ES2828504T3 - Compuestos farmacéuticos - Google Patents

Compuestos farmacéuticos Download PDF

Info

Publication number
ES2828504T3
ES2828504T3 ES17790813T ES17790813T ES2828504T3 ES 2828504 T3 ES2828504 T3 ES 2828504T3 ES 17790813 T ES17790813 T ES 17790813T ES 17790813 T ES17790813 T ES 17790813T ES 2828504 T3 ES2828504 T3 ES 2828504T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
benzo
pyrrolidin
dimethylisoxazol
imidazol
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17790813T
Other languages
English (en)
Inventor
Neil Anthony Pegg
Stuart Thomas Onions
David Michel Adrien Taddei
Jonathan Shannon
Silvia Paoletta
Richard James Brown
Don Smyth
Gareth Harbottle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CellCentric Ltd
Original Assignee
CellCentric Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CellCentric Ltd filed Critical CellCentric Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2828504T3 publication Critical patent/ES2828504T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que es un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde: R0 y R, que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con OH, - OC(O)R' u OR' en donde R' es alquilo C1-C6 sin sustituir; W es N o CH; R1 es un grupo que está sin sustituir o sustituido y se selecciona entre heterociclilo de 4 a 6 miembros ligado a C; cicloalquilo C3-C6; alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con arilo C6-C10, heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C3-C6, OH, -OC(O)R' u OR' en donde R' es como se ha definido anteriormente; y un grupo espiro de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; n es 0 o 1; R2 es un grupo seleccionado entre arilo C6-C10, heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquenilo C5-C6, en donde el grupo está sin sustituir o sustituido y en donde arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos farmacéuticos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de nuevos arilimidazolil isoxazoles y a su uso como moduladores de la actividad de p300 y/o CBP.
Antecedentes de la invención
Las modificaciones genéticas y epigenéticas son críticas para todas las etapas de la progresión de la enfermedad del cáncer y se ha demostrado que el silenciamiento epigenético es importante en la mala regulación de los genes involucrados en todas las características del cáncer (Jones, P.A. y Baylin, S.B. (2007) "The epigenomics of cancer", Cell, Vol. 128, págs. 683-692). Las modificaciones epigenéticas subyacentes que median la regulación incluyen la metilación del ADN y la modificación de histonas postraduccionales. Esta última incluye metilación, acetilación y ubiquitinación. Los agentes desmetilantes del ADN y los inhibidores de la histona deacetilasa han mostrado actividad antitumoral y se han aprobado varios agentes para su uso en el tratamiento de neoplasias hematológicas. Las enzimas que median la modificación de histonas, incluyendo las histona acetiltransferasas (HAT) que acetilan la histona y las proteínas distintas de histona, representan una ola de dianas de segunda generación para la intervención de fármacos de molécula pequeña.
El cáncer de próstata es una de las neoplasias malignas más comunes y la segunda causa principal de mortalidad entre los hombres. El tratamiento para la enfermedad clínicamente localizada es típicamente cirugía o terapia de radiación. Para pacientes con reaparición sistémicamente después del tratamiento definitivo, o que presentan enfermedad loco-regional o metastásica, el control de la enfermedad a largo plazo es el objeto primario. Típicamente, esto implica una serie de terapias hormonales que suprimen la señalización del receptor de andrógenos (AR), ya que los cánceres de próstata son exquisitamente dependientes de la función del AR para la supervivencia y la progresión. Aunque las terapias dirigidas a AR inhiben el crecimiento tumoral, la enfermedad raramente se elimina y la resistencia a la terapia se adquiere a través de la función restaurada del AR. La progresión a este cáncer de próstata "resistente a castración" (CRPc , por sus siglas en inglés) representa el fenotipo letal de la enfermedad. Se estima que entre el 50-60 % de los pacientes que desarrollan enfermedad metastásica tienen CRPC. Recientemente, se han aprobado varios agentes terapéuticos nuevos para el tratamiento de CRPC. Estos, sin embargo, proporcionan efectividad clínica limitada y solo sirven para prolongar la progresión. Son por lo tanto necesarios agentes novedosos y tolerables para realizar beneficios adicionales el tratamiento de CRPC.
Múltiples mecanismos celulares dan lugar a la progresión de CRPC. En todos los casos, la adquisición del fenotipo CRPC se media a través de la reactivación de la ruta del AR. La acetiltransferasa p300 regula directamente los niveles de AR y la actividad de señalización del AR en las células de cáncer de próstata (Zhong et al., 'p300 acetyltransferase regulates androgen-receptor degradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis,' Cancer Res., Vol. 74, págs.
1870-1880, 2014). La modulación terapéutica de la actividad de p300 se dirigiría por lo tanto a todos los mecanismos adaptativos conocidos que dan lugar al desarrollo de CRPC. Las terapias aprobadas y aquellas en los estudios clínicos se dirigen principalmente solo a uno u otro de estos mecanismos celulares. La modulación terapéutica de la actividad de p300 proporciona directamente una oportunidad de modular más ampliamente la actividad del AR en CRPC que las estrategias terapéuticas actuales y otras experimentales. Además, se ha demostrado que los mecanismos de resistencia a agentes recientemente aprobados son dependientes del AR (Cai, C. et al., (2011) 'Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulated by treatment with Cyp17A1 inhibitors,' Cancer Res., Vol. 71, págs. 6503-6513). La modulación de p300 por lo tanto debería inhibir la resistencia a las terapias actuales y potencialmente proporcionar efectividad mejorada y sostenida y utilidad clínica mayor.
En común con p300, la proteína de unión a CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMP cíclico) (CBP) es una acetiltransferasa que actúa como un co-activador transcripcional en células humanas. Tanto CBP como p300 poseen un bromodominio (BRD) único y un dominio de lisina acetiltransferasa (KAT), que están implicados en la modificación post-traduccional y el reclutamiento de histonas y de proteínas distintas de histona. Hay alta similitud de secuencia entre CBP y p300 en los dominios funcionales conservados (véase Duncan A. Hay et al, JACS 2014, 135, 9308-9319). La modulación de la actividad CBP por lo tanto proporciona una ruta prometedora para el tratamiento de determinados cánceres. Por consiguiente, los compuestos que pueden modular, por ejemplo, inhibir, la actividad de p300 y/o CBP son de interés en la terapia para el cáncer.
Los tumores que albergan mutaciones de pérdida de función en CBP se vuelven adictos a p300 y son únicamente sensibles a la inhibición de p300 (véase Ogiwara et al. 2016 Cancer Discovery. 6; 430-445). A la inversa, los tumores con mutaciones en p300 son únicamente sensibles a la inhibición de CBP. El análisis genético revela que hasta el 15 % de tumores pulmonares de células no microcíticas y de células microcíticas tienen estas mutaciones de pérdida de función. También se encuentran mutaciones similares en hasta el 25 % de cánceres de vejiga. Por consiguiente, los compuestos que pueden modular, por ejemplo, inhibir, la actividad de p300 y/o CBP son de interés en la terapia para el cáncer para tumores con estos cambios moleculares.
Adicionalmente, CBP/p300 regula la expresión de proteínas de punto de control inmunitario del tumor tales como CTLA4/PD-L1 (véase Casey et al., Science. 352; p227-231, 2016) y juega un papel importante en la diferenciación y la función de células T reguladoras que están implicadas en la evasión inmunitaria por los tumores. Por consiguiente, los compuestos que pueden modular, por ejemplo, inhibir, la actividad de p300 y/o CBP son de interés para la terapia para el cáncer en combinación con agentes que se dirigen al sistema onco-inmunitario.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que una serie de compuestos novedosos tienen actividad en la modulación de la actividad de p300 y/o CBP. Por lo tanto, los compuestos tienen una utilidad potencial en el tratamiento del cáncer, particularmente cáncer de próstata.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R0 y R, que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con OH, -OC(O)R' u OR' en donde R' es alquilo C1-C6 sin sustituir;
W es N o CH;
R1 es un grupo que está sin sustituir o sustituido y se selecciona entre heterociclilo de 4 a 6 miembros ligado a C; cicloalquilo C3-C6 ; alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C3-C6 , OH, - OC(O)R' u OR' en donde R' es como se ha definido anteriormente; y un grupo espiro de la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0002
Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-;
n es 0 o 1;
R2 es un grupo seleccionado entre arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquenilo C5-C6 , en donde el grupo está sin sustituir o sustituido y en donde arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales, por ejemplo como se menciona más adelante.
En un aspecto más, la invención proporciona un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un modulador de la actividad de p300 y/o CBP.
Descripción detallada de la invención
El término "sustituido" incluye la disposición implícita de que la sustitución se realiza de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución da como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimenta una transformación espontánea, como una ciclación por transposición, o eliminación). En ciertas realizaciones, un solo átomo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En ciertas realizaciones, un grupo que está sustituido puede estar sustituido con un grupo sustituyente o puede estar sustituido de forma múltiple en múltiples átomos de carbono. Cuando cualquier grupo definido en el presente documento está sustituido, típicamente está sustituido con R10 como se define a continuación. El grupo puede estar, por ejemplo, mono-, di- o tri-sustituido con un grupo R10 como se define a continuación.
En algunos de los arilimidazolil isoxazoles de fórmula (I), dependiendo de la naturaleza del sustituyente, puede haber átomos de carbono quirales y, por lo tanto, compuestos pueden existir en forma de estereoisómeros. La invención se extiende a todos los isómeros ópticos tales como formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse o resolverse unas de las otras por métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoselectiva o esteroespecífica convencional.
Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas tautoméricas y debe entenderse que la invención incluye todas estas formas tautoméricas.
Se entiende que ciertos compuestos de la invención contienen grupos tanto ácidos como básicos y, por lo tanto, pueden existir como iones híbridos a ciertos valores de pH.
También debe entenderse que cualquier átomo presente en un compuesto de la invención puede estar presente en cualquier forma isotópica disponible de forma natural. Por ejemplo, un átomo de carbono puede ser 12C o 13C. Un átomo de hidrógeno puede ser 1H o 2H (deuterio).
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren al tratamiento terapéutico y a medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, como el desarrollo o proliferación del cáncer. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la afección o trastorno así como aquellos propensos a tener la afección o trastorno o aquellos en los que se quiera prevenir la afección o trastorno.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o la composición ha de ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás ingredientes que comprende una formulación y/o con el paciente que se trate con la misma.
Un grupo o resto alquilo C1-6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-6 es típicamente un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquilo C1-2. Los ejemplos de grupos y restos alquilo C1-6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ibutilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo (es decir, 3-metilbut-1-ilo), t-pentilo (es decir, 2-metilbut-2-ilo), neopentilo (es decir, 2,2-dimetilpropan-1-ilo), n-hexilo, i-hexilo (es decir, 4-metilpentan-1-ilo), t-hexilo (es decir, 3-metilpentan-3-ilo) y neopentilo (es decir, 3,3-dimetilbutan-1-ilo). Típicamente, un grupo C1-6 es metilo (Me). Para disipar cualquier duda, cuando están presentes dos restos alquilo en un grupo, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Un grupo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido, típicamente con uno o más grupos R10 como se define a continuación. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R10 como se define a continuación.
Un grupo o resto alquileno C1-6 es un grupo o resto hidrocarburo alifático, divalente, saturado, lineal o ramificado, sin sustituir o sustituido, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Típicamente, es un grupo o resto alquileno C1-3. Los ejemplos incluyen grupos y restos metileno, etileno, n-propileno e i-propileno. Más típicamente, es metileno o etileno. Cuando el grupo alquileno está sustituido, típicamente está sustituido con un grupo R10 como se define a continuación.
Un grupo o resto cicloalquilo C3-6 es un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Por lo tanto, es un anillo carbocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros, que contiene únicamente enlaces saturados. Los ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización, un grupo cicloalquilo es ciclopropilo.
Un grupo o resto heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros es un grupo heterocíclico, aromático, de 5 a 12 miembros, monovalente, que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, típicamente 1 o 2 átomos de N, y 0, 1 o 2 heteroátomos distintos seleccionados entre O y S. Está enlazado mediante uno de sus átomos de N o átomos de C del anillo y es monocíclico o bicíclico. En una realización, está N-enlazado. En otra realización, está C-enlazado. Puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilo monocíclico que contiene N de 5 a 7 miembros, por ejemplo, un grupo heteroarilo que contiene N de 5 o 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo.
Los ejemplos de un grupo heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros incluyen grupos pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo y pirrolopirimidinilo. Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, típicamente está sustituido con uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3, grupos seleccionados entre alquilo C1-4 sin sustituir y un grupo R10 como se define a continuación. En una realización, un grupo heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros está sin sustituir.
Un grupo heterocíclico C-enlazado de 4 a 6 miembros es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros, monovalente, saturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S. Está enlazado mediante uno de sus átomos de C del anillo. Los ejemplos incluyen oxetano, tietano, azetidina, pirrolidina, piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano y tetrahidrofurano. Un grupo heterocíclico, C-enlazado, de 4 a 6 miembros está sin sustituir o sustituido, típicamente con un grupo R10 como se define a continuación. Puede estar sustituido en un átomo de carbono del anillo o en un átomo de N o S del anillo, según lo permita la valencia del átomo.
Un grupo halógeno o halo es F, Cl, Br o I. Típicamente, es F, Cl o Br, más típicamente F.
Un grupo alcoxi C1-6 es lineal o ramificado. Típicamente, es un grupo alcoxi C1-4, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o ferc-butoxi. Un grupo alcoxi C1-6 está sin sustituir o sustituido, típicamente con uno o más grupos R10 como se define a continuación.
Cuando en la fórmula (I) R1 está sustituido, los sustituyentes son típicamente 1, 2 o 3 grupos, más típicamente 1 o 2 grupos, que son iguales o diferentes y se seleccionan entre -SO2Me, -SO2-ciclopropilo, oxo (=O), alcoxi C1-C6 , OH, hidroxialquilo (C1-C6), halo, -NH2 , OH, CN, -OC(O)R", -C(O)NHR", -NHC(O)R" y -COOR", donde R" es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo. En este contexto, halo es típicamente F o Cl.
El heterociclilo de 4 a 6 miembros es típicamente pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo. Más típicamente, es pirrolidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrotiopiran-4-ilo. Pirrolidinilo y piperidinilo están sustituidos típicamente en el átomo de N del anillo con -SO2Me o alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). Tetrahidropiranilo está sustituido típicamente en un átomo de C del anillo con alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo). Tetrahidrotiopiranilo está disustituido típicamente en el átomo de S del anillo con oxo.
El grupo cicloalquilo C3-C6 es típicamente ciclobutilo, ciclopropilo o ciclohexilo. Cicloalquilo está sustituido típicamente con 1 o 2 grupos seleccionados entre halo, OH y alcoxi C1-C6.
En la definición de R1, alquilo C1-C6 sustituido con heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros es típicamente alquilo C1-C6 , por ejemplo metilo o etilo, sustituido con un heteroarilo que contiene N de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente. Los ejemplos típicos de R1 en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente incluyen las siguientes agrupaciones:
Figure imgf000006_0001
Cada uno de R0 y R en la fórmula (I) es independientemente H o alquilo Ci-6 que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, por ejemplo, R0 es H y R es alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente; R es H y R0 es alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente; cada uno de R0 y R es H; o cada uno de R0 y R es alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente. En cada una de estas variantes, alquilo C1-6 es típicamente metilo o etilo, preferentemente metilo.
El número entero n en la fórmula (I) como se ha definido anteriormente es 0 o 1, típicamente 0.
Y es típicamente -CH2- o -CH2CH2- de tal forma que el anillo que lo contiene es un anillo de 5 o 6 miembros. Cuando Y es -CH2-, el anillo es pirrolidin-2-ona. Cuando Y es -CH2CH2-, el anillo es piperidin-2-ona. Más típicamente, Y es -CH2CH2- y el anillo que lo contiene es el anillo de piperidin-2-ona de 6 miembros.
R2 es típicamente aromático. Por lo tanto, típicamente es un grupo arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C6 en donde el arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros. El grupo arilo C6-C10 es típicamente fenilo o naftilo. Un grupo arilo C6-C10 condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros es típicamente un grupo tetrahidrobenzofuranilo.
Cuando R2 es un grupo arilo C6-C10, por ejemplo fenilo, típicamente está mono-, di- o tri-sustituido. Los sustituyentes son 1, 2 o 3 grupos que son iguales o diferentes y se seleccionan típicamente entre alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , OH, ciano y halo, en donde cada uno de los grupos alquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con halo. Halo en este contexto es típicamente F o Cl.
Cuando el grupo arilo C6-C10 es fenilo, típicamente está sustituido con 1, 2 o 3 grupos, más típicamente 1 o 2 grupos. El 1 o 2 grupos están típicamente en posición meta y/o para en el anillo de fenilo. Los grupos se seleccionan típicamente entre halo, OH, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 y CN.
R10 se selecciona entre alquilo C1-6 sin sustituir, cicloalquilo C3-6, halo, OH, alcoxi C1-6, -C(O)R'", -C(O)2R'", -C(O)NRm2 , oxo (=O), dioxo, -CH2OR''', -S(O)mR'", -NRmC(O)Rm, -S(O)mNRm2 y CF3 , en donde m es 1 o 2 y cada R''' se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6 sin sustituir. Típicamente, R10 se selecciona entre alquilo C1-6 sin sustituir, halo, OH, alcoxi C1-6, -C(O)R'", -C(O)NRm2 , oxo (=O) y dioxo.
En una realización preferida, el arilimidazolil isoxazol de la invención tiene la siguiente fórmula (la):
Figure imgf000006_0002
en donde
R1 es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I);
Y' es -CH2- o -CH2CH2-; y
R2' es un grupo seleccionado entre arilo C6-C10 opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros y heteroarilo C5-C6 , estando el grupo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Las fórmulas estructurales (I) y (la) anteriores incluyen todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo diastereómeros, enantiómeros y mezclas racémicas. Los diastereómeros y enantiómeros pueden obtenerse por estrategias sintéticas estereoselectivas, por ejemplo por síntesis enantiomérica.
La estereoisomería puede ocurrir en compuestos de la presente invención debido a la presencia de un átomo de carbono asimétrico en el anillo de piperidin-2-ona o pirrolidin-2-ona. Por lo tanto, como se representa en la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000007_0001
el centro de carbono Cx es quiral y cada uno de R, R0, W, R1, Y, R2 y n es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I). La quiralidad en Cx significa que un compuesto de la invención puede ser racémico u ópticamente puro. Cuando es ópticamente puro, puede ser el enantiómero R o el enantiómero S, típicamente el enantiómero S.
Figure imgf000007_0002
continuación
Figure imgf000008_0001
continuación
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000014_0001
continuación
Figure imgf000015_0001
continuación
Figure imgf000016_0001
continuación
Figure imgf000017_0001
continuación
Figure imgf000018_0001
continuación
Figure imgf000019_0001
continuación
Figure imgf000020_0001
continuación
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000022_0001
continuación
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
continuación
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0001
continuación
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0001
continuación
Figure imgf000034_0001
continuación
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0001
continuación
Figure imgf000037_0001
continuación
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0001
continuación
dazol-
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
continuación
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0001
continuación
Figure imgf000061_0001
continuación
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0001
continuación
Figure imgf000065_0003
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto de la invención en el que el número entero n = 0 puede prepararse por un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000065_0001
en donde cada uno de R, R0, R1, W e Y es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), con un ácido borónico de fórmula R2-B(OH)2 en donde R2 es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), en presencia de Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en etanol acuoso, El etanol acuoso es típicamente EtOH al 20 - 60 %/agua,
Un compuesto de la invención en el que el número entero n = 0 también puede prepararse por un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000065_0002
en donde cada uno de R, R0, R1, R2, W e Y es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), con ácido acético a 60 - 100 °C o HCl/1,4-dioxano al 20 - 90 %,
Un compuesto de la invención en el que el número entero n es 1 puede prepararse por un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula R2-CH2Br en la que R2 es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), Típicamente, la reacción se realiza añadiendo hexametildisilazano sódico (NaHMDS) en THF a una solución del compuesto de fórmula (II) en DMF, y después añadiendo una solución del compuesto de fórmula R2-CH2Br en DMF,
Los esquemas que se muestran a continuación ilustran estrategias sintéticas, incluyendo las etapas de proceso anteriores, a través de las cuales pueden producirse compuestos de la invención,
Ruta A: Enfoque no convergente para análogos de Y-Lactama
Figure imgf000066_0001
a. Ácido dimetilisoxazolborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/agua - 50-70 %
b. R1-NH2 , TEA, THF, ta o Ri-NH2 HCl, TEA, DMF, 70-90 °C - 60-90 %
c. Na2S2O4, THF/H2O, NH4OH o Fe, AcOH o Fe, NH4C EtOH/-hO, 80 °C - 30-80 %
d. HATU, ácido piroglutámico, TEA, DCM o DMF - 50-90 % (purificado o usado en bruto)
e. AcOH, 60-100 °C - 20-60 %
f. Ácido arilborónico, Na2CO3, Pd(PPh3 )4, EtOH/agua-20-60 %
Ruta B: Enfoque convergente para análogos de Y-Lactama a partir de ácido N-arilpiroglutámico
Figure imgf000066_0002
a. Ácido arilborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4 , EtOH/agua - 20-60 %
b. HATU, ácido hidrocinámico, TEA, DCM o DMF - 50-90 % (purificado o usado en bruto)
c. AcOH, 60-100 °C o HCl/1,4-dioxano - 20-90 %
Ruta C: Enfoque de aminación reductora para análogos de Y-Lactama
Figure imgf000067_0001
a. Ácido dimetilisoxazolborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/agua
b. HATU, ácido piroglutámico, TEA, DCM o DMF
c. Pt, H2 , EtOH
d. Cetona o aldehído, STAB, DCM
e. AcOH, 60-100 °C
f. Ácido arilborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/agua
Ruta D: Enfoque no convergente para análogos de valerolactama
Figure imgf000067_0002
a. Ácido dimetilisoxazolborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/agua - 50-70 %
b. R1-NH2 , TEA, THF, ta o Ri-NH2 HCl, TEA, DMF, 70-90 °C - 60-90 %
c. Na2S2O4, THF/H2O, NH4OH o Fe, AcOH o Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80 °C - 30-80 %
d. HATU, ácido piroglutámico, TEA, DCM o DMF - 50-90 % (purificado o usado en bruto)
e. AcOH, 60-100 °C - 20-60 %
f. Ácido arilborónico, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/agua o piridina
Ruta E: Enfoque no convergente para análogos de azabenzoimidazol
Figure imgf000068_0001
Ruta F: Enfoque convergente para análogos de N-alquil lactama
Figure imgf000068_0002
a. R2-Br, NaHMDS, DMF
En la sección de Ejemplos a continuación se proporciona una clave para las abreviaturas utilizadas en todos los esquemas anteriores.
Un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I) puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, y las sales pueden convertirse en el compuesto libre, por métodos convencionales. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido cítrico y ácido tartárico. En el caso de compuestos que tienen un sustituyente carboxi libre, las sales incluyen las dos sales de adición de ácidos mencionadas anteriormente y sales de sodio, potasio, calcio y amonio. Estas últimas se preparan por tratamiento del benzarilimidazolil isoxazol libre de fórmula (I), o una sal de adición de ácidos del mismo, con la base de metal correspondiente o amoniaco.
Un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se denomina en lo sucesivo en el presente documento como un compuesto de la invención. Se ha descubierto en ensayos biológicos que los compuestos de la invención se unen a la histona acetiltransferasa (HAT), p300 y a CBP, como se describe en el Ejemplo 199 más adelante.
La proteína de unión a CREB (CBP) y su parálogo, p300, son dos proteínas del cofactor de histona acetil transferasa estrechamente relacionadas que están implicadas en una amplia diversidad de procesos de cáncer, incluyendo proliferación celular, apoptosis, regulación del ciclo celular y respuesta al daño en el ADN. CBP/p300 funciona principalmente como un cofactor de transcripción para varias oncoproteínas incluyendo Jun, Fos y E2F. Además, actúa como una histona acetiltransferasa y también puede acetilar múltiples proteínas distintas de histonas tales como p53, p73 y Rb. Se ha informado que CBP/p300 actúa como un supresor de tumores o como una oncoproteína dependiente de la naturaleza del cáncer. Múltiples estudios han demostrado que la expresión de p300 se correlaciona con la progresión de la enfermedad y la disminución de la supervivencia.
CBP y p300 está regulado positivamente en la progresión del cáncer de próstata humano y se ha demostrado que es un coactivador del AR (Debes, J.D., et al., (2003) 'p300 in prostate cancer proliferation and progression,' Cancer Res., Vol. 63, págs. 7638-7640; y Linja, M.J. et al., (2004) 'Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer,' Clin. Cancer Res., Vol. 10, págs. 1032-1040).
Se ha demostrado recientemente que p300 regula directamente la degradación de la proteína AR (Zhong et al., 2014). Se demostró que la acetilación del AR mediada por p300 inhibe la ubiquitinación de AR y la degradación del proteasoma AR (Zhong et al., 2014, citado anteriormente). La inhibición directa de la actividad p300 por lo tanto promovería la degradación del AR.
Dada la alta heterogeneidad molecular del cáncer de próstata, la identificación de biomarcadores apropiados es crítica para el posicionamiento eficaz y la evaluación de terapias de moléculas pequeñas marcadas como diana. Se propone que los marcadores del desarrollo del fenotipo CRPC a través de la resurgencia del AR se usen para la estratificación del paciente para la evaluación de moduladores de p300. Esto incluye PSA y recuentos de células circulantes del tumor (CTC) y la aparición de AR y variantes de corte y empalme de AR en CTC.
En términos de biomarcadores para permitir la monitorización de la modulación de la actividad p300, las lecturas directas incluyen; determinación de los niveles de AR y variantes de corte y empalme de AR; modulación de la actividad de AR evaluando los niveles de los genes responsables de AR incluyendo TMPRSS2 y KLK3. Otros marcadores sustitutos de la actividad funcional del AR incluyen p21, c-Myc y p53. Dado que múltiples agentes terapéuticos que modulan la actividad del AR están aprobados para su uso en CRPC, los biomarcadores para evaluar los efectos de marcar p300 como diana y la posterior modulación de AR ya están ampliamente disponibles y se usan en ajustes clínicos.
Se ha demostrado que diversos tipos de cáncer expresan AR. Además del cáncer de próstata, estos incluyen cáncer de mama y de vejiga. Se esperaría que la modulación de la actividad p300 tuviera utilidad terapéutica en el tratamiento de tales cánceres y otras indicaciones en las que se expresa AR. Además, es factible que p300 regule los niveles de otros receptores de hormonas nucleares, expandiendo de esta manera la utilidad clínica de agentes dirigidos a p300.
