CN107073111A

CN107073111A - 治疗实体癌和/或其转移的方法、其药物以及预测治疗实体癌和/或其转移的临床结果的方法

Info

Publication number: CN107073111A
Application number: CN201580049728.6A
Authority: CN
Inventors: J.施特劳布; E.施陶布
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2014-09-17
Filing date: 2015-08-18
Publication date: 2017-08-18
Also published as: RU2017112998A; MX2017003015A; EP3193927B1; EP3193927A1; WO2016041614A1; JP7242617B2; AU2015317409A1; ES2856348T3; IL251078B; KR20170052690A; BR112017005336A2; AU2021203352A1; SG11201702135PA; CA2961421C; US20220334117A1; IL251078A0; US11415581B2; US20170298134A1; CA2961421A1; RU2017112998A3

Abstract

本发明提供了：治疗个体中的结肠直肠癌（CRC）及其转移、并且优选还有个体中的其它实体癌及其转移的新方法，其中所述方法优选地取决于患者在治疗前或治疗期间是否在一种或多种体液中显示某些特定蛋白水平，其中所述治疗包括向患者施用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂；用于所述新方法中的药物；以及基于所述患者的一种或多种体液中的所述特定蛋白水平预测用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗的结果的方法。

Description

治疗实体癌和/或其转移的方法、其药物以及预测治疗实体癌和/或其转移的临床结果的方法

本发明提供了：治疗个体中的结肠直肠癌（CRC）及其转移、并且优选还有个体中的其它实体癌及其转移的新方法，其中所述方法优选地取决于患者在治疗前或期间是否在一种或多种体液中显示某些特定蛋白水平，其中所述治疗包括向患者施用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂；用于所述新方法中的药物；以及基于所述患者的一种或多种体液中的所述特定蛋白水平预测用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗的结果的方法。

更具体地，本发明提供了在个体中用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂、优选泛αv整联蛋白抑制剂abituzumab或intetumumab治疗实体癌和/或其转移、并且特别是治疗结肠直肠癌（CRC）和/或其转移的新方法，其中所述个体在治疗之前或期间在一种或多种体液中显示某些特定蛋白水平。

结肠直肠癌（也称为结肠癌、直肠癌或肠癌）是当结肠或直肠（大肠的一部分）中发生癌症时的癌症。这是由于具有侵入或扩散到身体其它部分的能力的细胞的异常生长。

用于结肠直肠癌的治疗可以包括手术、放疗、化疗和靶向治疗的某种组合。被限制在结肠壁内的癌症可以用手术治愈，而已广泛扩散的癌症通常无法治愈，而其管理侧重于改善生活质量和症状。在美国，五年存活率为约65％。然而，这取决于癌症的进展程度、是否可以用手术去除所有癌症以及人的整体健康。在全球，结肠直肠癌是第三常见的癌症类型，占所有病例的约10％。在2012年，它导致140万新病例，造成694,000例死亡。其在发达国家中更为常见，占总发病的65％以上。其在女性中比男性中较不常见。

在结肠和直肠的癌症中，在某些情况下，除了手术外，可以使用化疗。在直肠癌中，化疗可采用新辅助设置。

如果癌症已经进入淋巴结，则加入化疗剂氟尿嘧啶或卡培他滨可增加预期寿命。如果淋巴结不含癌症，则化疗的益处是有争议的。如果癌症是广泛转移性或不可切除的，则治疗是姑息性的。通常在该设置中，可以使用多种不同的化疗药物。用于这种状况的化疗药物可以包括卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂和UFT。有时使用的另一类药剂是表皮生长因子受体抑制剂。

虽然放射和化疗的组合可用于直肠癌，但由于肠对放射的敏感性，其在结肠癌中的使用不是常规的。正像化疗一样，放疗可以新辅助和辅助设置而用在直肠癌的一些阶段中。

骨转移或转移性骨病是一类由原发性肿瘤侵袭到骨导致的癌症转移。骨是最常见的转移位置之一。[ Coleman RE (October 2006). "Clinical features of metastaticbone disease and risk of skeletal morbidity". Clin. Cancer Res. 12 (20 Pt 2):6243s–9s.] 虽然任何类型的癌症都能够在骨内形成转移性肿瘤，但骨髓的微环境倾向于有利于特定的癌症类型，包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。[ Guise T (October 2010). "Examining the metastatic niche: targeting the microenvironment". Semin.Oncol. 37 (Suppl 2): S2–14.] 特别是在前列腺癌中，骨转移倾向于是唯一的转移部位。[ Jimenez-Andrade JM, Mantyh WG, Bloom AP, Ferng AS, Geffre CP, Mantyh PW(June 2010). "Bone cancer pain". Annals of the New York Academy of Sciences1198: 173–81.]。

最常见的实体瘤之一是肺癌，也称为肺的癌或肺部癌，是以肺组织中不受控制的细胞生长为特征的恶性肺肿瘤。如果不进行治疗，该生长可通过转移扩散到肺外而进入附近组织或身体的其它部分（包括肝、脑和骨）。始于肺的大多数癌症，被称为原发性肺癌，是源自上皮细胞的癌。主要的原发性类型是小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。非小细胞肺癌（NSCLC）是除小细胞肺癌（SCLC）之外的任何类型的上皮肺癌。作为一个类别，与小细胞癌相比，NSCLC及其转移对化疗相对不敏感。在转移性NSCLC中使用了多种化疗，不幸的是迄今为止效果甚微。小细胞癌或小细胞肺癌（SCLC）是一类高度恶性的癌症，其最常见产生于肺内，但其也可偶尔在其它身体部位（诸如子宫颈、前列腺和胃肠道）中产生。SCLC通常在该肿瘤的自然病史中非常早地广泛转移。同样在这种情况下，所述转移主要影响骨、肝和脑。

女性中最常见的实体癌是乳腺癌。乳腺癌从乳腺组织发展。它最常见地在来自乳导管的内衬和为导管提供乳的小叶的细胞中发展。从导管发展的癌症被称为导管癌，而从小叶发展的癌症被称为小叶癌。此外，存在超过18种其它亚型的乳腺癌。乳腺癌的诊断通过对相关肿块进行活检来定期确认。一旦确诊，则进行进一步测试以确定癌症是否已经扩散到乳房之外以及它可能对于哪些治疗有响应。如果癌症已经扩散到乳房之外，则乳腺癌呈现为转移性疾病。由转移性乳腺癌引起的症状将取决于转移的位置。常见的转移部位包括骨、肝、肺和脑。

转移过程是多步骤事件，并且代表癌症最可怕的方面。在诊断时，癌症在其自然病史中经常是非常晚期的，并且转移的存在是常见的事件。事实上，约30％的患者在临床诊断时具有可检测的转移，而另外30％的患者具有隐匿性转移。转移可以是弥散的，并且它们可以同时侵染不同的器官，或定位至特定器官。在局部疾病的情况下，手术是首选治疗；然而复发和预后取决于许多标准，诸如：可切除性、患者的临床情况和转移数目。

切除后，复发是常见的，表明在诊断时存在微转移灶。全身化疗是理想的设置，但只有少数患者被其治愈，而在大多数患者中，全身化疗失败。许多生理屏障和药代动力学参数参与降低其效力。

肝、肺和淋巴结是过滤器官，因此倾向于转移。转移的不良化学敏感性，特别是源自结肠直肠的转移的不良化学敏感性，迫使许多研究人员采取方法增加药物的时间和浓度。出于减少或限制对这种重要和精细器官的副作用的需要而导致开发了肝脏隔离技术用于灌注抗肿瘤剂。(K. R. Aigner, Isolated liver perfusion.在: Morris DL, McArdleCS, Onik GM, eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996.101-107)。自1981年以来，已连续引入了改良和技术改进。肝转移可以具有不同的来源，并且它们的化学敏感性可以根据组织学类型和它们在加热下的反应而变化。

本领域对于开发用于全身治疗癌症、特别是转移的新治疗策略仍然存在日益增长的需要。

因此，本发明的目标是开发这样的新策略。它应当适用于全身治疗，并且它应当降低待应用的癌症治疗剂的剂量和/或提高其效率。另一个目标是使肿瘤血管正常化以增加肿瘤的全身治疗剂的递送，即，使肿瘤血管系统重新恢复非肿瘤组织的血管系统的功能。

因此，本发明的优选目标是为人类、特别是患有实体癌和/或其转移、优选结肠直肠癌（CRC）和/或其转移且特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）（优选不依赖于转移的位置）的人类癌症患者提供更有效、更好的耐受的治疗，因此优选导致增强的总体存活（OS）、无进展存活（PFS）、生活质量（QOL）和/或增加的中值存活。

在美国，前列腺癌是皮肤癌以外最常见的实体癌，并且是男性癌症死亡的第二最常见原因。

前列腺癌被分为四个阶段：I期前列腺癌仅在前列腺中发现，并且在直肠指诊期间不能感觉到，也不能通过成像可见。在II期前列腺癌中，肿瘤已在前列腺内生长，但没有延伸至其以外，而在III期中，癌症已扩散到前列腺外，但仅在最小程度上扩散。通常，III期内的前列腺癌将仅扩散到附近的组织，诸如精囊。最后，在IV期中，癌症已在前列腺外扩散到其它组织，诸如淋巴结、骨、肝和/或肺或脑。

