio multicéntrico en fase I/II, abierto, aleatorizado, controlado y comparativo en pacientes con CCR metastásico (CCRm) que no habían respondido al tratamiento de primera línea con oxaliplatino en el que se examinó abituzumab en combinación con el tratamiento de referencia (cetuximab más irinotecán), mostró unos resultados muy interesantes.
En este ensayo clínico en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se aleatorizó a un total de 216 pacientes en una relación 1 :1:1 para recibir
a) el tratamiento de referencia, es decir, cetuximab más irinotecán más placebo,
b) el tratamiento de referencia como se describe en a) más abituzumab 500 mg, o
c) el tratamiento de referencia como se describe en a) más abituzumab 1000 mg.
Se demostró que en la población por intención de tratar (ITT), ninguna de las dos dosis de abituzumab mejoraba significativa la mediana de la SSP o la tasa de respuesta (TR). Sin embargo, se observó una tendencia a una mejora de la SG (abituzumab 500 mg: 15,0 [IC 95 %: 10,9-19,2] meses, HR: 0,83 [0,54-1,28] frente al tratamiento de referencia; abituzumab 1000 mg: 14,4 [9,8-19,3] meses, HR: 0,80 [0,52-1,25] frente al tratamiento de referencia; en comparación con 11,6 [9,8-15,7] meses para el tratamiento de referencia), lo que sugiere actividad clínica.
La obtención de muestras de sangre para los análisis de proteínas plasmáticas se programó para antes del tratamiento. Los análisis de proteínas plasmáticas (basados en aptámeros altamente específicos de proteínas [sistema SomaLogic]) se realizaron en muestras tomadas de 197 pacientes antes del tratamiento del ciclo 1.
El conjunto original de los niveles de 1129 proteínas plasmáticas determinados simultáneamente se limitó a 888 proteínas en el nivel de datos para evitar el posible sesgo debido a la lisis celular o la activación de plaquetas durante la preparación del plasma. Se llevaron a cabo nueve análisis de búsqueda de biomarcadores globales utilizando diferentes procedimientos de normalización, conjuntos de datos y umbrales de dicotomización de biomarcadores, con el objetivo de filtrar proteínas específicas que fueran biomarcadores predictivos del éxito del tratamiento con abituzumab. El criterio sobre si una proteína específica es un biomarcador predictivo se basó en una evaluación del resultado (SG o SSP) dependiendo del tratamiento (tratamiento de referencia o abituzumab) y los niveles de biomarcadores (niveles continuos y categorías dicotomizadas «alto» y «bajo» utilizando la mediana de la población de pacientes investigada como umbral). Las pruebas estadísticas se realizaron por proteína para identificar aquellas proteínas que pueden considerarse predictivas. Las pruebas estadísticas pertenecen a la técnica previa y comprenden, entre otros criterios, pruebas de rango logarítmico en
1
poblaciones seleccionadas, como por ejemplo las poblaciones de biomarcadores «altos» y de biomarcadores «bajos», para la detección de diferencias en los resultados (en este caso, SG y/o SSP) para diferentes grupos de tratamiento (abituzumab y tratamiento de referencia; p del umbral < 0,05) y modelos de regresión de Cox que investigan la dependencia del resultado del efecto de interacción entre el tratamiento y los niveles continuos de marcador (p del término de interacción < 0,05). Asimismo, se evaluó la capacidad pronóstica de los niveles de marcador en función del grupo de pacientes que recibieron el tratamiento de referencia mediante pruebas de rango logarítmico (p del umbral < 0,05) para los subgrupos «alto» y «bajo».
En este proceso se identificaron en el plasma 8 proteínas específicas biomarcadoras. En las tablas 1 y/o 2 se muestran las características en las que se evaluó que las 8 proteínas específicas biomarcadoras identificadas son activas y si los niveles por encima o por debajo de la mediana son predictivos y/o pronósticos.
Análisis de proteínas plasmáticas
Se disponía de muestras previas al tratamiento con datos completos de SomaLogic (888 genes) de 192 tumores (122 tratados con abituzumab; 70 tratados solo con el tratamiento de referencia). Los niveles en plasma de cada una de las proteínas específicas biomarcadoras identificadas predijeron un aumento de la supervivencia con abituzumab en comparación con el tratamiento de referencia solo tanto en los pacientes con niveles «altos» como con niveles «bajos» de proteína, y la mayoría fueron factores pronósticos de la supervivencia (véase la figura 1 y, para las curvas representativas de CCL23, que se asocia con el pronóstico del CCR a través de CCR18, véanse una o más de las figuras 1-18 para otras proteínas).
Asimismo, el análisis del contexto biológico de otros marcadores indicó que los marcadores relacionados con interacciones moleculares conocidas de abituzumab (modulación del metabolismo óseo y angiogénesis) parecen predecir la SG y/o la SSP con el tratamiento con abituzumab.
De este modo, se encontró sorprendentemente que los niveles en plasma de cada una de las proteínas plasmáticas biomarcadoras identificadas eran factores pronósticos de la supervivencia y predecían una mayor supervivencia y/o supervivencia sin progresión con abituzumab en comparación con el tratamiento de referencia solo.
Así, el estudio clínico proporcionó datos sobre la farmacocinética e inmunogenicidad de abituzumab, así como análisis posibles para buscar biomarcadores predictivos y sorprendentemente proporcionó niveles predictivos de proteínas específicas en líquidos corporales, especialmente niveles de proteínas plasmáticas específicas que permiten predecir el resultado terapéutico del tratamiento con al menos un inhibidor pan-integrina av, incluyendo preferiblemente el inhibidor pan-integrina av abituzumab.
Abituzumab es un anticuerpo monoclonal anti-alfa v denominado también en este documento DI-17E6, DI17E6, EMR62242 y/o EMD 525797.
DI17E6 es un anticuerpo IgG2 monoclonal híbrido diseñado específicamente y dirigido contra la integrina alfa v (receptor). El tratamiento del cáncer con este anticuerpo reduce los efectos secundarios asociados con este tipo de tratamiento, sobre todas las reacciones inmunitarias, reduciendo así la inmunogenicidad. El anticuerpo se describe en detalle en el documento WO 2009/010290, cuya memoria descriptiva se incorpora a este documento en su totalidad.
Sus regiones de hipervariables (CDR) proceden del AcM murino 17E6 (EMD 73034). El anticuerpo original IgG1 de ratón se describe, por ejemplo, en Mitjans y cols. (1995; J. Cell Sci. 108, 2825) y en las patentes US 5.985.278 y EP 719859. El AcM de ratón 17E6 se produce en la línea celular de hibridoma 272-17E6 y se ha depositado con el número de acceso DSM ACC2160.
Sus dominios de la cadena ligera proceden del anticuerpo monoclonal humanizado anti-EGFR 425 (matuzumab). Este anticuerpo se describe en detalle por ejemplo en el documento EP 0531 472B1, y procede de su homólogo murino 425 (AcM de ratón 425, ATCC HB9629). El anticuerpo se obtuvo frente a la línea celular de carcinoma humano A431 y se encontró que se unía a un epítopo polipeptídico en el dominio externo del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) humano. La alta eficacia de matuzumab se ha demostrado en ensayos clínicos.