Una publicación reciente (Ogiwara et al. (2016) Cancer Discovery. 6; 430-445) ha demostrado que los tumores que albergan mutaciones de pérdida de función en CBP son únicamente sensibles a la inhibición de p300. A la inversa los tumores con mutaciones de p300 son únicamente sensibles a la inhibición de CBP. En cáncer de pulmón, el análisis genético revela que hasta el 15 % de tanto tumores de células no microcíticas como de células microcíticas tienen estas mutaciones de pérdida de función. Las mutaciones similares también se encuentran en hasta el 25 % de cánceres de vejiga, así como en varias neoplasias malignas hematológicas, incluyendo linfoma y leucemia. Se esperaría que la modulación de p300 y/o CBP tuviera utilidad terapéutica en tumores que albergan estas mutaciones.
Publicaciones recientes adicionales (Casey et al. (2016) Science. 352; 227-231; Ghosh et al. (2016) JBC en línea) han demostrado que CBP/p300 regula la expresión de proteínas de punto de control inmunitario clave tales como CTLA4/PDL1 así como la diferenciación y la función de células T reguladoras. Se esperaría que la modulación de p300 y/o CBP proporcione utilidad terapéutica adicional cuando se combina con agentes que se dirigen al sistema inmunitario-oncológico.
Un compuesto de la invención tiene actividad como un modulador de la actividad de p300 y/o CBP. Puede por lo tanto usarse para tratar el cáncer u otra afección clínica en la cual se expresa el AR o en cánceres en los cuales hay activación de la función de CBP y/o p300. Los cánceres que pueden tratarse incluyen aquellos que expresan AR o de otra manera se asocian al AR, aquellos que albergan mutaciones de pérdida de función en CBP o p300 y aquellos que tienen activado CBP y/o p300.
Los cánceres que pueden tratarse incluyen, pero no se restringen a, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, linfoma y leucemia. El cáncer de próstata puede ser, por ejemplo, cáncer de próstata resistente a castración (CRPC). El cáncer de pulmón puede ser, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no microcíticas o cáncer de pulmón de células microcíticas. Un paciente humano o animal que padece cáncer puede tratarse de esta manera mediante un método que comprende la administración al mismo de un compuesto de la invención. La afección del paciente puede mejorarse o aliviarse de esta manera.
Un compuesto de la invención puede de esta manera administra a un paciente humano o animal junto con radioterapia u otro agente terapéutico para el tratamiento del cáncer. La presente invención por lo tanto comprende además una terapia de combinación en donde un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra de forma concurrente o secuencial con radioterapia; o se administra de forma concurrente o secuencial o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento del cáncer.
El o cada otro agente terapéutico será típicamente un agente convencionalmente usado para el tipo de cáncer que se trata. Las clases de agentes terapéuticos con los que se combina típicamente un compuesto de la invención para el tratamiento de cáncer de próstata incluyen antagonistas del receptor de andrógenos, por ejemplo, Enzalutamida, e inhibidores de CYP17A1 (17a-hidroxilasa/C17,20 liasa), por ejemplo Abiraterona; quimioterapia citotóxica, por ejemplo Docetaxel; para el tratamiento de cáncer de pulmón incluyen quimioterapias citotóxicas, por ejemplo cisplatino, carboplatino, docetaxel; para el tratamiento de cáncer de vejiga incluyen quimioterapias citotóxicas, por ejemplo gemcitabina, cisplatino o terapias inmunitarias, por ejemplo, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Otras clases de agentes con los que podría combinarse un compuesto de la invención incluyen inhibidores del punto de control inmunitario, por ejemplo pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilumumab; inhibidores de PARP (poli ADP ribosa polimerasa) tales como Olaparib; e inhibidores de CDK4/6 (quinasa dependiente de ciclina 4 y 6).
El término "combinación" como se usa en el presente documento se refiere a la administración separada o secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, el retardo en la administración del segundo componente no debe ser tal que pierda el efecto beneficioso de la combinación.
La presente invención proporciona además un producto que comprende
(a) un compuesto de la invención como se define anteriormente; y
(b) uno o más agente o agentes terapéuticos distintos;
para administración separada, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico de cáncer, por ejemplo los tipos específicos de cáncer mencionados anteriormente. El otro agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un antagonista del receptor de andrógenos, un inhibidor de CYP17A1, un inhibidor de PARP o un inhibidor de CDK4/6. Más específicamente, puede ser Enzalutamida, Abiraterona u Olaparib.
Un compuesto de la invención puede administrarse en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo oralmente tal como en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas o por vía parenteral, por ejemplo por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. El compuesto puede por lo tanto darse por inyección o infusión.
La dosificación depende de una diversidad de factores que incluyen la edad, el peso y la condición del paciente y la vía de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán a los requisitos individuales en cada caso particular. Típicamente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada vía de administración cuando un compuesto se administra solo a humanos adultos es de 0,0001 a 50 mg/kg, más comúnmente en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg, de peso corporal, por ejemplo de 0,01 a 1 mg/kg. Una dosificación tal puede darse, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día. Para inyección intravenosa una dosis diaria adecuada es de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria puede administrarse como una dosificación única o de acuerdo con un horario de dosis dividida.
Un compuesto de la invención se formula para su uso como una composición farmacéutica o veterinaria que también comprende un vehículo o diluyente farmacéutica o veterinariamente. Las composiciones se preparan típicamente siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica o veterinariamente aceptada. El compuesto puede administrarse en cualquier forma convencional, por ejemplo como sigue:
A) Por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleaginosas, soluciones líquidas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables.
Los comprimidos contienen el principio activo en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico, alginatos o glicolato sódico de almidón; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; agentes lubricantes, por ejemplo sílice, estearato de magnesio o calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; tintes, edulcorantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o lauril sulfato. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material con tiempo de retardo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tales preparaciones pueden fabricarse de una manera conocida, por ejemplo por medio de mezcla, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o procesos de recubrimiento en película.
Las formulaciones para su uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo está presente como tal, o se mezcla con agua o un medio oleaginoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán.
Dichas suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Puede formularse una suspensión oleaginosa suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleaginosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.
Agentes edulcorantes, tales como aquellos expuestos anteriormente y agentes aromatizantes, podrían añadirse para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones pueden conservarse mediante esta adición de un antioxidante tales como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o agentes humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleaginosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilenado. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como vehículos solamente productos, por ejemplo, sorbitol, que no se metabolizan a glucosa o que solo se metaboliza una muy pequeña cantidad a glucosa.
Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
B) Por vía parenteral, bien por vía subcutánea, o por vía intravenosa, o por vía intramuscular, o por vía intraesternal o por técnicas de infusión, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente paternalmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butano diol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
C) Por inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores.
D) Por vía rectal, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante adecuado que es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
E) Por vía tópica, en forma de cremas, pomadas, gelatinas, colirios, soluciones o suspensiones.
La invención se describirá adicionalmente en los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia que siguen:
Tabla 1: Abreviaturas
AcOH ácido acético glacial
ac. acuoso
Ac acetilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
a ancho
CatCart® cartucho catalítico
CDI 1,1-carbonil-diimidazol
d doblete
(continuación)
DCM Diclorometano
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
(ES+) ionización por electronebulización, modo positivo
Et Etilo
EtOAc acetato de etilo
FCS suero de ternero fetal
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
h hora(s)
(M+H)+ ion molecular protonado
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MHz megahertzios
min minuto(s)
m/z: relación masa-carga
NMP 1-metilpirrolidin-2-ona (W-metil-2-pirrolidona)
RMN resonancia magnética nuclear (espectroscopía)
PdCl2dppf Dicloruro de (1,1'-bis(difenilphospino)ferroceno)paladio (II)
Ph fenilo
PBS solución salina tamponada con fosfato
PPh3 trifenilfosfina
c cuadruplete
TA temperatura ambiente
RP HPLC cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
s singlete
SCX intercambio catiónico con soporte sólido (resina)
SNAr sustitución aromática nucleófila
t triplete
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TIPS-Cl clorotriisopropilsilano
TMB 3,3',5,5'-tetrametilbencidina
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Procedimientos generales
Todos los materiales de partida y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con la cita de la literatura. A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se agitaron. Las soluciones orgánicas se secaron de manera convencional sobre sulfato de magnesio anhidro. Las hidrogenaciones se realizaron en un reactor de flujo Thales H-cube en las condiciones indicadas.
La cromatografía en columna se realizó sobre cartuchos de gel de sílice precargados (malla 230-400, 40-63 pM) usando la cantidad indicada. Se adquirió SCX de Supelco y se trató con ácido clorhídrico 1 M antes de su uso. A menos que se indique lo contrario, la mezcla de reacción a purificar se diluyó primero con MeOH y se hizo ácida con unas gotas de AcOH. Esta solución se cargó directamente sobre el SCX y se lavó con MeOH. Después, el material deseado se eluyó lavando con NH3 al 1 % en MeOH.
Métodos analíticos
Cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa:
La HPLC analítica se realizó usando una columna Waters Xselect CSH C18, 2,5 pm, 4,6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 %; una columna Waters Xbridge BEH C18, 2,5 pm, 4,6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM. Los espectros de UV de los picos eluidos se midieron usando una matriz de diodos o un detector de longitud de onda variable en un sistema Agilent 1100.
La LCMS analítica se realizó usando una columna Waters Xselect CSH C18, 2,5 pm, 4,6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 % (Método 1); una columna Waters Xbridge BEH C18, 2,5 pm, 4,6 x 30 mm eluyendo con un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM (Método 2). Los espectros UV y de masas de los picos eluidos se midieron usando un detector de longitud de onda variable en una LCMS Agilent 1200 o Agilent Infinity 1260 con espectrómetro de masas de cuadrupolo simple 6120 con electronebulización de iones positivos y negativos.
La HPLC preparativa se realizó usando una columna Waters Xselect CSH C18, 5 |jm, 19 x 50 mm usando un gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en MeCN en ácido fórmico acuoso al 0,1 % o un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM; o una columna Waters Xbridge BEH C18, 5 jm , 19 x 50 mm usando un gradiente de MeCN en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM. Las fracciones se recogieron después de la detección por UV a una sola longitud de onda medida por un detector de longitud de onda variable en una HPLC preparativa Gilson 215 o HPLC preparativa Varian PrepStar; por masa y UV a una sola longitud de onda medida por un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple ZQ, con electronebulización de iones positivos y negativos, y un detector de longitud de onda dual en una LCMS Waters FractionLynx.
La HPLC preparativa quiral se realizó usando un Gilson Diacel Chiralpak IA o IB, 5 jm , 20 x 250 mm, ejecuciones de 60 mn, 1,0 ml/mn, usando los siguientes sistemas de disolventes: Método A - EtOH al 10 % en 4:1 de isohexano (DEA al 0,1 %):DCM (Diacel Chiralpak IA) Método B - EtOH al 10 % en 4:1 de isohexano (DEA al 0,1 %):DCM (Diacel Chiralpak IA) Método C - EtOH al 20 % en 4:1 de isohexano (DEA al 0,2 %):DCM (Diacel Chiralpak IA) Método D -EtOH al 35 % en 4:1 de isohexano (DEA al 0,2 %):DCM (Diacel Chiralpak IC) Método E - EtOH al 35 % en 4:1 de isohexano (DEA al 0,2 %):DCM (Diacel Chiralpak IC) Método F - EtOH al 20 % en 4:1 de isohexano (DEA al 0,2 %): Espectroscopia DCM (Diacel Chiralpak IA) 1H RMN: Los espectros de 1H RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III a 400 MHz. Los picos centrales de cloroformo-d, dimetilsulfóxido-d6 o un patrón interno de tetrametilsilano se usaron como referencias.
Espectroscopia de 1H RMN:
Los espectros de 1H RMN se adquirieron en un espectrómetro Bruker Avance III a 400 MHz usando disolvente no deuterado residual como referencia
Ejemplos de referencia
Ruta general A: Enfoque no convergente para análogos de Y-Lactama
4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (Intermedio A)
Figure imgf000073_0001
Se añadió PdCb(dppf) (60 g, 82 mmol) a una mezcla en agitación de carbonato potásico (407 g, 2947 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (180 g, 1277 mmol) y 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (216 g, 982 mmol) en 4:1 de Dioxano/agua (3 l). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 2 l y 1 x 1 l). Los extractos orgánicos combinados se eluyeron a través de una capa de Celite y se evaporaron a presión reducida. Se añadió DCM (1 l) al producto en bruto y la solución resultante se purificó en tres lotes; cargándose cada lote (400 ml) en un lecho de sílice de 1 kg y eluyendo con DCM. Las fracciones de los tres lechos se analizaron por HPLC; las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (177,6 g, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo claro; Tr 2,08 min (método 1), m/z 237 (M+H)+ (ES+).j
(R)-W-(4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-M)-2-mtrofeml)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-amma (B1)
Figure imgf000073_0002
Se disolvieron clorhidrato de (R)-3-metil-1-(metilsulfonil)pirrolidina (4,9 g, 24,54 mmol) y TEA (11,40 ml, 82 mmol) en DMF (30 ml, 387 mmol), Se añadió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (3,86 g, 16,36 mmol) y se agitó a 45 °C durante 30 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. El sólido de color naranja residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 220 g, EtOAc al 0-100 % en (DCM al 50 %/isohexano) para dar (R)-N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-amina (5,3 g, 85 %); Tr 1,99 min (método 2); m/z 381 (M+H)+ (ES+).
(R)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N7-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)benceno-1,2-diam¡na (Intermedio C1)
Figure imgf000074_0001
Se disolvió (R)-N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-amina (5,2 g, 13,67 mmol) en THF/agua (1:1, 400 ml), después se añadieron amoniaco acuoso concentrado (10,65 ml, 273 mmol) y ditionito sódico (23,80 g, 137 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. Las capas se separaron y los extractos acuosos se extrajeron con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar (R)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N7-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina (3,89 g, 72 %) en forma de una espuma de color rosa; Tr 1,68 min (método 2); m/z 351 (M+H)+ (ES+).
W-(4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-il)-2-mtrofeml)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-amma (B2)
Figure imgf000074_0002
Se disolvió tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,63 ml, 25,4 mmol) en THF seco (10 ml, 122 mmol) y TEA (8,85 ml, 63,5 mmol) y se enfrió a 0 °C. se añadió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol Intermedio A (5 g, 21,17 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. Se añadió más cantidad de amina/base (1/2 equivalente molar) y se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), El sólido formado se filtró al vacío, se lavó con agua (50 ml) e isohexano (100 ml) y se secó al vacío para dar N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (6,5 g, 96 %) en forma de un sólido de color naranja brillante; Tr 2,13 min (método 2); m/z 318 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)-W-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)benceno-1,2-d¡amma (C2)
Figure imgf000074_0003
Se añadió ditionito sódico (75 g, 431 mmol) a una solución de N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (13,1 g, 40,9 mmol) y amoniaco concentrado (32 ml, 822 mmol) en THF/agua (1:1, 200 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y salmuera (100 ml), las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar una espuma pegajosa de color rosa. La espuma se suspendió en éter dietílico (150 ml) durante una noche y después se recogió por filtración para producir 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-Ní-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benceno-1,2-diamina (8,57 g, 70 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 0,83 min (método 1); m/z 288 (M+H)+ (ES+).
W-(4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-il)-2-mtrofeml)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-amma (B3)
Figure imgf000075_0001
A una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (6,60 g, 27,9 mmol) y 1,1-dióxido 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (5 g, 33,5 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió TEA (8,56 ml, 61,4 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h y después se inactivó en agua enfriada con hielo (200 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua para proporcionar 1,1-dióxido de 4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (10,2 g, 92 %) en forma de un sólido de color naranja brillante; Tr 1,91 min (método 1); m/z 3 6 6 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de 4-((2-ammo-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)feml)ammo)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (C3)
Figure imgf000075_0002
Se añadió 1,1-dióxido de 4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (10,2 g, 27,9 mmol) a una solución de ditionito sódico (48,6 g, 279 mmol) e hidróxido de amonio (78 ml, 558 mmol) en THF (150 ml) y agua (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, y después se concentró al vacío para retirar los extractos orgánicos. La capa acuosa restante (que contenía la presencia de sólido) se filtró al vacío, se lavó con agua (2 x 100 ml) y se concentró a sequedad. El sólido se transfirió a un matraz y se trituró con éter. La filtración y la concentración a sequedad proporcionaron 1,1-dióxido de 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (4,94 g, 48 %) en forma de un sólido de color beige claro; Tr 1,24 min (método 1); m/z 336 (M+H)+ (ES+).
fír,4rJ-4-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol (B4)
Figure imgf000075_0003
4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (32,6 g, 138 mmol), frans-4-aminociclohexanol (18,5 g, 160,6 mmol) y carbonato potásico (40 g, 289 mmol) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (500 ml) durante 3 h. La mezcla se diluyó gota a gota con agua (2 l) mientras se agitaba vigorosamente. El precipitado resultante se recogió por filtración para producir (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclohexanol (56,5 g, 99 %) en forma de un sólido de color naranja brillante; Tr 2,00 min (método 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+).
(1r,4r)-4-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)c¡clohexan-1-ol (C4)
Figure imgf000076_0001
Se añadió lentamente ditionito sódico (300 g, 1465 mmol) en tres porciones (aprox. 100 g) a una mezcla de (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cidohexanol (56 g, 135 mmol), amoniaco concentrado (110 ml, 2825 mmol), THF/agua (1:1, 1 l) y después se agitó a temperatura ambiente durante un total de 40 minutos. La mezcla se diluyó con agua (2 l) y después el precipitado se recogió por filtración para producir un sólido de color rosa. El sólido se co-evaporó en acetonitrilo (500 ml) para proporcionar (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)ciclohexan-1-ol (33 g, 80 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,05 min (método 1); m/z 302 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de (S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (B5)
Figure imgf000076_0002
Una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (2,92 g, 12,35 mmol) y 1,1-dióxido de (S)-3-aminotetrahidrotiofeno (1,67 g, 12,35 mmol) se agitó en THF seco (20 ml) y se añadió TEA (6,89 ml, 49,4 mmol). La reacción se agitó a TA durante 72 h, y después se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml). Precipitó un sólido que se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua para proporcionar, después de la filtración, 1,1-dióxido de (S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (B5) (4,47 g, 100 %) en forma de un sólido de color naranja brillante; Tr 1,88 min (método 1); m/z 352 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de (S)-3-((2-ammo-4-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)feml)ammo)tetrahidrotiofeno (C5)
Figure imgf000076_0003
Se disolvió 1,1-dióxido de (S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofeno (3,42 g, 9,73 mmol) en agua (150 ml) y THF (150 ml). Se añadieron una solución de hidróxido de amonio (7,58 ml, 195 mmol) y ditionito sódico (16,95 g, 97 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió EtOAc (200 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (2 x 200 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido de color blanquecino, que se trituró con éter y se recogió por filtración para proporcionar 1,1-dióxido de (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofeno (1,4 g, 42 %) en forma de un sólido esponjoso de color rosa claro; Tr 1,26 min (método 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).
(S)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (B6)
Figure imgf000077_0001
Una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (6,34 g, 26,8 mmol) y 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (5 g, 26,8 mmol) se agitó en THF seco (100 ml) y se añadió TEA (l1,23 ml, 81 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 72 h, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (11,57 g, 99 %) en forma de un aceite espeso de color naranja; Tr 1,26 min (método 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).
(S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (C6)
Figure imgf000077_0002
Se disolvió 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (10,8 g, 26,8 mmol) en agua (500 ml) y THF (500 ml). Se añadieron amoniaco concentrado (20,90 ml, 537 mmol) y ditionito sódico (46,7 g, 268 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadió EtOAc (500 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (400 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vació para dar un sólido de color blanquecino. El material se trituró con éter y se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido ligeramente esponjoso de color blanquecino. Después de los análisis por LCMS y RMN, el material triturado y el material obtenido del filtrado se combinaron para proporcionar 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (7,64 g, 76 %) en forma de un sólido esponjoso de color blanquecino; Tr 1,98 min (método 1); m/z 273 (M-Boc+H)+ (ES+).
(R)-3-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-mtrofeml)ammo)p¡rrol¡dm-1-carbox¡lato de tere-butilo (B6)
Figure imgf000077_0003
Una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (10 g, 42,3 mmol) y 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (7,89 g, 42,3 mmol) se agitó en THF seco (100 ml) y se añadió TEA (17,70 ml, 127 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h, después se calentó a 40 °C y se agitó durante 72 h, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidina -1-carboxilato de (R)-terc-butilo (17,85 g, 96 %) en forma de un aceite espeso de color naranja; Tr 2,55 min (método 1); m/z 403 (M+H)+ (ES+).
(R)-3-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (C6)
Figure imgf000078_0001
Se disolvió 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (17,04 g, 42,3 mmol) en THF/agua (1:1, 1 l). Se añadieron amoniaco (33,0 ml, 847 mmol) y ditionito sódico (73,7 g, 423 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadió EtOAc (500 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (400 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido esponjoso de color melocotón claro, El material se trituró con éter y se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar una espuma ligera. El material triturado y el material obtenido del filtrado se combinaron para proporcionar 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (13,58 g, 85 %) en forma de un sólido esponjoso de color melocotón claro; Tr 1,98 min (método 1); m/z 273 (M-Boc+H)+ (ES+).
W-(4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-mtrofeml)-1-met¡lp¡rrol¡dm-3-amma (B7)
Figure imgf000078_0002
Se añadió 1-metilpirrolidin-3-amina (1,060 g, 10,58 mmol) a una suspensión de 1-metilpirrolidin-3-amina, bis-clorhidrato (2,75 g, 15,88 mmol) en DIPEA (8,32 ml, 47,6 mmol) y THF (30 ml, 366 mmol) y se agitó y se sonicó durante 15 min. A la suspensión se le añadió una solución de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (2,5 g, 10,58 mmol) en DMF (5 ml, 64,6 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 20 h y después durante otras 20 h a 70 °C, Se añadió más cantidad de 1-Metilpirrolidin-3-amina (1,060 g, 10,58 mmol) y se agitó durante 5 h. Se añadió más cantidad de DMF (10 ml, 129 mmol) y se agitó durante 20 h más. Los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La goma residual se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 180 g, EtOAc al 0-100 % en DCM, seguido de 0-50 % de (DCM/MeOH/NH3 (80:20:1) en DCM, cargado en DCM) para dar N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina Intermed¡o B7 (2,5 g, 75 %); Tr 1,10 min (método 1); m/z 317 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-W1-(1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)benceno-1,2-d¡amma (C7)
Figure imgf000078_0003
El Intermedio B7 (2,5 g, 7,90 mmol) y amoniaco concentrado (5 ml, 128 mmol) se disolvieron en THF/agua (1:1, 150 ml). Se añadió ditionito sódico (13,76 g, 79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vació para dar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina Intermed¡o C7 (1,8 g, 77 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 0,31 min (método 1); m/z 287 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-W-((Vr,4r)-4-metox¡c¡dohex¡l)-2-mtroamlma (B8)
Figure imgf000079_0001
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (0,609 g, 2,58 mmol) en THF seco (20 ml) y TEA (1,079 ml, 7,74 mmol). Se añadió (1r,4r)-4-metoxicidohexanamina (0,4 g, 3,10 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a ta durante 84 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío (destilando azeotrópicamente con acetonitrilo) para proporcionar la 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-2-nitroanilina en bruto (1,1 g, 3,12 mmol, >100 %), que se usó sin purificación en la siguiente etapa; Tr 2,40 min (método 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-W1-(( 1r,4r)-4-metox¡c¡dohex¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (C8)
Figure imgf000079_0002
Se disolvió 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W-(('/r,4r)-4-metoxiciclohexil)-2-nitroanilina (0,89 g, 2,58 mmol) en agua (50 ml) y THF (50 ml). Se añadieron amoniaco concentrado (2,0 ml, 51,5 mmol) y ditionito sódico (4,49 g, 25,8 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió EtOAc (250 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (150 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W1-(('/r,4r)-4-metoxiciclohexil)benceno-1,2-diamina (680 mg, 81 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 1,24 min (método 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).
1,1-dióxido de 3-((4-(3,5-dimet¡Msoxazol-4-M)-2-mtrofeml)ammo)tetrah¡dro-2H-tiop¡rano (B9)
Figure imgf000079_0003
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (2 g, 8,47 mmol) en THF seco (50 ml) y TEA (4,72 ml, 33,9 mmol). Se añadió clorhidrato de 1,1-dióxido de 3-aminotetrahidro-2H-tiopirano (1,89 g, 10,16 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a ta durante 84 h. Se añadió DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío (destilando azeotrópicamente con acetonitrilo) para proporcionar 1,1-dióxido de 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (3,6 g, 8,37 mmol, 99 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 1,93 min (método 1); m/z 366 (M+H)+ (ES+).
1,1-D¡óx¡do de 3-((2-am¡no-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)am¡no)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano (C9)
Figure imgf000080_0001
Se disolvió 1,1 -dióxido de 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (3,09 g, 8,46 mmol) en THF/agua (1:1, 400 ml). Se añadieron amoniaco concentrado (6,59 ml, 169 mmol) y ditionito sódico (14,72 g, 85 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió EtOAc (500 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (400 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se pasó a través de un cartucho PhaseSep© y se concentró al vacío para proporcionar 1,1-dióxido de 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopirano (1,80 g, 62 %) en forma de una espuma de color blanquecino; Tr 1,31 min (método 1); m/z 336 (M+H)+ (ES+).
W-(4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-¡l)-2-mtrofeml)-1-(met¡lsulfoml)p¡per¡dm-4-amma (B10)
Figure imgf000080_0002
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (2 g, 8,47 mmol) en THF seco (50 ml) y TEA (4,72 ml, 33,9 mmol). Se añadió clorhidrato de 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina (2,182 g, 10,16 mmol) se y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a ta durante 84 h. Se añadió DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío (destilando azeotrópicamente con acetonitrilo) para proporcionar N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina (4,67 g, 11,72 mmol, rendimiento del 138 %) en forma de un sólido de color naranja, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa; Tr 2,11 min (método 1); m/z 395 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-W1-(1-(met¡lsulfoml)p¡per¡dm-4-¡l)benceno-1,2-d¡amma (C10)
Figure imgf000080_0003
Se disolvió W-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina (3,34 g, 8,47 mmol) en agua (200 ml) y THF (200 ml). Se añadieron amoniaco concentrado (6,59 ml, 169 mmol) y ditionito sódico (14,74 g, 85 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió EtOAc (500 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (400 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)benceno-1,2-diamina (1,97 g, 4,97 mmol, rendimiento del 58,7 %) en forma de una espuma de color blanquecino; Tr 1,35 min (método 1); m/z 365 (M+H)+ (ES+).