尽管睾酮为去势水平、但依然进展的前列腺癌的范围包括已经对主要激素治疗具有不同程度和持续时间的响应的肿瘤，而临床表现包括：仅前列腺特异性抗原（PSA）上升、伴随骨和/或软组织扩散的PSA上升或主要内脏疾病模式的。

目前批准的前列腺癌的治疗包括手术去势、化学去势或手术和化学去势的组合。去除睾丸（产生睾酮的主要器官）将循环雄激素的水平降低至小于正常水平的5％。雄激素水平的这种降低抑制前列腺肿瘤生长。虽然手术去势的抗肿瘤作用是直接的，但抗肿瘤作用可以是暂时的。手术去势通常导致雄激素非依赖性前列腺肿瘤细胞的克隆选择。这导致前列腺肿瘤以没有睾酮或DHT刺激而增殖的形式再生长。化学去势（也称为医学去势）通常取代手术去势作为初始治疗。尽管其发病率高，但对患有前列腺癌的男性的治疗选择仍然相对有限，并且通常取决于癌症的阶段。

治疗选择包括外科治疗诸如根治性前列腺切除术（其中完全除去前列腺），和通过外部束施加的辐射（所述外部束将剂量从体外引导至前列腺，或通过植入前列腺内的低剂量放射性种子以局部杀死癌细胞）。抗雄激素激素疗法也用于治疗前列腺癌，其单独使用或与手术或放射联合使用。激素疗法通常旨在通过使用去势或施用激素类似物来阻断脑垂体产生刺激睾酮产生的激素，并要求患者长时间注射这些激素类似物。最后，当其它方法失败时，化疗方法已用于治疗晚期前列腺癌，通常作为最后的手段。近几年来，多西他赛和泼尼松的组合被确定为对雄激素剥夺后已进展的患者的新护理标准。

上述治疗没有一种是治愈性的，而前列腺癌首先是雄激素依赖性的，尽管有基于手术和激素的疗法，但通常将进展，并且随着时间变得具有抗性，导致称为“激素难治性癌症”或“去势抗性癌症”的癌症类型（CRPC）。

CRPC的临床疾病表现通常与骨转移相关，并且可包括疼痛、病理性骨折和脊髓压迫，具有可能与盆腔不适、由输尿管压迫引起的肾功能障碍、膀胱出口阻塞和性功能障碍的局部复发。此外，虽然骨癌是CRPC的主要结果，但是患者可能发生软组织转移（淋巴结）以及在肝、肺、脑和其它器官中发生内脏转移。CRPC患者对化疗的响应极低，并且大多数患者在开始治疗后20个月内死于进行性前列腺癌。双膦酸盐通常用于患有具有骨转移的去势抗性前列腺癌的患者。

已证明，前列腺肿瘤保持休眠和临床上不可检测，直到它们开始分泌血管生成因子并下调血管生成抑制剂的表达。通常，可以说，血管生成对前列腺肿瘤的发生是关键的。因此，不太出乎意料地，抗血管生成剂可能抑制前列腺癌细胞生长。

在前列腺癌中，肿瘤细胞表达异常的整联蛋白谱并被明显异常的细胞外基质（ECM）包围。鉴于每种整联蛋白调节特定细胞功能的能力，这些变化具有深远的后果。β3和β1亚基的表达激活特异性信号通路并支持不同的癌细胞功能。在癌细胞中专门需要β3用于提高cdc2水平以及cdc2激酶活性。这些作用是β3特有的，对于β6没有观察到。已经描述了β3和β6整联蛋白变体的上调。Zheng等人(Cancer Research 1999; 59, 1655–1664)使用从十六个外科标本分离的人前列腺癌细胞，以显示这些细胞表达αvβ3，而正常的前列腺上皮细胞不表达。类似地，发现αvβ6在腺癌中表达(Li等人; Molecular and Cellular Biology2007; 27, 4444)。

整联蛋白抑制剂的使用很可能影响癌细胞存活和血管生成，因为整联蛋白由肿瘤细胞以及内皮细胞表达。虽然难以区分对肿瘤生长的作用和对血管发生的作用，但当靶向的整联蛋白由肿瘤和内皮细胞同时表达时，可以预测这些抑制剂的最大反应。

骨是前列腺癌的最常见的转移部位。Bisanz等人(Molecular Therapy 2005; 12,634–643)展示了α-v整联蛋白对骨中的前列腺肿瘤存活的积极作用。人前列腺癌骨异种移植物的分析显示，肿瘤内施用脂质体包封的人类α-v siRNA显著抑制骨中PC3肿瘤的生长并增加前列腺肿瘤细胞的凋亡。进一步研究(McCabe等人, Oncogene 2007; 26, 6238–6243)证明肿瘤细胞上αvβ3整联蛋白的活化对于识别关键骨特异性基质蛋白是必需的。这些数据表明αvβ3整联蛋白调节远端转移中的前列腺癌生长。

由于整联蛋白介导肿瘤细胞和骨微环境之间的相互作用并促进骨中的生长，所以使用整联蛋白抑制剂的潜在应用是预防前列腺癌骨病变。这些病变是成骨性的和/或溶骨性的，并且经常在前列腺癌患者中检测到（超过80％的前列腺癌患者在尸体解剖时已经建立骨转移）。

最近的研究已显示，αvβ3整联蛋白促进由转移到骨的前列腺癌细胞介导的骨增长，并指出αvβ3是阻断前列腺癌成骨细胞病变的潜在治疗靶标。免疫组织化学分析已证明αv整联蛋白存在于大部分人前列腺癌组织样品中。

这些和其它结果表明抗整联蛋白剂可以具有直接和间接的抗肿瘤活性。但是只有很少的临床试验报道肽或非肽整联蛋白抑制剂是前列腺癌治疗中的有效试剂。

因此，还需要提供治疗骨转移，优选乳腺癌、肺癌和/或前列腺癌的骨转移的方法。此外，特别需要提供用于治疗前列腺癌骨转移，尤其是去势抗性前列腺癌骨转移的方法。

因此，还需要提供治疗来自转移性雄激素非依赖性前列腺癌（mAIPCa）的骨转移和/或来自转移性雄激素依赖性前列腺癌（mADPCa）的骨转移的方法。

根据本发明的一个方面，提供了用于在个体、优选人个体中鉴定实体癌和/或转移的方法，所述实体癌和/或转移对用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂、优选Abituzumab或Intetumumab的治疗敏感，其包括在一种或多种体液中测定所述特定蛋白水平，其中选自第一组的所述特异性蛋白的一种或多种蛋白的高水平和/或选自第二组的所述特异性蛋白的一种或多种蛋白的低水平表明所述肿瘤对所述治疗敏感。

因此，本发明的优选主题是治疗个体中的实体癌和/或其转移的方法，其中所述个体的特征在于

a）所述个体的至少一种体液中的一种或多种蛋白的高水平，其中所述一种或多种蛋白选自：

和/或

b）所述个体的至少一种体液中的一种蛋白的低水平，其中所述蛋白是：

所述方法包括向所述个体施用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂。优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包含或为Abituzumab和/或Intetumumab。更优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂是Abituzumab和/或Intetumumab，特别优选Abituzumab。

优选在所述方法中，其中所述个体的至少一种体液中的所述蛋白的水平如下：

a）如果所述血浆中的相应蛋白水平比相应蛋白所测定的中值阈值高至少2％、更优选高至少5％、甚至更优选高至少10％、尤其高至少25％，则所述水平被分类为高，

和/或

b）如果所述血浆中的相应蛋白水平比相应蛋白所测定的中值阈值低至少2％、更优选低至少5％、甚至更优选低至少10％、尤其低至少25％，则所述水平被分类为低。

优选在所述方法中，其中从作为患有所述实体癌、优选所述结肠直肠癌（CRC）和/其转移、特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）的患病个体群体的一部分的多名个体的体液测定相应蛋白的所述阈值或中值阈值。

体液优选是源自活体个体、优选活人个体的体内的液体。它们包括从身体排泄或分泌的液体以及通常不排泄或分泌的身体水。

体液可以优选地按类型指定，诸如细胞内液、细胞外液、血管内液（例如全血、血液和血浆）、间质液、淋巴液（有时被认为是间质液的亚型）和跨细胞液。

优选的体液选自全血（优选也称为“血液”）、血液血清（优选也称为“血清”）、血液血浆（优选也称为“血浆”）、渗出物、淋巴液、粘液、腹膜液、唾液、痰液、眼泪和尿液。特别优选的体液选自全血（优选也称为“血液”）、血液血清（优选也称为“血清”）、血液血浆（优选也称为“血浆”）。特别优选的是血液血浆（优选也称为“血浆”）。或者优选的是血液血清（优选也称为“血清”）和全血（优选也称为“血液”）。

对于每种所述特异性蛋白，将患者分类为“低水平”或“高水平”的阈值优选通过如下测定：列出相应体液中相应特定蛋白的所有可用水平，然后从所述体液中的所述特定蛋白水平值的该列表确定中值，并将该中值作为阈值。

该阈值优选地在本文中也被称为中值阈值。优选地，在患有如本文所述的相应骨转移疾病的个体群体中确定所述阈值或中值阈值。更优选地，从作为患有相应骨转移疾病的患病个体群体的一部分的多名个体的体液确定相应特定蛋白的所述阈值或中值阈值。