En general, DI17E6 como se usa según la invención comprende:
(i) una CDR de cadena ligera y una región de cadena pesada procedente del anticuerpo monoclonal de ratón anti-integrina av 17E6,
(ii) una región estructural de cadena ligera que procede del anticuerpo monoclonal humanizado anti-EGFR 425,
(iii) una región estructural de cadena pesada que procede del anticuerpo monoclonal de ratón anti-integrina av 17E6, opcionalmente con una o más mutaciones de aminoácidos en posiciones específicas, y (iv) una región constante de cadena pesada que procede de la IgG2 humana y una región constante de cadena ligera kappa humana,
2
en el que en dicho dominio de IgG2 la región bisagra de la IgG2 se ha sustituido por el dominio bisagra de la IgG1 humana, y
en el que opcionalmente se han llevado a cabo una o más mutaciones dentro de la IgG2.
Específicamente, DI17E6 (denominado «DM7E6Y2h(N297Q)» o «EMD 525797») según se usa para el tratamiento reivindicado y en los ensayos clínicos como se describe anteriormente y a continuación, tiene la siguiente secuencia de aminoácidos:
(i) secuencias variable y constante de la cadena ligera (SEC ID N.° 1):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYYTSK1H
SGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQGNTFPYTFGQGTKVEIKRTV
AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE
QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECy
(ii) secuencias variable y constante de la cadena pesada (SEC ID N.° 2):
QVQLQQSGGELAKPGASVKVSCKASGYTFSSFWMHWVRQAPGQGLEWIGY
INPRSGYTEYNEIFRDKATMTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCASFLGR
GAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP
EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCN
VDHKPSNTKVDKTVEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLM
ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQAQSTFRV
VSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDG
SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK,
en las que las secuencias subrayadas representan regiones variables con las CDR (en negrita, idénticas al anticuerpo de ratón original). La región bisagra de la IgG1 modificada está representada por EPKSSDKTHTCPPCP (SEC ID N.° 3), y AQ es una sustitución dentro del dominio de la IgG2.
No obstante, como se muestra en el documento WO 2009/010290, también se pueden usar variantes de DI17E6 según las enseñanzas de esta invención. Por tanto, las variantes de DI17E6 que comprenden una o más modificaciones dentro de las regiones estructurales de la cadena pesada
FR1: QVQLQQSGAELAEPGASVKMSCKASGYTFS (SEC ID N.° )
FR2: WVKQRPGQGLEWIG (SEC ID N.° 17)
FR3: KATMTADTSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCAS (SEC ID N.° )
FR4: WGQGTSVTVSS (SEC ID N.° 19),
en las que una o más de las posiciones en negrita y subrayadas están mutadas, se pueden usar en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata como se describe. En más detalle, pueden estar mutadas las siguientes posiciones de la región estructural de la cadena pesada en una, más o todas las siguientes posiciones: A9, E13, M20, K38, R40, A72, S76, Q82, G85, T87, S91 y S113. Estas variantes muestran una actividad biológica y una eficacia idénticas o muy similares en comparación con DI17E6 definido por su secuencia anterior.
En general, el tema como se describe en este documento también incluye modificaciones y variantes del anticuerpo DI17E6 que son funcional y/o farmacéuticamente idénticas o similares al DI17E6 sin modificar y en el que las regiones CDR y las regiones variables de las cadenas pesada y ligera tienen al menos un 80 %, o al menos un 85 %, o al menos un 90 %, o al menos un 95 % de identidad en su secuencia de aminoácidos en comparación con las correspondientes regiones variables de DI17E6. Además, la presente memoria descriptiva también incluye modificaciones y variantes del anticuerpo DI17E6 que son funcional y/o farmacéuticamente idénticas o similares al DI17E6 sin modificar y en el que las regiones constantes tienen al menos un 80 %, o al menos un 85 %, o al menos un 90 %, o al menos un 98% de identidad en su secuencia de aminoácidos en comparación con las correspondientes regiones constantes de DI17E6. Los cambios en las regiones constantes de las cadenas de la IgG del anticuerpo pueden mejorar propiedades específicas como la inmunogenicidad, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, etc.
Por tanto, para su uso según la presente memoria descriptiva, también se pueden emplear derivados funcionales, variantes o modificaciones biológicamente activas de DI17E6.
En consecuencia, en el contexto de la presente memoria descriptiva, los términos «abituzumab» y/o «DI17E6» preferiblemente también comprenden:
una variante o modificación biológicamente activa del mismo que comprende las regiones CDR y las regiones variables de las cadenas pesada y ligera, que tienen un 80-95 % de identidad en la secuencia de aminoácidos en comparación con las regiones variables de abituzumab;
una variante o modificación biológicamente activa que comprende una región constante, que tiene al menos un 80-98 % de identidad con la secuencia de aminoácidos en comparación con la región constante de abituzumab;
un anticuerpo que comprende una o más modificaciones dentro de las regiones estructurales de la cadena pesada
FR1: QVQLQQSGAELAEPGASVKMSCKASGYTFS (SEC ID N.° 16)
FR2: WVKQRPGQGLEWIG (SEC ID N.° 17)
FR3: KATMTADTSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCAS (SEC ID N. 18)
FR4: WGQGTSVTVSS (SEC ID N.° 19),
en las que una o más de las posiciones en negrita y subrayadas están mutadas y son diferentes en comparación con la correspondiente secuencia original de abituzumab;
y/o
un anticuerpo DI17E6 modificado que comprende una región constante de la IgG1 humana en lugar de la región de la IgG2 humana, o una región bisagra de la IgG2 humana en lugar de la región bisagra de la IgG1 humana.
Intetumumab o CNTO-95 es un anticuerpo monoclonal humano, utilizado preferiblemente en el tratamiento de tumores sólidos. Es también un anticuerpo anti-integrina av que comprende preferiblemente regiones variables de la cadena pesada humana y de la cadena ligera humana que comprenden las secuencias de aminoácidos que se muestran en la SEC ID N.° 7 y SEC ID N.° 8 respectivamente, como se muestra a continuación:
<210> SEC ID N.° 7
<211> LONGITUD: 119
<212> TIPO: PRT
<213> ORGANISMO: Homo sapiens
<400> SECUENCIA: 7
Gln Val Gl n Leu Val Gl u Ser Gl y Gly Gl y Val Val Gl n Pr o Gl y Ar g
1 5 10 15
Ser Arg Arg Leu Ser Cys Al a Al a Ser Gl y Phe Thr Phe Ser Ar g Tyr
20 25 30
Thr Met His Tr p Val Arg Gln Al a Pr o Gl y Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Al a Val l i e Ser Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Ar g Phe Thr l i e Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Le u Tyr
65 70 75 80
Leu Gl n Val Asn l i e Le u Arg Al a Glu Asp Thr Al a Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Al a Ar g Gl u Al a Arg Gly Ser Tyr Al a Phe Asp l i e Tr p Gl y Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> SEC ID N.° 8
<211> LONGITUD: 108
<212> TIPO: PRT
<213> ORGANISMO: Homo sapiens
<400> SECUENCIA: 8
Figure imgf000023_0001
y/o
LOCUS ABN29020 119 aa lineal PAT 07--FEB-2007
DEFINICIÓN S e c u e n c ia 7 de la patente US 7163681. N.° ACCESO ABN29020
VERSIÓN ABN29020.1 GI:125142205
DBSOURCE n.° acceso ABN29020.1
PALABRAS CLAVE FUENTE Desconocida.
ORGANISMO Desconocido.