(VR,3R)-3-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-mtrofeml)ammo)c¡clopentan-1-ol (B11)
Figure imgf000081_0001
4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,14 g, 4,84 mmol), clorhidrato de (7r,3r)-3-aminociclopentanol (1,0 g, 7,27 mmol) y TEA (2,4 ml, 16,96 mmol) se calentaron a reflujo en THF (17,47 ml, 213 mmol) durante 18 h. La mezcla se enfrió a TA y se concentró al vacío/preadsorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 40 g, EtOAc al 50-100 %/isohexano) proporcionó (■ /r^ r^ -^ -^^ -d im e tiliso xa zo W -il)^ -nitrofeni^amino^iclopentanol (0,66 g, 40 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 1,94 min (método 1); m/z 318 (M+H)+ (ES+).
(VR,3R)-3-((2-ammo-4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-¡l)feml)ammo)c¡clopentan-1-ol (C11)
Figure imgf000081_0002
(■/R^R^-^-^^-dim etN isoxazoM-N^-m trofem^amm o^iclopentanol (0,66 g, 2,080 mmol) y amoniaco concentrado (1,296 ml, 33,3 mmol) se disolvieron en THF/agua (40 ml). Se añadió ditionito sódico (3,62 g, 20,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadió EtOAc (200 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (50 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se pasó a través de un cartucho PhaseSep© y se concentró al vacío para proporcionar ( '/R ^R ^-^ -a m in o ^ -^^ -d im e tiliso xa zo M -ilfeni^amino^iclopentanol (0,45 g, 1,535 mmol, rendimiento del 73,8 %) en forma de un sólido de color púrpura; Tr 1,06 min (método 1); m/z 288 (M+H)+ (ES+).
W-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-¡l)-2-mtroamlma (B12)
Figure imgf000081_0003
4-(4-Fluoro-3-n¡trofen¡l)-3,5-d¡met¡l¡soxazol (4,0 g, 16,77 mmol), Clorhidrato de 4,4-difluorociclohexanamina (3,0 g, 17,48 mmol) y carbonato potásico (7,0 g, 50,6 mmol) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (60 ml) durante 2 h. Se añadieron clorhidrato de 4,4-difluorociclohexanamina (3,0 g, 17,48 mmol) y carbonato potásico (7,0 g, 50,6 mmol) y la mezcla se calentó durante 4 h más. La mezcla se enfrió, después se diluyó con agua (200 ml) y se filtró para producir W-^^-difluorociclohexN^-^^-dimetNisoxazoM-N^-nitroamNna (5,85 g, 98 %) en forma de un sólido cristalino de color naranja; Tr 1,67 min (método 1); m/z 352 (M+H)+ (ES+).
W1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (C12)
Figure imgf000082_0001
Se añadió ditionito sódico (38,5 g, 188 mmol) a una mezcla de W-(4,4-difluorociclohexil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (5,85 g, 16,48 mmol), amoniaco concentrado (15 ml, 385 mmol), THF/agua (1:1, 120 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con agua (250 ml) y después se filtró para producir Wí-(4,4-difluorociclohexil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (4,1 g, rendimiento del 70 %); Tr 1,27 min (método 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).
W-(4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-il)-2-mtrofeml)-2-metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-amma (B13)
Figure imgf000082_0002
Una solución de 2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1,024 g, 8,89 mmol), DIPEA (2,59 ml, 14,82 mmol) y 4-(4-fluoro-3- nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,75 g, 7,41 mmol) en THF (40 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío/preadsorbió sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar W-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1,76 g, 71 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 2,27 min (método 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+).
El producto se analizó por LCMS (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 pm, 4,6 x 30 mm, Método ácido (ácido fórmico al 0,1 %) de 4 min, MeCN al 5-95 %/agua): 1576-41-P, m/z 332,2 (M+H)+ (ES+); a 2,27 min, pureza del 99 % @ 254 nm, La 1H RMN (cfe-DMSO) era coherente con la estructura del producto como una mezcla 9:1 de diastereómeros,
4- (3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)-W1-(2-metMtetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)benceno-1,2-diamma (C13)
Figure imgf000082_0003
Se disolvió N-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1,66 g, 5,01 mmol) en THF (71,0 ml, 867 mmol). Se añadieron agua (68,2 ml, 3787 mmol), amoniaco (3,90 ml, 100 mmol) y ditionito sódico (8,72 g, 50,1 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)benceno-1,2-diamina (1,45 g, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite de color amarillo; Tr 1,55 min (método 1); m/z 302 (M+H)+ (ES+); La 1H RMN (cfe-DMSO) era coherente con la estructura del producto en forma de una mezcla 9:1 de diastereómeros.
4-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)p¡per¡d¡n-2-ona (B14)
Figure imgf000083_0001
A una solución de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,3 g, 5,50 mmol) en tetrahidrofurano (26,6 ml) y DIPEA (1,923 ml, 11,01 mmol) se le añadió 4-aminopiperidin-2-ona (0,942 g, 8,26 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 48 h. La reacción se enfrió a TA. Los disolventes se evaporaron al vació y el residuo de color naranja se repartió entre EtOAc (100 ml), DCM (100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de DCM (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La solución se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. el sólido de color naranja residual se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 24 g, EtOAc al 0-100 % en DCM y después MeOH al 0­ 10 % en DCM, cargado sobre sílice) para dar 4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)piperidin-2-ona (1,0 g, 54 %) en forma de una espuma naranja; Tr 1,66 min (método 1); m/z 331 (M+H)+ (ES+).
4-((2-Amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)piperidin-2-ona (C14)
Figure imgf000083_0002
4-((4-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)piperidin-2-ona (1,0 g, 3,03 mmol) y amoniaco concentrado (1,886 ml, 48,4 mmol) se disolvieron en THF/agua (1:1, 58 ml). Se añadió ditionato sódico (6,24 g, 30,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 1 h de agitación, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)piperidin-2-ona (0,67 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,41 min (método 1); m/z 301 (M+H)+ (ES+).
(ís,4s)-4-((4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-mtrofeml)ammo)-1-metNddohexan-1-ol (B15)
Figure imgf000083_0003
4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (750 mg, 3,18 mmol), (1s,4s)-4-amino-1-metilciclohexanol (500 mg, 3,87 mmol) y carbonato potásico (600 mg, 4,34 mmol) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (10 ml) durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y después el precipitado se recogió por filtración. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, EtOAc al 0-50 %/isohexano) para proporcionar (1s,4s)-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilciclohexanol (855 mg, 74 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 2,15 min (método 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).
(ís,4s)-4-((2-ammo-4-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)feml)ammo)-1-metNddohexan-1-ol (C15)
Figure imgf000084_0001
Se añadió ditionito sódico (5 g, 24,41 mmol) a una mezcla de (7s,4s)-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilciclohexanol (844 mg, 2,444 mmol), amoniaco concentrado (2 ml, 51,4 mmol), THF/agua (1:1 12 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con salmuera (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y después con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó en etanol (15 ml) y agua (35 ml) con bicarbonato sódico (205 mg, 2,444 mmol) durante 15 minutos. El sólido se recogió por filtración para producir (1s,4s)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-1-metilciclohexanol (574 mg, 73 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,28 min (método 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).
W-(4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-il)-2-mtrofeml)-2-oxaesp¡ro[3,3]heptan-6-amma (B16)
Figure imgf000084_0002
4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,435 g, 6,08 mmol) y clorhidrato de 2-oxaespiro[3,3]heptan-6-amina (1 g, 6,68 mmol) se disolvieron en dimetilformamida seca (20 ml). Se añadió TEA (2,54 ml, 18,23 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a ta durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío y después se destilaron azeotrópicamente con acetonitrilo para proporcionar W-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-oxaespiro[3,3]heptan-6-amina (2,58 g, >rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color naranja, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa; Tr 2,14 min (método 1); m/z 330 (M+H)+ (ES+).
-(3,5-dimetiNsoxazol-4-il)-N1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-N)benceno-1,2-diamma (C16)
Figure imgf000084_0003
Se disolvió W-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-oxaespiro[3,3]heptan-6-amina (2,00 g, 6,07 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1,300 ml). Se añadió ditionito sódico (10,57 g, 60,7 mmol) seguido de amoniaco concentrado (4,73 ml, 121 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. Se añadió EtOAc (200 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se pasó a través de un cartucho PhaseSep© y se concentró al vacío para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-A/1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)benceno-1,2-diamina (1,47 g, 4,76 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color rosa claro; Tr 1,35 min (método 1); m/z 300 (M+H)+ (ES+).
(ír,3r)-3-((4-(3,5-dimetMisoxazol-4-il)-2-mtrofeml)ammo)ciclobutan-1-ol (B17)
Figure imgf000085_0001
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (8,69 g, 36,8 mmol) en dimetilformamida seca (50 ml) y TEA (20,51 ml, 147 mmol). Se añadió clorhidrato de (1r,3r)-3-aminociclobutanol (5 g, 40,5 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a TA durante 18 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml). El precipitado se recogió para proporcionar (1r,3r)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclobutanol (11,16 g, 98 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 1,89 min (método 1); m/z 304 (M+H)+ (ES+).
(Vr,3r)-3-((2-ammo-4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)feml)ammo)cidobutan-1-ol (C17)
Figure imgf000085_0002
Se disolvió (1r,3r)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclobutanol (11,16 g, 36,8 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1,800 ml). Se añadió ditionato sódico (64,1 g, 368 mmol) seguido de amoniaco concentrado, solución al 28 % (28,7 ml, 736 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadió EtOAc (1 l), seguido de NaOH 1 M (500 ml). Después de agitar durante 5 min, se dejó que las capas se separaran y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se agitó vigorosamente con salmuera (500 ml), se dejó que se separara, después se recogió y se secó (MgSO4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con éter (200 ml) para proporcionar (1r,3r)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)ciclobutanol (7,07 g, 70 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 1,09 min (método 1); m/z 274 (M+H)+ (ES+).
(1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-2-mtrofeml)ammo)-1-metMciclohexan-1-ol (B18)
Figure imgf000085_0003
4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,618 g, 6,85 mmol), (1r,4r)-4-amino-1-metilciclohexanol (1,0 g, 7,74 mmol) y carbonato potásico (1,638 g, 11,85 mmol) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (20,75 ml) durante 1 h. La reacción se enfrió a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y después el precipitado de color naranja se recogió por filtración. El producto en bruto (aprox. 4 g en forma de un sólido húmedo) se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 24 g, EtOAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilciclohexanol (2,0 g, 79 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 2,10 min (método 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).
(1r,4r)-4-((2-ammo-4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)feml)ammo)-1-metMciclohexan-1-ol (C18)
Figure imgf000086_0001
Se añadió ditionito sódico (11,10 g, 53,9 mmol) a una mezcla de (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcidohexanol (2,0 g, 5,39 mmol), amoniaco concentrado (4,09 ml, 105 mmol), THF/agua (1:1, 32,6 ml) y después se agitó a TA. El volumen de disolvente se duplicó debido a la pobre solubilidad. Después de 2 h, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)-1-metilciclohexanol (1,45 g, 82 %) en forma de un sólido de color rosa-púrpura; Tr 1,10 min (método 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).
1-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)propan-2-ol (B19)
Figure imgf000086_0002
Se disolvió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (4 g, 16,93 mmol) en THF seco (69,4 ml, 847 mmol) y TEA (7,08 ml, 50,8 mmol). Se añadió 1-aminopropan-2-ol (1,438 ml, 18,63 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a TA durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y después se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)propan-2-ol (4,90 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,85 min (método 1); m/z 292 (M+H)+ (ES+).
1-((2-Amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)propan-2-ol (C19)
Figure imgf000086_0003
Se disolvió 1-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)propan-2-ol (4,9 g, 16,82 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1, 132 ml). Se añadió ditionito sódico (34,5 g, 16 8 mmol) seguido de amoniaco concentrado (13,10 ml, 336 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió EtOAc (200 ml), la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se pasó a través de un cartucho PhaseSep© y se concentró al vacío para proporcionar 1-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)propan-2-ol (3,7 g, 78 %) en forma de un sólido de color rojo; Tr 2,10 min (método 1); m/z 262 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-il)-W-¡sobut¡l-2-mtroamlma (B20)
Figure imgf000086_0004
Una mezcla de 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (10 g, 42,3 mmol) y 2-metilpropan-1-amina (21,04 ml, 212 mmol) se agitó en THF seco (100 ml) y la reacción se agitó a TA durante 18 h y después se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-isobutil-2-nitroanilina (12,25 g, 100 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 2,64 min (método 1); m/z 290 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-isobutilbenceno-1,2-diamina (C20)
Figure imgf000087_0001
Se disolvió 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-isobutil-2-nitroanilina (12,25 g, 42,3 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1,800 ml). Se añadió ditionito sódico (73,7 g, 423 mmol) seguido de amoniaco concentrado (33,0 ml, 847 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadió EtOAc (1 l), seguido de NaOH 1 M (500 ml). Después de agitar durante 5 min, se dejó que las capas se separaran y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se agitó vigorosamente con salmuera (500 ml), se dejó que se separara, después se recogió y se secó (MgSO4). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con éter (200 ml) para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W1-isobutilbenceno-1,2-diamina en forma de un sólido de color beige; Tr 1,09 min (método 1); m/z 274 (M+H)+ (ES+).
W-(3,3-difluoroc¡clobutM)-4-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-M)-2-mtroamlma (B21)
Figure imgf000087_0002
4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (1,870 g, 7,92 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluorociclobutanamina (1,25 g, 8,71 mmol) se disolvieron en dimetilformamida seca (20 ml). Se añadió TEA (3,31 ml, 23,75 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación a ta durante 3 h. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío (destilando azeotrópicamente con acetonitrilo) para proporcionar N-(3,3-difluorociclobutil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (2,11 g, 5,94 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido de color naranja; Tr 2,42 min (método 1); m/z 324 (M+H)+ (ES+).
W1-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)benceno-1,2-diamina (C21)
Figure imgf000087_0003
Se disolvió W-(3,3-difluorociclobutil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (2,10 g, 6,50 mmol) en una mezcla de THF/agua (1,1, 200 ml). Se añadió ditionato sódico (11,31 g, 65,0 mmol) seguido de amoniaco concentrado (5,06 ml, 130 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Se añadió EtOAc (200 ml), seguido de NaOH 1 M (150 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), después se recogió y se secó (MgSO4). El disolvente se retiró al vacío para proporcionar W1-(3,3-difluorociclobutil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (1,12 g, 58 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,84 min (método 1); m/z 294 (M+H)+ (ES+).
(1r,4r)-4-((4-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-mtrofeml)ammo)ddohexano-1-carboxilato de metilo (B22)
Figure imgf000088_0001
A una suspensión de clorhidrato de 4-aminocidohexanocarboxNato de (1r,4r)-metilo (3,4 g, 17,56 mmol) y DIPEA (7,67 ml, 43,9 mmol) en acetonitrilo (68,8 ml) se le añadió 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilisoxazol (4,56 g, 19,31 mmol). La reacción heterogénea se agitó a 75 °C durante 39 h. La reacción se enfrió a TA y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar una mezcla de aceite y sólido de color naranja (11 g). El sólido se trituró dos veces con Et2O (50 ml) y después con iso-hexanos (50 ml). El sólido se secó al vacío para dar 7,5 g de sólido que se cargó en seco y se purificó por cromatografía en columna (120 g, DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para dar 4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclohexanocarboxilato de (1r,4r)-metilo (4,29 g, 63 %) se aisló en forma de un sólido de color naranja; Tr 2,49 min (método 1); m/z 374 (M+H)+ (ES+).
(1r,4r)-4-((2-Ammo-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)feml)ammo)ddohexano -1-carboxilato de metilo (C22)
Figure imgf000088_0002
Se añadió ditionito sódico (23,68 g, 115 mmol) a una mezcla de 4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclohexanocarboxilato de (1r,4r)-metilo (4,29 g, 11,49 mmol), amoniaco concentrado (8,72 ml, 224 mmol), agua (34,8 ml) y THF (43,3 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 4-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclohexanocarboxilato de (1r,4r)-metilo (3,52 g, 87 %) en forma de un sólido en bruto de color rosa-rojo; Tr 1,49 min (método 1); m/z 344 (M+H)+ (ES+).
(R)-W1-(3,3-difluoroddopentil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamma (B23)
Figure imgf000088_0003
Ejemplos
Ejemplo 1: 5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona
W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)ammo)feml)-5-oxo-1-femlpirrolidm-2-carboxamida
Figure imgf000089_0001
Se añadió HATU (110 mg, 0,289 mmol) a una solución del Intermedio C1 (100 mg, 0,254 mmol), ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxílico (55 mg, 0,268 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (55 pl, 0,315 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera al 20 % (2 x 20 ml) y salmuera saturada (20 ml) y después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, EtOAc al 50­ 100 %/DCM) para proporcionar N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)amino)fenil)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida (87 mg, 63 %) en forma de una espuma incolora; Tr 1,78 min (método 1); m/z 538 (M+H)+ (ES+).
5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-femlp¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000089_0002
Se calentó N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)amino)fenil)-5-oxo-1 -fenilpirrolidin-2-carboxamida (135 mg, 0,251 mmol) a 80 °C en ácido acético (3 ml) durante 2,5 días. Los volátiles se retiraron a presión reducida y después el residuo se purificó por HPLC preparativa (Gilson, Ácido (ácido fórmico al 0,1 %), Ácido, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 15-40 % en agua) para proporcionar 5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona (15 mg, 11 %) en forma de un vidrio incoloro; Tr 1,77 min 2(método 1); m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H r Mn en DMSO-d6 7,75 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,8, 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), 7,09 (tc, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,59 - 5,46 (m, 1H), 3,83 - 3,58 (m, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 - 2,47 (m, 4H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 2: 5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona
W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ammo)feml)-5-oxo-1-femlp¡rrol¡dm-2-carboxam¡da Se añadió HATU (125 mg, 0,329 mmol) a una solución del Intermedio C2 (99 mg, 0,331 mmol), ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxílico (70 mg, 0,341 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 pl, 0,401 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla se añadió gota a gota a un matraz agitado rápidamente de agua (20 ml) y después el precipitado se recogió por filtración, lavando con agua (2 x 3 ml), para producir N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida (121 mg, 69 %) en forma de una goma de color rojo-naranja; Tr 1,17 min 2 (método 1); m/z 475 (M+H)+ (ES+);
5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-femlpirroMdm-2-ona
Figure imgf000090_0001
Se calentó N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida (121 mg, 0,227 mmol) a 80 °C en ácido piválico (3 ml) durante 2 h. Se añadió 1,4-dioxano (3 ml) para mejorar la solubilidad y después la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h más. La temperatura se aumentó a 100 °C y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y después se purificaron por cromatografía sobre el Companion (RP Flash C18) (columna de 12 g, MeCN al 15-75 %/Ácido fórmico al 0,1 % en agua) para proporcionar 5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona (18 mg, 16 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,77 min (método 1); m/z 457 (M+H)+ (ES+); 1H r Mn (d6-DMSO) 6: 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,6; 7,4 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 4,87 - 4,74 (m, 1H), 4,04 (td, J = 14,2; 12,9; 4,3 Hz, 2H), 3,57 (ddd, J = 12,3, 9,6, 3,3 Hz, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,65 (dc, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,43 (td, J = 12,3, 4,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,81 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 12,5 Hz, 1H).
Ejemplo 3: 5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona
W-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)ammo)feml)-5-oxo-1-femlpirroNdm-2-carboxamida
Figure imgf000090_0002
Se añadió HATU (125 mg, 0,329 mmol) a una solución del Intermedio C3 (99 mg, 0,269 mmol), ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxílico (70 mg, 0,341 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (70 pl, 0,401 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla se añadió gota a gota a un matraz agitado rápidamente de agua (20 ml) y después el precipitado se recogió por filtración, lavando con agua (2 x 3 ml), para producir N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-oxo-1-fenilpirrolidin-2-carboxamida (135 mg, 92 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,07 min (método 1), m/z 523 (M+H)+ (ES+).
5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000091_0001
Se calentó N-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)am¡no)fen¡l)-5-oxo-1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-carboxamida (135 mg, 0,248 mmol) a 80 °C en ác¡do p¡vál¡co (3 ml) durante 2 h. Se añad¡ó 1,4-d¡oxano (3 ml) para mejorar la solub¡l¡dad y después la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h más. La temperatura se aumentó a 100 °C y se ag¡tó durante 18 h, se calentó ad¡c¡onalmente durante 3 h a 160 °C usando calentam¡ento con m¡croondas y después durante 4 h más a 180 °C usando calentam¡ento con m¡croondas. Los d¡solventes se ret¡raron a pres¡ón reduc¡da y después el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (RP Flash C18) (columna de 12 g, MeCN al 15-75 %/Ác¡do fórm¡co al 0,1 % en agua) para proporc¡onar 5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (37 mg, 28 %) en forma de un sól¡do de color crema pál¡do; Tr 1,69 m¡n (método 1), m/z 505 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,10 (dt, 1H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,12 -4,95 (m, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 2,96 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (d a, J = 13,5 Hz, 1H).
Ejemplo 4: (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)ammo)feml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-carboxamida (Intermed¡o D1)
Figure imgf000091_0002
Se añad¡ó HATU (350 mg, 0,920 mmol) a una soluc¡ón del Intermed¡o C1 (300 mg, 0,822 mmol), ác¡do (S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (120 mg, 0,929 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (175 pl, 1,002 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (5 ml) y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con agua (40 ml) y después se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 20 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera al 20 % (2 x 20 ml) y salmuera saturada (20 ml), después se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r (S)-N-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-5-oxo p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (293 mg, 66 %) en forma de una goma de color rojo-pardo; Tr 1,45 m¡n (método 1), m/z 462 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona (¡ntermed¡o E1)
El Intermedio D1 (293 mg, 0,546 mmol) se calentó a 80 °C en ácido acético (5 ml) durante 6 h. La mezcla se concentró a presión reducida, después se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera al 20 % (2 x 20 ml) y salmuera saturada (20 ml) y después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 15-75 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (99 mg, 41 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 0,84 min (método 1), m/z 444 (M+H)+ (Es ).
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[c/]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000092_0001
Se añadió DBU (11 pl, 0,073 mmol) a una solución del Intermedio E1 (30 mg, 0,068 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (5 mg, 10,77 pmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido fenilborónico (10 mg, 0,082 mmol) y se agitara durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, acetona al 15-75 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona (12 mg, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido; Tr 1,75 min (método 1), m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7; 1,2 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,6; 7,4 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,06 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,59 - 5,44 (m, 1H), 3,83 - 3,55 (m, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,83 - 2,54 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 9,36 min, 96 %, 92 % de @ 254 nm.
Ejemplo 5: (R)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona
(R)-W-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(((R)-1-(metNsulfoml)pirroNdm-3-il)ammo)feml)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida
Figure imgf000092_0002
Se añadió HATU (225 mg, 0,592 mmol) a una solución del Intermedio C1 (200 mg, 0,548 mmol), ácido (R)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (75 mg, 0,581 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (110 pl, 0,630 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera al 20 % (2 x 20 ml) y salmuera saturada (20 ml), después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir (R)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (253 mg, 0,548 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de una goma de color rojo-pardo; Tr 1,45 min (método 1), m/z 462 (M+H)+ (ES+).
(R)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirroMdm-2-ona (Intermedio E23)
Figure imgf000093_0001
Se calentó (R)-A/-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxamida (253 mg, 0,548 mmol) a 80 °C en ác¡do acét¡co (3 ml) durante 5 h. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da, después se d¡luyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 20 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera al 20 % ( 2 x 2 0 ml) y salmuera saturada ( 20 ml) y después se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeAc al 15-75 %/DCM) para proporc¡onar (R)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (71 mg, 0,158 mmol, rend¡m¡ento del 28,9 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. Tr 1,33 m¡n (método 1), m/z 444 (M+H)+ (ES+).
(R)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1-((R)-1-(metNsulfonN)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure imgf000093_0002
Se añad¡ó DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una soluc¡ón de (R)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1(R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,156 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) y después se ag¡tó durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspens¡ón se ag¡tó durante 2 m¡nutos más antes de que se añad¡era ác¡do fen¡lborón¡co (20 mg, 0,164 mmol) y se ag¡tara durante 18 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporc¡onar (R)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-fen¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona ( 18 mg, 22 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 1,78 m¡n (método 1), m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6 -DMSO) 6 : 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8 ,6 ; 7,3 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,11 - 5,99 (m, 1H), 5,60 - 5,44 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,1, 8 ,6 , 2,9 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 10,5; 6 , 8 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,40 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1 H). HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 m¡n, 1,0 ml/m¡n, EtOH al 30 % ¡socrát¡co en ¡sohexano (TfA al 0,2 %): TR = 10,49 m¡n, 99,8 %, 99,6 % de @ 254 nm.
Ejemplo 6: (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3 -fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2 -ona
Figure imgf000093_0003
Una soluc¡ón de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermed¡o E1 (70 mg, 0,156 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se añad¡ó a un v¡al cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ác¡do (3-fluorofen¡l)borón¡co (25 mg, 0,179 mmol) antes de que se ag¡tara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimet¡lisoxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluorofenil)p¡rrol¡d¡n-2-ona (30 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,85 min (método 1), m/z 538 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 6,93 (tdd, J = 8,4, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,1; 1,9 Hz, 1H), 5,62 - 5,46 (m, 1H), 3,95 - 3,61 (m, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 - 2,52 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3h ), 2,19 - 2,13 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 8,38 min, 93 %, 86 % de @ 254 nm.
Ejemplo 7: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfonil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)pirrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000094_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borón¡co (25 mg, 0,158 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (43 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 47,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,92 min (método 1), m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,83 (ddd, J = 13,3, 7,4, 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 10,6, 9,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 6,16 - 6,02 (m, 1H), 5,58 - 5,44 (m, 1H), 3,88 - 3,61 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,13 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 6,78 min, 93 %, 86 % de @ 254 nm.
Ejemplo 8: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(metilsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)pirrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000094_0002
Se añadió DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una solución del Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (30 mg, 0,172 mmol) y se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡midazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (39 mg, 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,05 min (método 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,85 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 6,18 - 6,08 (m, 1H), 5,58 - 5,46 (m, 1H), 3,87 - 3,63 (m, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,77 - 2,52 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 mm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 7,75 min, 86 %, 73 % de @ 254 nm.
Ejemplo 9: (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000095_0001
Se añadió DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una solución del Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (30 mg, 0,172 mmol) y se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (44 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 46,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,07 min (método 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,95 (dd, J = 6,9; 2,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,17 - 6,06 (m, 1H), 5,56 - 5,49 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 6,89 min, 93 %, 86 % de @ 254 nm.