更优选地，在患有如本文所述的相应实体癌的个体群体中，特别是在患有结肠直肠癌（CRC）和/或其转移的个体群体中确定所述阈值或中值阈值。甚至更优选地，从作为患有如本文所述的相应骨相应实体癌的患病个体群体的一部分的多名个体的体液确定相应特定蛋白的所述阈值或中值阈值。甚至更优选地，从作为患有结肠直肠癌（CRC）和/或其转移的患病个体群体的一部分的多名个体的体液确定相应特定蛋白的所述阈值或中值阈值。特别优选地，从作为患有转移性结肠直肠癌（mCRC）的患病个体群体的一部分的多名个体的体液确定相应特定蛋白的所述阈值或中值阈值。

例如，为了确定一种或多种所述特定蛋白的所述中值阈值，从患有转移性结肠直肠癌（mCRC）的197名人类个体获取体液样品（在这里：血液样品），以获得约500μL的优选体液（在这里：血浆）。所含的目标特定蛋白（例如，STX1A）的水平使用基于适体的蛋白检测系统，例如，在实验部分详细描述的SomaLogic蛋白质组亲和力测定方法来测定，其中每种目标蛋白的结果由检测系统报告的相对荧光读数表示。在任选的下一步骤中，可以通过除去非目标蛋白的数据来简化获得的原始数据集，所述非目标蛋白例如，已知在血浆蛋白（诸如血浆制备过程期间可能发生的血小板活化或细胞裂解）期间由于不适当的样品处理而导致或影响的蛋白。因此获得的（任选简化的）数据然后优选进行诸如数据归一化和过滤程序的步骤，以获得目标蛋白的强信号。优选地，该数据分析过程包括截止优化。因此，该程序提供了一种或多种特定目标蛋白的中值阈值，例如，蛋白STX1A的中值阈值。采用这种获得的中值阈值，所述197名患有转移性结肠直肠癌（mCRC）的人类个体以及患有mCRC的未来人类个体都可以被容易地表征为分别具有高水平或低水平的一种或多种特定目标蛋白，例如，STX1A，其具有预测的对用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂任选地与一种或多种化疗剂的组合治疗的临床结果的特定影响。

优选地，在用所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗相应实体癌、结肠直肠癌和/或其转移瘤或其它骨转移疾病、优选结肠直肠癌和/或其它转移、特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）之前，进行体液取样和/或相应特定蛋白的中值的评估。优选地，如果所述体液中的其相应特定蛋白水平高于中值阈值，则将患者分类为“高水平”。相应地，如果所述体液中的其相应特定蛋白水平低于或等于所述中值阈值，则优选将患者分类为“低水平”。

更优选地，对于每种所述特定蛋白，将患者分类为“低水平”或“高水平”的阈值优选通过如下测定：列出血浆中相应特定蛋白的所有可用水平，然后从所述血浆中的所述特定蛋白水平值的该列表确定中值，和将该中值作为阈值。该阈值优选地在本文中也被称为中值阈值。优选地，在用所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗相应实体癌、结肠直肠癌和/或其转移瘤或其它骨转移疾病、优选结肠直肠癌和/或其它转移、特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）之前，进行血液取样和/或相应特定蛋白的中值的评估。优选地，如果所述血浆中的其相应特定蛋白水平高于中值阈值，则将患者分类为“高水平”。相应地，如果所述血浆中的其相应特定蛋白水平低于或等于所述中值阈值，则优选将患者分类为“低水平”。优选地，此处的实体癌和/或其转移是结肠直肠癌和/或其转移，并且特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）。优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括Abituzumab或Intetumumab。更优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂是Abituzumab或Intetumumab。特别优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂是Abituzumab。

更优选地，对于每种所述特定蛋白，将患者分类为“低水平”或“高水平”的阈值优选通过如下测定：列出血浆中相应特定蛋白的所有可用水平，然后从所述血浆中的所述特定蛋白水平值的该列表确定中值，并将该中值作为阈值。该阈值优选地在本文中也被称为中值阈值。优选地，在用所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗相应实体癌、结肠直肠癌和/或其转移瘤或其它骨转移疾病、优选结肠直肠癌和/或其它转移、特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）之前，进行血液取样和/或相应特定蛋白的中值的评估。优选地，如果所述血浆中的其相应特定蛋白水平高于中值阈值，则将患者分类为“高水平”。相应地，如果所述血浆中的其相应特定蛋白水平低于或等于所述中值阈值，则优选将患者分类为“低水平”。优选地，此处的实体癌和/或其转移是结肠直肠癌和/或其转移，并且特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）。优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括Abituzumab或Intetumumab。更优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂是Abituzumab或Intetumumab。特别优选地，所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂是Abituzumab。

确定所述阈值水平、尤其是所述中间阈值水平的方法是本领域已知的。合适技术的实例包括但不限于SomaLogic技术，优选SomaLogic Proteomic Affinity Assay技术，SomaLogic SOMAscan™/V3/Version 10.5.1.1、ELISA（酶联免疫吸附测定）技术及其变体，包括作为高灵敏度变体的RIA（放射免疫测定）技术、2D SDS-聚丙烯酰胺电泳（SDS-PAGE）质谱技术和邻近连接测定（PLA）技术。

更具体地，基于所述蛋白的血浆水平将患者分类为“高”和“低”组的阈值优选是跨患者群体的中值血浆水平。所述阈值可以显示与所使用的实际技术的轻微、但不相关的依赖性。

优选地，使用SomaLogic技术，优选SomaLogic Proteomic Affinity Assay技术(Somalogic, Inc., 2945 Wilderness Pl, Boulder, CO 80301, USA，如本文所述的软件包和版本号）测量待分类的样品的蛋白血浆水平。相应地鉴定的中值血浆水平可以用作分类为“低”和“高”类别的阈值，其优选在用数据归一化步骤处理新的SomaLogic患者概况、诸如其已经在本文描述的分析中进行之后使用。例如，在888个血浆蛋白水平上的患者的治疗前蛋白质组概况 - 当它通过SomaLogic系统制备时 - 可以有利地与针对所有样品的现有治疗前数据集（如应用的vsn2包中实施的方差稳定化）组合。最后，可以检索特定目标蛋白的归一化的患者的治疗前水平，并与如从本文所述的临床研究（POSEIDON研究）接收的目标蛋白的特定中值阈值（OS - CCL23的预测性的中值阈值：16.1信号单位，IGHD_IGK_IGL的预测性的中值阈值：11.3信号单位，TPO的预测性的中值阈值：11.2信号单位，IL17A的预测性的中值阈值：7.64信号单位，TGM3的预测性的中值阈值：8.19信号单位，TK1的预测性的中值阈值：9.53信号单位，STX1A的预测性的中值阈值：8.96信号单位，PFS - PGF的预测性的中值阈值：8.62信号单位；所有中值阈值作为如通过Somalogic技术测量的log2标度上的蛋白水平单位且在数据集的方差稳定化归一化之后给出）进行比较。在没有现有数据集可用或测量血浆蛋白水平的技术不是SomaLogic技术的情况下，中值总血浆水平 – 当它来自新技术或新患者群体（对于相应指示，其优选包含至少120个患者）时 - 优选地首先终止，然后可以基于新的群体中值容易地进行分类。

特别优选地，如果所述血浆中的相应特定蛋白水平比相应特定蛋白水平的所述中值阈值高至少2％、更优选高至少5％、甚至更优选高至少10％、特别是高至少25％，则将患者分类为“高水平”。

特别优选地，如果所述血浆中的相应特定蛋白水平比相应特定蛋白水平的所述中值阈值低至少2％、更优选低至少5％、甚至更优选低至少10％、特别是低至少25％，则将患者分类为“低水平”。

通常，在具有实体瘤和/或其转移、优选相应实体瘤和/或其转移的个体群体中确定所述阈值和/或所述中值阈值。优选地，这对于每种相应特定目标蛋白独立地进行。

更优选地，在患有结肠直肠癌和/或其转移的个体群体中、优选地对于每种相应特定目标蛋白独立地确定所述阈值和/或所述中值阈值。

优选地，根据本发明的所述特定蛋白包括

a) 一种或多种蛋白，其选自

和/或

b) 一蛋白，其被选为

和/或还优选与所述特定蛋白具有至少80％、更优选至少90％、甚至更优选至少95％、并且特别是至少99％序列同源性的蛋白。

更优选地，如果相应体液、优选血浆中的如本文定义的高水平的一种或多种特定蛋白包括一种或多种选自以下的蛋白，则患者的所述体液中的一种或多种特定蛋白的所述高水平对于临床结果是有利的

更优选地，如果相应体液、优选血浆中的如本文定义的低水平的一种或多种特定蛋白包括以下蛋白，则患者的所述体液中的一种或多种特定蛋白的所述低水平对于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗相应实体癌、结肠直肠癌和/或其转移或其它骨转移疾病、优选结肠直肠癌和/或其转移、特别是转移性结肠直肠癌（mCRC）的临床结果是有利的，