Sin clasificar.
REFERENCIA 1 (restos 1 a 119)
AUTORES Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. y Nakada,M.T.
TÍTULO Anti-integrin antibodies, compositions, methods and use:
BOLETÍN Patente: US 7163681-A 716-ENE-2007;
Centocor, Inc.; Malvern, PA;
EE. UU.;
CARACTERÍSTICAS CAMBIA Patent Lens: US 7163681 DESTACADAS Ubicación/Calificadores Fuente 1..119
/organism="unknown"
ORIGEN
1 qvqlvesggg vvqpgrsrrl scaasgftfs rytmhwvrqa pgkglewvav isfdgsnkyy
61 vdsvkgrfti srdnsently lqvnilraed tavyycarea rgsyafdiwg qgtmvtvss
2
//
LOCUS ABN29021 108 aa lineal PAT 07-FEB-2007
DEFINICIÓN S e c u e n c ia 8 de la patente US 7163681
N.° ACCESO ABN29021
VERSIÓN ABN29021.1 GI:125142207
DBSOURCE n.° acceso ABN29021.1
PALABRAS CLAVE FUENTE Desconocida.
ORGANISMO Desconocido.
Sin clasificar.
REFERENCIA 1 (restos 1 a 108)
AUTORES Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. y Nakada,M.T.
TÍTULO Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
BOLETÍN Patente: US 7163681-A 816-ENE-2007;
Centocor, Inc.; Malvern, PA;
EE. UU.;
CARACTERÍSTICAS CAMBIA Patent Lens: US 7163681 DESTACADAS Ubicación/Calificadores
Fuente 1..108
/organism="unknown"
Región 2..107
/region_name="IgV_L_kappa" /note="Immunoglobulin (Ig) light chain, kappa type,
variable (V) domain; cd04980" /db_xref="CDD:143181"
Región 8..100
/region_name="IG_like" /note="Immunoglobulin like; smart00410"
/db_xref="CDD:214653"
Sitio orden(12,104,106..107)
/site_type="other" /note="intrachain domain interface" /db_xref="CDD:143181"
Sitio 25. .27
/site_type="other"
/note="L1 hypervariable region" /db_xref="CDD:143181"
Sitio orden(32,49,93)
/site_type="other" /note="antigen binding site" /db_xref="CDD:143181"
Sitio orden(34,36,38,43,46,50,87)
/site_type="other"
/note="heterodimer interface [polypeptide binding]"
/db_xref="CDD:143181"
Sitio 66..70
/site_type="other"
/note="L2 hypervariable region" /db_xref="CDD:143181"
Sitio orden(92..94,96..98)
/site_type="other"
/note="L3 hypervariable region" /db_xref="CDD:143181"
ORIGEN
1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa
61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwppftfg pgtkvdik
//
Intetumumab se caracteriza adicionalmente en el documento WO02/12501 y en la patente US número 7.163.681, cuyas memorias descriptivas se incorporan en su totalidad en esta solicitud por referencia.
Preferiblemente, también se pueden emplear en la presente invención derivados funcionales, variantes o modificaciones biológicamente activas de intetumumab.
Para facilitar el uso, la una o más proteínas que son preferiblemente activas como biomarcadores en el contexto de la presente invención, es decir
TPO (ID SOMAmero: SL000588; ID UniProt: P07202), CCL23.1 (ID SOMAmero: SL003302; ID UniProt: P55773), IGHD__IGK._IGL. (ID SOMAmero: SL000460; ID UniProt: P01880), TK1 (ID SOMAmero: SL000057; ID UniProt: P04183), IL17A (ID SOMAmero: SL001713; ID UniProt: Q16552), STX1A (ID SOMAmero: SL004304; ID UniProt: Q16623), y
PGF (ID SOMAmero: SL002640; ID UniProt: P49763)
y/o
TGM3 (ID UniProt: Q08188),
preferiblemente también se denominan colectivamente «proteínas específicas» o «dichas proteínas específicas» de la presente invención,
y preferiblemente también se denominan individualmente «la proteína específica» o «dicha proteína específica».
Según se usa en este documento, el término «homología de secuencia» se entiende por los expertos en la materia, y los métodos para determinar la homología de secuencia también son conocidos en la técnica.
Según se usa en este documento, la homología de secuencia se determina preferiblemente usando el algoritmo BLAST. BLAST significa preferiblemente «Herramienta básica de búsqueda de alineamiento local» y se trata de un algoritmo para comparar la información principal de secuencias biológicas, tales como secuencias de aminoácidos de diferentes proteínas o los nucleótidos de secuencias de ADN. Una búsqueda con BLAST permite a un investigador comparar una secuencia problema con una biblioteca o base de datos de secuencias, e identificar secuencias de la biblioteca que se parecen a la secuencia problema por encima de un determinado umbral. El algoritmo BLAST y el programa informático que lo implementa fueron desarrollados por Stephen Altschul, Warren Gish y David Lipman del National Center for Biotechnology Information (NCBI) de Estados Unidos, por Webb Miller de la Universidad Estatal de Pensilvania y por Gene Myers de la Universidad de Arizona. Está disponible en el sitio web del NCBI. Entre las implementaciones alternativas se incluyen AB-BLAST (anteriormente conocido como WU-BLAST), FSA-BLAST (actualizado por última vez en 2006) y ScalaBLAST.
Hay disponibles diferentes tipos de BLAST según las secuencias problema. Por ejemplo, tras el descubrimiento de un gen previamente desconocido en el ratón, un científico normalmente realizará una búsqueda en BLAST del genoma humano para ver si los seres humanos tienen un gen similar; BLAST identificará secuencias en el
2
genoma humano que se parecen al gen de ratón en función de la similitud de secuencia. El algoritmo BLAST y el programa fueron diseñados por Stephen Altschul, Warren Gish, Webb Miller, Eugene Myers y David J. Lipman del NIH y se publicaron en el Journal of Molecular Biology en 1990.
En el contexto de la presente invención, la homología de secuencia de las proteínas descritas en este documento se determina preferiblemente usando BLASTp.
En el contexto de la presente invención, la homología de secuencia de las proteínas descritas en este documento se determina más preferiblemente en función de los alineamientos locales más largos generados usando BLASTp.
En el contexto de la presente invención, los sujetos y especialmente los sujetos humanos se denominan también preferiblemente pacientes.
Como se usa en este documento, el término «alrededor de» con respecto a números, cantidades, dosis, horas, tiempos, duraciones y similares, se entiende preferiblemente que significa «aproximadamente» con respecto a dichos números, cantidades, dosis, horas, tiempos, duraciones y similares. Más preferiblemente, «alrededor de» significa /-10 %, más preferiblemente /-5 % del valor específico dado con respecto a número, cantidades, dosis, horas, tiempos, duraciones y similares.
Si no se especifica otra cosa, las cantidades administradas a un sujeto, sujeto humano o paciente determinado en «mg», como por ejemplo en 500 mg, 1000 mg o similares, preferiblemente pretenden significar las cantidades correspondientes que se tienen que administrar «simples», es decir, como una dosis fija que no se tiene que ajustar en función del peso corporal y/o superficie corporal del correspondiente sujeto, sujeto humano o paciente.