Ejemplo 10: (S)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,5-didorofeml)-5-(5-(3,5-dimetNisoxazol-4-M)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroMdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000095_0002
Se añadió DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una solución del Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido (3,5-diclorofenil)borónico (35 mg, 0,183 mmol) y se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 41,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,18 min (método 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 1,6; 0,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,29 - 6,17 (m, 1H), 5,60 - 5,49 (m, 1H), 3,88 - 3,65 (m, 3H), 3,40 (c, J = 9,4; 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,82 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H). HPLC quiral (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): TR = 7,02 min, 90 %, 80 % de @ 254 nm.
Ejemplo 11: (S)-1-(3-doro-5-fluorofenN)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonN)pirroNdin-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-5-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000096_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-cloro-5-fluorofenil)borónico (30 mg, 0,172 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,08 min (método 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,23 - 6,15 (m, 1H), 5,59 - 5,47 (m, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 3H), 3,40 (c, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): Tr = 7,10 min, 89 %, 78 % de @ 254 nm.
Ejemplo 12: (S)-1-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-S-metox¡feml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000096_0002
Se añadió DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una solución del Intermed¡o E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido (3-cloro-5-metoxifenil)borónico (33 mg, 0,177 mmol) y se agitara durante 2 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (39 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,02 min (método 1), m/z 584 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (dd, J = 8,5; 0,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 - 6,08 (m, 1H), 5,61 - 5,51 (m, 1H), 3,86 - 3,64 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (td, J = 9,6, 7,3 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 8,44 min, 94 %, 88 % de @ 254 nm.
Ejemplo 13: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000097_0001
Se añadió DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una solución del Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (30 mg, 0,177 mmol) y se agitara durante 2 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-denzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxi fenil)pirrolidin-2-ona (52 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,83 min (método 1), m/z 568 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,76 (dd, J = 8,5; 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,56 - 5,46 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,79 - 2,53 (m, 4H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 9,72 min, 94 %, 88 % de @ 254 nm.
Ejemplo 14: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metox¡feml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000097_0002
Se añadió DBU (25 pl, 0,166 mmol) a una solución del Intermed¡o E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y después se agitó durante 5 minutos. Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y la suspensión se agitó durante 2 minutos más antes de que se añadiera ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (33 mg, 0,177 mmol) y se agitara durante 2 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/CH2Cl2) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol -2-il)pirrolidin-2-ona (42 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,91 min (método 1), m/z 584 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 8,2; 2,4 Hz, 1H), 5,57 - 5,47 (m, 1H), 3,84 - 3,60 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (td, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 - 2,52 (m, 4H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): Tr = 9,55 min, 94 %, 88 % de @ 254 nm.
Ejemplo 15: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(4- metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000098_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-metoxifenil)borónico (28 mg, 0,184 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (54 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,75 min (método 1), m/z 550 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 5,97 (dd, J = 8,2; 2,7 Hz, 1H), 5,52 - 4,42 (m, 1H), 3,82 - 3,49 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 10,41 min, 95,7 %, 91,4 % de @ 254 nm.
Ejemplo 16 (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(4-propoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000098_0002
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-propoxifenil)borónico (32 mg, 0,178 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoxifenil)pirrolidin-2-ona (56 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,00 min (método 1), m/z 578 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 5,96 (dd, J = 8,2; 2,7 Hz, 1H), 5,52 - 5,42 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 10,6; 8,9 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 9,5; 8,5; 2,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,6; 6,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,83 - 2,52 (m, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 8,07 min, 94,9 %, 89,8 % de @ 254 nm.
Ejemplo 17: (S)-1-(4-clorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(4-clorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metMsulfoml)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000099_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E1 (70 mg, 0,156 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-clorofenil)borónico (28 mg, 0,179 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/CH2Cl2) para proporcionar (S)-1-(4-clorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (43 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,96 min (método 1), m/z 554 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1; 2,3 Hz, 1H), 5,57 - 5,47 (m, 1H), 3,79 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 9,3; 8,1; 2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,6; 6,7 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,52 (m, 4H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,14 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): 148476, TR = 9,53 min, 94,8 %, 89,6 % de @ 254 nm.
Ejemplo 18: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(piridm-3-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000099_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido piridin-3-ilborónico (15,24 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-80 %/CH2cl2) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirrolidin-2-ona (23 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,40 min (método 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,69 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,4 Hz), 7,98 (1H, ddd, J = 8,4, 2,6, 1,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4, 4,7, 0,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 6,13 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,58 - 5,41 (1H, m), 3,86 - 3,75 (1H, m), 3,75 - 3,59 (2H, m), 3,45 - 3,35 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,61 - 2,51 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 2,20 (3H, s), 1,14 (1H, s). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): t R = 11,85 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 19: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000100_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (17,47 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (18 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 29,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,70 min (método 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,33 (1H, dd, J = 3,0, 1,3 Hz), 8,18 (1H, ddd, J = 8,9, 7,2, 2,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,4, 1,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9,0, 3,3 Hz), 6,15 - 6,04 (1H, m), 5,51 - 5,39 (1H, m), 3,85 - 3,76 (1H, m), 3,76 - 3,61 (2H, m), 3,42 - 3,34 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,79 - 2,62 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,26 - 2,21 (1H, m), 2,20 (3H, s); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 9,00 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 20: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000100_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido naftalen-1-ilborónico (21,33 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/CH2Cl2) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona (7 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,86 min (método 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,96 (2H, s a), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, s), 7,64 - 7,35 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,99 - 5,82 (1H, m), 4,93 (1H, s a), 3,68 - 3,56 (1H, m), 3,45 - 3,36 (2H, m), 3,05 - 2,81 (6H, m), 2,78 - 2,63 (2H, m), 2,56 - 2,51 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,23 (3H, s); Hp LC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 9,23 min, 97 % de @ 254 nm.
Ejemplo 22: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000101_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico (17,47 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en EtOAc (~3 ml) y después se añadió Hexano (20 ml). El precipitado sólido resultante se recogió por filtración, lavando con Hexano (5 ml), y se secó al vacío para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (12 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,68 min (método 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,51 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,14 (1H, dt, J = 11,4, 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 6,24 - 6,17 (1H, m), 5,55 - 5,43 (1H, m), 3,88 - 3,78 (1H, m), 3,77 - 3,64 (2H, m), 3,39 (1H, c, J = 8,7 Hz), 3,09 (3H, s), 2,76 - 2,65 (2H, m), 2,65 - 2,53 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,26 - 2,20 (1H, m), 2,19 (3H, s). HPLC quiral (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 9,22 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 23 (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,5-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000101_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)borónico (19,58 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en EtOAc (~3 ml) y después se añadió Hexano (20 ml). El precipitado sólido resultante se recogió por filtración, lavando con Hexano (5 ml), y se secó al vacío para proporcionar (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (18 mg, 28 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,92 min (método 1), m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,93 (m, 1H), 6,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,60 - 5,45 (m, 1H), 3,83 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,40 (c, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (d, J = 10,1 Hz, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 10,83 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 24 (S)-1-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(5-cloro-6-metoxipiridm-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000102_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (23,24 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/CH2Cl2) para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en EtOAc (~3 ml) y después se añadió Hexano (20 ml). El precipitado sólido resultante se recogió por filtración, lavando con Hexano (5 ml) y se secó al vacío para proporcionar (S)-1-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (15 mg, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,91 min (método 1), m/z 585 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,7 Hz), 6,13 - 6,03 (1H, m), 5,53 - 5,39 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,85 - 3,78 (1H, m), 3,77 - 3,61 (2H, m), 3,44 - 3,36 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,78 - 2,61 (2H, m), 2,59 - 2,53 (1H, m), 2,48 - 2,42 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,27 - 2,23 (1H, m), 2,21 (3H, s); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): Tr = 8,32 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 25 (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000102_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borónico (21,07 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (19 mg, 29 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,91 min (método 1), m/z 568 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,60 (dt, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,63 - 5,49 (m, 1H), 3,87 -3,69 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 - 2,65 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 8,56 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 26: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000103_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido 3-(trifluorometoxi)fenil)borónico (25,5 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2-ona (20 mg, 29 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,09 min (método 1), m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,59 - 5,48 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 2,16 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtoH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 6,30 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 27: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000103_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (50 mg, 0,113 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)borónico (20,33 mg, 0,124 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (24 mg, 37 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,72 min (método 1), m/z 562 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,3; 1,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5; 2,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 8,3; 2,8 Hz, 1H), 5,52 -5,40 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 11,67 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 28: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-diclorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000104_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (25 mg, 0,131 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (48 mg, 62 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,13 min (método 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,19 - 6,12 (m, 1H), 5,61 - 5,47 (m, 1H), 3,87 - 3,64 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak lA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %), TR = 8,80 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 29: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000104_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (25 mg, 0,163 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (38 mg, 52 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,69 min (método 1), m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,19 - 8,13 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9; 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,9; 0,6 Hz, 1H), 6,05 - 5,95 (m, 1H), 5,52 - 5,39 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 - 3,59 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,26 - 2,22 (m, 1H), 2,22 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 11,55 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 30: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000105_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDa (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico (25 mg, 0,142 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona (47 mg, 61 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,05 min (método 1), m/z 574 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 10,5; 6,4 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,77 - 2,53 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): 148497, TR = 6,32 min, 98,5 %, 97 % de @ 254 nm.
Ejemplo 31: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000105_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico (28 mg, 0,147 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona (42 mg, 54 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,09 min (método 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,83 - 7,73 (m, 3H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,21 - 6,12 (m, 1H), 5,63 - 5,48 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,46 -3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,54 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,20 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): TR = 7,19 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 32: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000106_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico (30 mg, 0,146 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirrolidin-2-ona (40 mg, 50 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,14 min (método 1), m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 3H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,13 - 6,02 (m, 1H), 5,57 - 5,44 (m, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 2H), 3,44 -3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,80 - 2,53 (m, 4H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 6,26 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 33: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoxi-5-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(3-etoxi-5-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000106_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-etoxi-5-fluorofenil)borónico (25 mg, 0,136 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoxi-5-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (39 mg, 51 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,02 min (método 1), m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 11,4, 2,1 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (dt, J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 6,17 - 6,07 (m, 1H), 5,61 -5,49 (m, 1H), 3,94 (dc, J = 6,9, 2,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 10,6; 6,9 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 - 2,45 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); Hp Lc quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): Tr = 8,70 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 34: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(otolil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(otolil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000107_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido o-tolilborónico (20 mg, 0,147 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(o-tolil)pirrolidin-2-ona (22 mg, 30 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,78 min (método 1), m/z 534 (M+H)+ (ES+); 1H r Mn (d6-DMSO) 6: 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 5H), 5,84 - 5,69 (m, 1H), 5,21 - 5,06 (m, 1H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 - 2,00 (m, 1H), 2,05 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 6,68 min, >96,8 %, >93,6 % de @ 254 nm.
Ejemplo 35: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000107_0002
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (5-fluoro-2-metilfenil)borónico (22 mg, 0,143 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-2-ona (16 mg, 21 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,84 min (método 1), m/z 552 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,21 -7,12 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 5,84 - 5,75 (m, 1H), 5,34 - 5,21 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 10,6; 8,8 Hz, 1H), 3.60 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,6; 6,8 Hz, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,90 - 2,65 (m, 2H), 2.61 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). HPLC quiral (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 6,53 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 36: 3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oxopirrolidin-1-il)-5-fluorobenzonitrilo
3-((S)-2-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metMsulfoml)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-5-oxopirrolidin-1-il)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000108_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-ciano-5-fluorofenil)borónico (25 mg, 0,152 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar 3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oxopirrolidin-1-il)-5-fluorobenzonitrilo (35 mg, 47 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,92 min (método 1), m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,56 - 5,43 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 10,6; 6,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): Tr = 8,95 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 37: (S)-1-(ciclohex-1-en-1-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
3-((S)-2-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metMsulfoml)pirroMdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-5-oxopirrolidin-1 -il)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000108_0002
Una solución de DBU (50 pl, 0,332 mmol) y el Intermedio E1 (150 mg, 0,321 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido ciclohex-1-en-1-ilborónico (50 mg, 0,397 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(ciclohex-1-en-1-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (58 mg, 0,105 mmol, rendimiento del 32,7 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,78 min (método 1), m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 8,2; 2,6 Hz, 1H), 5,55 - 5,44 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,70 - 2,52 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,03 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,98 -1,89 (m, 2H), 1,56 - 1,35 (m, 4H). Contiene isohexano al 1,9 % p/p; HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 7,95 min, 97,5 %, 95 % de @ 254 nm.
Ejemplo 38: (S)-1-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oxopirrolidin-1-il)-5-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000109_0001
Una solución de DBU (20 pl, 0,133 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4,5-difluoro-2-metilfenil)borónico (25 mg, 0,145 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar una goma de color pardo pálido. La goma se purificó por cromatografía sobre el Companion (RP Flash C18) (columna de 12 g, MeCN al 15-75 %/Ácido fórmico al 0,1 % en agua) para proporcionar (S)-1-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (22 mg, 28 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,99 min (método 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H Rm N (d6-DMSO) 8: 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 11,7; 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 7,9; 3,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 10,6; 6,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,86 - 2,64 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
El producto se analizó por HPLC quiral (Lab 1 Bay 4, Diacel Chiralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): 1561183, TR = 6,17 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 39: (S)-1-(3,4-dicloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-dicloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000109_0002
Una solución de DBU (21 pl, 0,139 mmol) y el Intermedio E1 (60 mg, 0,129 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4-dicloro-2-metilfenil)borónico (30 mg, 0,146 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar una goma de color pardo pálido. La goma se purificó por cromatografía sobre el Companion (RP Flash C18) (columna de 12 g, MeCN al 15-75 %/Ácido fórmico al 0,1 % en agua) para proporcionar (S)-1-(3,4-dicloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (14 mg, 17 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,10 min (método 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H Rm N (d6-DMSO) 8: 7,77 - 7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,45 (m, 1H), 7,47 - 7,01 (m, 2H), 6,06 - 5,54 (m, 1H), 5,40 - 5,20 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,89 - 2,69 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 - 2,12 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 40: (R)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
(R)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(3- fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000110_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E23 (70 mg, 0,158 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-fluorofenil)borónico (25 mg, 0,179 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (R)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (41 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,85 min (método 1), m/z 538 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 - 7,57 (2H, m), 7,39 - 7,18 (3H, m), 6,92 (1H, tdd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz), 6,10 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,59 -5,42 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 10,5, 8,9 Hz), 3,78 - 3,62 (2H, m), 3,49 - 3,37 (1H, m), 3,11 (3H, s), 2,79 - 2,60 (2H, m), 2,60 - 2,52 (2H, m), 2,49 - 2,43 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,17 - 2,08 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 10,83 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 41: (R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(R)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000110_0002
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E23 (70 mg, 0,158 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido borónico ácido (3,4-difluorofenil)borónico (27,4 mg, 0,174 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (31 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,91 min (método 1), m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,85 (1H, ddd, J = 13,3, 7,4, 2,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,41 - 7,31 (1H, m), 7,28 - 7,19 (2H, m), 6,11 - 6,04 (1H, m), 5,54 - 5,40 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 10,5, 8,8 Hz), 3,77 - 3,64 (2H, m), 3,48 - 3,36 (1H, m), 3,10 (3H, s), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,60 - 2,51 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,14 - 2,09 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtoH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 9,57 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 42: (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(R)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfoml)pirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000111_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E23 (70 mg, 0,158 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (30,3 mg, 0,174 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (R)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona(30 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,03 min (método 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,86 (1H, dd, J = 12,2, 2,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 9,0, 2,6, 1,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 6,11 (1H, d, J = 6,7 Hz), 5,55 - 5,41 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J = 10,5, 8,8 Hz), 3,73 (2H, dd, J = 10,4, 7,1 Hz), 3,49 - 3,35 (1H, m), 3,11 (3H, s), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,61 - 2,51 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,14 - 2,08 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 11,66 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 43: (R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(R)-1-(3,5-didorofeml)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-1-((R)-1-(metNsulfoml)pirroMdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000111_0002
C:ácido (3-cloro-5-fluorofenil)borónico (30,3 mg, 0,174 mmol)
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E23 (70 mg, 0,158 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,5-diclorofenil)borónico (33,1 mg, 0,174 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-40 %/d Cm ) para proporcionar (R)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,15 min (método 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,7 Hz), 6,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,55 - 5,43 (1H, m), 3,92 - 3,84 (1H, m), 3,78 - 3,66 (2H, m), 3,49 - 3,39 (1H, m), 3,12 (3H, s), 2,75 - 2,62 (2H, m), 2,61 - 2,52 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,11 (1H, s); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 9,00 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 44: (R)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(R)-1-(3-cloro-4-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000112_0001
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E23 (70 mg, 0,158 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (30,3 mg, 0,174 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-40 %/DCM) para proporcionar (R)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[i]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (27 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,97 min (método 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,02 - 7,96 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 - 7,31 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 6,13 - 6,07 (1H, m), 5,53 - 5,42 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 10,5, 8,8 Hz), 3,77 - 3,64 (2H, m), 3,48 -3,36 (1H, m), 3,10 (3H, s), 2,77 - 2,60 (2H, m), 2,61 - 2,51 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,15 - 2,10 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 10,55 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 45: (R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(R)-1-(3-cloro-5-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000112_0002
Una solución de DBU (25 pl, 0,166 mmol) y el Intermedio E23 (70 mg, 0,158 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,5-diclorofenil)borónico (33,1 mg, 0,174 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeAc al 0-40 %/DCM) para proporcionar (R)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (31 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,05 min (método 1), m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 - 7,59 (2H, m), 7,46 (1H, dt, J = 11,4, 2,1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,16 (1H, dt, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,16 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,54 - 5,41 (1H, m), 3,90 (1H, dd, J = 10,4, 8,8 Hz), 3,78 - 3,67 (2H, m), 3,50 -3,38 (1H, m), 3,12 (3H, s), 2,78 - 2,61 (2H, m), 2,61 - 2,51 (3H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,15 - 2,09 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 8,76 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 46: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-N-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)ammo)feml)-5-oxo-1-fenMpirroMdm-2-carboxamida (Intermedio D3)
Figure imgf000113_0001
Se añadió HATU (550 mg, 1,446 mmol) a una solución del Intermedio C3 (194 mg, 0,526 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (200 mg, 1,549 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,546 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con salmuera al 30 % (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir un aceite de color rojo-pardo. El aceite se disolvió en acetona (25 ml) y después se diluyó con éter dietílico (75 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración para producir (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D3 (438 mg, 68 %) en forma de un sólido de color pardo pálido; Tr 1,36 min (método 1), m/z 447 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)-1H-benzo[c/]imidazol-2-N)-1-fenilpirrolidin-2-ona (Intermedio E3)
Figure imgf000113_0002
El Intermedio D3 (438 mg, 0,961 mmol) se calentó a 80 °C en ácido acético (10 ml) durante 4 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y después el residuo se diluyó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (25 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 24 g, MeAc al 50-100 %/CH2Cl2) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio E3 (139 mg, 33 %) en forma de un vidrio incoloro; Tr 1,32 min (método 1), m/z 429 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000113_0003
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (25 mg, 0,158 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (31 mg, 39 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,88 min (método 1), m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,85 (ddd, J = 13,3, 7,4, 2,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,37 (dt, J = 10,7, 9,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,58 (c, J = 12,7 Hz, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,90 (c, J = 13,1 Hz, 2H), 2,78 - 2,51 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): 148480, TR = 8,82 min, 96,9 %, 93,8 % de @ 254 nm.
Ejemplo 47: (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000114_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (25 mg, 0,143 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (34 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,94 min (método 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,98 (dt, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,11 - 4,95 (m, 1H), 3,68 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,90 (c, J = 13,0 Hz, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 - 2,11 (m, 3H), 2,21 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 8,90 min, 96,1 %, 92,2 % de @ 254 nm.
Ejemplo 48: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000114_0002
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-fluorofenil)borónico (20 mg, 0,143 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar una goma incolora. La goma se disolvió en metil etil cetona (0,5 ml) y después se diluyó con éter dietílico (2 ml). El sobrenadante se retiró y después el sólido se secó durante una noche en un desecador a 50 °C para dar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona (23 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,80 min (método 1), m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,70 - 7,56 (m, 3H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 6,93 (tdd, J = 8,4, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,12 - 4,98 (m, 1H), 3,58 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,91 (c, J = 12,9 Hz, 2H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34 - 2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TfA al 0,2 %): 148483, TR = 11,76 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 49: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000115_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (25 mg, 0,143 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/CH2Cl2) para proporcionar una goma. La goma se trituró en éter dietílico para producir (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (41 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,00 min (método 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,87 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,9, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 - 4,93 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 16,1; 7,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,92 (c, J = 12,9 Hz, 2H), 2,79 - 2,62 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 10,81 min, 98,3 %, 96,6 % de @ 254 nm.
Ejemplo 50: (S)-1-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-5-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000115_0002
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-cloro-5-metoxifenil)borónico (28 mg, 0,150 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar una goma incolora. La goma se disolvió en metil etil cetona (0,5 ml) y después se diluyó con éter dietílico. El sobrenadante se retiró y después el sólido se secó durante una noche en un desecador a 50 °C para producir (S)-1-(3-cloro-5-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (47 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,94 min (método 1), m/z 5 69 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 - 4,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 3,02 - 2,83 (m, 2H), 2,83 - 2,52 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H; HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 |jm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): 148485, TR = 10,72 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 51: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000116_0001
Una solución de DBU (22 jl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (25 mg, 0,147 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar una goma. La goma se disolvió en metil etil cetona (0,5 ml) y después se diluyó con éter dietílico (2 ml). El sobrenadante se retiró y después el sólido se secó durante una noche en un desecador a 50 °C para dar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (28 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,76 min (método 1), m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,70 - 7,56 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,11 - 4,93 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,88 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,81 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 1,98 (m, 6H), 2,21 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 jm , 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): 148486, TR = 12,91 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 52: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000116_0002
Una solución de DBU (22 jl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (28 mg, 0,150 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar una goma. La goma se disolvió en metil etil cetona (0,5 ml) y después se diluyó con éter dietílico (3 ml). El sobrenadante se retiró y el sólido se secó at 50 °C en un desecador durante una noche para producir (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (39 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,83 min (método 1), m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 - 4,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,95 -2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,34 - 2,14 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 jm , 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 12,12 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 53: (S)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-y1)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡midazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)pirrolid¡n-2-ona
Figure imgf000117_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,5-didorofenil)borón¡co (28 mg, 0,147 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida, después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-1-(3,5-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)pirrolid¡n-2-ona (49 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,12 min (método 1), m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 - 4,98 (m, 1H), 3,69 - 3,50 (m, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 - 2,11 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 10,02 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 54: (S)-1-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-5-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000117_0002
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3-cloro-5-fluorofenil)borónico (25 mg, 0,143 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar una goma que se trituró en éter dietílico para producir (S)-1-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡oxido tetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡midazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (28 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,02 min (método 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 11,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,12 - 4,96 (m, 1H), 3,71 - 3,48 (m, 2H), 3,29 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3h ), 2,18 - 2,10 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 10,55 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 55: (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4,5-trifluorofenil)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000118_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico (25 mg, 0,142 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona (49 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,00 min (método 1), m/z 559 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,69 - 7,52 (m, 4H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,88 (m, 1H), 3,64 (td, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 13,7, 3,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 2,92 (c, J = 13,1 Hz, 2H), 2,77 - 2,63 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 mm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 9,04 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 56: (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,5-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)-1H-benzo[d]limidazol-2-M)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000118_0002
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,5-difluorofenil)borónico (23 mg, 0,146 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (36 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,92 min (método 1), m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,6; 1,6 Hz, 1H), 6,98 (tt, J = 9,2; 2,3 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,48 (m, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,28 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (c, J = 7,9; 7,3 Hz, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 11,07 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 57: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000119_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)borónico (25 mg, 0,146 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeAc al 0-50 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona (20 mg, 26 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,78 min (método 1), m/z 554 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,13 (dd, J = 12,2; 2,3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,04 - 4,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 12.97 min, >99 %, >98 % de @ 254 nm.
Ejemplo 58: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-M)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000119_0002
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)borónico (25 mg, 0,152 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (35 mg, 44 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,68 min (método 1), m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,04 - 4,91 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,93 -2,72 (m, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 - 2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 16,8 min, 97,4 %, 94,8 % de @ 254 nm.
Ejemplo 59: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-didorofeml)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-M)-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000120_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E3 (60 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (28 mg, 0,147 mmol) antes de que se agitara durante 18 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con agua y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (41 mg, 49 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 2,08 min (método 1), m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 - 4,97 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): Tr = 10,91 min, 83,6 %, 67,2 % de @ 254 nm.
Ejemplo 61: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(('/r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-N-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(((1r,4S)-4-hidroxicidohexM)ammo)fenM)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida (intermedio D4)
Figure imgf000120_0002
Se añadió HATU (1,5 g, 3,94 mmol) a una solución agitada de TEA (0,6 ml, 4,30 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,5 g, 3,87 mmol) y (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)ciclohexanol (1,15 g, 3,78 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida (coevaporando con xilenos) y después se adsorbieron sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 80 g, MeOH al 0­ 10 %/DCM) para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D4 (1,5 g, 89 %) en forma de un sólido de color rosa pálido; Tr 1,31 min (método 1), m/z 413 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (Intermedio E4)
El Intermedio D4 (500 mg, 1,115 mmol) se calentó a 80 °C en ácido acético (10 ml) durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después se redisolvió en metanol (20 ml). Se añadió carbonato potásico sólido (2 g) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de que se concentrara sobre gel de sílice suelto. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, MeOH al 5-15 %/DCM) para proporcionar una goma incolora. La goma se agitó durante una noche en éter dietílico (25 ml) y después se recogió por filtración para producir (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (Intermedio E4) (232 mg, 52 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,13 min (método 1), m/z 395 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((Vr,4S)-4-hidroxicidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000121_0001
Una solución de DBU (22 pl, 0,146 mmol) y el Intermedio E4 (55 mg, 0,137 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió a un vial cargado con CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (25 mg, 0,158 mmol) antes de que se agitara durante 2 h a 70 °C. La mezcla se diluyó con agua (8 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 8 ml). Las fases orgánicas se combinaron, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 2-5 %/DCM) para proporcionar una goma de color pardo pálido. La goma se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (40 mg, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,78 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 7,22 -7,11 (m, 2H), 6,17 - 6,05 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,43 (m, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 2,81 - 2,52 (m, 3H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,61 - 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 62: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000121_0002
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E4 (50 mg, 0,127 mmol) y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (24,31 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 108 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (15 mg, 22 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,56 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,9, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,22 - 6,08 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,45 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 2,80 - 2,53 (m, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,63 - 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 63: (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000122_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una soluc¡ón de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E4 (50 mg, 0,127 mmol) y ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (23,70 mg, 0,139 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) con ag¡tac¡ón durante 108 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (9 mg, 13 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 1,69 m¡n; m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,2; 6,5; 1,9 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,04 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,39 (m, 3H).