特别优选的是如本文所述的方法，其中所述个体的特征在于高水平的蛋白

和/或与所述蛋白具有至少80％、更优选至少90％、甚至更优选95％、并且特别是至少99％序列同源性的蛋白。

优选地，使用BLASTp算法确定本文所述的蛋白的序列同源性。

所述特定蛋白优选特征在于以下序列和/或序列ID（如通过UniProt ID以FASTA格式标示的表1中列出的蛋白的氨基酸序列）：

如通过UniProt ID以FASTA格式标示的表1中提及的蛋白的氨基酸序列：

TPO (甲状腺过氧化物酶):

>sp|P07202|PERT_人甲状腺过氧化物酶OS=智人GN=TPO PE=1 SV=4

CCL23.1 (趋化因子（C-C基序）配体23):

>sp|P55773|CCL23_人 C-C基序趋化因子23 OS=智人 GN=CCL23 PE=1 SV=3

IGHD__IGK._IGL. (免疫球蛋白 D):

>sp|P01880|IGHD_人Ig δ链C区域OS=智人GN=IGHD PE=1 SV=2

TGM3 (蛋白 - 谷氨酰胺γ-谷氨酰转移酶E):

>sp|Q08188|TGM3_人蛋白 - 谷氨酰胺γ-谷氨酰转移酶E OS=智人GN=TGM3 PE=1 SV=4

STX1A (突触融合蛋白1α):

>sp|Q16623|STX1A_人突触融合蛋白-1A OS=智人GN=STX1A PE=1 SV=1

TK1 (胸苷激酶1):

>sp|P04183|KITH_人胸苷激酶，胞浆的，OS=智人GN=TK1 PE=1 SV=2

IL17A (白介素-17A):

>sp|Q16552|IL17_人白介素-17A OS=智人 GN=IL17A PE=1 SV=1

PGF (胎盘生长因子):

>sp|P49763|PLGF_人胎盘生长因子OS=智人 GN=PGF PE=1 SV=2

根据本发明的特定蛋白还优选为与上述序列具有至少80％、更优选至少90％、甚至更优选至少95％、并且特别是至少99％序列同源性的蛋白。

如本文进一步描述，对于患有结肠直肠癌(CRC)和/或其转移的个体，特别是患有转移性结肠直肠癌（mCRC）的个体，在用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂（优选包括Abituzumab或由Abituzumab组成）治疗的情况下，第一组所述特定蛋白中的一种或多种蛋白的高水平和/或来自第二组特定蛋白中的一种或多种蛋白的低水平预示着改善的临床益处，优选如本文所述的临床益处。优选地，对于患有实体癌症和/或其转移的个体，在用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂（优选包括Abituzumab或由Abituzumab组成）治疗的情况下，第一组所述特定蛋白中的一种或多种蛋白的高水平和/或来自第二组特定蛋白中的一种或多种蛋白的低水平预示着改善的总体存活和/或改善的无进展存活。

在一个替代优选实施方案中，可以在根据本发明的方法中采用Intetumumab(CNTO-95)替代Abituzumab作为所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂。

所述特定蛋白的所述蛋白水平优选同时是负预后的，其表明由标记物进行的生物学处理在疾病预后中起作用（汇总于表2中）。

表 1：

取决于Abituzumab治疗下相应特定蛋白水平的临床结果：

表 2：

取决于SoC治疗下相应特定蛋白水平的临床结果（在这里通过OS测定）：

优选根据反应（完全和部分）、益处（反应和稳定疾病）和进行性疾病分析具有肿瘤和/或转移的患者（优选也称为肿瘤病变或病变）的临床结果。优选使用实体瘤中的反应评价标准（即RECIST标准）来评价病变，其中“完全反应”（CR）优选被定义为靶病变的消失；“部分反应”（PR）优选被定义为靶病变的最长直径（iron metre）的总和减少至少30％，优选地以基线总和最长直径作为参考；“进行性疾病”（PD）优选被定义为靶病变的最长直径的总和增加至少20％，优选以从治疗开始或出现一个或多个新病变后记录的最小总和最长直径作为参考；且“稳定疾病”（SD）优选被定义为其缩小既不足以定性为部分反应，增加也不足以定性为进行性疾病，优选以从治疗开始后的最小总和最长直径作为参考。

优选地，将所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂，优选Abituzumab或Intetumumab（CNTO-95）与一种或多种化疗剂组合施用于所述个体。

优选地，所述一种或多种化疗剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、长春瑞滨、卡培他滨、亚叶酸、奥沙利铂、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、贝伐单抗、阿柏西普和瑞格非尼。

替代地或额外地，可以采用一种或多种化疗剂，其选自

a）醋酸亮丙瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特、曲普他列汀、戈舍瑞林、氟他胺、环丙孕酮、布舍瑞林和地加瑞克，

b）唑来膦酸、帕米膦酸、氯膦酸二钠、阿仑膦酸和伊班膦酸，

和/或

c）阿比特龙、醋酸阿比特龙、泼尼松、恩扎鲁胺、二氯化镭Ra 223、多西他赛、Sipuleucel-T、卡巴他赛和米托蒽醌。

特别优选地，将所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂、优选Abituzumab或Intetumumab（CNTO-95）、更优选Abituzumab与两种或更多种化疗剂、优选称为护理标准（SoC）联合施用于所述个体。

优选的护理标准（SoC）包括但不限于：

FOLFOX方案，其包含5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲酰四氢叶酸（亚叶酸）和奥沙利铂；

FOLFIRI方案，其包含亚叶酸（甲酰四氢叶酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康；或

CAPOX方案，其包含卡培他滨和奥沙利铂。

优选地，FOLFOX方案、FOLFIRI方案和CAPOX方案可以有利地与以下组合：

- 抗EGFR疗法，优选在kras野生型患者中，其包含西妥昔单抗或帕尼单抗或由西妥昔单抗或帕尼单抗组成，

- 抗VEGF疗法，其包含贝伐单抗或阿柏西普或由贝伐单抗或阿柏西普组成，或

- 多激酶疗法，其包含瑞格非尼或由瑞格非尼组成。

更优选的护理标准（SoC）包括但不限于：

西妥昔单抗与伊立替康的组合，

西妥昔单抗与伊立替康和甲酰四氢叶酸的组合，

西妥昔单抗与伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸的组合。

含有西妥昔单抗的方案在具有k-ras密码子2野生型癌组织状态的个体/患者中是优选的。

特别优选的护理标准（SoC）包括但不限于：

西妥昔单抗与伊立替康的组合。

优选地，西妥昔单抗在第一周期的第1天以400 mg/m²的量施用于个体，之后每两周以250 mg/m²的量施用。

优选地，伊立替康每两周以180 mg/m²的量施用于个体。

然而，实体癌和/或其转移的治疗可涉及手术、放疗（包括近距离放疗和外束放疗）、高强度聚焦超声（HIFU）、化疗、口服化疗药物（替莫唑胺/ TMZ）、冷冻手术、激素疗法或其组合。

大多数激素依赖性癌症在一至三年后变得难治，并且尽管进行激素治疗，但仍继续生长。先前认为的“激素难治性癌症”或“雄激素非依赖性癌症”，术语去势抗性已经取代了“激素难治性”，因为虽然它们不再对去势治疗（通过化学或手术方式减少可用的雄激素/睾酮/ DHT）有反应，但这些癌症仍然在雄激素受体活化上显示出对激素的依赖性。

此处的化疗剂优选包括但不限于多西他赛、卡巴他赛、贝伐单抗、多西他赛、沙利度胺和泼尼松及其组合。例如，贝伐单抗、多西他赛、沙利度胺和泼尼松的组合已经显示临床益处。

促黄体生成激素释放激素（LH-RH）激动剂和/或拮抗剂以及促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂促黄体生成激素释放激素（LH-RH）是降低人体内睾酮产生的激素治疗药物。睾酮的这种下降通常在一段时间内减慢或停止前列腺癌的生长和/或其转移。

疼痛在转移性癌症中是常见的，特别是在其骨转移的情况下是常见的，并且与骨转移相关的癌症疼痛可以用二膦酸盐、药物诸如阿片样物质和针对已知转移的姑息性放射疗法治疗。脊髓压迫可以随着向脊柱的转移而发生，并且可以用类固醇、手术或放射疗法治疗。

传统的癌症治疗是放疗和化疗，其通常彼此组合。科学家和制药公司正在研究药物以靶向不同类型的癌症，包括转移性骨病。

高强度聚焦超声（HIFU）被CE批准用于骨转移的姑息性护理。作为完全无副作用的非侵入性治疗，HIFU已经成功应用于治疗癌症以破坏骨、脑、乳、肝、胰腺、直肠、肾、睾丸和前列腺的肿瘤。

需要考虑的骨转移的一种治疗选择是用双膦酸盐治疗，其通常与其它化疗药物和/或（抗）激素治疗组合。二膦酸盐已在减少骨癌疼痛、骨破坏和肿瘤生长中展现出极大的前景。

每月注射氯化镭-223（作为Xofigo，以前称为Alpharadin）已经在2013年5月被批准用于具有骨转移的去势抗性前列腺癌（CRPC）。

在动物模型中，整联蛋白影响多种细胞功能，其影响肿瘤进展、转移和血管发生(Desgrosellier JS,等人Nat Rev Cancer 2010;10:9-22)。