Si no se indica explícitamente otra cosa, el término «uno o más» según se usa en este documento, por ejemplo, con respecto al número de compuestos, fármacos, fármacos coterapéuticos para el cáncer, fármacos quimioterapéuticos para el cáncer y similares, significa preferiblemente «uno o más de uno» y por tanto preferiblemente incluye «dos o más» (o «dos o más de dos»), «tres o más» (o «tres o más de tres») y/o «cuatro más» (o «cuatro o más de cuatro»). En consecuencia, el término «uno o más» según se usa en este documento preferiblemente incluye los números uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis y/o número superiores. Con respecto al número de fármacos, fármacos coterapéuticos para el cáncer, fármacos quimioterapéuticos para el cáncer, en especial preferiblemente incluye los números uno, dos, tres, cuatro y/o cinco, incluso más preferiblemente los números uno, dos, tres y/o cuatro y especialmente los números uno, dos y/o tres.
Preferiblemente, en especial los sujetos preferidos de la presente invención se refieren a aspectos, sujetos, usos, métodos y/o realizaciones, en los que una o más características de dos o más de los aspectos, sujetos, usos, métodos y/o realizaciones descritos en este documento se combinan en un sujeto.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ayudar al experto a comprender mejor la presente invención mediante ejemplos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de protección conferido por las reivindicaciones. Las características, propiedades y ventajas ilustradas para los compuestos y usos definidos en los ejemplos pueden preferiblemente asignarse a otros compuestos y usos no específicamente descritos y/o definidos en los ejemplos, pero que están incluidos en el alcance de lo que se define en las reivindicaciones.
A continuación, la invención se explica con mayor detalle mediante ejemplos. La invención puede llevarse a cabo a lo largo de todo el intervalo reivindicado y no se limita a los ejemplos que aquí se proporcionan.
Sección experimental
Ejemplo 1
Estudio clínico POSEIDON
El estudio POSEIDON, un estudio multicéntrico en fase I/II, abierto, aleatorizado, controlado y comparativo en pacientes con CCR metastásico (CCRm) que no habían respondido al tratamiento de primera línea con oxaliplatino en el que se examinó abituzumab en combinación con el tratamiento de referencia (cetuximab más irinotecán), mostró unos resultados muy interesantes.
En este ensayo clínico en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se aleatorizó a un total de 216 pacientes en una relación 1 :1:1 para recibir
a) el tratamiento de referencia, es decir, cetuximab más irinotecán más placebo,
b) el tratamiento de referencia como se describe en a) más abituzumab 500 mg, o
c) el tratamiento de referencia como se describe en a) más abituzumab 1000 mg.
2
Análisis farmacocinético
• Se incluyeron números equivalentes de pacientes por grupo en el subgrupo de análisis farmacocinético. • La obtención de muestras de sangre para las evaluaciones farmacocinéticas se programó en diferentes puntos temporales durante los ciclos 1, 3, 4, 5, 6 y 7 del tratamiento.
• Los parámetros farmacocinéticos se calcularon según métodos no compartimentales estándar usando el programa KINETICATM v4.1.1 (Innaphase).
Inmunogenicidad
• La obtención de muestras de sangre para inmunogenicidad se programó antes de la dosis en los ciclos 1, 3, 5 y 6, y al final de la visita de final del tratamiento y de las visitas de seguimiento de la seguridad.
• La generación de anticuerpos dirigidos contra abituzumab se evaluó a nivel central usando un método de ELISA validado.
Análisis de biomarcadores
• Se recogieron bloques de tumor archivados o material de biopsia por punción para analizar la expresión en el tumor de integrinas y sus ligandos, así como de proteínas relacionadas con la angiogénesis y la enfermedad subyacente, y su posible relación con los resultados clínicos.
- La disponibilidad de muestras debía confirmarse en el momento de la selección del paciente.
- Los análisis se realizaron mediante inmunohistoquímica.
• La obtención de muestras de sangre para los análisis de proteínas plasmáticas se programó para antes del tratamiento.
• Los análisis de proteínas plasmáticas (basados en aptámeros altamente específicos de proteínas [sistema SomaLogic]) se realizaron en muestras tomadas de 197 pacientes antes del tratamiento del ciclo 1.
- El conjunto original de los niveles de 1129 proteínas plasmáticas determinados simultáneamente se limitó a 888 proteínas en el nivel de datos para evitar el posible sesgo debido a la lisis celular o la activación de plaquetas durante la preparación del plasma.
- Se llevaron a cabo nueve análisis de búsqueda de biomarcadores globales utilizando diferentes procedimientos de normalización, conjuntos de datos y umbrales de dicotomización de biomarcadores, con el objetivo de filtrar biomarcadores; entre los criterios se incluyeron la robustez de los datos y la independencia de anotaciones biológicas específicas. El proceso de búsqueda comprendía un conjunto de criterios que garantizaba que las proteínas identificadas se asociaban significativamente (p < 0,05) con el resultado (en este caso, por ejemplo, SSP radiológica) para los pacientes tanto con niveles bajos como altos. Estas pruebas comprendían, entre otras, pruebas de rango logarítmico para las diferencias en la supervivencia (en este caso, SSP) para los pacientes tratados/no tratados con abituzumab en los grupos de niveles bajos de biomarcadores y niveles altos de biomarcadores según la mediana del umbral, pruebas para el efecto de una interacción sobre el resultado (en este caso SSP) entre niveles continuos de marcador y tratamiento basadas en modelos de regresión de Cox.
- En este proceso se identificaron 8 proteínas plasmáticas activas como biomarcadores.
Resultados
Análisis de biomarcadores
El proceso de análisis reveló que en la población ITT:
- Ninguna de las dos dosis de abituzumab mejoraba significativamente la mediana de la SSP o de la TR. - Se observó una tendencia a una mejora de la SG (abituzumab 500 mg: 15,0 [IC 95 %: 10,9-19,2] meses, HR: 0,83 [0,54-1,28] frente al tratamiento de referencia; abituzumab 1000 mg: 14,4 [9,8-19,3] meses, HR: 0,80 [0,52- 1,25] frente al tratamiento de referencia; en comparación con 11,6 [9,8-15,7] meses para el tratamiento de referencia), lo que sugiere actividad clínica.
- El perfil de seguridad global de abituzumab combinado con el tratamiento de referencia era aceptable. - Una elevada expresión de avp6 (por encima de la mediana de la puntuación H [mediana = 70] de la población estudiada [n = 197]) constituía un pronóstico negativo para la SG en el grupo del tratamiento de referencia (n = 65); también fue un factor predictivo de una mejora de la SG (abituzumab 500 mg: 15,0 [IC 95 %: 10,5-23,2] meses, HR: 0,55 [0,30-1,00] frente al tratamiento de referencia; abituzumab 1000 mg: no alcanzado [9,7 meses-no alcanzado], HR: 0,41 [0,21-0,81]; frente al tratamiento de referencia: 10,2 [5,8­ 13,1] meses) y TR (30,6 % [16,3-48,1 %] frente al 32,3 % [16,7-51,4 %] frente al 16,1 % [5,5-33,7 %]) en pacientes tratados con abituzumab.
- El análisis de biomarcadores exploratorios comprendía análisis de la expresión en tumores de marcadores relevantes mediante inmunohistoquímica y análisis de proteínas plasmáticas.
- Los análisis preprogramados basados en inmunohistoquímica de las integrinas avp3, avp5, avp6 , avp8 y pan-integrina av se realizaron en el tejido pulmonar primario.