Ejemplo 64: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000122_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una soluc¡ón de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E4 y ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (26,0 mg, 0,139 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) con ag¡tac¡ón durante 108 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (15 mg, 22 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 1,76 m¡n; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,11 - 6,03 (m, 1H), 4,74 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,83 - 2,69 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,96 (t, J = 13,6 Hz, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,52 (m, 3H).
Ejemplo 65: (S)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona]
Figure imgf000123_0001
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E4 (50 mg, 0,127 mmol) y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (24,31 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 108 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (16 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,90 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,92 (dt, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,17 - 6,10 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 15,4, 9,1 Hz, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,36 - 2,31 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,71 (s, 1H), 1,50 (dd, J = 29,4, 13,8 Hz, 2H).
Ejemplo 66: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-M)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000123_0002
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,127 mmol) y ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)borónico (22,86 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 108 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (13 mg, 19 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,59 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,2; 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,3; 2,7 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,78 (dt, J = 16,0, 9,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,51 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 - 2,15 (m, 5H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,30 (m, 3H).
Ejemplo 67: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxiddohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000124_0001
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E4 (50 mg, 0,127 mmol) y ácido naftalen-1-ilborónico (23,98 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 108 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona (4 mg, 6 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,75 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 8: 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s a, 6H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,81 (s a, 1H), 3,38 (m a, 2H), 2,96 (s a, 1H), 2,84 (s a, 1H), 2,73 (m a, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (m a, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (m, 1H) - Espectro ancho, rotámeros.
Ejemplo 68: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000124_0002
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), el Intermedio E4 (50 mg, 0,127 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (26,6 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (25 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,03 min; m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 8: 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,9; 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,24 - 6,13 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 1H), 3,84 - 3,63 (m, 1H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 - 1,93 (m, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,65 - 1,39 (m, 2H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): 156120, TR = 5,88 min, 98 %, 96 % de ee @ 254 nm
Ejemplo 69: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Intermedio D5)
Figure imgf000125_0001
Una solución del Intermedio C5 (500 mg, 1,556 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (651 mg, 1,711 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (221 mg, 1,711 mmol) y trietilamina (651 pl, 4,67 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y agua (2 x 10 ml), y después las capas se separaron a través de un cartucho PhaseSep©. La fase orgánica se evaporó al vacío y el Intermedio D5 en bruto (suponiendo un rendimiento cuantitativo) se usó sin purificación adicional; Tr 1,38 min; m/z 433 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)pirroNdm-2-ona (Intermedio E5)
Figure imgf000125_0002
Una solución del Intermedio D5 (336 mg, 0,777 mmol) en ácido acético (1 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (12 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio E5 (80 mg, 24 %) en forma de un sólido vidrioso de color blanco;
Ejemplo 70: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000125_0003
Se añadió CuTMEDA (13,11 mg, 0,028 mmol) a una solución de DBU (29,8 pl, 0,198 mmol), el Intermedio E5 (78 mg, 0,188 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (32,7 mg, 0,207 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (12 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,96 min; m/z 527 (M+H)+ (ES+);
Ejemplo 71: (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-Difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
(S)-3-((2-((S)-1-(3,4-DifluorofenN)-5-oxopirroMdm-2-carboxamido)-4-(3,5-dimetiNsoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio D6)
Figure imgf000126_0001
Una solución del Intermedio C6 (600 mg, 1,611 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (674 mg, 1,772 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (229 mg, 1,772 mmol) y trietilamina (674 pl, 4,83 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y agua (2 x 10 ml), y después las capas se separaron a través de un cartucho PhaseSep©. La fase orgánica se evaporó al vacío y al residuo suelto se le añadió DCM (2 ml). Se retiró 1 ml de la solución mediante una pipeta y se usó (después de la eliminación del disolvente) en 1493-51. La solución restante se concentró al vacío en el Intermedio D6 en bruto (suponiendo un rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional; Tr 1,93 min; m/z 384 (M+H)+ (ES+).
3-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((S)-5-oxopirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tere-butilo (intermedio E6)
Figure imgf000126_0002
Una solución del Intermedio D6 (389 mg, 0,804 mmol) en ácido acético (1 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (12 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar 3-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((S)-5-oxopirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo Intermedio E6 (54 mg, 14 %) en forma de un vidrio que se raya para dar un sólido de color blanco; Tr 1,77 min; m/z 466 (M+H)+ (ES.
(S)-3-(2-((S)-1-(3,4-Difluorofeml)-5-oxopirroMdm-2-N)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-il)-1H-benzo[tíjimidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000126_0003
Se añadió CuTMEDA (7,78 mg, 0,017 mmol) a una solución de DBU (17,68 pl, 0,117 mmol), el Intermedio E6 (52 mg, 0,112 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (19,40 mg, 0,123 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar 3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (28 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,36 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+); 7,82 (s, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,45 (d, J = 9,6 Hz, 9H).
2H corto
Ejemplo 72: (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-Difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-but¡lo
3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-íerc-butMo
Figure imgf000127_0001
Una mezcla del Intermedio A (10 g, 42,3 mmol) y 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (RJ-terc-butilo (7,89 g, 42,3 mmol) se agitó en THF seco (100 ml) y se añadió TEA (17,70 ml, 127 mmol). La reacción se agitó a ta durante 18 h, después se calentó a 40 °C y se agitó durante 72 h, después se calentó a 50 °C y se agitó durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (17,85 g, 96 %) en forma de un aceite espeso de color naranja; Tr 2,48 min; m/z 403 (M+H)+ (ES+).
3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (RJ-terc-butilo
Figure imgf000127_0002
Se disolvió 3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (17,04 g, 42,3 mmol) en THF/agua (1:1, 1,000 ml). Se añadieron amoniaco concentrado (33,0 ml, 847 mmol) y ditionito sódico (73,7 g, 423 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadió EtOAc (500 ml), y la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó secuencialmente con NaOH 1 M (400 ml) y salmuera (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido esponjoso ligero. El material se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido esponjoso de color melocotón claro. Después de los análisis por LCMS y RMN, el material triturado y el material obtenido del filtrado se combinaron para proporcionar 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-fercbutilo (13,58 g, 85 %) en forma de un sólido esponjoso de color melocotón claro; Tr 2,24 min; m/z 372 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-M)-2-((4-h¡drox¡c¡clohex¡l)ammo)feml)-5-oxop¡rroMdm-2-carboxam¡da
Figure imgf000128_0001
Una solución de 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (600 mg, 1,611 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazo\o[4,5-b]piridin-3-i\)-1,1,3,3-tetrameti\isouronio (V) (674 mg, 1,772 mmol), ácido (S)-5-oxopirro\idin-2-carboxí\ico (229 mg, 1,772 mmol) y trietilamina (674 ^l, 4,83 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre DCM (20 ml) y bicarbonato sódico saturado (10 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y agua (2 x 10 ml), y después las capas se separaron a través de un cartucho PhaseSep©. La fase orgánica se evaporó al vacío para proporcionar la (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((4-hidroxiciclohexil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida en bruto (suponiendo un rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional; Tr 1,94 min; m/z 384 (M+H)+ (ES+).
3-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((S)-5-oxopirrolidm-2-il)-1H-benzo[d] imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo
Figure imgf000128_0002
Una solución de (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((4-hidroxiciclohexil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (342 mg, 0,829 mmol) en ácido acético se calentó a 80 °C durante 3 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (12 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar 3-(5-(3,5-dimeti\isoxazo\-4-i\)-2-((S)-5-oxopirro\idin-2-i\)-1 R-benzo[d]imidazo\-1-i\)pirro\idin-1-carboxi\ato de (R)-terc-butilo (54 mg, 14 %) en forma de un sólido que se raya para dar un sólido de color blanco; Tr 1,77 min; m/z 466 (M+H)+ (ES+).
(R)-3-(2-((S)-1-(3,4-Difluorofeml)-5-oxopirrolidm-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[i]imidazoM-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000128_0003
Se añadió CuTMEDA (7,78 mg, 0,017 mmol) a una solución de DBU (17,68 ^l, 0,117 mmol), 3-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((S)-5-oxopirrolidin-2-il)-1R-benzo[d] imidazol-1-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (52 mg, 0,112 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (19,40 mg, 0,123 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar 3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin 2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1R-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-butilo (28 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 2,38 m¡n; m/z 578 (M+H)+ (ES+); 7,82 (ddd, J = 13,1, 7,3, 2,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,38 (dt, J = 10,6, 9,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4; 1,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,79 - 2,53 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 13,6 Hz, 9H).
Ejemplo 73: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1R-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000129_0001
A una soluc¡ón de 3-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-terc-but¡lo (26 mg, 0,045 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (1 ml) se ag¡tó a ta durante 1 h. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (22 mg, 0,046 mmol, rend¡m¡ento del 102 %) en forma de una mancha en el ¡nter¡or del v¡al de centelleo; Tr 1,31 m¡n; m/z 478 (M+H)+ (ES+);
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((S)-1-(metNsulfonM)pirroNdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000129_0002
A una soluc¡ón de (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (21 mg, 0,044 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (3,74 pl, 0,048 mmol) en DCM (2 ml) se le añad¡ó DIPEA (15,36 pl, 0,088 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 18 h, y después se añad¡eron DIPEA (38,4 pl, 0,220 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (6,81 pl, 0,088 mmol). Después de ag¡tar durante 1 h, la reacc¡ón se d¡luyó con DCM (10 ml) y se lavó con ác¡do clorhídr¡co acuoso 0,2 M (5 ml). La fase orgán¡ca se recog¡ó med¡ante un cartucho PhaseSep© y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, metanol al 0­ 10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se concentraron al vacío y el res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((S)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (13 mg, 53 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,96 m¡n; m/z 556 (M+H)+ (ES+); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67,90 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (ddd, J = 11,3, 8,1, 1,5 Hz, 2H), 6,11 - 6,04 (m, 1H), 5,47 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,5; 8,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,4; 7,0 Hz, 2H), 3,47 - 3,28 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,75 - 2,51 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (m, 1H).
Ejemplo 74: (S)-5-(1-((R)-1-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((R)-pirroNdm-3-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000130_0001
Una solución de 3-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-but¡lo (29 mg, 0,050 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (1 ml) se ag¡tó a t A durante 1 h. Los d¡solventes se ret¡raron al vacío para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (24 mg, rend¡m¡ento del 100 %) en forma de una mancha en el ¡nter¡or del v¡al de centelleo; Tr 1,35 m¡n; m/z 478 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-((R)-1-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000130_0002
A una soluc¡ón de (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (24 mg, 0,050 mmol) y cloruro de c¡clopropanosulfon¡lo (5,63 pl, 0,055 mmol) en DCM (2 ml) se le añad¡ó DIPEA (17,56 pl, 0,101 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 18 h, y después se añad¡eron DIPEA (43,9 pl, 0,251 mmol) y cloruro de c¡clopropanosulfon¡lo (10,24 pl, 0,101 mmol). Después de ag¡tar durante 1 h, la reacc¡ón se d¡luyó con DCM (10 ml) y se lavó con HCl ac.
0,2 M (5 ml). La fase orgán¡ca se recog¡ó med¡ante un cartucho de separac¡ón de fases y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, metanol al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se concentraron al vacío y el res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-5-(1-((R)-1-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (8 mg, 27 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 2,10 m¡n; m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 67,82 (ddd, J = 13,2, 7,4, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 6,07 (dd, J = 10,5; 8,1 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 3H), 3,46 (c, J = 8,8 Hz, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,44 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,09 (s, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 3H).
Ejemplo 75: (S)-5-(1-((R)-1-acet¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-5-(1-((R)-1-acetNpirroNdm-3-N)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000130_0003
Se añadió cloruro de acetilo (8,11 pl, 0,114 mmol) a una solución de (S)-1-(3,4-dlfluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (66 mg, 0,104 mmol) y DIPEA (0,036 ml, 0,207 mmol) en DCM (3 ml). La reacción se agitó durante 16 horas, se añadió agua (3 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, MeOH al 0-10 %/DCM) y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Waters, Ácido (Ácido fórmico al 0,1 %) Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 15-35 % en agua) para proporcionar (S)-5-(1-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-dlfluorofenil)pirrolidin-2-ona (10 mg, 18 %) en forma de un sólido de color blanco claro; Tr 1,80 min (método 1), m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,36 - 7,14 (m, 3H), 6,02 - 5,94 (m, 1H), 5,48 -5,38 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 2,86 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 - 2,17 (1H, m), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 76: (S)-1-(3,4-dlfluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-N)-1-((R)-1-(3,3,3-tr¡fluoropropano¡l)p¡rroMdm-3-M)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000131_0001
Se añadió DIPEA (0,057 ml, 0,328 mmol) a una solución de ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0,016 ml, 0,180 mmol), HATU (81 mg, 0,213 mmol) y (S)-1-(3,4-dlfluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (89 mg, 0,164 mmol) en DMF (2 ml, 25,8 mmol) agitada a t A durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa orgánica se separó y después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 40 g, MeOH al 0-10 %/DCM) y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Varian, Ácido (Ácido fórmico al 0,1 %), Ácido, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 5­ 50 % en agua) para proporcionar (S)-1-(3,4-dlfluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (5 mg, 5 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,09 min (método 1), m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,75 - 7,55 (m, 3H), 7,35 - 7,15 (m, 3H), 5,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 2,85 - 2,5 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 77: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(2S)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-M)-2-((1-metMp¡rrol¡dm-3-M)ammo)feml)-5-oxop¡rroMdm-2-carboxam¡da
Figure imgf000131_0002
Se añadió HATU (1,111 g, 2,92 mmol) a una solución de4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina (0,82 g, 2,86 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,373 g, 2,89 mmol) y DIPEA (0,545 ml, 3,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con solución al 30 % de salmuera (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). La capa acuosa se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo. El sólido se sonicó en DCM (100 ml)/MeOH (100 ml). La suspensión se filtró y las aguas madre se concentraron al vacío para dar un aceite pegajoso de color amarillo (2,7 g), que se soportó sobre sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (12 g, DCM/NH3 al 10 %/MeOH en DCM: 100/0 a 0/100 para dar (2S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,68 g, 59 %) que se aisló en forma de una goma pegajosa; Tr 0,81 min (método 1), m/z 398 (M+H)+ (ES+).
(5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lpirrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000132_0001
Se disolvió (2S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,68 g, 1,711 mmol) en ácido acético (6,86 ml, 120 mmol) y se agitó a 70 °C durante 15 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío para dar un aceite de color pardo (0,73 g), que se purificó por cromatografía ultrarrápida (4 g, MeOH al 0-10 % en d Cm ) para dar (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (0,38 g, 53 %) en forma de una goma de color beige; Tr 0,83 min (método 1), m/z 380 (M+H)+ (ES+).
(5S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrolidm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000132_0002
Se añadió CuTMEDA (9,18 mg, 0,020 mmol) a una solución de DBU (0,021 ml, 0,138 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermed¡o E7 (50 mg, 0,132 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (22,89 mg, 0,145 mmol) en acetonitrilo (3,99 ml, 76 mmol) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, después se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (20,8 mg, 31 %) en forma de una espuma de color blanquecino; Tr 1,25 min (método 1), m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,13 (d, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 6,16 - 6,07 (m, 1H), 5,43 - 5,30 (m, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,81 - 2,53 (m, 4H), 2,47 - 2,26 (s+m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 78: (5S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(5S)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidm-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000133_0001
Se añadió CuTMEDA (9,18 mg, 0,020 mmol) a una solución de DBU (0,021 ml, 0,138 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,132 mmol) y ácido (4-doro-3-fluorofenil)borónico (25,3 mg, 0,145 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,99 ml, 76 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (5S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-il)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (33,8 mg, 49 %) en forma de una espuma de color blanquecino; Tr 1,36 min (método 1), m/z 508 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,13 (dd, J = 25,6; 8,5 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 12,4, 10,1, 2,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,56 -7,46 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,19 - 6,11 (m, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 3,24 - 3,06 (m, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 4H), 2,45 - 2,28 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 79: (5S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrolid¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(5S)-1-(3,4-didorofeml)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-(1-metNpirroMdm-3-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000133_0002
Se añadió CuTMEDA (9,18 mg, 0,020 mmol) a una solución de DBU (0,021 ml, 0,138 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrolid¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,132 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borón¡co (27,7 mg, 0,145 mmol) en acetonitrilo (3,99 ml, 76 mmol) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (5S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1 H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)pirrol¡d¡n-2-ona (31 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillento; Tr 1,42 min (método 1), m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,13 (dd, J = 16,9; 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (d+dd, 2H), 7,43 (ddd, J = 18,4, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,21 - 6,16 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 3,24 - 3,07 (m, 2H), 2,79 - 2,52 (m, 4H), 2,45 - 2,27 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 80: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)pirrolid¡n-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(((1r,4S)-4-metoxiddohexN)ammo)fenM)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida (intermedio D8)
Figure imgf000134_0001
Una solución del Intermedio C8 (680 mg, 2,156 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (902 mg, 2,372 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (306 mg, 2,372 mmol) y trietilamina (901 pl, 6,47 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se pasó a través de un cartucho PhaseSep© y se evaporó al vacío para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)amino)fenil)-5-oxo pirrolidin-2-carboxamida Intermedio D8 (0,96 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un residuo en bruto, que se usó sin purificación adicional; Tr 1,65 min (método 1), m/z 427 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexM)-1H-benzo[c/]imidazol-2-M)pirroNdm-2-ona (intermedio E8)
Figure imgf000134_0002
Una solución de Intermedio D8 (0,92 g, 2,157 mmol) en ácido acético (1 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (12 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio E8 (480 mg, 52 %) en forma de un vidrio que se raya para dar un sólido de color naranja; Tr 1,41 min (método 1), m/z 409 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexM)-1H-benzo[c/]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000134_0003
Se añadió CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol)) a una solución de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermedio E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (21,26 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (33 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,16 min (método 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,92 (s, 4H), 2,37 (s, 5H), 2,20 (s, 7H), 1,79 (s, 2H), 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 81: (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-didorofenN)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-1-((1r,4S)-4-metoxiddohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000135_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol) a una soluc¡ón de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermedio E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ác¡do (3,4-d¡clorofen¡l)borón¡co (25,7 mg, 0,135 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) con ag¡tac¡ón durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (35 mg, 51 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 2,39 m¡n (método 1), m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,9; 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), 4,58 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,31 (s, 4H), 2,75 (dt, J = 15,4, 9,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,51 (m, 1H), 2,36 (m, 5H), 2,19 (m, 4H), 2,07 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,94 - 1,81 (m, 3H), 1,45 (dt, J = 37,1, 12,1 Hz, 2H).
Ejemplo 82: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-doro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxiddohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000135_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol) a una soluc¡ón de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermedio E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (25,10 mg, 0,135 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) con ag¡tac¡ón durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y después la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (49 mg, 0,088 mmol, rend¡m¡ento del 72,2 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 2,11 m¡n (método 1), m/z 549 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 6,06 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,77 (dt, J = 16,0, 9,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (m, 3H), 1,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,44 (dd, J = 21,1, 11,4 Hz, 2H).
Ejemplo 83: ('SJ-1-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-M)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxiddohexM)-1H- benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000136_0001
Se añadió CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermed¡o E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)borónico (22,08 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-7H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (46 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,88 min (método 1), m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5; 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,97 - 5,89 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 16,3; 8,9 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,81 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,38 (m, 4H).
Ejemplo 84: (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxi ciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000136_0002
Se añadió CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermed¡o E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (23,48 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (34 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,24 min (método 1), m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,91 (dt, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 15,7, 9,0 Hz, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 5H), 2,20 - 2,16 (m, 6H), 2,09 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,45 (dc, J = 24,3, 10,9 Hz, 2H).
Ejemplo 85: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000137_0001
Se añadió CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermedio E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (23,48 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (36 mg, 54 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,28 min (método 1), m/z 537 (M+H)+ (e S+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 9,0, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,80 - 2,50 (m, 3H), 2,36 (m, 5H), 2,19 (m, 5H), 2,06 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,46 (dc, J = 35,4, 11,8 Hz, 2H).
Ejemplo 86: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000137_0002
Se añadió CuTMEDA (8,53 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (19,37 pl, 0,129 mmol), el Intermedio E8 (50 mg, 0,122 mmol) y ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (22,88 mg, 0,135 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (16 mg, 24 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,01 min (método 1), m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,18 - 7,02 (m, 3H), 6,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 -3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 15,9; 9,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,14 - 2,08 (m, 4H), 1,87 (s, 1H), 1,64 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 13,3 Hz, 2H).
Ejemplo 87: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
acetato de (1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-oxopirroMdm-2-N)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexilo
Figure imgf000138_0001
Se añadió DIAD (110 pl, 0,566 mmol) a una solución de (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (150 mg, 0,290 mmol), ácido acético (50 pl, 0,873 mmol) y trifenilfosfina (200 mg, 0,763 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió DIAD (110 pl, 0,566 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h más. La mezcla se concentró sobre gel de sílice suelto y después el silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, THF al 5-25 %/CH2Cl2) para proporcionar acetato de (1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clohex¡lo (109 mg, 66 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,20 min (método 1), m/z 549 (M+H)+ (ES+);
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1s,4R)-4-hidroxicidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000138_0002
Se añadió carbonato potásico (50 mg, 0,362 mmol) a una solución de acetato de (1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡midazol-1-¡l)c¡clohex¡lo (108 mg, 0,191 mmol) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió metanol (8 ml) seguido de cloruro de hidrógeno acuoso 1,0 M (1,0 ml, 1,000 mmol). La solución se cargó sobre SCX (1 g) y se lavó con metanol (3 x 10 ml). El producto se eluyó con amoniaco 0,7 M en metanol (3 x 5 ml) para producir (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡din-2-ona (97 mg, 0,182 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,81 min (método 1), m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,83 (ddd, J = 13,3, 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,7; 9,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 8,1; 1,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,64 - 4,49 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 2,81 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 4H).
Ejemplo 88: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1s,4R)-4-metoxiddohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000139_0001
Se añadió hidruro sódico, dispersión al 60 % en aceite mineral (5 mg, 0,125 mmol) a una solución de (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (51 mg, 0,096 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y después se agitó durante 2 minutos a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (7 pl, 0,112 mmol) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de amonio (15 mg, 0,280 mmol) y después la mezcla se purificó por cromatografía sobre el Companion (RP Flash C18) (columna de 12 g, MeCN al 15-75 %/Ácido fórmico al 0,1 % en agua) y después por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 5-15 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (6 mg, 11 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,22 min (método 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,83 (ddd, J = 13,3, 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 4H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 3H), 1,75 - 1,52 (m, 4H).
Ejemplo 89: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,4s)-4-etoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1s,4R)-4-etoxicidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000139_0002
Se añadió NaHMDS (148 pl, 0,148 mmol) a una suspensión de (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (75 mg, 0,148 mmol) en THF seco (849 pl, 10,36 mmol) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió DMF (894 pl, 11,55 mmol) para disolver el sólido. Después, se añadió gota a gota yoduro de etilo (14,36 pl, 0,178 mmol). Después de 4,5 h de agitación, la reacción se diluyó en DCM (5 ml) y con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (5 ml). La capa orgánica se combinó y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía en columna (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) después (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para dar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-etoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (10,6 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,25 min (método 1), m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m+c, 3H), 2,81 - 2,50 (m, 3H), 2,41 - 2,26 (m+s, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,54 - 1,39 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 90: (5S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(2S)-W-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-N)ammo)feml)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida (intermedio D9)
Figure imgf000140_0001
Una solución del Intermedio C9 (1,8 g, 5,37 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (2,245 g, 5,90 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,762 g, 5,90 mmol) y trietilamina (2,24 ml, 16,10 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se pasó a través de un PhaseSep© y se evaporó al vacío para proporcionar (2S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D9 (1,05 g, 35 %) en forma de un residuo en bruto; Tr 1,42 min (método 1), m/z 447 (M+H)+ (ES+).
(5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (Intermedio E9)
Figure imgf000140_0002
Una solución de (2S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (1,05 g, 2,352 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a 80 °C durante 48 h y después se dejó enfriar a TA. La reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo, que se disolvió en MeOH y después se cargó sobre una columna SCX. La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 7 M en MeOH (30 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío y después se sonicó con éter dietílico (15 ml) y se concentró de nuevo para proporcionar un sólido de color pardo (520 mg). La purificación por cromatografía ultrarrápida (4 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 60/40 y después DCM/MeOH al 10 % en Dc M: 60/40 a 0/100) para proporcionar (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (0,295 g, 27 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,33 min (método 1), m/z 429 (M+H)+ (ES+).
(5S)-1-(3,4-didorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-M)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000140_0003
Se añadió CuTMEDA (8,13 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (0,018 ml, 0,123 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,117 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (24,49 mg, 0,128 mmol) en acetonitrilo (3,535 ml, 67,7 mmol) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (5S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (30,6 mg, 43 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 2,10 min (método 1), m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,17 - 8,12 (m, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2; 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9; 6,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 7,33 (dd, 0,5H), 7,21 (ddd, J = 8,4, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 6,39 - 6,24 (m, 0,5H), 6,02 - 5,90 (m, 0,5H), 4,99 -4,89 (m, 0,5H), 4,88 - 4,75 (m, 0,5H), 4,23 - 4,08 (m, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 2,80 - 2,55 (m, 2H), 2,54 - 2,42 (m, 3H), 2,36 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,27 - 2,06 (m+d, 5H), 2,07 - 1,92 (m, 1H).
Ejemplo 91: (5S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(5S)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-N)-1-(1,1-diox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-M)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)pirrol¡dm-2-ona
Figure imgf000141_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (8,13 mg, 0,018 mmol) a una soluc¡ón de DBU (0,018 ml, 0,123 mmol), el Intermed¡o E9 (50 mg, 0,117 mmol) y ác¡do (4-cloro-3-fluorofen¡l)borón¡co (22,38 mg, 0,128 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,535 ml, 67,7 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. Después de 15 h de ag¡tac¡ón, la mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y después la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (5S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1 -d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (34 mg, 50 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo; Tr 2,03 m¡n (método 1), m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,19 - 8,08 (m, 1H), 7,87 (ddd, J = 12,9, 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,8; 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,33 - 6,26 (m, 0,5H), 5,99 - 5,86 (m, 0,5H), 4,99 - 4,87 (m, 0,5H), 4,86 - 4,75 (m, 0,5H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,86 - 3,63 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 3,26 -3,15 (m, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,50 (m, J = 1,8 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,27 - 2,01 (m+d, 6H), 1,99 (m, 1H).