αv整联蛋白是参与细胞存活、增殖、迁移和血管发生的细胞粘附分子；它们在多种癌症类型中失调(Legate KR,等人 Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7:20–31; Guise TA,等人 Clin Cancer Res 2006;12:6213s–16s)。

Abituzumab是特异性靶向所有αv整联蛋白的人源化单克隆IgG2抗体(Mitjans F,等人 J Cell Sci 1995;108:2825-38; Monnier Y,等人 Cancer Res 2008:68;7323-31)。

在结肠直肠癌（CRC）中，整联蛋白αvβ6在肿瘤细胞上表达(Goodman SL,等人 BiolOpen 2012;1:329-40)；αvβ6过表达与晚期CRC患者的显著降低的中值总体存活（OS）相关(Bates RC,等人 J Clin Invest 2005;115:339-47)。

在人肿瘤异种移植模型中，用abituzumab观察到抗肿瘤活性，并且当abituzumab与西妥昔单抗或伊立替康组合时观察到增强的抗肿瘤效果。

POSEIDON，一项开放标签、随机、对照、比较、多中心I/II期研究，其在一线奥沙利铂治疗失败的转移性CRC（mCRC）患者中检查了abituzumab与护理标准（SoC：西妥昔单抗加伊立替康）的组合，显示出非常有趣的结果。

在这项随机、双盲、安慰剂对照、II期试验中，将总共216名患者1:1:1随机分组以接受

a) 护理标准（SoC），例如，西妥昔单抗加伊立替康加安慰剂，

b) 如a）所述的SoC加abituzumab 500 mg，或

c) 如a）所述的SoC加abituzumab 1000 mg。

这显示，在ITT群体中，这两种剂量的abituzumab均未显著改善中值PFS或RR。然而，观察到改善OS的趋势（abituzumab 500 mg：15.0 [95% CI 10.9–19.2]个月，HR 0.83[0.54–1.28]相比SOC；abituzumab 1,000 mg 14.4 [9.8–19.3]个月，HR 0.80 [0.52–1.25]相比SOC；相比SOC的11.6 [9.8-15.7]个月），表明其具有临床活性。

用于血浆蛋白分析的血液取样被安排在治疗前。对周期1中的治疗前从197名患者获取的样品进行血浆蛋白分析（基于高度蛋白特异性适体[SomaLogic系统]）。

同时测定的1,129个血浆蛋白水平的初始集合在数据水平上限于888种蛋白，以避免由于血浆制备期间的细胞裂解或血小板活化引起的潜在偏差。使用不同的归一化程序、数据集和生物标记物二分化阈值进行九个全局生物标记物搜索分析，其目的是过滤作为Abituzumab治疗成功的预测性生物标记物的特定蛋白。不同蛋白是否是预测性生物标记物的判断基于根据治疗（SoC或Abituzumab）和生物标记物水平（连续水平，以及使用研究的患者群体的中值作为阈值的二分化类别“高”和“低”）的结果（OS或PFS）的评价。对每种蛋白进行统计测试以鉴定可以被认为是预测性的那些蛋白。统计学检验是现有技术并且包括在内。在其它标准中，存在用于检测针对不同治疗组（Abituzumab和SOC；阈值p <=0.05）的结果的差异（这里为OS和/或PFS）的对于选定群体，如例如生物标记物“高”和生物标记物“低”群体的对数轶检验，以及研究治疗和连续标记物水平之间的相互作用效果的结果的独立性（相互作用项p <= 0.05）的Cox回归模型。此外，对于“高”和“低”亚组，基于接受SOC治疗的患者组，使用对数轶检验（阈值p <= 0.05）评估标记物水平的预后。

该过程在血浆中鉴定了8种生物标记物特定蛋白。其中判断所鉴定的8种生物标记物特定蛋白是活性的以及高于或低于中值的水平是否是预测的和/或预后的特征显示于表1和/或2中。

血浆蛋白分析

对于192个肿瘤（122个用abituzumab处理；70个仅用SoC处理），可得完全SomaLogic数据（888个基因）的预处理样品。在具有“高”或“低”水平蛋白的患者中，每种鉴定的生物标记物特定血浆蛋白的血浆水平预测与单独的SoC相比，采用abituzumab的存活增加，并且大多数对于存活是预后的（参见图1以及对于通过CCR18与CRC预后相关的CCL23的代表性曲线，对于其它蛋白，参见图1-18中的一个或多个）。

此外，对其它标记物的生物学背景的分析表明，与abituzumab的已知分子相互作用（骨代谢调节和血管生成）相关的标记物似乎在用abituzumab的治疗中预示OS和/或PFS。

因此，令人惊讶地发现，每种鉴定的生物标记物血浆蛋白的血浆水平均是存活预后，并且与单独的SoC相比，采用abituzumab预测了存活和/或无进展存活的增加。

因此，临床研究提供了关于abituzumab的药代动力学和免疫原性的数据，以及能够进行搜索预测性生物标记物的分析，并且令人惊讶地提供体液中的特定预测蛋白水平，特别是允许预测用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂（优选包括泛αv整联蛋白抑制剂abituzumab）治疗下的治疗结果的特定血浆蛋白水平。

Abituzumab是单克隆抗-αv抗体，在本文中也称为DI-17E6、DI17E6、EMR62242和/或EMD 525797。

DI17E6是针对α-v整联蛋白（受体）的经工程改造特别定制的IgG2杂合单克隆抗体。采用该抗体的癌症治疗减少与该类型的治疗相关的副作用，首先是免疫反应，从而降低免疫原性。所述抗体在WO 2009/010290中有详细描述，其公开内容整体并入本文。

其高变区（CDR）衍生自鼠mAb 17E6（EMD 73034）。这种亲本小鼠IgG1抗体描述于例如Mitjans等人(1995; J.Cell Sci.108, 2825)和专利US 5,985,278和EP 719 859。小鼠mAb 17E6由杂交瘤细胞系272-17E6产生并以登录号DSM ACC2160保藏。

其轻链结构域衍生自人源化单克隆抗EGFR抗体425 (马妥珠单抗(matuzumab))。该抗体详细描述于例如EP 0 531 472B1中，并且衍生自其小鼠对应物425（小鼠MAb 425，ATCC HB9629）。该抗体针对人A431癌细胞系产生，并发现其结合人类表皮生长因子受体（EGFR）的外部结构域上的多肽表位。马妥珠单抗已在临床试验中显示高效力。

通常，根据本发明使用的DI17E6包含：

(i) 衍生自小鼠单克隆抗αv整联蛋白抗体17E6的CDR轻链和重链区

(ii) 取自人源化单克隆抗EGFR抗体425的轻链框架区，

(iii) 衍生自小鼠单克隆抗αv整联蛋白抗体17E6的重链框架区，其任选地在特定位置包含一个或多个氨基酸突变，和

(iv) 衍生自人IgG2的重链恒定区和人恒定κ轻链区，

其中在所述IgG2结构域中，IgG2铰链区被人IgG1铰链结构域替换，且；

其中任选地已进行IgG2内的一个或多个突变。

具体地，用于如所要求保护的治疗和如上下文所述的临床试验中的DI17E6（命名为“DI-17E6γ2h(N297Q)”或“EMD 525797”）具有以下氨基酸序列：

(i) 可变和恒定轻链序列(SEQ ID No. 1)：

(ii) 可变和恒定重链序列(SEQ ID No. 2)：

其中加下划线的序列代表具有CDR（粗体，与亲本小鼠抗体相同）的可变区。修饰的IgG1铰链区由EPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID No. 3)代表，而AQ是IgG2结构域内的取代。

然而，如WO 2009/010290中所示，也可以根据本发明的教导使用DI17E6的变体。因此，在以下重链框架区内包含一个或多个修饰的DI17E6变体

（其中一个或多个粗体和下划线的位置被突变）可如所述用于治疗前列腺癌患者。更详细地，以下位置重链框架区在一个、多个或全部以下位置可以被突变：A9、E13、M20、K38、R40、A72、S76、Q82、G85、T87、S91和S113。这些变体与由其上述序列定义的DI17E6相比显示相同或非常相似的生物活性和功效。

一般而言，所述本发明还包括与未修饰的DI17E6在功能上和/或药学上相同或相似的DI17E6抗体的修饰和变体，并且其中CDR区和重链和轻链可变区与DI17E6的各个可变区相比在其氨基酸序列中具有至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少95％同一性。此外，本发明还包括与未修饰的DI17E6在功能上和/或药学上相同或相似的DI17E6抗体的修饰和变体，并且其中恒定区与DI17E6的各个恒定区相比在其氨基酸序列上具有至少80％、或至少85％、或至少90％、或至少98％同一性。抗体的IgG链的恒定区中的改变可以改善特定性质，如免疫原性、ADCC等。

因此，根据本发明的用途，还可以采用DI17E6的功能性衍生物、生物活性变体或修饰。

因此，在本发明的上下文中，术语“Abituzumab”和/或“DI17E6”优选还包括：

其生物活性变体或修饰，其包含CDR区和重链和轻链可变区，这些区与Abituzumab的可变区相比在氨基酸序列上具有80％-95％同一性；

生物活性变体或修饰，其包含与Abituzumab的恒定区相比在氨基酸序列上具有至少80％-98％同一性的恒定区；

在以下重链框架区内包含一个或多个修饰的抗体

其中一个或多个粗体和下划线位置被突变，并且不同于abituzumab的原始相应序列；

和/或

包含人IgG1恒定区而非人IgG2恒定区、或人IgG2铰链区而非人IgG1铰链区的修饰的DI17E6抗体。

Intetumumab或CNTO-95是人单克隆抗体，其优选用于治疗实体瘤。它还是抗αv整联蛋白抗体，其优选地包含人重链和人轻链可变区，这些可变区包含分别如SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列，如下所示：

和/或

基因座 ABN29020 119 aa 线性 PAT 07-FEB-2007

定义来自专利US 7163681的序列7。

登录 ABN29020

版本 ABN29020.1 GI:125142205

DB源登录ABN29020.1

关键词。

来源未知。

生物未知。

未分类的。

参考文献 1 (残基1至119)

作者 Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M.和Nakada,M.T.