- Se obtuvieron los datos de 197 de los 216 pacientes incluidos.
- Los análisis de proteínas plasmáticas (basados en aptámeros altamente específicos de proteínas [sistema SomaLogic]) se realizaron en muestras tomadas durante la selección de pacientes antes del tratamiento. - Tras la limitación de los datos a 888 de las 1129 proteínas no afectadas por la lisis celular/activación de plaquetas, se realizaron nueve análisis de búsqueda de biomarcadores globales usando diferentes conjuntos de datos normalizados y diferentes umbrales de dicotomización de biomarcadores.
- En este proceso se identificaron en el plasma 8 proteínas específicas que eran activas como biomarcadores.
Análisis de proteínas plasmáticas
- Se disponía de muestras previas al tratamiento con datos completos de SomaLogic (888 genes) de 192 tumores (122 tratados con abituzumab; 70 tratados solo con el tratamiento de referencia).
- Los niveles plasmáticos de cada una de las proteínas plasmáticas activas como biomarcadores identificadas eran pronósticos de la supervivencia y predecían una mayor supervivencia con abituzumab en comparación con el tratamiento de referencia (véanse las figuras 1 y 2 para las curvas representativas de CCL23, que se asocian con el pronóstico del CCR a través de CCR18).
Por tanto, los análisis de los niveles de proteínas plasmáticas antes del tratamiento permitieron identificar 8 proteínas biomarcadoras que son predictivas de las SG y/o la SSP, siendo también la mayoría marcadores pronósticos con el tratamiento de referencia. Esto incluye CCL23, un ligando de CCR1, que parece tener un papel en el crecimiento tumoral metastásico y se asocia con mal pronóstico.
Las 8 proteínas plasmáticas activas identificadas como biomarcadores se enumeran a continuación:
TPO (ID SOMAmero: SL000588 ID UniProt: P07202), CCL23.1 (ID SOMAmero: SL003302 ID UniProt: P55773), IGHD__IGK._IGL. (ID SOMAmero: SL000460 ID UniProt: P01880), TK1 (ID SOMAmero: SL000057 ID UniProt: P04183), IL17A (ID SOMAmero: SL001713 ID UniProt: Q16552), STX1A (ID SOMAmero: SL004304 ID UniProt: Q16623), PGF (ID SOMAmero: SL002640 ID UniProt: P49763), TGM3 (ID SOMAmero: SL008945 ID UniProt: Q08188).
En la tabla 1, tabla 2 y/o figuras 1 a 18 se muestran los resultados detallados que documentan la actividad de las proteínas plasmáticas identificadas como predictivas o pronósticas, dependiendo de los niveles por encima o por debajo de la mediana.
Ejemplo 2
Método de ensayo proteómico de afinidad
Todos los pasos del ensayo proteómico de afinidad se realizan a temperatura ambiente, a menos que se indique otra cosa.
Descongelación de la muestra y d istribución en placas.
Se descongelan alícuotas de suero 100 % o plasma con EDTA almacenadas a -80 °C incubándolas en un baño de agua a 25 °C durante diez minutos. Después de descongelar las muestras se conservan en hielo durante el mezclado y antes de la dilución de la muestra. Las muestras se mezclan suavemente en un vortex (ajuste n.° 4 en un Vortex Genie, Scientific Industries) durante 8 segundos. Se prepara una solución de muestra al 20 % transfiriendo 16 pl de la muestra descongelada a placas de 96 pocillos (Hybaid Omnitube 0,3 ml, ThermoFisher Scientific) que contienen 64 pl por pocillo del correspondiente diluyente de muestra a 4 °C. El diluyente de muestra para el suero es SB170,8x con MgCh 0,6 M, EGTA 2 mM, Z-Block_22 pM, Tween al 0,05 % y para el plasma con EDTA es SB18 0,8x con MgCh 0,8 mM, EGTA 2 mM, Z-Block_2 2 pM, Tween 0,05 %. Esta placa se conserva en hielo hasta que se inician los siguientes pasos de dilución de la muestra.
Preparación de soluciones de SOMAmeros al 10 %, 1 % y 0,03 %. Los SOMAmeros se agrupan en tres mezclas únicas. La distribución en placas de un SOMAmero con una mezcla se determina empíricamente analizando diluciones en serie de suero o plasma con cada SOMAmero e identificando la dilución de la muestra que proporciona el intervalo de señal lineal mayor. La segregación de SOMAmeros y la mezcla con diferentes diluciones de la muestra (10 %, 1 % o 0,03 %) permite al ensayo abarcar un intervalo de concentración de proteína de 107 veces. La composición de las mezclas de SOMAmeros personalizadas es ligeramente diferente entre el plasma y el suero como era de esperar debido a la variación en la composición de proteínas de estos dos medios. Se preparan las soluciones madre de SOMAmeros personalizadas para el suero y el plasma al 10 %, 1 % y 0,03 % y se conservan a una concentración 8x en SB17T. Para cada ejecución del ensayo, las tres soluciones de SOMAmeros 8x se diluyen 1:4 por separado en SB17T para obtener una concentración 2x. Cada
2
mezcla maestra de SOMAmeros diluida se calienta a 95 °C durante cinco minutos y a continuación a 37 °C durante 15 minutos. Se pipetean manualmente 55 pl de cada mezcla de SOMAmeros 2x en una placa de 96 pocillos y se obtienen tres placas con mezclas de SOMAmeros al 10 %, 1 % o 0,03 %. Tras mezclar con la muestra, la concentración final de SOMAmero individual oscila entre 0,25 a 4 nM para el suero y 0,5 nM para el plasma.
Equilibrado. Se prepara una placa de muestra al 2 % diluyendo 1:10 la muestra al 20 % en SB17T usando Beckman Coulter Biomek FxP (Beckman Coulter). Se prepara una placa de muestra al 0,06 % diluyendo 1:31 la placa de muestra al 2 % en SB17T. Las tres diluciones de la muestra se transfiren a continuación a sus correspondientes soluciones de SOMAmeros mediante la adición de 55 pl de la muestra a 55 pl de la mezcla de SOMAmeros 2x correspondiente. Las placas se sellan con un precinto de aluminio (Microseal 'F' Foil, Bio-Rad) y se incuban a 37 °C durante 3,5 horas.
Preparación de placas de microesferas Catch-1. Se añaden 133,3 pl de una suspensión de microesferas de agarosa-estreptavidina al 7,5 % en SB17T a cada pocillo de tres placas con filtro de 0,45 pm prelavadas. Cada pocillo con microesferas se lava una vez con 200 pl de SB17T mediante filtración al vacío para eliminar el líquido de lavado y a continuación se resuspende en 200 pl de SB17T.
Captura de microesferas Catch-1. Todos los pasos posteriores se realizan con el robot Biomek FxP de Beckman Coulter, a menos que se indique otra cosa. Después del equilibrado durante 3,5 horas, se transfiren 100 pl de las reacciones de unión de equilibrado al 10 %, 1 % y 0,03 % a sus correspondientes placas de filtración de agarosa-estreptavidina Catch-1 y se incuban con agitación durante 10 minutos. La solución no unida se elimina mediante filtración al vacío. Cada conjunto de microesferas Catch-1 se lava con 190 pl de biotina 100 pM en SB17T y, a continuación, 190 ml de SB17T mediante filtración al vacío para eliminar el lavado. Se añaden 190 pl de SB17T a cada pocillo de las placas Catch-1 y se incuban con agitación durante diez minutos a 25 °C. El líquido de lavado se elimina mediante filtración al vacío y el fondo de las placas de filtración se seca para eliminar las gotas con la estación de secado en la plataforma.