Ejemplo 92: (5S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(5S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-M)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)pirrol¡dm-2-ona
Figure imgf000141_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (8,13 mg, 0,018 mmol) a una soluc¡ón de DBU (0,018 ml, 0,123 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,117 mmol) y ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (23,93 mg, 0,128 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,53 ml, 67,7 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y después la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (5S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (27 mg, 39 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo; Tr 1,84 m¡n (método 1), m/z 569 (M+H)+ (e S+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,16 - 8,03 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 39,1; 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,8; 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, 0,5H), 7,25 - 7,15 (m, 1,5H), 7,06 (dd, J = 9,1; 1,7 Hz, 1H), 6,19 - 6,12 (m, 0,5H), 5,94 - 5,87 (m, 0,5H), 4,96 - 4,79 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,68 - 3,43 (m, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 1H), 2,80 - 2,52 (m, 2H), 2,51 - 2,38 (m, 2H), 2,37 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,20 (d, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 93: (5S)-1-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(5S)-1-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000142_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (8,13 mg, 0,018 mmol) a una soluc¡ón de DBU (0,018 ml, 0,123 mmol), el Intermed¡o E9 (50 mg, 0,117 mmol) y ác¡do (2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)borón¡co (21,05 mg, 0,128 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,53 ml, 67,7 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y después la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (5S)-1-(2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (28 mg, 42 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo; Tr 1,72 m¡n (método 1), m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,13 - 8,02 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2; 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 44,0; 2,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 0,5H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 6,63 (dd, J = 14,3; 8,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,2; 2,4 Hz, 0,5H), 5,87 - 5,79 (m, 0,5H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 2H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,65 - 3,45 (m, 1H), 3,23 - 3,05 (m, 3H), 2,86 - 2,54 (m, 2H), 2,50 (p, J = 1,8 Hz, 2 H), 2,39 (m+d, J = 4,1 Hz, 4H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 2,21 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 1,99 (m, 1H).
Ejemplo 94: (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((1-(met¡lsulfoml)p¡per¡dm-4-¡l)ammo)feml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-carboxam¡da (lntermed¡o D10)
Figure imgf000142_0002
Una soluc¡ón del Intermed¡o C10 (1,97 g, 5,41 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]tr¡azolo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,1,3,3-tetramet¡l¡souron¡o (V) (2,26 g, 5,95 mmol), ác¡do (S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (0,768 g, 5,95 mmol) y TEA (2,26 ml, 16,22 mmol) en DMF (20 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 h. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (200 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con agua (100 ml), se pasó a través de un cartucho PhaseSep© y se evaporó al vacío para proporc¡onar (S)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da Intermed¡o D10 (1,92 g, 68 %), que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal; Tr 1,55 m¡n (método 1), m/z 476 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-(met¡lsulfoml)p¡per¡dm-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona (Intermed¡o E10)
Figure imgf000143_0001
Una solución de Intermedio D10 (1,92 g, 4,04 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a 80 °C durante 48 h y después se dejó enfriar a ta. La mezcla de reacción se pasó a un FL para el tratamiento y la purificación. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para dar un sólido de color beige. Se añadió MeOH (5 ml) seguido de DCM (5 ml). La suspensión de color beige se filtró a través de un cartucho PhaseSep©. El sólido se lavó con MeOH (4 ml) seguido de éter dietílico (10 ml). El sólido se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml). la capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío para dar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio E10 (0,798 g, 41 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,34 min (método 1), m/z 458 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-didorofeml)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-1-(1-(metMsulfoml)piperidm-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000143_0002
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (0,017 ml, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (0,050 g, 0,109 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (0,023 g, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3,31 ml, 63,4 mmol) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacción es una suspensión de color gris. A la mezcla de reacción se le añadió DCM (1,5 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (33 mg, 48 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 2,19 min (método 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,82 - 4,69 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,13 - 2,99 (m+s, 5H), 2,81 - 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 95: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(1-(metNsulfoml)piperidm-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000144_0001
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (20,96 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (36 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,08 min (método 1), m/z 587 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,85 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,0, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,13 - 2,98 (m+s, 5H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,43 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 3H).
Ejemplo 96: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000144_0002
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (22,41 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (33,8 mg, 51 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,90 min (método 1), m/z 598 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 8,1; 2,2 Hz, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,10 - 2,96 (m+s, 5H), 2,77 (dt, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,50 -2,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 - 2,11 (m+s, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 97: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-M)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(1-(metMsulfoml)piperidm-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000145_0001
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (2,3-dlhidrobenzofuran-5-il)borónico (19,71 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (32 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,75 min (método 1), m/z 576 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5; 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,2; 2,7 Hz, 1H), 4,73 -4,63 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 14,9 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,78 (dt, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (m+s, 5H), 2,26 - 2,16 (m+s, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 1H).
Ejemplo 98: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(1-(metNsulfonM)piperidm-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000145_0002
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (18,98 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (41,9 mg, 66 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 2,00 min (método 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,83 (ddd, J = 13,3, 7,4, 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 10,6, 9,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,10 (dd, J = 8,2; 1,9 Hz, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 3,82 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,11 - 2,93 (m+s, 5H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,43 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 99: (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[djimidazol-2-M)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000146_0001
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico (20,96 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (35,5 mg, 54 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 2,03 min (método 1), m/z 586 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,1; 1,9 Hz, 1H), 4,81 - 4,68 (m, 1H), 3,82 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,11 - 2,96 (m+s, 5H), 2,81 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,41 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 -1,85 (m, 1H).
Ejemplo 100: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000146_0002
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E10 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (20,43 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (36,4 mg, 55 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 1,85 min (método 1), m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,03 (dd, J = 8,3; 2,1 Hz, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,09 - 2,97 (m+s, 5H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 2,00 -1,97 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).
Ejemplo 101: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-N-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(((1R,3R)-3-hidroxicidopentM)ammo)feml)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida (intermedio D11)
Figure imgf000147_0001
Una solución del Intermedio C11 (450 mg, 1,566 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (222 mg, 1,723 mmol), HATU (655 mg, 1,723 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (222 mg, 1,723 mmol) y TEA (655 pl, 4,70 mmol) en DMF (121 pl, 1,566 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se concentró al vacío para dar una mezcla en bruto de color púrpura. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D11 (57 mg, 9 %) en forma de un sólido pegajoso de color blanco; Tr 1,31 min (método 1), m/z 399 (M+H)+ (ES+); Se obtuvo más cantidad de producto de la capa acuosa por concentración al vacío. El sólido resultante se lavó con DCM (2 x 50 ml) y MeOH (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo amarillo se cargó sobre resina SCX (captura y liberación) para dar 659 mg de un sólido pegajoso de color amarillo-verde, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (12 g, Companion, DCM/MeOH al 10 % en DCM de 100/0 a 0/100) para dar el cultivo principal de (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D11 (334 mg, 0,830 mmol, rendimiento del 53,0 %) que se aisló en forma de un vidrio incoloro blanco; Tr 1,31 min (método 1), m/z 399 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (intermedio E11)
Figure imgf000147_0002
Se disolvió (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D11 (391 mg, 0,981 mmol) en ácido acético (3932 pl, 68,7 mmol) y se agitó a 80 °C durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después se redisolvió en metanol (20 ml). Se añadió carbonato potásico sólido (1,5 g) y la mezcla se agitó durante 1 h. La filtración de la suspensión era difícil, así que se concentró al vacío/preadsorbió sobre gel de sílice. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 5-15 %/DCM) para dar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (140 mg, 36 %) que se aisló en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,13 min (método 1), m/z 381 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-(1-(metMsulfoml)piperidm-4-M)-1H-benzo[c/]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000147_0003
Se añadió CuTMEDA (8,39 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (19,14 pl, 0,127 mmol), el Intermedio E11 (46 mg, 0,121 mmol) y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (23,19 mg, 0,133 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-5 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (46 mg, 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,97 min (método 1), m/z 508 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,81 (td, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (td, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (dt, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 37,6; 7,5 Hz, 1H), 5,34 - 5,25 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 3,6; 1,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,31 - 2,27 (m, 4H), 2,19 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 3H), 1,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Ejemplo 102: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000148_0001
Se añadió CuTMEDA (8,39 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (19,14 pl, 0,127 mmol), el Intermedio E11 (46 mg, 0,121 mmol) y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (24,79 mg, 0,133 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-5 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (26 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo claro; Tr 1,77 min (método 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H Rm N (d6-DMsO) 6: 7,74 (dd, J = 20,7; 2,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (ddd, J = 11,8, 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,5, 3,0, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1; 2,8 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7,4; 7,7 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,88 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,76 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,76 - 2,55 (m, 1H), 2,37 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,30 - 2,25 (m, 5H), 2,20 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,97 (dd, J = 14,6; 7,2 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo 103: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000148_0002
Se añadió CuTMEDA (7,61 mg, 0,016 mmol) a una solución de DBU (17,30 pl, 0,115 mmol), el Intermedio E11 (50 mg, 0,109 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (18,98 mg, 0,120 mmol) en acetonitrilo (3310 pl, 63,4 mmol) y DCM (1,5 ml) con agitación durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (69,3 mg, 38 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 2,04 min (método 1), m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,97 (dd, J = 19,0; 2,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 3H), 7,46 (ddd, J = 14,9, 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 8,3, 2,8, 1,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 38,2; 7,2 Hz, 1H), 5,31 (h, J = 8,7 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 3,4; 1,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,45 (m, 1H), 2,78 - 2,61 (m, 2H), 2,61 - 2,46 (m, 1H), 2,43 - 2,21 (m+s, 5H), 2,19 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,17 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 1H).
Ejemplo 104: acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo
acetato de (1R,3R)-3-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-((S)-5-oxopirroMdm-2-N)-1H-benzo[d]imidazoM-il)ciclopentilo
Figure imgf000149_0001
El Intermedio D11 (1,35 g, 3,39 mmol) se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co (5 ml) y se ag¡tó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (24 g de síl¡ce, metanol al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían acetato de (1R,3R)-3-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar acetato de (1R,3R)-3-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo (354 mg, 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,37 m¡n (método 1), m/z 423 (M+H)+ (ES+).
acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-oxopirroMdm-2-M)-5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-1H benzo[djimidazoM-M)cidopentilo
Figure imgf000149_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (8,24 mg, 0,018 mmol) a una soluc¡ón de DBU (0,019 ml, 0,124 mmol), acetato de (1R,3R)-3-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo (50 mg, 0,118 mmol) y ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (20,56 mg, 0,130 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,585 ml, 68,6 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y la mezcla se f¡ltró y después se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo (40 mg, 60 %) en forma de un v¡dr¡o ¡ncoloro; Tr 2,12 m¡n (método 1), m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5; 4,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,29 -7,13 (m, 2H), 6,17 - 6,07 (m, 1H), 5,46 - 5,35 (m, 1H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 2,78 - 2,44 (m, 5H), 2,37 (d, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,18 - 2,05 (m+d, 5H), 1,92 - 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 105: acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo
acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-doro-4-metoxifeml)-5-oxopirroMdm-2-N)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1H-benzo[djimidazoM-M)ddopentilo
Figure imgf000150_0001
Se añadió CuTMEDA (8,24 mg, 0,018 mmol) a una solución de DBU (0,019 ml, 0,124 mmol), acetato de (1R,3R)-3-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo (50 mg, 0,118 mmol) y ácido (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (24,27 mg, 0,130 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,58 ml, 68,6 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y la mezcla se f¡ltró y después se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-doro-4-metox¡fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clopent¡lo (19,1 mg, rend¡m¡ento del 27 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge; Tr 2,06 m¡n (método 1), m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,74 (dd, J = 22,2; 2,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5; 3,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,2; 1,6 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 26,2, 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 9,1; 4,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 5,24 (h, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (d, 3H), 2,80 - 2,57 (m, 2H), 2,56 - 2,41 (m, 3H), 2,37 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,26 - 2,09 (m+d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H).
Ejemplo 106: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(trans-(1r,3r)-3-metox¡c¡clopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-W-(írans-(1r,3r)-3-metoxiddopentM)-2-mtroamMna
Figure imgf000150_0002
Se d¡solv¡ó trans-(1r,3r)-3-((4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)am¡no)c¡clopentanol (815 mg, 2,57 mmol) en THF (1,62E+04 |jl, 198 mmol). Esta soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C, y después se añad¡ó 18-CORONA-6 (45,8 mg, 0,173 mmol) en THF seco (0,1 ml) segu¡do de NaH (al 60 % en ace¡te) (113 mg, 2,83 mmol). Después de 15 m¡n de ag¡tac¡ón, se añad¡ó YODURO DE METILO (177 jl, 2,83 mmol). La reacc¡ón se dejó calentar a TA durante una noche. Después de 15 h, se añad¡ó NaH (40 mg) a 0 °C y después la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h antes de que se añad¡era yoduro de met¡lo (18 jl). Se añad¡ó 18-CORONA-6 (75 mg). Después de 20 m¡n, se añad¡ó más cant¡dad de yoduro de met¡lo (18 jl). La reacc¡ón se ag¡tó durante una noche y después se añad¡ó cloruro de amon¡o acuoso saturado (10 ml), segu¡do de DCM (2 x 5 ml) en un embudo de decantac¡ón y la capa orgán¡ca se secó (MgSO4), se f¡ltró, se evaporó y se concentró para dar un ace¡te pegajoso de color naranja, que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (24 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para dar 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N-(trans-(1r,3r)-3-metox¡c¡clopent¡l)-2-n¡troan¡l¡na (481 mg, 55 %) en forma de un v¡dr¡o rojo-naranja; Tr 2,36 m¡n (método 1), m/z 332 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-((írans-(1r,3r)-3-metoxiddopentM)ammo)feml)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida
Figure imgf000150_0003
Se añad¡ó HATU (550 mg, 1,445 mmol) a una soluc¡ón de 4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-N1-(trans-(1r,3r)-3 metoxicidopentil)benceno-1,2-diamina (363 mg, 1,108 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (171 mg, 1,325 mmol) y DIPEA (0,316 ml, 1,806 mmol) en DMF (3,357 ml, 43,4 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se concentró al vacío para dar un aceite en bruto de color rosa (693 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0­ 10 %/DCM) para proporcionar ('S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((frans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,42 g, 82 %) en forma de una espuma incolora; Tr 1,58 min (método 1), m/z 413 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((frans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)ammo)feml)-5-oxopirrolidm-2-carboxamida
Figure imgf000151_0001
Se disolvió (S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((frans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,42 g, 0,988 mmol) en ácido acético (3,96 ml, 69,1 mmol) y se agitó a 70 °C durante 15 h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite en bruto de color pardo se purificó por cromatografía ultrarrápida (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para dar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(frans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (202 mg, 48 %) que se aisló en forma de una espuma de color rosa; Tr 1,38 min (método 1), m/z 395 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(írans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000151_0002
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,127 mmol) y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (26,0 mg, 0,139 mmol) en acetonitrilo (3840 pl, 73,5 mmol) con agitación durante 22 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(frans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (41 mg, 57 %) en forma de un sólido de color verdoso; Tr 2,10 min (método 1), m/z 535 (M+H)+ (e S+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,74 (dd, J = 25,9; 2,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 15,8, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,4, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1; 3,3 Hz, 1H), 6,07 (ddd, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 3,76 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,78 - 2,56 (m, 2H), 2,37 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,18 - 2,03 (m, 5H), 1,90 - 1,78 (m, 1H).
Ejemplo 107: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-diclorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(írans-(1r,3r)-3-metoxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000152_0001
Se añadió CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una solución de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(frans-(1r,3r)-3-metox¡c¡clopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,127 mmol) y ác¡do (3,4-d¡clorofen¡l)borón¡co (26,6 mg, 0,139 mmol) en aceton¡tr¡lo (3840 pl, 73,5 mmol) con ag¡tac¡ón durante 22 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y después la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(frans-(1r,3r)-3-metox¡c¡clopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (44 mg, 62 %) en forma de una espuma de color be¡ge; Tr 2,37 m¡n (método 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,98 (dd, J = 16,4; 2,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,9; 3,5 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 11,7, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,19 (dd, J = 25,2; 7,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,29 (d, 3H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,58 -2,45 (m, 1H), 2,44 - 2,28 (m+d, 6H), 2,27 - 2,11 (m+d, 5H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H).
Ejemplo 108: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(frans-(1r,3r)-3-metox¡c¡clopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-1-(4-doro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(frans-(1r,3r)-3-metox¡ddopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000152_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (8,83 mg, 0,019 mmol) a una soluc¡ón de DBU (20,06 pl, 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(frans-(1r,3r)-3-metox¡ddopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,127 mmol) y ác¡do (4-cloro-3-fluorofen¡l)borón¡co (24,31 mg, 0,139 mmol) en aceton¡tr¡lo (3840 pl, 73,5 mmol) con ag¡tac¡ón durante 15 h a 40 °C. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se recog¡ó en la cant¡dad mín¡ma de DCM, se pasó a través de un f¡ltro de jer¡nga y después la soluc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1(frans-(1r,3r)-3-metox¡ddopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (47,8 mg, 68 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge; Tr 2,25 m¡n (método 1), m/z 523 (M+H)+ (e S+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,81 (ddd, J = 12,1, 7,6, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5; 4,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,18 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 26,0; 7,8 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,29 (d, 3H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,47 - 2,25 (m+d, 6H), 2,26 - 2,11 (m+d, 5H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 110: (S)-5-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-N-(2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ammo)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)feml)-5-oxop¡rroMdm-2-carboxam¡da (intermedio D12)
Figure imgf000153_0001
Se añadió HATU (600 mg, 1,578 mmol) a una solución agitada de TEA (0,25 ml, 1,794 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (250 mg, 1,936 mmol) y el Intermedio C12 (500 mg, 1,400 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (40 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera al 20 % (2 x 40 ml) y después con salmuera saturada (40 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 0­ 50 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-N-(2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (605 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,86 min (método 1), m/z 433 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-(4,4-difluorocidohexM)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)pirroMdm-2-ona (intermedio E12)
Figure imgf000153_0002
El Intermedio D12 (605 mg, 1,385 mmol) se calentó a 80 °C en ácido acético (15 ml) durante 2 h. La mayor parte de los disolventes se retiró a presión reducida y después el residuo (aprox. 1 ml) se añadió lentamente a una solución agitada de carbonato sódico acuoso 1 M (50 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 15-75 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio E12 (420 mg, 72 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,70 min (método 1), m/z 415 (M+H)+ (ES+).
-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)propan-2-il)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000153_0003
Se añadió CuTMEDA (55 mg, 0,118 mmol) a una solución agitada del Intermedio E12 (100 mg, 0,239 mmol) en piridina (3 ml) y después la mezcla se agitó durante 15 min a 40 °C. Se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (100 mg, 0,633 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y después se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera saturada (25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, THF al 0-25 %) y después se trituró en éter dietílico para dar (S)-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (106 mg, 83 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,32 min; m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,84 (1H, ddd, J = 13,2, 7,4, 2,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 10,5, 9,2 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,20 - 7,12 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,81 (1H, s), 2,80 - 2,58 (2H, m), 2,60 - 2,52 (1H, m), 2,43 (2H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 - 2,21 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,17 - 2,08 (1H, m), 2,07 - 1,98 (1H, m), 1,98 - 1,89 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 4,13 min (5,65 min secundario), ~90 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 111: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(1-(4,4-difluorocidohexN)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000154_0001
Se añadió DBU (0,027 ml, 0,181 mmol) a una solución de Intermedio E12 (50 mg, 0,121 mmol) en MeCN (2 ml, 38,3 mmol), y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (11,21 mg, 0,024 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. Se añadió ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (33,7 mg, 0,181 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/Dc M) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (36 mg, 53 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,26 min; m/z 555 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,0, 2,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,08 - 5,98 (2H, m), 4,89 - 4,77 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,84 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,58 (1H, m), 2,48 - 2,39 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,29 - 2,21 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,18 - 2,12 (1H, m), 2,04 - 1,93 (1H, m), 1,75 - 1,66 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 5,37 min (7,89 secundario), ~90 % de ee @ 254 nm.
112: (S)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(1-(4,4-difluorocidohexN)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000154_0002
Se añadió DBU (0,027 ml, 0,181 mmol) a una solución de Intermedio E12 (50 mg, 0,121 mmol) en MeCN (2 ml, 38,3 mmol), y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (11,21 mg, 0,024 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (30,8 mg, 0,181 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/Dc M) para proporcionar (S)-5-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (44 mg, 67 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 2,20 min; m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,65 - 7,54 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,14 - 7,05 (2H, m), 6,00 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 4,81 (1H, s), 3,75 (3H, s), 2,82 - 2,69 (1H, m), 2,70 2,57 (1H, m), 2,46 - 2,38 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,30 - 2,21 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,18 - 2,10 (2H, m), 2,05 - 1,92 (1H, m), 1,82 - 1,70 (1H, m). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 |jm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 5,54 min (7,90 min secundario), ~90 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 113: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(2S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Intermedio D13)
Figure imgf000155_0001
Se añadió HATU (1,791 g, 4,71 mmol) a una solución del 4 Intermedio C13 (1,45 g, 4,28 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,608 g, 4,71 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,897 ml, 5,14 mmol) en DMF (8 ml, 103 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 M (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera saturada (3 x 10 ml), después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar el Intermedio D13 (1,63 g, 3,91 mmol, 91 %) en forma de una espuma de color blanco; Tr 1,61 min; m/z 413 (M+H)+ (ES+); La 1H RMN (d6-DMSO) era coherente con la estructura del producto en forma de una mezcla de diastereómeros (ratio -9:1) a una pureza >95 %
(5S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(2-metMtetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-benzo[c/]imidazol-2-M)pirroNdm-2-ona (Intermedio E13)
Figure imgf000155_0002
El Intermedio D13 (1,60 g, 3,88 mmol) se calentó a 80 °C en ÁCIDO ACÉTICO (8,88 ml, 155 mmol) durante 20 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (30 ml) y se añadió carbonato potásico sólido (1 g). La mezcla se agitó durante 1 h antes de que se concentrara sobre gel de sílice suelto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 40 g, 0­ 10 % de (amoniaco 0,7 M/MeOH)/DCM) para proporcionar (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio E13 (970 mg, 63 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 1,36 min; m/z 395 (M+H)+ (ES+).
(5S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(2-metMtetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Se añadió DBU (0,042 ml, 0,279 mmol) a una solución de Intermedio E13 (50 mg, 0,127 mmol) en MeCN (2 ml, 38,3 mmol), y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (11,77 mg, 0,025 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. después se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (40,0 mg, 0,254 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (54 mg, 83 %) en forma de un sólido de color rosa claro; Tr 2,03 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: La RMN era coherente como una mezcla de 4 diaestereoisómeros.
Ejemplo 114: (5S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(5S)-1-(3-doro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-(2-metMtetrahidro-2H-piran-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000156_0001
Se añadió DBU (0,042 ml, 0,279 mmol) a una solución de Intermedio E13 (50 mg, 0,127 mmol) en MeCN (2 ml, 38,3 mmol), y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (11,77 mg, 0,025 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. después se añadió ácido borónico y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (5S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (48 mg, 0,089 mmol, 70 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 1,98 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: La RMN era coherente como una mezcla de 4 diaestereoisómeros.
Ejemplo 115: (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(5S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-(2-metMtetrahidro-2H-piran-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000156_0002
Se añadió DBU (0,042 ml, 0,279 mmol) a una solución de Intermedio E13 (50 mg, 0,127 mmol) en MeCN (2 ml, 38,3 mmol), y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (11,77 mg, 0,025 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. después se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (43,1 mg, 0,254 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (39 mg, 59 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,91 min; m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: La RMN era coherente como una mezcla de 4 diaestereoisómeros.
Ejemplo 118: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)ammo)feml)-5-oxopirrolidm-2-carboxamida (Intermedio D15)
Figure imgf000157_0001
Se añadió HATU (750 mg, 1,972 mmol) a una solución agitada de TEA (0,3 ml, 2,152 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,25 g, 1,936 mmol) y el Intermedio C15 (574 mg, 1,820 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con salmuera (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 50-100 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)fenil)-5-oxo pirrolidin-2-carboxamida (773 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color rosa pálido; Tr 1,58 min; m/z 427 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (Intermedio E15)
Figure imgf000157_0002
El Intermedio D15 (750 mg, 1,758 mmol) se calentó a 80 °C en ácido acético (15 ml) durante 1,5 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y después la mezcla se disolvió en diclorometano (50 ml) y dietilamina (6 ml) y se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 50-75 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico (15 ml) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona Intermedio e 15 (550 mg, 76 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,19 min; m/z 409 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000157_0003
Se añadió CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) a una suspensión agitada del Intermedio E15 (70 mg, 0,171 mmol) y DBU (28 |jl, 0,186 mmol) en acetonitrilo (6 ml). Se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (30 mg, 0,190 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y después el residuo se disolvió en THF, se filtró y se adsorbió sobre gel de sílice suelto. Se realizó la purificación por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para dar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (47 mg, rendimiento del 52,2 %) en forma de un sólido de color be¡ge; Tr 1,92 m¡n; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,83 (ddd, J = 13,2, 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,7; 9,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1; 2,0 Hz, 1H), 4,52 (tt, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,82 -2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,79 - 1,50 (m, 6H), 1,23 (s, 3H).
Ejemplo 119: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metNcidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000158_0001
El Intermedio E15 (70 mg, 0,170 mmol), ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (30 mg, 0,177 mmol), CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y DBU (26 pl, 0,172 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 5-50 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para producir (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (43 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,78 min; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 -7,54 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 2H), 6,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,62 - 4,32 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,52 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,66 -1,51 (m, 3H), 1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 120: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000158_0002
Una mezcla del Intermedio E15 (70 mg, 0,170 mmol), ácido (3,4-diclorofenil)borónico (35 mg, 0,183 mmol), CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y DBU (26 pl, 0,172 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 5-50 %/DCM) y después se trituró en éter etílico para producir (S)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (49 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,14 min; m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,51 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,84 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,81 - 1,51 (m, 6H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 121: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000159_0001
Una mezcla del Intermed¡o E15 (70 mg, 0,170 mmol), ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (32 mg, 0,184 mmol), CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol) y Db U (26 pl, 0,172 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 5-50 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para producir ((S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (38 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,06 min; m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,84 (dd, J = 12,1; 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,48 (m, 1H), 4,44 (s a, 1H), 2,82 - 2,52 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,81 - 1,52 (m, 6H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 122: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-W-(2-(2-oxaesp¡ro[3,3]heptan-6-¡lammo)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)feml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-carboxam¡da (lntermed¡o D16)
Figure imgf000159_0002
Una solución del Intermed¡o C16 (1,47 g, 4,91 mmol), Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (2,054 g, 5,40 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,697 g, 5,40 mmol) y TEA (2,053 ml, 14,73 mmol) en DMF (20 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color púrpura. El Intermed¡o D16 (1,6 g, 3,04 mmol) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; Tr 1,53 min; m/z 411 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-oxaesp¡ro[3,3]heptan-6-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (Intermed¡o E16)
El Intermedio D16 se disolvió en ácido acético (6 ml) y se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (24 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar la (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidm-2-ona en bruto Intermedio E16 (aprox. 206 mg, 13 %); Tr 1,53 min; m/z 411 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000160_0001
Se añadió CuTMEDA (17,75 mg, 0,038 mmol) a una solución de DBU (40,3 pl, 0,268 mmol), el Intermedio E16 (100 mg, 0,255 mmol) y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (52,2 mg, 0,280 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (53 mg, 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,91 min; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,09 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,73 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,91 - 2,51 (m, 3H), 2,51 - 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H).