标题 Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses

杂志专利: US 7163681-A 7 16-JAN-2007;

Centocor, Inc.; Malvern, PA;

US;

评述 CAMBIA Patent Lens: US 7163681

特征位置/限定符

来源 1..119

/生物="未知"

来源

1 qvqlvesggg vvqpgrsrrl scaasgftfs rytmhwvrqa pgkglewvav isfdgsnkyy

61 vdsvkgrfti srdnsently lqvnilraed tavyycarea rgsyafdiwg qgtmvtvss

//

基因座 ABN29021 108 aa 线性 PAT 07-FEB-2007

定义来自专利US 7163681的序列8。

登录 ABN29021

版本 ABN29021.1 GI:125142207

DB源登录ABN29021.1

关键词.

来源未知。

生物未知。

未分类的。

参考文献 1 (残基1至108)

作者 Giles-Komar,J., Snyder,L., Trikha,M. and Nakada,M.T.

标题 Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses

杂志专利: US 7163681-A 8 16-JAN-2007;

Centocor, Inc.; Malvern, PA;

US;

评述 CAMBIA Patent Lens: US 7163681

特征位置/限定符

来源 1..108

/生物="未知"

区域 2..107

/区域名称="IgV_L_kappa"

/注="免疫球蛋白(Ig)轻链，κ型，

可变(V)结构域; cd04980"

/db_xref="CDD:143181"

区域 8..100

/区域名称="IG_样"

/注="免疫球蛋白样; smart00410"

/db_xref="CDD:214653"

位点顺序(12,104,106..107)

/位点_类型="其它"

/注="链内结构域界面"

/db_xref="CDD:143181"

位点 25..27

/位点_类型="其它"

/注="L1高变区"

/db_xref="CDD:143181"

位点顺序(32,49,93)

/位点_类型="其它"

/注="抗原结合位点"

/db_xref="CDD:143181"

位点顺序(34,36,38,43,46,50,87)

/位点_类型="其它"

/注="异二聚体界面[多肽结合]"

/db_xref="CDD:143181"

位点 66..70

/位点_类型="其它"

/注="L2高变区"

/db_xref="CDD:143181"

位点顺序(92..94,96..98)

/位点_类型="其它"

/注="L3高变区"

/db_xref="CDD:143181"

来源

1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa

61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwppftfg pgtkvdik

//

Intetumumab在WO02/12501和美国专利号7,163,681中进一步表征，所述专利的公开内容通过引用整体并入本申请。

优选地，也可以在本发明中采用Intetumumab的功能性衍生物、生物活性变体或修饰。

为了易于使用，优选在本发明的上下文中作为生物标记物有活性的一种或多种蛋白，即

和/或

也优选统称为本发明的“特定蛋白”或“所述特定蛋白”，

并且优选也个别称为“该特定蛋白”或“所述特定蛋白”。

如本文所使用，术语“序列同源性”是本领域技术人员所理解的，且用于确定序列同源性的方法也是本领域已知的。

如本文所使用，优选使用BLAST算法测定序列同源性。BLAST优选代表基本局部比对搜索工具，并且是用于比较初级生物学序列信息，诸如不同蛋白的氨基酸序列或DNA序列的核苷酸的算法。BLAST搜索使得研究者能够将查询序列与序列的文库或数据库进行比较，并且鉴定类似于高于特定阈值的查询序列的文库序列。BLAST算法和执行它的计算机程序由美国国家生物技术信息中心（NCBI）的Stephen Altschul、Warren Gish和David Lipman，宾夕法尼亚州立大学的Webb Miller和亚利桑那大学的Gene Myers开发。它可以在NCBI网站上获得。替代实施方式包括AB-BLAST（以前称为WU-BLAST）、FSA-BLAST（最后更新于2006年）和ScalaBLAST。

根据查询序列可获得不同类型的BLAST。例如，发现小鼠中以前未知的基因之后，科学家通常将进行人类基因组的BLAST搜索，以观察人类是否携带相似的基因；BLAST将基于序列的相似性鉴定人类基因组中类似于小鼠基因的序列。BLAST算法和程序由NIH的Stephen Altschul、Warren Gish、Webb Miller、Eugene Myers和David J. Lipman设计，并于1990年在Journal of Molecular Biology上发表。

在本发明的上下文中，本文所述的蛋白的序列同源性优选使用BLASTp测定。

在本发明的上下文中，本文所述的蛋白的序列同源性更优选基于使用BLASTp产生的最长局部比对来测定。

在本发明的上下文中，个体，特别是人类个体优选也称为患者。

如本文所使用，关于数量、量、剂量、小时、时间、定时、持续时间等的术语“约”优选理解为是指关于所述数量、量、剂量、小时、时间、定时、持续时间等的“大约”。更优选地，“约”是指关于数量、量、剂量、小时、时间、定时、持续时间的给定具体值的+/- 10％，更优选+/- 5％。

如果没有另外说明，以“mg”诸如500mg、1000mg等给出的施用于个体、人类个体或患者的量优选地是指“平坦”施用的各自量，即作为不针对相应个体、人类个体或患者的体重和/或体表调整的固定剂量。

如果没有明确指示，如本文所使用的例如关于化合物、试剂、癌症共治疗剂、癌症化疗剂等的数量的术语“一种或多种”优选是指“一种或多于一种”，因此优选包括“两种或更多种”（或“两种或多于两种”）、 “三种或更多种”（或“三种或多于三种”）和/或“四种或更多种”（或“四种或多于四种”）。因此，如本文所使用的术语“一种或多种”优选包括数字1、2、3、4、5、6和/或更高数字。关于试剂、癌症共治疗剂、癌症化疗剂的数量，其特别优选包括数字1、2、3、4和/或5，甚至更优选数字1、2、3和/或4，特别是数字1、2和/或3。

优选地，本发明的特别优选的主题涉及方面、主题、用途、方法和/或实施方案，其中在一个主题中组合本文所述的方面、主题、用途、方法和/或实施方案中的两个或更多个的一个或多个特征。

给出以下实施例以帮助本领域技术人员通过举例的方式更好地理解本发明。这些实施例不旨在限制由权利要求书赋予的保护范围。对于在实施例中定义的化合物和用途举例的特征、性质和优点可以优选归属于在实施例中没有具体描述和/或定义、但属于权利要求书所定义范围内的其它化合物和用途。

下面借助于实施例更详细地解释本发明。本发明可以在整个要求保护的范围内进行，并且不限于本文给出的实施例。

实施例部分

实施例1

POSEIDON临床研究

POSEIDON，一项开放标签、随机、对照，比较、多中心I/II期研究，其在一线奥沙利铂治疗失败的转移性CRC（mCRC）患者中检查了abituzumab与护理标准（SoC：西妥昔单抗加伊立替康）的组合的，显示出非常有趣的结果。

b) 如a）所述的SoC加abituzumab 500 mg，或

c) 如a）所述的SoC加abituzumab 1000 mg。

药代动力学分析

•药代动力学分析亚组中每组包括相等数量的患者。

•在治疗的第1、3、4、5、6和7周期的不同时间点安排血液取样用于药代动力学评估。

•根据标准的非房室方法使用程序KINETICATM v4.1.1 (Innaphase)计算药代动力学参数。

免疫原性

•在第1、3、5和6周期于给药前，以及在治疗结束时的随访和安全性随访中，安排用于免疫原性的血液取样。

•使用经验证的ELISA方法集中评价针对abituzumab的抗体的产生。

生物标记物分析

•收集存档的肿瘤块或穿刺活检材料以探索整联蛋白及其配体以及与血管生成和基础疾病相关的蛋白的肿瘤表达及其与临床结果的潜在关系。

—样品的可用性必须在患者筛选时确认

—使用免疫组织化学进行分析。

•在治疗前安排血液取样用于血浆蛋白分析。

•对周期1中的治疗前从197名患者获取的样品进行血浆蛋白分析（基于高度蛋白特异性适体[SomaLogic系统]）。

—同时测定的1,129个血浆蛋白水平的初始集合在数据水平上限于888种蛋白，以避免由于血浆制备期间的细胞裂解或血小板活化引起的潜在偏差。

—使用不同的归一化程序、数据集和生物标记物二分化阈值进行九个全局生物标记物搜索分析，其目的是过滤生物标记物；标准包括数据稳健性和具体生物学注释的独立性。搜索过程包括一组标准，其确保所鉴定的蛋白对于具有低或高水平的患者与结果（这里是示例性放射性PFS）显著（p <0.05）相关。这些检验尤其包括根据中位数阈值的生物标记物低和生物标记物高的组中的Abituzumab治疗的/未治疗的患者的存活（这里为PFS）的差异的对数轶检验，基于Cox回归模型的对连续标记物水平和治疗之间的结果（这里为PFS ）的相互影响的检验。