Biotinilación de proteínas. Se descongela una alícuota de NHS-PEO4-biotina 100 mM en DMSO a 37 °C durante seis minutos y se diluye a 1 mM con SB17T a pH 7,25. Se añaden 100 pl de la NHS-PEO4-biotina a cada uno de los pocillos de cada placa de filtración Catch-1 y se incuban con agitación durante cinco minutos. Cada reacción de biotinilación se detiene añadiendo 150 pl de glicina 20 mM en SB17T a las placas Catch-1 con la NHS-PEO4-biotina. Las placas se incuban durante un minuto con agitación, se filtran al vacío y se añaden 190 pl de glicina 20 mM en SB17T a cada pocillo de la placa. Las placas se incuban durante un minuto con agitación antes de la eliminación mediante filtración al vacío. Se añaden 190 pl de SB17T a cada pocillo y se eliminan mediante filtración al vacío. Los pocillos de las placas Catch-1 se lavan posteriormente tres veces añadiendo 190 pl de SB17T, incubando durante un minuto con agitación, seguido por filtración al vacío. Después del último lavado, las placas se centrifugan a 1000 rpm durante un minuto sobre una placa de pocillos profundos de 1 ml para eliminar el volumen superfluo antes de la elución. La centrifugación se realiza fuera de la plataforma.
Prueba cinética y fotoescisión. Se añaden 85 pl de sulfato de dextrano 10 mM en SB17T a cada pocillo de las placas de filtración. Las placas de filtración se colocan en un agitador térmico (Eppendorf) bajo una fuente de luz BlackRay y se irradia durante 10 minutos con agitación. Las soluciones fotoescindidas se eluyen secuencialmente a partir de cada placa Catch-1 en una placa normal de pocillos profundos mediante centrifugación a 1000 rpm durante un minuto cada una.
Captura de microesferas Catch-2. Las microesferas MyOne-Streptavidin C1 a granel se lavan dos veces durante 5 minutos cada vez con un volumen igual de NaOH 20 mM y tres veces con un volumen igual de SB17T. Las microesferas se resuspenden en SB17T a una concentración de 10 mg/ml. Tras la resuspensión, se pipetean manualmente 50 pl de esta solución en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se conserva a 4 °C hasta Catch-2. Durante Catch-2, se elimina el sobrenadante de lavado mediante separación magnética. Todo el eluido fotoescindido se pipetea sobre las microesferas magnéticas MyOne y se incuba con agitación a 25 °C durante cinco minutos. Se elimina el sobrenadante de las microesferas MyOne mediante separación magnética y se transfieren 75 pl de SB17T a cada pocillo. La placa se mezcla durante un minuto a 37 °C con agitación y, a continuación, se transfieren 75 pl de glicerol al 60 % (en SB17T) a 37 °C a cada pocillo. La placa se mezcla durante otro minuto a 37 °C con agitación. El líquido de lavado se elimina mediante separación magnética. Estos lavados se repiten dos veces más. T ras la eliminación del tercer lavado con glicerol de las microesferas MyOne, se añaden 150 pl de SB17T a cada pocillo y las placas se incuban a 37 °C con agitación durante un minuto antes de la eliminación mediante separación magnética. Las microesferas MyOne se lavan una última vez con 150 pl de SB19T con incubación durante un minuto, antes de la separación magnética.
Elución y neutralización de las microesferas Catch-2.
Los SOMAmeros se eluyen de las microesferas MyOne incubado cada pocillo de microesferas con 105 pl de CAPSO 100 mM pH 10, NaCl 1 M, Tween al 0,05 % con agitación durante cinco minutos. Se transfieren 90 pl de cada eluido durante la separación magnética a una placa de 96 pocillos nueva que contiene 10 pl de HCl 500 mM, HEPES 500 mM, Tween-20 al 0,05 %, pH 7,5.
Hibridación. Se transfieren 20 pl de cada eluido Catch-2 neutralizado a una placa de 96 pocillos nueva y se añaden 5 pl de Agilent Block 10x (kit de hibridación Oligo aCGH/ChIP-on-chip, volumen grande, Agilent Technologies 5188-5380), que contiene controles de hibridación 10x (10 SOMAmeros Cy3). Tras retirar la placa
2
del robot, se pipetean manualmente 25 pl de tampón de hibridación 2x Agilent (kit de hibridación Oligo aCGH/ChIP-on-chip, Agilent Technologies) a cada pocillo de la placa que contiene las muestras neutralizadas y el tampón de bloqueo. Se pipetean manualmente 40 pl de esta solución en cada «pocillo» del portaobjetos con junta para hibridación (portaobjetos con junta para hibridación, formato 8 micromatrices por portaobjetos, Agilent Technologies). Los portaobjetos de micromatrices de Agilent personalizados que contienen 10 sondas por micromatriz complementarias a 40 regiones de nucleótidos seleccionadas de cada SOMAmero con un enlazador dT 20x se colocan sobre los portaobjetos con junta según el protocolo del fabricante. Cada ensamblaje (kit de cámara de hibridación - SureHyb, Agilent Technologies) se sujeta firmemente y se carga en un horno de hibridación durante 19 horas a 60 °C girando a 20 rpm.
Lavados después de la hibridación. Se añaden aproximadamente 400 ml por placa de tampón de lavado 1 (tampón de lavado 1 Oligo aCGH/ChIP-on-chip, Agilent Technologies) a dos placas de tinción de vidrio independientes. Seis de los doce ensamblajes portaobjetos/junta se desmontan secuencialmente en la primera placa de tinción que contiene tampón de lavado 1.
Una vez desmontado, el portaobjetos se transfiere rápidamente a una gradilla de portaobjetos en una segunda placa de tinción que contiene tampón de lavado 1. Los portaobjetos se incuban durante cinco minutos en tampón de lavado 1 con mezclado mediante varilla de agitación magnética. La gradilla de portaobjetos se transfiere a continuación al tampón de lavado 2 (tampón de lavado 2 Oligo aCGH/ChIP-onchip, Agilent Technologies) a 37 °C y se deja incubar durante cinco minutos con agitación. La gradilla de portaobjetos se transfiere a una cuarta placa de tinción que contiene acetonitrilo y se incuba durante cinco minutos con agitación.
Adquisición de imágenes de las micromatrices. Se adquieren imágenes de los portaobjetos de micromatrices con un escáner de micromatrices (Sistema de escáner de micromatrices Agilent G2565CA, Agilent Technologies) en el canal Cy3 a una resolución de 5 pm con un ajuste de PMT al 100 % y la opción XRD activada a 0,05. Las imágenes tiff resultantes se procesan usando el software Agilent Feature Extraction versión 10.5.1.1 con el protocolo GE1_105_Dec08.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Abituzumab para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y/o las metástasis del mismo en un sujeto, en el que dicho sujeto se caracteriza por
    a) niveles altos de una o más proteínas en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha una o más proteínas comprenden:
    TPO (ID UniProt: P07202),
    y opcionalmente
    b) niveles bajos de una proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha proteína es:
    TGM3 (ID UniProt: Q08188);
    y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto,
    en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína, y b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 2 % inferior, más preferiblemente al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
    2. El método según la reivindicación 1, en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 5 % superior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % superior y especialmente al menos un 25 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína,
    y/o
    b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
    3. El método según la reivindicación 1 y/o 2, en el que dicha mediana de los umbrales se determina en una población de sujetos con cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo.