Ejemplo 123: (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro [3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000160_0002
Se añadió CuTMEDA (17,75 mg, 0,038 mmol) a una solución de DBU (40,3 pl, 0,268 mmol), el Intermedio E16 (100 mg, 0,255 mmol) y ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (47,6 mg, 0,280 mmol) en acetonitrilo (4 ml) con agitación durante 18 h a 40 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en la cantidad mínima de DCM, se pasó a través de un filtro de jeringa y después la solución se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (43 mg, 32 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 1,84 min; m/z 517 (M+H)+ (ES+); 1H Rm N (d6-DMSO) 8: 7,70 (dd, J = 8,5; 0,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 4,6; 2,0 Hz, 2H), 5,87 (dd, J = 8,2; 2,2 Hz, 1H), 5,08 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 4,82 - 4,73 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,03 (c, J = 9,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 1H).
Ejemplo 141: (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
(R)-3-((4-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-il)-2-mtrofeml)ammo)c¡clopentanona
Figure imgf000161_0001
Una solución agitada de DMSO (101 pl, 1,418 mmol) en DCM (1703 pl, 26,5 mmol) a - 78 °C se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (124 pl, 1,418 mmol). Después de 15 min a -78 °C, se añadió lentamente una solución de (1R,3R)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cidopentanol (300 mg, 0,945 mmol) en DCM (1 ml). Después de 45 min a -78 °C, se añadió lentamente DIPEA (826 pl, 4,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 20 h, después se inactivó con NaHCO3 (20 ml) y se diluyó en DCM (10 ml), y después se dividió pasándola a través de un PhaseSep©, lavando con más cantidad de DCM. La solución se evaporó al vacío para dar un sólido en bruto de color naranja-rojo (0,378 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (12 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 90/10) para proporcionar (R)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclopentanona (0,264 g, 86 %) en forma de un aceite pegajoso de color naranja; Tr 2,00 min; m/z 316 (M+H)+ (ES+).
(R)-W-(3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-mtroamlma
Figure imgf000161_0002
Se añadió gota a gota DAST (3,51 ml, 9,51 mmol) a una solución agitada y enfriada (0 °C) de (R)-3-((4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciclopentanona (1,0 g, 3,17 mmol) en DCE (9,99 ml, 127 mmol). La reacción se agitó a TA durante el fin de semana y después durante 20 h más. La reacción se interrumpió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) (desprendimiento de gas), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 150 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron a través de un PhaseSep© y se concentraron al vacío para dar un aceite en bruto de color pardo oscuro que se purificó por cromatografía en columna (24 g, DCM al 100 %) para dar (R)-W-(3,3-difluorociclopentil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (0,87 g, 80 %) que se aisló en forma de un aceite de color rojo; Tr 2,44 min; m/z 338 (M+H)+ (ES+).
(RJ-W,-(3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)benceno-1,2-d¡amma
Figure imgf000161_0003
Se añadió ditionito sódico (5,52 g, 26,8 mmol) a una mezcla (R)-W-(3,3-difluorociclopentil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (0,903 g, 2,68 mmol), amoniaco concentrado (2,085 ml, 53,5 mmol), agua (8,10 ml, 450 mmol) y THF (10,09 ml, 123 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de 15 h de agitación, la mezcla de reacción se filtró para retirar el sólido de color blanco. El sólido se lavó con AcOEt (100 ml). Las capas se separaron y después la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un material en bruto en forma de un sólido de color pardo, que se disolvió en AcOEt (50 ml) y se lavó con NaOH acuoso (1 M; 10 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar una espuma de color beige, que se disolvió en DCM y se cargó sobre SCX. La captura (lavando con MeOH) y la liberación usando NH3 al 1 % en MeOH proporcionaron (R)-N1-(3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (0,685 g, 79 %) que se a¡sló en forma de un v¡dr¡o de color pardo; Tr 1,88 m¡n; m/z 308 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(2-(((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)ammo)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)feml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000162_0001
Se añad¡ó DIPEA (0,973 ml, 5,57 mmol) a una soluc¡ón de (R)-N1-(3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (0,685 g, 2,229 mmol), ác¡do (S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (0,317 g, 2,452 mmol) y HATU (1,102 g, 2,90 mmol) en DMF (7,42 ml, 96 mmol). La soluc¡ón de color pardo se ag¡tó a TA durante 15 h, después se d¡luyó con DCM (100 ml) y se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (100 ml). Los extractos acuosos se extrajeron con DCM (2 x 100 ml) y los extractos orgán¡cos se comb¡naron y se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar una mezcla en bruto. El producto en bruto se secó sobre síl¡ce y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (24 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 100/100) para dar (S)-N-(2-(((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)am¡no)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (0,7 g, 72 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 1,78 m¡n; m/z 419 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[c/]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000162_0002
Se d¡solv¡ó (S)-N-(2-(((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)am¡no)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-5-oxo p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (0,7 g, 1,673 mmol) en ác¡do acét¡co (6,70 ml, 117 mmol) y se ag¡tó a 70 °C durante 15 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a t.a., se almacenó en la cámara fr¡goríf¡ca durante el f¡n de semana y la reacc¡ón se concentró al vacío. El ace¡te en bruto de color pardo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (12 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) y después se somet¡ó a captura y l¡berac¡ón sobre res¡na SCX para proporc¡onar un ace¡te de color pardo (530 mg), que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (12 g, AcOEt/MeOH: 100/0 a 95/5) para proporc¡onar (S)-5-(1-((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d-¡n-2-ona (0,267 g, 38 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,65 m¡n; m/z 401 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000162_0003
Se añad¡ó CuTMEDA (29,0 mg, 0,062 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de (S)-5-(1-((R)-3,3-d¡fluoroc¡clopent¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,125 mmol) en p¡r¡d¡na (1,50 ml, 18,61 mmol) y después la mezcla se agitó durante 15 min a 40 °C. Se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (52,3 mg, 0,331 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a TA y se agitó durante una noche a la misma temperatura. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y después se lavó con agua (3 x 10 ml). Después, la fase orgánica se filtró a través de un cartucho de separación de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, 0-10 % de (MeOH al 10 % en DCM) en DCM, elución en gradiente). Después de la concentración de las fracciones combinadas, se añadió éter dietílico (10 ml) y la suspensión se evaporó al vacío para proporcionar ((S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (51 mg, 78 %) en forma de una espuma de color blanco; Tr 2,33 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,09 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 5,39 (p, J = 9,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,44 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 1H).
Ejemplo 142: (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorocidopentM)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000163_0001
Se añadió CuTMEDA (29,0 mg, 0,062 mmol) a una solución agitada de (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,125 mmol) en piridina (1,505 ml, 18,61 mmol) y después la mezcla se agitó durante 15 min a 40 °C. Se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (56,2 mg, 0,331 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y después se lavó con agua (3 x 10 ml). Después, la fase orgánica se filtró a través de un cartucho de separación de fases y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, 0-10 % de (MeOH al 10 % en DCM) en DCM, elución en gradiente). Después de la concentración de las fracciones combinadas, se añadió éter dietílico (10 ml) y la suspensión se evaporó al vacío para proporcionar (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (53 mg, 79 %) en forma de una espuma de color amarillento; Tr 2,21 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,03 (td, J = 7,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82 - 2,42 (m, 7H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 1H).
Ejemplo 143: (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorocidopentM)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000163_0002
Se añadió CuTMEDA (29,0 mg, 0,062 mmol) a una solución agitada de (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (50 mg, 0,125 mmol) en piridina (1,50 ml, 18,61 mmol) y después la mezcla se agitó durante 15 min a 40 °C. Se añadió ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (61,7 mg, 0,331 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a TA y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y después se lavó con agua (3 x 10 ml). Después, la fase orgánica se filtró a través de un cartucho PhaseSep y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM y se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, 0-10 % de (MeOH al 10 % en DCM) en DCM, elución en gradiente). Después de la concentración de las fracciones combinadas, se añadió éter dietílico (10 ml) y la suspensión se evaporó al vacío para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (52 mg, 75 %) en forma de una espuma de color blanco; Tr 2,28 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,79 (dd, J = 3,9; 2,6 Hz, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 9,1; 2,9 Hz, 1H), 6,06 (td, J = 8,6 Hz, 1H), 5,42 (c, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,82 - 2,40 (m, 7H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 1H).
Ejemplo 144: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona y Ejemplo 145: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxipropil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(2S)-N-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-((2-h¡drox¡prop¡l)ammo)feml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000164_0001
Se añadió TEA (2,88 ml, 20,66 mmol) a una solución del Intermed¡o C19 (1,8 g, 6,89 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,978 g, 7,58 mmol) y HATU (2,88 g, 7,58 mmol) en DMF (15 ml, 194 mmol) y después se agitó a TA durante 6 h. La mayor parte de la DMF se retiró al vacío. El residuo suelto se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), después se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (24 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (2S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-hidroxipropil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (1,94 g, 68 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 0,79 min; m/z 373 (M+H)+ (ES+).
(5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (2 d¡aestereo¡sómeros ¡nd¡v¡duales, estereoquím¡ca de alcohol desconoc¡da)
Figure imgf000164_0002
Se calentó (2S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-hidroxipropil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (1,94 g, 5,21 mmol) a 80 °C en ácido acético (11,93 ml, 208 mmol) durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, 0-10 % de (amoniaco 0,7 M/MeOH)/DCM) para proporcionar (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona D¡astereo¡sómero 1 (666 mg, 36 %) y (5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxi propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona D¡astereo¡sómero 2 (671 mg, rendimiento del 34 %) en forma de sólidos de color castaño (estereoquímica absoluta del alcohol desconocida). D¡astereo¡sómero 1: Tr 0,74 min; m/z 355 (M+H)+ (ES+);
D¡astereo¡sómero 2 Tr 0,68 min; m/z 355 (M+H)+ (ES+).
(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (D¡astereo¡sómero 1)
Figure imgf000165_0001
Se añadió DBU (0,085 ml, 0,564 mmol) a una solución de (5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona Diastereoisómero 1 (100 mg, 0,282 mmol) en MeCN (2,5 ml, 47,9 mmol), DCM (0,25 ml, 3,89 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMe Da (13,10 mg, 0,028 mmol), se agitó durante 10 m¡n, se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (49,0 mg, 0,310 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 20 h. Se añad¡eron más cant¡dad de ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (49,0 mg, 0,310 mmol) y ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (49,0 mg, 0,310 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 5 h más. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-4 %/DCM) para proporc¡onar (5S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (Diastereoisómero 1) (40 mg, 30 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 1,82 m¡n; m/z 467 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,86 (1H, ddd, J = 13,6, 7,4, 2,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,37 - 7,23 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 5,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,46 - 4,27 (1H, m), 4,17 - 3,98 (2H, m), 2,75 - 2,56 (3H, m), 2,57 - 2,53 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 5,5 Hz). HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 m¡n, 1,0 ml/m¡n, EtOH al 30 % ¡socrát¡co en ¡sohexano (TfA al 0,2 %): TR = 6,95 m¡n, >99 % de @ 254 nm.
(5S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (Diastereoisómero 2)
Figure imgf000165_0002
Se añad¡ó DBU (0,085 ml, 0,564 mmol) a una soluc¡ón de (5S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona Diastereoisómero 2 (100 mg, 0,282 mmol) en MeCN (2,5 ml, 47,9 mmol), DCM (0,25 ml, 3,89 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMEDA (13,10 mg, 0,028 mmol), la mezcla se ag¡tó durante a 10 m¡n, se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (49,0 mg, 0,310 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 20 h. Se añad¡eron más cant¡dad de CuTMEDA (13,10 mg, 0,028 mmol) y ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (49,0 mg, 0,310 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h más. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (columna de 12 g, MeOH al 0-4 %/DCM y después columna de 4 g, EtOAc al 100 %) para proporc¡onar (5S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(2-h¡drox¡prop¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (Diastereoisómero 2) (22 mg, 16 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro; Tr 1,81 m¡n; m/z 467 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,78 (1H, ddd, J = 13,2, 7,4, 2,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 0,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,6, 0,6 Hz), 7,41 - 7,22 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 5,96 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,35 - 4,21 (2H, m), 4,13 - 3,97 (1H, m), 2,83 - 2,72 (1H, m), 2,63 - 2,51 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,28 - 2,20 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,22 (3H, d, J= 6,3 Hz); HPLC qu¡ral (Lab 1 Bay 4, D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 um, 4,6 x 250 mm, método de 30 m¡n, 1,0 ml/m¡n, EtOH al 30 % ¡socrát¡co en ¡sohexano (TFA al 0,2 %): TR = 6,39 m¡n, >99 % de @ 254 nm.
Ruta general B: Enfoque convergente para análogos de Y-Lactama a partir de ácido N-arilpiroglutámico
Ej. 109 (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(frans-(1r,3r)-3-etox¡c¡clopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
4-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-W-(trans-(1r,3r)-3-etoxiciclopentil)-2-mtroamlma
Figure imgf000166_0001
Se disolvió 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N-trans-((1r,3r)-3-etoxicidopentil)-2-nitroanilina (0,417 g, 1,159 mmol, rendimiento del 73,6 %) en THF seco (9,94 ml, 121 mmol). Esta solución se enfrió a 0 °C, y después se añadió 18-CORONA-6 (0,458 g, 1,733 mmol) en THF seco (9,94 ml, 121 mmol) seguido de NaH (0,069 g, 1,733 mmol). Después de 15 min de agitación, se añadió YODURO DE ETILO (0,140 ml, 1,733 mmol). La reacción se agitó durante una noche a TA y después se añadió cloruro de amonio (10 ml), seguido de DCM (2 x 5 ml), y la mezcla se agitó en un embudo de decantación. Después, la capa orgánica se filtró a través de un cartucho PhaseSep© y después se concentró para dar un aceite de color naranja, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (24 g, DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para proporcionar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W-frans-((1r,3r)-3-etoxiciclopentil)-2-nitroanilina (0,417 g, rendimiento del 74 %) que se aisló en forma de un aceite de color naranja; Tr 2,58 min (método 1), m/z 346 (M+H)+ (ES+).
4-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-W1-(frans-(1r,3r)-3-etoxicidopentN)benceno-1,2-diamma
Figure imgf000166_0002
Se disolvieron 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W-(trans-('/r,3r)-3-etoxiciclopentil)-2-nitroanilina (0,417 g, 1,207 mmol) y amoniaco concentrado (0,752 ml, 19,32 mmol) en THF/agua (1:1,23 ml), después se añadió ditionito sódico (2,488 g, 12,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 horas. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-A/1-(frans-(1r,3r)-3-etoxiciclopentil)benceno-1,2-diamina (0,31 g, 80 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,64 min (método 1), m/z 316 (M+H)+ (ES+).
ácido (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico
Figure imgf000166_0003
Se añadió DBU (2,4 ml, 15,92 mmol) a una suspensión de ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (1,0 g, 7,75 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y después se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió CuTMEDA (100 mg, 0,215 mmol) y después la mezcla se agitó durante 10 minutos más. Se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (1,25 g, 7,92 mmol) y después la mezcla se calentó a 50 °C durante 18 h. Se añadió CuTMEDA (100 mg, 0,215 mmol) y después la mezcla se agitó durante 18 h más (Reacción A). Posteriormente, Se añadió DBU (20 ml, 133 mmol) a una suspensión de ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (8,0 g, 62,0 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y después se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió CuTMEDA (1,5 g, 3,23 mmol) y después la mezcla se agitó durante 10 minutos más. Se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (10,0 g, 63,3 mmol) y después la mezcla se calentó a 50 °C durante 18 h (Reacción B). La mezcla de la Reacción A se combinó con la de la Reacción B y después se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (200 ml) y después se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). La capa acuosa se trató con cloruro de hidrógeno acuoso 1 M (200 ml, 200 mmol) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó sobre un lecho de filtro de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/diclorometano (0-100 %) para dar, después de una evaporación rotatoria prolongada, ácido (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (2,8 g, 16 %) en forma de un vidrio de color amarillo pálido; Tr 1,41 min (método 1), m/z 242 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-W-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-2-((írans-(1r,3r-3-etoxicidopentM)ammo)feml)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000167_0001
Se añadió DIPEA (0,208 ml, 1,189 mmol) a una solución de 4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-N1-(frans-(1r,3r)-3-etoxicidopentil)benceno-1,2-diamina (0,15 g, 0,476 mmol), ácido (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (0,126 g, 0,523 mmol) y HATU (0,235 g, 0,618 mmol) en Dm F (1,583 ml, 20,45 mmol). La solución de color pardo se agitó a TA durante 3 h, después la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y con salmuera (100 ml) y después se concentró al vacío para dar un aceite en bruto de color pardo (340 mg), que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para dar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-etoxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,238 g, 91 %) que se obtuvo en forma de una espuma incolora; Tr 2,24 min (método 1), m/z 539 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-(írans-(1r,3r)-3-etoxiddopentM)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000167_0002
Se disolvió (S)-1-(3,4-difluorofenil)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((frans-(1r,3r)-3-etoxiciclopentil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,238 g, 0,442 mmol) en ácido acético (1,771 ml, 30,9 mmol) y se agitó a 70 °C durante 15 h. Después de 15 h, la reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10). Las fracciones impuras que contenían el producto deseado se combinaron (150 mg) y se purificaron de nuevo sobre una columna de 12 g usando las mismas condiciones y después usando un sistema de disolventes diferente (12 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 0/100) para dar un sólido de color pardo (69 mg). La purificación final por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 0/100) dio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-etoxiciclopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (14 mg, 6 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 2,25 min (método 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,80 (tdd, J = 13,7, 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,20 - 6,04 (dd, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,33 -4,19 (m, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 2,79 - 2,52 (m, 3H), 2,43 - 2,27 (m, 5H), 2,26 - 2,02 (m, 7H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 116: 5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-2-ona (2S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-oxopiperidin-4-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (Intermedio D14)
Figure imgf000168_0001
Se añadió DIPEA (288 pl, 1,649 mmol) a una solución de 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)piperidin-2-ona (198 mg, 0,660 mmol), ácido (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (175 mg, 0,726 mmol) y HATU (326 mg, 0,857 mmol) en DMF (2196 pl, 28,4 mmol). La solución de color verde se agitó a TA durante 15 h, después se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera (100 ml) y se concentró al vacío para dar un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (12 g, MeOH al 0-10 %/DCM) proporcionó (2S)-1-(3,4-difluorofenil)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((2-oxopiperidin-4-il)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida Intermedio D14 (0,356 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro; Tr 1,68 min (método 1), m/z 524 (M+H)+ (ES+).
5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-oxopirroMdm-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[c/]imidazol-1 -Mjpiperidin-2-ona
Figure imgf000168_0002
El Intermedio D14 (0,191 g, 0,317 mmol) se disolvió en ácido acético (1,27 ml, 22,22 mmol) y se calentó a 90 °C. La reacción se evaporó al vacío y se añadió TFA (1,71 ml, 22,22 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 15 h, la mezcla se enfrió a TA y se concentró al vacío/preadsorbió sobre gel de sílice. La cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) dio 5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piperidin-2-ona (31 mg, 19 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,64 min (método 1), m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,80 -7,75 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,36 (dt, J = 10,5, 9,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 1H), 3,91 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,73 -2,62 (m, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 117: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)pirrolidm-2-ona
Figure imgf000169_0001
El Intermedio D14 (356 mg, 0,612 mmol) se disolvió en ácido acético (2,725 ml, 47,6 mmol) y se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se evaporó al vacío y se añadió TFA (3,67 ml, 47,6 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 15 h, después se enfrió a TA y se concentró al vacío. El aceite de color negro resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (112 mg, 39 %) que se aisló en forma de un sólido de color beige; Tr 1,70 min (método 1), m/z 409 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMsO) 8: 7,79 (ddd, J = 13,1; 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3; 0,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1H), 5,74 (d, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,61 - 2,48 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 - 2,14 (m+s, 4H).
Ejemplo 124: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona y Ejemplo 125: acetato de (1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclobutilo
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-M)-2-(((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)ammo)feml)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000169_0002
Se añadió TEA (765 pl, 5,49 mmol) a una solución del Intermedio C17 (500 mg, 1,829 mmol), ácido (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (485 mg, 2,012 mmol) y HATU (765 mg, 2,012 mmol) en DMF (5 ml) y después se agitó a TA durante 48 h. La mayor parte de la DMF se retiró al vacío. El residuo suelto se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), después se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (24 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (500 mg, 55 %) en forma de un sólido de color pardo pálido; Tr 1,79 min; m/z 497 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000170_0001
Se disolvió (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((1r,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)am¡no)fen¡l)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,201 mmol) en ác¡do acét¡co (1 ml) y se ag¡tó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacdón se enfr¡ó a TA y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (12 g de síl¡ce, metanol al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar ((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (41 mg, 41 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge claro; Tr 1,79 m¡n (método 1), m/z 479 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 9,1, 2,0 Hz, 2H), 6,04 - 5,96 (m, 1H), 5,49 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,08 (dtd, J = 36,6, 15,0, 14,1,6,5 Hz, 2H), 2,74 - 2,52 (m, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 2H).
Las fracc¡ones que contenían el acetato se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar acetato de (1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clobut¡lo (27 mg, 24 %) en forma de un; Tr 2,11 m¡n (método 1), m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 13,2, 7,5, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,6, 9,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,51 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,44 - 3,14 (m, 3H), 2,76 - 2,51 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).
Ruta general C: Enfoque de aminación reductora para análogos de Y-Lactama
Ejemplo 126: (S)-5-(1-benc¡l-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina
Figure imgf000170_0002
Una mezcla de carbonato potás¡co (14,33 g, 104 mmol), ác¡do (3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)borón¡co (7,31 g, 51,8 mmol) y 5-bromo-2-n¡troan¡l¡na (7,5 g, 34,6 mmol) en 1,4-d¡oxano:agua (4:1, 150 ml) se evacuó y después se recargó tres veces con n¡trógeno. Se añad¡ó PdCh(dppf) (1,770 g, 2,419 mmol) y después la mezcla se calentó a 90 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta, después se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 45 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se d¡solv¡ó en DCM y se pasó a través de un lecho de síl¡ce (~ 2 cm de grosor) para proporc¡onar un sól¡do de color amar¡llo, que se tr¡turó con Et2O (2 x 100 ml). El sól¡do resultante se f¡ltró, aclarando con Et2O (50 ml), y se secó al vacío para proporc¡onar 5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡troan¡l¡na (6,64 g, 79 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo; Tr 1,88 m¡n (método 1), m/z 234 (M+H)+ (ES+).
cloruro de (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carbonilo
Figure imgf000170_0003
A una suspens¡ón de ác¡do (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxíl¡co (1,45 g, 6 mmol) en THF anh¡dro (5 ml, 61,0 mmol) enfriada a 0 °C, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,482 ml, 6,60 mmol). La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío para dar el cloruro de (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carbonilo en bruto (1,6 g, 51 %) que se usó sin purificación adicional.
(S)-1-(3,4-difluorofenM)-W-(5-(3,5-dimetNisoxazol-4-M)-2-mtrofeml)-5-oxopirroMdm-2-carboxamida
Figure imgf000171_0001
Se añadió cloruro de (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carbonilo (779 mg, 3 mmol) en DCM (7 ml, 109 mmol) a una solución de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (636 mg, 2,73 mmol) en DCM (7 ml, 109 mmol) a 0 °C y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, EtOAc al 0­ 100 %/isohexano) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (425 mg, 32 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,13 min (método 1), m/z 427 (M+H)+ (ES+).