—该过程鉴定了8种生物标记物活性血浆蛋白。

结果

生物标记物分析

分析过程显示，在ITT人群中::

—任一剂量的abituzumab都不显著改善中值PFS或RR

—观察到改善OS的趋势（abituzumab 500 mg：15.0 [95% CI 10.9–19.2]个月，HR0.83 [0.54–1.28]相比SOC；abituzumab 1,000 mg 14.4 [9.8–19.3]个月，HR 0.80[0.521.25]相比SOC；相比SOC的11.6 [9.8-15.7]个月），表明具有临床活性。

—abituzumab与SoC的组合的总体安全性概况是可接受的

—在SOC组(n=65)中，高αvβ6表达（高于所研究群体[n=197]的中值组织评分[中值=70]）对于OS是负预后的；它还预测用abituzumab治疗的患者中改善的OS ((abituzumab500 mg：15.0 [95% CI 10.5–23.2]个月，HR 0.55 [0.30–1.00]相比SOC；abituzumab 1,000 mg：未达到[9.7个月 – 未达到]，HR 0.41 [0.21–0.81]；vs SOC:10.2 [5.8–13.1]个月)和RR (30.6% [16.3–48.1%]相比32.3% 16.7– 51.4%]相比16.1% [5.5–33.7%])。

—探索性生物标记物分析包括通过免疫组织化学和血浆蛋白分析的相关标记物的肿瘤表达的分析。

— 对原发性肿瘤组织进行整联蛋白αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8和泛-αv的预先计划的基于免疫组织化学的表达分析

—获得招募的216名患者中的197名的数据。

—对治疗前患者筛选期间取得的样品进行血浆蛋白分析（基于高度蛋白特异性适体[SomaLogic系统]）。

—将数据限制至不受CL/PA影响的1129种蛋白中的888种之后，使用不同的归一化数据集和不同的生物标记物二分化阈值进行9个全局生物标记物搜索分析

—该过程鉴定了作为生物标记物有活性的血浆中的8种特定蛋白。

血浆蛋白分析

—对于192个肿瘤（122个用abituzumab处理；70个用单独的SoC处理），可得完全SomaLogic数据（888个基因）的预处理样品。

—每种鉴定的生物标记物活性血浆蛋白的血浆水平均预后存活，并预测采用abituzumab相比于单独的SoC的存活增加（对于通过CCR18而与CRC预后相关的CCL23的代表性曲线，参见图1和2）。

因此，治疗前血浆蛋白水平的分析鉴定了预测OS和/或PFS的8种生物标记物蛋白，其中大多数也是SOC下的预后标记物。这些包括CCL23（CCR1的配体），其似乎在转移性肿瘤生长中有作用，并且与不良预后相关。

所有鉴定的8种生物标记物活性血浆蛋白在此列出：

。

记录了鉴定的血浆蛋白根据高于或低于中值的水平而作为预测或预后的活性的详细结果示于表1、表2和/或图1至18中。

实施例2

蛋白质组亲和力测定方法

蛋白质组亲和测定的所有步骤均在室温下进行，除非另有说明。

样品解冻和铺板。

在-80℃下保存的100％血清或EDTA-血浆的等分试样通过在25℃水浴中温育10分钟来解冻。解冻后，在混合期间和样品稀释之前将样品储存在冰上。通过轻柔涡旋（VortexGenie, Scientific Industries上，设置＃4）8秒来混合样品。通过在4℃下将16μL解冻的样品转移到每孔含有64 μL适当的样品稀释液的96孔板(Hybaid Omnitube 0.3 mL,ThermoFisher Scientific)中来制备20％样品溶液。用于血清的样品稀释液为含有0.6 mMMgCl₂、2 mM EGTA、2 μM Z-Block_2、0.05% Tween的0.8x SB17，用于EDTA-血浆的样品稀释液为含有0.8 mM MgCl₂、2mM EGTA、2 μM Z-Block_2、0.05% Tween的0.8x SB18。将该板保存在冰上，直到开始下一样品稀释步骤。

10％、1％和0.03％ SOMAmer溶液的制备。SOMAmers分组为三个独特的混合物。通过用每种SOMAmer测定血清或血浆的稀释系列并鉴定给出信号的最大线性范围的样品稀释度来经验地确定SOMAmer在混合物中的放置。SOMAmer的分离和与样品的不同稀释液（10％、1％或0.03％）混合允许测定跨越蛋白浓度的10⁷-倍范围。由于这两种培养基的蛋白组成的差异，预期血浆和血清之间的定制SOMAmer混合物的组成略有不同。制备用于10％、1％和0.03％血清和血浆的定制储液SOMAmer溶液，并以8x浓度储存在SB17T中。对于每次测定运行，将三种8x SOMAmer溶液分别1:4稀释到SB17T中以达到2x浓度。将每种稀释的SOMAmer主混合物加热至95℃ 5分钟，然后37℃ 15分钟。将55μL每种2xSOMAmer混合物手动移液到96孔板中，得到具有10％、1％或0.03％ SOMAmer混合物的三个板。与样品混合后，血清的最终个体SOMAmer浓度范围为0.25-4nM，血浆的最终个体SOMAmer浓度范围为0.5nM。

平衡。通过使用Beckman Coulter Biomek Fx^P (Beckman Coulter)将20％样品1:10稀释到SB17T中来制备2％样品板。通过将2％样品板1:31稀释到SB17T中来制备0.06％样品板。然后通过将55μL样品加入55μL适当的2x SOMAmer混合物中，将三份样品稀释液转移到它们各自的SOMAmer溶液中。用箔密封物(Microseal ‘F’ Foil, Bio-Rad)密封板，并在37℃下温育3.5小时。

Catch-1微珠板的制备。将133.3μL SB17T中的7.5％链霉抗生物素蛋白-琼脂糖微珠浆液加入三个预洗涤的0.45μm滤板的每个孔中。每孔的微珠用200μl SB17T洗涤一次，使用真空过滤以除去洗涤液，然后重悬于200μl SB17T中。

Catch-1微珠捕获。除非另有说明，所有后续步骤均由Beckman Coulter BiomekFx^P机器人进行。3.5小时平衡后，将100μL的10％、1％和0.03％平衡结合反应转移到它们各自的Catch-1链霉抗生物素蛋白琼脂糖滤板上，并振荡温育10分钟。通过真空过滤除去未结合的溶液。每组Catch-1微珠用190μL SB17T中的100μM生物素洗涤，然后用190mL SB17T洗涤，使用真空过滤以除去洗涤液。

将190 μL SB17T加入Catch-1板中的每个孔中并在25℃下振荡温育10分钟。通过真空过滤除去洗涤液，并使用甲板上印迹站(on-deck blot station)将滤板的底部印迹以除去液滴。

蛋白的生物素化。将DMSO中的100 mM NHS-PEO4-生物素的等分试样在37℃下解冻6分钟，并用pH 7.25的SB17T稀释至1mM。将100μL的NHSPEO4-生物素加入每个Catch-1滤板的每个孔中，并振荡温育5分钟。通过将150μL SB17T中的20 mM甘氨酸加入含有NHS-PEO4-生物素的Catch-1板中来猝灭每个生物素化反应。将板振荡温育1分钟，真空过滤，并向板中的每个孔中加入190μL 20mM甘氨酸SB17T。将板温育一分钟，摇动，然后通过真空过滤除去。将190μL SB17T加入每个孔中并通过真空过滤除去。随后将Catch-1板的孔通过加入190 μLSB17T洗涤三次，在振荡温育1分钟，随后真空过滤。在最后一次洗涤后，将板在1 mL深孔板上以1000 rpm离心1分钟，以在洗脱之前除去外来体积。离心在甲板(deck)外进行。

动力学攻击和光-裂解。将85μL SB17T中的10mM硫酸葡聚糖加入滤板的每个孔中。将滤板置于BlackRay光源下的Thermal Shaker (Eppendorf)上，并振荡照射10分钟。通过每次以1000rpm离心1分钟，将光裂解溶液从每个Catch-1板依次洗脱到共同的深孔板中。

Catch-2微珠捕获。在整体中，将MyOne-链霉抗生物素蛋白C1微珠用等体积的20mMNaOH洗涤两次，每次5分钟，并用等体积的SB17T洗涤三次。将微珠重悬浮于SB17T中至10mg/mL的浓度。重悬浮后，将50μL该溶液手动移液到96孔板的每个孔中，并在4℃下储存，直至Catch-2。在Catch-2期间，通过磁性分离除去洗涤上清液。将所有光裂解的洗脱液移液到MyOne磁珠上，并在25℃下振荡温育5分钟。通过磁性分离从MyOne微珠去除上清液，并将75μL SB17T转移到每个孔中。将板在37℃下振荡混合1分钟，然后将75 μL 60％甘油（在SB17T中）在37℃下转移到每个孔中。将板在37℃下再振荡混合一分钟。通过磁性分离除去洗涤液。这些洗涤重复两次。在从MyOne珠中除去第三甘油洗涤液后，向每个孔中加入150 μLSB17T，并将板在37℃下振荡温育1分钟，然后通过磁性分离除去。在磁性分离之前，使用150μL SB19T温育1分钟来最后一次洗涤MyOne微珠。