    4. Abituzumab para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) y/o las metástasis del mismo en un sujeto, en el que dicho sujeto se caracteriza por un alto nivel de la proteína
    TPO (ID UniProt: P07202),
    en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
    y/o una proteína que tiene una homología de secuencia de al menos el 99 % con dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto,
    en el que el nivel de dicha proteína en al menos un líquido corporal de dicho sujeto
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho líquido corporal es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína;
    y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto.
    5. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho sujeto se caracteriza adicionalmente por niveles bajos de una proteína en al menos uno de los líquidos corporales de dicho sujeto, en el que dicha proteína es:
    TGM3 (ID UniProt: Q08188);
    y/o proteínas que tienen una homología de secuencia de al menos el 99 % con ella; y en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto.
    6. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que los líquidos corporales se seleccionan a partir del grupo compuesto por líquidos intracelulares, líquidos extracelulares, líquidos intravasculares, líquidos intersticiales, líquidos linfáticos y líquidos transcelulares.
    7. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dichos líquidos corporales se seleccionan a partir del grupo compuesto por plasma sanguíneo, suero sanguíneo y sangre completa.
    8. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que están presentes dichos niveles altos y/o niveles bajos de una o más de dichas proteínas y/o se determinan antes de la administración de dicho abituzumab.
    9. Abituzumab para su uso según se reivindica en una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que están presentes dichos niveles altos y/o niveles bajos de una o más de dichas proteínas y/o se determinan durante o después de la administración de dicho abituzumab.
    10. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho umbral o mediana del umbral para la correspondiente proteína se determina a partir del líquido corporal de varios sujetos que forman parte de una población de sujetos enfermos que padecen cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo.
    11. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto en una cantidad de 100 a 3000 mg al mes.
    12. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto en una cantidad de 500 a 2000 mg cada semana, cada dos semanas o cada cuatro semanas.
    13. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho abituzumab se administra a dicho sujeto en una cantidad de alrededor de 500 mg a la semana, alrededor de 750 mg a la semana, alrededor de mil miligramos a la semana o alrededor de 1500 mg a la semana, preferiblemente cada semana, cada dos semanas o cada cuatro semanas.
    14. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho abituzumab se administra en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos seleccionados a partir del grupo compuesto por cetuximab, panitumumab, irinotecán, vinorelbina, capecitabina, leucovorina, oxaliplatino, cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo (5-FU), bevacizumab, aflibercept y regorafenib.
    15. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho abituzumab se administra en combinación o adicionalmente en combinación con uno o más fármacos quimioterapéuticos,
    a) seleccionados a partir de grupo compuesto por acetato de leuroprelina, bicalutamida, nilutamida, triptorelina, goserelina, flutamida, ciproterona, buserelina y degarelix,
    b) seleccionados a partir del grupo compuesto por ácido zoledrónico, ácido pamidrónico, clodronato disodio, ácido alendrónico y ácido ibandrónico,
    y/o
    c) seleccionados a partir del grupo compuesto por abiraterona, acetato de abiraterona, prednisona, enzalutamida, dicloruro de radio Ra 223, docetaxel, sipuleucel-T, cabazitaxel y mitoxantrona.
    16. Un método para identificar tumores de cáncer colorrectal (CCR) y/o metástasis del mismo en un sujeto, en el que el sujeto probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab, comprendiendo dicho método a) determinar los niveles de una o más proteínas,
    que comprende TPO (ID UniProt: P07202), y
    opcionalmente comprende TGM3 (ID UniProt: Q08188)
    al menos en un líquido corporal de dicho sujeto, en el que
    a) un nivel alto de la proteína TPO (ID UniProt: P07202),
    y opcionalmente
    b) un nivel bajo de la proteína TGM3 (ID UniProt: Q08188); identifican un tumor que probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab y en el que
    el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína
    y
    b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
    17. Un método para identificar tumores de cáncer colorrectal (CCR) en un sujeto, en el que el sujeto probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab, comprendiendo dicho método determinar el nivel de la proteína TPO (ID UniProt: P07202), en al menos un líquido corporal de dicho sujeto y/o una proteína que tiene una homología de secuencia de al menos el 99 % con TPO, en uno o más líquidos corporales de dicho sujeto, en el que un nivel alto de la misma identifica un tumor que probablemente se beneficie del tratamiento con abituzumab, y en el que
    el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína.
    18. El método según una o más de las reivindicaciones precedentes y especialmente según las reivindicaciones 16 y/o 17, en el que el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 5 % superior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % superior y especialmente al menos un 25 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína, y/o
    b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 5 % inferior, incluso más preferiblemente al menos un 10 % inferior y especialmente al menos un 25 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
    19. El método según una o más de las reivindicaciones precedentes y especialmente según las reivindicaciones 16, 17 y/o 18, en el que uno o más líquidos corporales comprenden un plasma sanguíneo o constan de plasma sanguíneo.
    20. Un método para identificar a un sujeto que tiene cáncer colorrectal y/o metástasis del mismo sensible al tratamiento con abituzumab, que comprende
    a) determinar los niveles de una o más proteínas, que comprenden TPO (ID UniProt: P07202), y opcionalmente TGM3 (ID UniProt: Q08188) al menos en un líquido corporal de dicho sujeto, en el que
    a) un nivel alto de la proteína TPO (ID UniProt: P07202),
    y opcionalmente
    b) un nivel bajo de la proteína TGM3 (ID UniProt: Q08188);
    identifican a un sujeto sensible al tratamiento con abituzumab
    y en el que
    el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína
    y
    b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
    21. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 15 o un método según una o más de las reivindicaciones 16 a 20, en el que dicho sujeto se caracteriza adicionalmente por
    a) niveles altos de una o más proteínas en al menos un líquido corporal de dicho sujeto, en el que dicha una o más proteínas se seleccionan a partir del grupo compuesto por:
    STX1A (ID UniProt: Q16623)
    CCL23.1 (ID UniProt: P55773),
    IGHD__IGK._IGL. (ID UniProt: P01880),
    TK1 (ID UniProt: P04183),
    IL17A (ID UniProt: Q16552),
    y
    PGF (ID UniProt: P49763);
    y/o proteínas que tienen una homología de secuencia de al menos el 99 % con las mismas y en el que el nivel de dicha proteína en dicho uno o más líquidos corporales
    a) se clasifica como alto, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % superior a la mediana del umbral determinado para la correspondiente proteína
    y
    b) se clasifica como bajo, si el nivel de la correspondiente proteína en dicho uno o más líquidos corporales es al menos un 2 % inferior a dicha mediana del umbral para la correspondiente proteína.
    22. Abituzumab para su uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 15 y 21 o un método según una o más de las reivindicaciones 16 a 21, en el que el sujeto es un sujeto humano.