Catch-2微珠洗脱和中和。

通过将每个孔的微珠与105μL 100 mM CAPSO pH 10、1 M NaCl、0.05% Tween振荡温育5分钟，从MyOne微珠洗脱SOMAmer。在磁性分离期间，将90μL每种洗脱物转移到含有10μL of 500 mM HCl、500 mM HEPES、0.05% Tween-20、pH 7.5的新96孔板中。

杂交。将20μL每种中和的Catch-2洗脱液转移到新的96孔板，并将5μL含有杂交对照(10 Cy3 SOMAmers)的10x掺料的10x Agilent Block (Oligo aCGH / ChIP-on-chip杂交试剂盒，Large Volume，Agilent Technologies 5188-5380)加入每个孔中。从机器人取出板后，将25 μL 2x Agilent杂交缓冲液(Oligo aCGH/ChIP-on-chip HybridizationKit, Agilent Technologies)手动移液到含有中和的样品和封闭缓冲液的板的每个孔中。将40μL的该溶液手动移液到杂交衬垫载玻片(Hybridization Gasket Slide – 8个微阵列/载玻片格式，Agilent Technologies)的每个“孔”中。根据制造商的方案将含有具有20xdT接头的与每个SOMAmer的40个核苷酸选择区域互补的每个阵列10个探针的定制Agilent微阵列载玻片置于衬垫载玻片上。将每个组件(Hybridization Chamber Kit - SureHybenabled, Agilent Technologies)紧紧夹住，并装载到杂交烘箱中，在60℃下以20 rpm旋转19小时。

杂交后洗涤。将大约400 mL洗涤缓冲液1(Oligo aCGH/ChIP-on-chip洗涤缓冲液1, Agilent Technologies)置于两个单独的玻璃染色皿的每一个中。将十二个载玻片/衬垫组件中的六个依次拆分成含有洗涤缓冲液1的第一染色皿。

一旦拆分，将载玻片快速转移到含有洗涤缓冲液1的第二染色皿中的载玻片架中。将载玻片在洗涤缓冲液1中温育5分钟，同时通过磁力搅拌棒混合。然后将载玻片架转移到37℃洗涤缓冲液2 (Oligo aCGH/ChIP-onchip洗涤缓冲液2，Agilent Technologies)中，并使之在搅拌下温育5分钟。将载玻片架转移到含有乙腈的第四染色皿中，并在搅拌下温育5分钟。

微阵列成像。微阵列载玻片用微阵列扫描仪(Agilent G2565CA微阵列扫描仪系统，Agilent Technologies)在Cy3通道中以5μm分辨率在100％PMT设置和在0.05下激活的XRD选项下成像。使用具有GE1_105_Dec08方案的Agilent特征提取软件版本10.5.1.1处理所得tiff图像。

Claims

1.一种治疗个体中的结肠直肠癌（CRC）和/或其转移的方法，其中所述个体的特征在于

和/或

所述方法包括向所述个体施用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括Abituzumab和/或Intetumumab。

3.根据权利要求1和/或2所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂是Abituzumab和/或Intetumumab。

4.根据权利要求1、2和/或3所述的方法，其中所述个体的至少一种体液中的所述蛋白的水平如下

a）如果所述血浆中的相应蛋白水平比所述相应蛋白所测定的中值阈值高至少2％、更优选高至少5％、甚至更优选高至少10％、并且尤其高至少25％，则所述水平被分类为高，

和/或

b）如果所述血浆中的相应蛋白水平比所述相应蛋白的所述中值阈值低至少2％、更优选低至少5％、甚至更优选低至少10％、并且尤其低至少25％，则所述水平被分类为低。

5.根据权利要求1、2、3和/或4所述的方法，其中在具有结肠直肠癌和/或其转移的个体群体中测定所述中值阈值。

6.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述个体的特征在于蛋白STX1A(UniProt ID:Q16623)和/或与所述蛋白具有至少80％、更优选至少90％、甚至更优选95％、并且特别是至少99％的序列同源性的蛋白的高水平。

7.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述个体的特征在于与根据权利要求1所述的一种或多种蛋白具有至少80％、更优选至少90％、甚至更优选95％、并且特别是至少99％的序列同源性的一种或多种蛋白的各自水平。

8.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述体液选自血浆、血清和全血。

9.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述蛋白中的一种或多种的所述高水平和/或低水平在施用所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂之前存在和/或测定。

10.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述蛋白中的一种或多种的所述高水平和/或低水平在施用所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂期间或之后存在和/或测定。

11.一种治疗个体中的实体癌和/或其转移的方法，其中所述个体的特征在于

和/或

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括或为Abituzumab和/或Intetumumab。

13.根据权利要求11和/或12所述的方法，其中所述个体的至少一种体液中的所述蛋白的水平如下

和/或

14.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中相应蛋白的所述阈值或中值阈值从作为患有所述实体癌、优选所述结肠直肠癌（CRC）和/其转移的患病个体群体的一部分的多名个体的体液测定。

15.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂以100 mg至3000 mg/月的量施用于所述个体。

16.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括或为Abituzumab，并且其中Abituzumab每周一次、每两周一次或每四周一次以500至2000 mg的量施用于所述个体。

17.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括或为Abituzumab，并且其中Abituzumab以约500mg/周、约750mg/周、约1000毫克/周或约1500mg/周，优选每周一次、每两周一次或每四周一次的量施用于所述个体。

18.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂与一种或多种化疗剂组合施用，所述化疗剂选自西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、长春瑞滨、卡培他滨、亚叶酸、奥沙利铂、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、贝伐单抗、阿柏西普和瑞格非尼。

19.根据前述权利要求中一项或多项所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂与一种或多种化疗剂组合或额外组合施用，所述化疗剂选自

和/或

20.鉴定个体中的肿瘤可能受益于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗的方法，所述方法包括

a）测定所述个体的至少一种体液中一种或多种蛋白的水平，所述一种或多种蛋白选自TPO (UniProt ID:P07202)、CCL23.1 (UniProt ID:P55773)、IGHD__IGK._IGL.(UniProtID:P01880)、STX1A (UniProt ID:Q16623)、TK1 (UniProt ID:P04183)、IL17A (UniProtID:Q16552)、PGF (UniProt ID:P49763)和/或TGM3 (UniProt ID:Q08188)，其中

a) 一种或多种选自以下的蛋白的高水平：

和/或

b）蛋白TGM3(UniProt ID:Q08188)的低水平；

将肿瘤鉴定为可能受益于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗。

21.鉴定个体中的肿瘤可能受益于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗的方法，所述方法包括

测定所述个体的一种或多种体液中的蛋白STX1A (UniProt ID:Q16623)和/或与STX1A具有至少80％、更优选至少90％、甚至更优选95％、并且特别是至少99％的序列同源性的蛋白的水平，其中其高水平将肿瘤鉴定为可能受益于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗。

22.根据前述权利要求中一项或多项、并且尤其是根据权利要求19和/或20所述的方法，其中所述一种或多种体液中的蛋白的水平如下

a）如果所述一种或多种体液中的相应蛋白水平比所述相应蛋白所测定的中值阈值高至少2％、更优选高至少5％、甚至更优选高至少10％、并且尤其高至少25％，则所述水平被分类为高，

和/或

b）如果所述血液一种或多种体液中的相应蛋白水平比所述相应蛋白的所述中值阈值低至少2％、更优选低至少5％、甚至更优选低至少10％、并且尤其低至少25％，则所述水平被分类为低。

23.根据前述权利要求中一项或多项、并且尤其是根据权利要求20、21和/或22所述的方法，其中所述一种或多种体液包括血浆或由血浆组成。

24.根据前述权利要求中一项或多项、并且尤其是根据权利要求20、21、22和/或23所述的方法，其中所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括Abituzumab或为Abituzumab。

25.一种鉴定响应于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗的个体的方法，其包括：

a) 一种或多种选自以下的蛋白的高水平：

和/或

b）蛋白TGM3(UniProt ID:Q08188)的低水平；

鉴定响应于用至少一种泛αv整联蛋白抑制剂治疗的个体。

26.泛αv整联蛋白抑制剂，其用于治疗个体中的实体瘤和/或其转移，其中所述实体瘤和/或其转移的特征在于

和/或

。

27.泛αv整联蛋白抑制剂，其用于治疗个体中的实体瘤和/或其转移，其中所述实体瘤和/或其转移的特征在于

蛋白STX1A (UniProt ID:Q16623)和/或与所述蛋白具有至少97％、更优选至少99％、并且特别是至少99.9％的序列同源性的蛋白的高水平。

28.根据权利要求26和/或27所述的泛αv整联蛋白抑制剂，其中

a）在具有实体瘤和/或其转移的个体群体中确定所述中值阈值，

b）所述至少一种泛αv整联蛋白抑制剂包括Abituzumab和/或CNTO95，

c）所述个体是人类个体，

和/或

d）所述实体瘤和/或其转移选自结肠直肠癌和/或其转移。