ES15753899T 2014-09-17 2015-08-18 Un método para el tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, medicamentos relacionados, y un método para la predicción de la evolución clínica del tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos Active ES2856348T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462051530P 2014-09-17 2014-09-17
PCT/EP2015/001699 WO2016041614A1 (en) 2014-09-17 2015-08-18 A method of treating solid cancers and/or metastases thereof, medicaments therefore, and a method of predicting the clinical outcome of treating solid cancers and/or metastases thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2856348T3 true ES2856348T3 (es) 2021-09-27

Family

ID=53969334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15753899T Active ES2856348T3 (es) 2014-09-17 2015-08-18 Un método para el tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos, medicamentos relacionados, y un método para la predicción de la evolución clínica del tratamiento de cánceres sólidos y/o metástasis de los mismos

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11415581B2 (es)
EP (1) EP3193927B1 (es)
JP (2) JP7372025B2 (es)
KR (1) KR20170052690A (es)
CN (1) CN107073111A (es)
AU (2) AU2015317409A1 (es)
BR (1) BR112017005336A2 (es)
CA (1) CA2961421C (es)
ES (1) ES2856348T3 (es)
IL (1) IL251078B (es)
MX (1) MX2017003015A (es)
RU (1) RU2017112998A (es)
SG (1) SG11201702135PA (es)
WO (1) WO2016041614A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017113001A (ru) 2014-09-17 2018-10-17 Мерк Патент Гмбх Способ лечения метастазов в кости, предназначенные для этого медикаменты, и способ прогнозирования клинического исхода лечения метастазов в кости
CN108957014A (zh) * 2018-09-27 2018-12-07 郑州大学第附属医院 结直肠癌血清标志物、表达评估方法、试剂盒及应用
CN113015747A (zh) * 2018-10-19 2021-06-22 默克专利股份公司 用于治疗结肠直肠癌的阿比妥单抗

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK281142B6 (sk) 1991-03-06 2000-12-11 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung Humanizovaná monoklonálna protilátka, expresné vektory a farmaceutický prostriedok
DK0719859T3 (da) 1994-12-20 2003-10-20 Merck Patent Gmbh Anti-alfa V-integrin monoklonalt antistof
US7163681B2 (en) 2000-08-07 2007-01-16 Centocor, Inc. Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
US7288390B2 (en) 2000-08-07 2007-10-30 Centocor, Inc. Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses
MXPA03010007A (es) 2001-05-02 2004-02-12 Novartis Ag USO DE BISFOSFONATOS EN EL TRATAMIENTO DE METASTASIS DE HUESO ASOCIADO CON CANCER DE PRoSTATA.
JP2004002321A (ja) 2002-03-11 2004-01-08 Takeda Chem Ind Ltd 性ホルモン依存性疾患治療剤
WO2003075958A1 (fr) 2002-03-11 2003-09-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments permettant de traiter une maladie dependant d'une hormone sexuelle
EP1613966A2 (en) 2003-04-08 2006-01-11 Colotech A/S A method for detection of colorectal cancer in human samples
EP1973569B1 (en) 2006-01-18 2013-05-22 Merck Patent GmbH Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
WO2007103116A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods and systems for evaluating health risk factors by measurement of dna damage and dna repair
EP2526967A1 (en) 2007-07-17 2012-11-28 Merck Patent GmbH Engineered anti-alpha v-integrin hybrid antibodies
JP5403534B2 (ja) * 2008-10-29 2014-01-29 インフォコム株式会社 食道癌の予後予測のための情報を提供する方法
SG172355A1 (en) * 2008-12-23 2011-07-28 Genentech Inc Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
AU2009331955B2 (en) 2008-12-23 2015-09-24 Merck Patent Gmbh Biomarkers for inhibitors with anti-angiogenic activity
US20120039805A1 (en) * 2009-02-20 2012-02-16 Pangea Biosciences, Inc. Therapeutics And Methods For Treating Neoplastic Diseases Comprising Determining The Level Of Caveolin-1 And/Or Caveolin-2 In A Stromal Cell Sample
AU2010262133B2 (en) * 2009-06-19 2016-02-25 Merck Patent Gmbh Biomarkers and methods for determining efficacy of anti-EGFR antibodies in cancer therapy
WO2011033006A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
EP2606349A4 (en) 2010-08-20 2014-04-30 Univ Jefferson AGENTS FOR CANCER DIAGNOSIS AND CANCER THERAPY
JP6320042B2 (ja) 2011-02-11 2018-05-09 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 前立腺癌治療のための抗アルファ−ｖインテグリン抗体
JP2014516531A (ja) * 2011-05-25 2014-07-17 ノバルティス アーゲー 肺癌に対するバイオマーカー
WO2012167028A2 (en) 2011-06-02 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer and diseases and conditions responsive to cell growth inhibition
SG11201406184XA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2013152313A1 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer and diseases and conditions responsive to growth factor inhibition
US20140255413A1 (en) 2013-03-07 2014-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for neoplasia treatment
RU2017113001A (ru) 2014-09-17 2018-10-17 Мерк Патент Гмбх Способ лечения метастазов в кости, предназначенные для этого медикаменты, и способ прогнозирования клинического исхода лечения метастазов в кости

Also Published As

Publication number Publication date
US20170298134A1 (en) 2017-10-19
AU2015317409A1 (en) 2017-04-27
JP2021009154A (ja) 2021-01-28
CA2961421C (en) 2024-01-30
JP7372025B2 (ja) 2023-10-31
SG11201702135PA (en) 2017-04-27
RU2017112998A3 (es) 2019-03-28
RU2017112998A (ru) 2018-10-17
EP3193927A1 (en) 2017-07-26
CA2961421A1 (en) 2016-03-24
AU2021203352A1 (en) 2021-06-24
JP2017535516A (ja) 2017-11-30
US11415581B2 (en) 2022-08-16
JP7242617B2 (ja) 2023-03-20
MX2017003015A (es) 2017-05-23
CN107073111A (zh) 2017-08-18
KR20170052690A (ko) 2017-05-12
IL251078B (en) 2021-05-31
IL251078A0 (en) 2017-04-30
EP3193927B1 (en) 2020-11-25
WO2016041614A1 (en) 2016-03-24
BR112017005336A2 (pt) 2017-12-12
US20220334117A1 (en) 2022-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2897782T3 (es) Método de tratamiento de las enfermedades de la metástasis ósea, medicamentos para el tratamiento y método para predecir el resultado clínico del tratamiento de las enfermedades causadas por metástasis ósea
ES2575508T3 (es) CAFs de duocarmicina que presentan una mejora en la actividad antitumoral in vivo
ES2626798T3 (es) Nueva inmunoterapia contra diversos tumores como el cáncer gastrointestinal y gástrico
US20220334117A1 (en) Method of treating solid cancers and/or metastases thereof, medicaments therefore, and a method of predicting the clinical outcome of treating solid cancers and/or metastases thereof
BR112019020508A2 (pt) anticorpos biespecíficos de ligação a erbb-2 e erbb3 para utilização no tratamento de células que possuem um gene de fusão nrg1
JP7482180B2 (ja) 癌のための併用療法
EP3898674A1 (en) Use of il-1beta binding antibodies
BR112020013912A2 (pt) Métodos e terapia de combinação para o tratamento de câncer
CN115485298A (zh) 用于治疗癌症的egfr抑制剂和ror1抑制剂的组合
KR102384795B1 (ko) 전이성 암의 치료 및 예방을 위한 제약 조성물 및 방법
WO2010096289A2 (en) Combination therapy using an anti-egfr agent(s) and igf-1r specific antibodies