(S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
Figure imgf000171_0002
Una suspensión de (S)-1-(3,4-difluorofenil)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (420 mg, 0,920 mmol) y Pt al 5 %/AI2O3-5R94 (42 mg, 10,76 pmol) en etanol (25 ml, 428 mmol) se agitó a 2 bar de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. La suspensión de color blanco se diluyó con THF (10 ml) y después se filtró a través de Celite©, lavando con etanol (50 ml) y THF (20 ml), y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido de color amarillo resultante se disolvió en etanol (25 ml, 428 mmol) y THF (5 ml), se añadió Pt al 5 %/AI2O3-5R94 (42 mg, 10,76 pmol) y la mezcla de reacción se agitó a 2 bar de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h más. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite©, lavando con etanol (50 ml) y THF (20 ml), y el disolvente se retiró a presión reducida para dar (S)-W-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (386 mg, 89 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,13 min (método 1), m/z 427 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-bencN-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1H-benzo[c/]imidazol-2-N)-1-(3,4-difluorofeml)pirroNdm-2-ona
Figure imgf000171_0003
A una mezcla de (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (30 mg, 0,070 mmol) y DCM (1 ml, 15,54 mmol) se le añadieron benzaldehído (9,30 pl, 0,091 mmol) y ácido acético (0,5 ml, 8,73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió piridina borano (0,015 ml, 0,141 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añadieron unas gotas de HCl concentrado y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Se añadió más cantidad de ácido acético (0,5 ml, 8,73 mmol) y se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-5 %/DCM) para proporcionar ((S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (15 mg, 41 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,26 min (método 1), m/z 499 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,69 -7,57 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 4H), 7,10 - 6,97 (m, 1H), 5,95 - 5,83 (m, 1H), 5,73 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,66 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): 156281, t R = 5,65 min, >99 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 127: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000172_0001
A una solución de (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,117 mmol) en t Hf (2 ml, 24,41 mmol) se le añadió propionaldehído (11,00 pl, 0,152 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (39,8 mg, 0,188 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. Se añadió más cantidad de propionaldehído (3 pl) y la mezcla se agitó durante 3 h más. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se cargó sobre una columna de SCX (2 g) en MeOH. La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 0,7 M en MeOH. La mezcla resultante se evaporó al vacío para proporcionar el Producto IV en forma de un residuo de color amarillo (82 mg). El residuo amarillo se calentó a 80 °C en ácido acético (2 ml, 34,9 mmol) durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Acquity, Ácido (ácido fórmico al 0,1 %), Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 35-65 % en Agua) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (10 mg, 18 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,10 min (método 1), m/z 451 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 (1H, ddd, J = 13,0, 7,4, 2,6 Hz), 7,71 - 7,64 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 1,6, 0,6 Hz), 7,37 (1H, dt, J = 10,6, 9,1 Hz), 7,24 - 7,14 (2H, m), 6,03 - 5,95 (1H, m), 4,35 (1H, dt, J = 14,8, 7,4 Hz), 4,25 (1H, dt, J = 14,8, 7,6 Hz), 2,88 - 2,73 (1H, m), 2,70 - 2,52 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,08 (1H, t, J = 10,6 Hz), 1,78 (2H, c, J = 7,4 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 128: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-il)-1-¡sobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-M)p¡rroMdm-2-ona
Figure imgf000172_0002
A (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,235 mmol) e isobutiraldehído (0,025 ml, 0,469 mmol) en THF (2 ml, 24,41 mmol) a ta se les añadió ácido acético (0,013 ml, 0,235 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (80 mg, 0,375 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se cargó sobre una columna de SCX (2 g) en MeOH. La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 0,7 M en MeOH. La mezcla resultante se evaporó al vacío para proporcionar un residuo de color amarillo, que se calentó a 80 °C en ácido acético (2 ml, 34,9 mmol) durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Acquity, Ácido (ácido fórmico al 0,1 %), Waters X-Select Prep-C18, 5 |jm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 35-65 % en Agua) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (10 mg, 9 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,21 min (método 1), m/z 465 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 5,99 - 5,92 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 14,6; 7,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,5; 8,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,5; 9,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,53 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (p, J = 1,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3h ), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H); Hp LC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 jm , 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 13,2 min, >99 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 129: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-N)-1-(3-metox¡propM)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-M)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000173_0001
A una solución de (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (100 mg, 0,235 mmol) en THF (2 ml, 24,41 mmol) se le añadió 3-metoxipropanal (31,0 mg, 0,352 mmol) y se agitó a TA durante 1 h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (80 mg, 0,375 mmol) y se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se cargó sobre una columna de SCX (2 g) en MeOH. La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 0,7 M en MeOH. La mezcla resultante se evaporó al vacío para proporcionar un residuo de color amarillo (82 mg), que se calentó a 80 °C en ácido acético (2 ml, 34,9 mmol) durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Acquity, Ácido (ácido fórmico al 0,1 %), Waters X-Select Prep-C18, 5 jm , columna de 19 x 50 mm, MeCN al 35-65 % en Agua) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(3-metoxi propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (8 mg, 7 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,00 min (método 1), m/z 481 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,76 (ddd, J = 13,2, 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 1H), 5,93 (dd, J = 8,4; 2,0 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 14,5, 7,2 Hz, 1H), 4,33 (dt, J = 14,9, 7,4 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 2,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 jm , 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): Tr = 7,65 min, >99 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 130: (S)-5-(1-((4,4-difluorociclohexil)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-M)-2-mtrofeml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000173_0002
Se añadió cloruro de (S)-5-oxopirrolidin-2-carbonilo (0,940 g, 6,37 mmol) en DCM (7 ml, 109 mmol) a una solución de 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitroanilina (1,35 g, 5,79 mmol) en DCM (7 ml, 109 mmol) a 0 °C y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 M (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 0-100 %/isohexano) para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (1,25 g, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,53 min (método 1), m/z 345 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(2-ammo-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)feml)-5-oxop¡rroMdm-2-carboxam¡da
Figure imgf000174_0001
Una suspensión de (S)-A/-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-n¡trofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (550 mg, 1,597 mmol) y Pt al 5 %/AhO3-5R94 (55 mg, 0,014 mmol) en etanol (30 ml, 514 mmol) se ag¡tó a 2 bar de h¡drógeno a temperatura amb¡ente durante 20 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te©, lavando con etanol (50 ml), y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da para dar (S)-W-(2-am¡no-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (540 mg, rend¡m¡ento del 100 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo; Tr 1,14 m¡n (método 1), m/z 315 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-((4,4-difluorocidohexM)metM)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)pirroMdm-2-ona
Figure imgf000174_0002
Se añad¡ó 4,4-d¡fluoroc¡clohexanocarbaldehído (70,5 mg, 0,476 mmol) a una soluc¡ón de (S)-N-(2-am¡no-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (125 mg, 0,366 mmol) en DCM (4 ml, 62,2 mmol) a TA y se ag¡tó durante 20 m¡n. Después, se añad¡ó ác¡do acét¡co (2 ml, 34,9 mmol) y se ag¡tó a TA durante 20 m¡n más y después se añad¡ó p¡r¡d¡na borano (0,078 ml, 0,732 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h, después se añad¡eron unas gotas de HCl concentrado y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 12 g, 0-5 % de (amon¡aco 0,7 M/MeOH)/DCM) para proporc¡onar (S)-5-(1-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (45 mg, 27 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo; T r 1,70 m¡n (método 1), m/z 429 (M+H)+ (ES+).
(S)-5-(1-((4,4-difluorociclohexM)metM)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1H-benzo[c/]imidazol-2-N)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000174_0003
Se añad¡ó DBU (0,024 ml, 0,158 mmol) a una soluc¡ón de (S)-5-(1-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (45 mg, 0,105 mmol) en MeCN (1,5 ml, 28,7 mmol) y se ag¡tó a TA durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMEDA (9,76 mg, 0,021 mmol), se son¡có y se ag¡tó durante 10 m¡n más. después, se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (24,88 mg, 0,158 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 24 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporc¡onar (S)-5-(1-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (28 mg, 49 %) en forma de un sól¡do de color castaño; Tr 2,30 m¡n (método 1), m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 - 7,64 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 10,7, 9,1 Hz), 7,28 - 7,08 (2H, m), 5,96 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 14,6, 7,2 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 14,7, 8,0 Hz), 2,88 - 2,75 (1H, m), 2,71 - 2,51 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,06 - 1,91 (4H, m), 1,85 - 1,61 (3H, m), 1,56 - 1,33 (3H, m); HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): 156287, TR = 6,65 min, >99 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 131: (S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(1-benc¡l-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000175_0001
A una mezcla de (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,146 mmol) en DCM (2 ml, 31,1 mmol) se le añadieron benzaldehído (0,019 ml, 0,190 mmol) y ácido acético (1 ml, 17,47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió piridina borano (0,031 ml, 0,293 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (2 ml) y se cargó sobre una columna de SCX (1,5 g). La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 7 M en MeOH. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar un aceite de color amarillo, que se disolvió en ácido acético (1 ml, 17,47 mmol) y se calentó a 80 °C durante 1 h. El producto en bruto se cargó sobre una columna de SCX (1 g) en MeOH. La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 7 M en MeOH. La mezcla resultante se evaporó al vacío para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color rosa. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 4 g, 0-8 % de (amoniaco 0,7 M/MeOH)/DCM) para proporcionar (S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (22 mg, 35 %) en forma de un sólido incoloro con una pureza del 90 %.
(S)-5-(1-benc¡l-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡feml)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000175_0002
Se añadió DBU (0,012 ml, 0,077 mmol) a una solución de (S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (22 mg, 0,051 mmol) en MeCN (1,5 ml, 28,7 mmol) y se agitó durante 10 min a ta. Se añadió CuTMEDA (4,76 mg, 10,25 pmol), se sonicó y se agitó durante 10 min más. Después, se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (13,06 mg, 0,077 mmol) y la reacción se agitó a 35 °C durante 24 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (10 mg, 37 %) en forma de un sólido incoloro; Tr 2,14 min (método 1), m/z 511 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,64 (1H, dd, J = 1,7, 0,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 0,7 Hz), 7,46 - 7,39 (1H, m), 7,38 - 7,28 (3H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,3, 1,6 Hz), 7,18 - 7,13 (2H, m), 6,99 - 6,89 (2H, m), 5,88 - 5,81 (1H, m), 5,68 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,61 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,74 (3H, s), 2,77 - 2,65 (1H, m), 2,45 (2H, dd, J = 12,3, 8,1 Hz), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 - 1,81 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TfA al 0,2 %): t R = 14,1 min, 97 % de ee @ 254 nm.
Ejemplo 132: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000176_0001
A una mezcla de (S)-A/-(2-am¡no-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (40 mg, 0,094 mmol) y DCM (1 ml, 15,54 mmol) se le añad¡eron n¡cot¡naldehído (0,011 ml, 0,l22 mmol) y ác¡do acét¡co (0,5 ml, 8,73 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n y después se añad¡ó p¡r¡d¡na borano (0,020 ml, 0,188 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h, después se añad¡eron unas gotas de HCl concentrado y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a TA durante 5 m¡n. Después, se añad¡ó ác¡do acét¡co (1 ml, 17,47 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 12 g, 0-5 % de (amon¡aco 0,7 M/MeOH)/DCM) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (21 mg, 43 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro; Tr 1,66 m¡n (método 1), m/z 500 (M+H)+ (ES+); 1 H RMN (d6-DMSO) 6: 8,58 - 8,47 (2H, m), 7,69 - 7,64 (2H, m), 7,59 (1H, ddd, J = 13,0, 7,4, 2,6 Hz), 7,48 (1H, dt, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz), 7,31 - 7,20 (2H, m), 7,12 - 7,03 (1H, m), 5,99 - 5,93 (1H, m), 5,81 - 5,65 (2H, m), 2,80 - 2,68 (1H, m), 2,55 - 2,52 (1H, m), 2,48 - 2,43 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,91 - 1,81 (1H, m).
Ejemplo 133: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,3R)-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona y
Ejemplo 134: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,3S)-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000176_0002
A una mezcla de (S)-W-(2-am¡no-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (125 mg, 0,366 mmol) en DCM (4 ml, 62,2 mmol) se le añad¡eron 3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobutanona (47,6 mg, 0,476 mmol) y ÁCIDO ACÉTICO (2 ml, 34,9 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 20 m¡n, después se añad¡ó PIRIDINA BORANO (0,078 ml, 0,732 mmol) y se ag¡tó a ta durante 1 h. Se añad¡eron unas gotas de HCl concentrado y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 16 hora. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo amar¡llo se d¡solv¡ó en MeOH (3 ml), se añad¡ó K2CO3 (76 mg, 0,549 mmol), se ag¡tó a t A durante 48 h y después la mezcla se evaporó al vacío y después se repart¡ó entre agua (10 ml) y EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron al vacío para proporc¡onar (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (150 mg, 81 %) en forma de una mezcla 1:1 de d¡aestereo¡sómeros; Tr 1,08 m¡n (método 1), m/z 381 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,3R)-3-(h¡drox¡lmet¡l)dclobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona y (S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,3S)-3-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000177_0001
Se añadió DBU (0,083 ml, 0,549 mmol) a una solución de (S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(3-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (139 mg, 0,366 mmol) en MeCN (8 ml, 153 mmol), y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (34,0 mg, 0,073 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (87 mg, 0,549 mmol) y la reacción se agitó a 35 °C durante 24 h. Se añadieron más cantidad de DBU (0,083 ml, 0,549 mmol), CuTMEDA (34,0 mg, 0,073 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (87 mg, 0,549 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h más a 35 °C. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, 0-5 % de (amoniaco 0,7 M/MeOH)/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,3R)-3-(hidroximetil)ciclo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (20 mg, 11 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,78 min (método 1), m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 5: 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 13.2, 7,4, 2,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,37 (1H, dt, J = 10,5, 9,1 Hz), 7,23 - 7,15 (2H, m), 6,01 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 5,17 - 5,03 (1H, m), 4,97 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,55 (2H, t, J = 4,5 Hz), 2,88 - 2,57 (5H, m), 2,58 - 2,52 (1H, m), 2,49 - 2,39 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,14 - 2,01 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 |jm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): t R = 4,56 min, >99 % de @ 254 nm.
Después, una segunda fracción dio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-(hidroximetil)ciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (15 mg, 8 %) en forma de un sólido de color amarillo; Tr 1,79 min (método 1), m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 5: 7,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 13.2, 7,4, 2,6 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,36 (1H, dt, J = 10,6, 9,2 Hz), 7,26 - 7,15 (2H, m), 6,03 - 5,95 (1H, m), 5,37 - 5,24 (1H, m), 4,79 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,65 (2H, dd, J = 6,8, 5,1 Hz), 3,02 - 2,83 (2H, m), 2,77 - 2,51 (1H, m), 2,65 -2,60 (3H, m), 2,37 (2H, s), 2,36 - 2,30 (3H, m), 2,20 (3H, s), 2,08 - 1,96 (1H, m). HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 jm , 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 4,72 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 135: (S)-5-(1-(ciclopropilmetil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(1-(cidopropMmetM)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3,4-dlfluorofeml)pirroMdm-2-ona
Figure imgf000177_0002
A una mezcla de (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (50 mg, 0,117 mmol) y DCM (1 ml, 15,54 mmol) se le añadieron ciclopropanocarbaldehído (0,011 ml, 0,152 mmol) y ácido acético (0,5 ml, 8,73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se añadió piridina borano (0,025 ml, 0,235 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadieron unas gotas de HCl concentrado y la agitación se continuó a Ta durante 5 min. Se añadió ácido acético (0,5 ml, 8,73 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 0-5 %/DCM) para proporcionar ((S)-5-(1-(ciclopropilmetil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona (16 mg, 29 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,11 min (método 1), m/z 463 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 5: 7,76 (1H, ddd, J = 13,1,7,4, 2,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,4, 0,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,6, 0,6 Hz), 7,36 (1H, dt, J = 10,7, 9,1 Hz), 7,24 - 7,15 (2H, m), 5,97 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 15,2, 7,0 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 15,1, 7,0 Hz), 2,80 (1H, dt, J = 16,0, 9,3 Hz), 2,72 - 2,52 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,09 (1H, dd, J = 12,9, 8,4 Hz), 1,34 - 1,19 (1H, m), 0,65 - 0,47 (4H, m).
Ejemplo 136: acetato de (S)-3-(2-(1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)prop¡lo
acetato de (S)-3-(2-(1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-oxop¡rroNdm-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-N)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-il)propilo
Figure imgf000178_0001
A una mezcla de (S)-W-(2-am¡no-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (40 mg, 0,094 mmol) y DCM (1 ml, 15,54 mmol) se le añad¡eron 3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propanal (0,026 ml, 0,122 mmol) y ác¡do acét¡co (0,5 ml, 8,73 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos y después se añad¡ó p¡r¡d¡na borano (0,020 ml, 0,188 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, después se añad¡eron unas gotas de HCl concentrado y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a TA durante 5 m¡n. Después, se añad¡ó ác¡do acét¡co (1 ml, 17,47 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Waters, Ác¡do (ác¡do fórm¡co al 0,1 %), Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 35-65 % en Agua) para proporc¡onar ((S)-3-(2-(1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)prop¡l acetato (4 mg, 8 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro; Tr 1,96 m¡n (método 1), m/z 509 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,69 - 7,58 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 1,6, 0,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,21 (1H, dt, J = 10,2, 8,8 Hz), 7,12 (1H, dddd, J = 9,0, 3,9, 2,6, 1,5 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 8,4, 3,7 Hz), 4,57 - 4,42 (2H, m), 4,20 - 4,06 (2H, m), 2,98 (1H, ddd, J = 16,8, 9,5, 7,6 Hz), 2,89 - 2,78 (1H, m), 2,78 - 2,67 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,37 - 2,27 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,22 - 2,12 (2H, m), 1,90 (3H, s).
Ejemplo 137: (S)-5-(1-(3-am¡noc¡clobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-5-(1-(3-ammoaclobutM)-5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-N)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-M)-1-(3,4-d¡fluorofeml)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000178_0002
A una mezcla de (S)-W-(2-am¡no-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)fen¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (50 mg, 0,117 mmol) y DCM (1 ml, 15,54 mmol) se le añad¡eron (3-oxoc¡clobut¡l)carbamato de terc-but¡lo (21,72 mg, 0,117 mmol) y ác¡do acét¡co (0,5 ml, 8,73 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡n y después se añad¡ó p¡r¡d¡na borano (0,025 ml, 0,235 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h. Se añad¡eron unas gotas de HCl concentrado y se ag¡tó a TA durante 5 m¡n. Después, se añad¡ó ác¡do acét¡co (1 ml, 17,47 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 12 g, MeOH al 0-5 %/DCM) para proporc¡onar (S)-5-(1-(3-am¡noc¡clobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluoro fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (29 mg, 50 %) en forma de un sól¡do de color castaño; Tr 1,22 m¡n (método 1), m/z 478 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6DMSO) 8: dos diaestereoisómeros en una proporción 3:1, 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H, principal), 7,89 - 7,76 (m, 2H, mezcla), 7,59-7,63 (m, 2H, mezcla), 7,42-7,34 (m, 2H, mezcla), 7,26 - 7,12 (m, 3H, mezcla), 5,99 - 5,91 (m, 2H, mezcla), 4,82 - 4,69 (m, 1H, principal), 4,55 - 4,43 (m, 1H, secundario), 3,31 - 3,19 (m, 1H, mezcla), 2,89 - 2,76 (m, 2H, mezcla), 2,77 - 2,60 (m, 3H, mezcla), 2,59 - 2,52 (m, 1H, mezcla), 2,37 (s, 3H, mezcla), 2,33 - 2,24 (m, 1H, mezcla), 2,20 (s, 3H, mezcla), 2,11 - 2,01 (m, 1H, mezcla).
Ejemplo 138: : (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000179_0001
A una solución de (S)-W-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (75 mg, 0,176 mmol) en DCM (1,5 ml, 23,31 mmol) se le añadieron tiazol-4-carbaldehído (0,032 ml, 0,229 mmol) y ácido acético (0,75 ml, 13,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió piridina borano (0,037 ml, 0,352 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadieron unas gotas de HCl concentrado y la agitación se continuó a TA durante 5 min. Después, se añadió ácido acético (0,75 ml, 13,10 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-5 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona (65 mg, 72 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 2,01 min (método 1), m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 13,6, 7,4, 2,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 10,5, 9,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 6,18 - 6,10 (m, 1H), 5,80 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,57 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H).
Ejemplo 139: (S)-5-(1-(3-aminociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-5-(1-(3-ammoc¡clobutM)-5-(3,5-dimetM¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-M)-1-(3,4-d¡fluorofeml)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000179_0002
A una mezcla de (S)-A/-(2-amino-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-carboxamida (0,094 ml, 0,176 mmol) y DCM (1,5 ml, 23,31 mmol) se le añadieron ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (26,1 mg, 0,229 mmol) y ácido acético (0,75 ml, 13,10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se añadió piridina borano (0,037 ml, 0,352 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron unas gotas de HCl concentrado y la agitación se continuó a TA durante 5 min. Después, se añadió ácido acético (0,75 ml, 13,10 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 12 g, MeOH al 0-5 %/DCM) para proporcionar ácido (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol1- il)ddobutanocarboxíNco (40 mg, 43 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 1,91 min (método 1), m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 8,12 (t, J = 5,7 Hz, 0,5H), 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 0,5H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,11 (m, 1H), 6,05 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 5,97 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 5,44 - 5,32 (m, 0,5H), 5,30 - 5,20 (m, 0,5H), 3,16 - 3,07 (m, 5H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 4H), 2,38 (2 x s, 3H), 2,22 (2 x s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 3H).
Ejemplo 140: (S)-3-(2-(1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-N-propilciclobutanocarboxamida
(S)-5-(1-(3-ammoc¡clobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)p¡rrol¡dm-2- ona
Figure imgf000180_0001
Se añadió TEA (24,77 pl, 0,178 mmol) a una solución de W-propilamina (5,42 pl, 0,065 mmol), ácido (S)-3-(2-(1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clobutanocarboxíl¡co (30 mg, 0,059 mmol) y Ha Tu (24,77 mg, 0,065 mmol) en DCM (3,81 pl, 0,059 mmol) y después se agitó a ta durante 24 h. El residuo se diluyó con agua (10 ml) y después se extrajo con DCM (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), después se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (24 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar una mezcla 40:60 de (S)-3-(2-(1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-N-propilciclobutanocarboxamida (15 mg, 46 %) en forma de un sólido incoloro; Tr 2,00 min (método 1), m/z 548 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 8,12 (t, J = 5,7 Hz, 0,5H), 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 0,5H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,11 (m, 1H), 6,05 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 5,97 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 5,44 - 5,32 (m, 0,5H), 5,30 - 5,20 (m, 0,5H), 3,16 - 3,07 (m, 5H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 4H), 2,38 (2 x s, 3H), 2,22 (2 x s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 3H).
Ruta general D: Enfoque no convergente hac¡a análogos de valerolactama
Ejemplo 146: (R)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(metilsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)piper¡d¡n-2-ona
(R)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)ammo)feml)-6-oxop¡per¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000180_0002
Se añadió DIPEA (0,623 ml, 3,57 mmol) a una solución de (R)-4-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-il)-W1(1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)benceno-1,2-diamina (0,5 g, 1,427 mmol), HATU (0,705 g, 1,855 mmol) y ácido (R)-6-oxopiperid¡n-2-carboxíl¡co (0,225 g, 1,569 mmol) en DMF (5 ml, 1,427 mmol) y se agitó durante 20 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La goma de color pardo residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 40 g, MeOH al 0-10 % en (DCM al 50 %/EtOAc)) para dar (R)-W-(5-(3,5-dimetil¡soxazol4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)fenil)-6-oxop¡per¡d¡n-2-carboxam¡da (0,63 g, 93 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,52 min (método 1), m/z 476 (M+H)+ (ES+).
(R)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000181_0001
Se disolvió (R)-W-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)amino)fen¡l)-6-oxop¡per¡d¡n-2-carboxamida (0,61 g, 1,283 mmol) en TFA (20 ml, 1,283 mmol) y se agitó a 70 °C durante 3 días. La mezcla se evaporó al vacío y la goma de color pardo residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, MeOH al 0­ 20 % en (DCM al 50 %/EtOAc)) para dar (R)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfonil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)piper¡d¡n-2-ona (0,53 g, 90 %) en forma de una espuma incolora; Tr 2,00 min (método 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+).
(R)-1-(3,4-d¡clorofeml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000181_0002
Se añadió DBU (0,036 ml, 0,240 mmol) a una solución de (R)-6-(5-(3,5-dimet¡l¡soxazol-4-il)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)p¡per¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,109 mmol) en dicloroetano (1 ml, 0,109 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (18,78 mg, 0,040 mmol), se agitó durante 10 min, se añadió ácido (3,4-diclorofenil)borón¡co (20,85 mg, 0,109 mmol) y la reacción se agitó durante 20 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La goma residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 24 g, MeOH al 0-20 % en (EtOAc al 50 %/DCM)) para dar (R)-1-(3,4-diclorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡lisoxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]im¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (6 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,00 min (método 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7; 2,4 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,38 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 9,7, 6,9, 4,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,30 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,80 (s, 1H).
(S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfonil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-N-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)ammo)feml)-6-oxop¡per¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000182_0001
Se añadió DIPEA (0,623 ml, 3,57 mmol) a una solución de (R)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-W-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)benceno-1,2-diamina (0,5 g, 1,427 mmol), HATU (0,705 g, 1,855 mmol) y ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (0,225 g, 1,569 mmol) en DMF (5 ml, 1,427 mmol) y se agitó durante 20 h. La DMF se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La goma de color pardo residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, MeOH al 0-10 % en (DCM al 50 %/EtOAc)) para dar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)amino)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (0,62 g, 90 %) en forma de una espuma de color blanco; Tr 1,54 min (método 1), m/z 476 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000182_0002
Se disolvió (S)-A/-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)amino)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (0,6 g, 1,262 mmol) en TFA (20 ml, 1,262 mmol) y se agitó a 70 °C durante 3 días. La mezcla se evaporó al vacío y la goma de color pardo residual se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de 40 g, MeOH al 0­ 20 % en (DCM al 50 %/EtOAc)) para dar (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (0,53 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,52 min (método 2), m/z 458 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-d¡clorofeml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000182_0003
Se añadió DBU (0,036 ml, 0,240 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg, 0,109 mmol) en DCM (2 ml, 0,109 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (10,15 mg, 0,022 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. se añadió ácido (3,4-diclorofenil)borónico (41,7 mg, 0,219 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaHcO3 ac. (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó al vacío. La goma residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0­ 20 % en (EtOAc al 50 %/DCM)) para dar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (18 mg, rendimiento del 27 % en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,00 min (método 1), m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 5,83 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,45 - 5,32 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,6; 8,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Ejemplo 148: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofeml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000183_0001
Se añadió DBU (0,054 ml, 0,361 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml, 0,164 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (15,23 mg, 0,033 mmol), se sonicó y se agitó durante a 10 min. Se añadió ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico (57,2 mg, 0,328 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añadieron DBU (20 pl), CuTMEDA (10 mg) y ácido borónico (20 mg) y la reacción se agitó a ta durante 7 h más. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (40 mg, 41 %) en forma de un sólido de color rosa claro; Tr 1,95 min (método 1), m/z 586 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,75 -7,72 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 10,9, 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 8,6, 2,3, 1,0 Hz), 5,81 (1H, t, J = 4,6 Hz), 5,45 - 5,30 (1H, m), 3,79 (1H, dd, J = 10,6, 8,9 Hz), 3,68 - 3,57 (2H, m), 3,32 - 3,25 (1H, m), 3,07 (3H, s), 2,65 - 2,51 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,39 - 2,26 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,19 - 2,09 (2H, m), 1,98 - 1,85 (1H, m), 1,83 - 1,72 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % ¡socrático en isohexano (TfA al 0,2 %): TR = 8,96 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 149: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000183_0002
Se añadió DBU (0,054 ml, 0,361 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml, 0,164 mmol) y se agitó durante 10 min, Se añadió CuTMEDA (15,23 mg, 0.033 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (51,8 mg, 0,328 mmol) y la reacción se agitó a Ta durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/Dc M) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (39 mg, 40 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 1,86 min (método 1), m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 - 7,29 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,11 - 7,02 (1H, m), 5,76 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,40 - 5,29 (1H, m), 3,81 - 3,73 (1H, m), 3,65 - 3,57 (2H, m), 3,31 - 3,25 (1H, m), 3,06 (3H, s), 2,63 - 2,52 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,38 - 2,35 (1H, m), 2,35 - 2,26 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,16 - 2,08 (2H, m), 2,02 - 1,87 (1H, m), 1,84 - 1,72 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (t Fa al 0,2 %): Tr = 7,86 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 150: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metox¡feml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000184_0001
Se añadió DBU (0,054 ml, 0,361 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml, 0,164 mmol) y se agitó durante 10 min, Se añadió CuTMEDA (15,23 mg, 0.033 mmol), se sonicó y se agitó durante 10 min. Se añadió ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (61,1 mg, 0,328 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (23 mg, 22 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,83 min (método 1), m/z 598 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,73 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,42 - 5,31 (1H, m), 3,81 - 3,72 (4H, m), 3,66 - 3,54 (2H, m), 3,31 - 3,22 (1H, m), 3,06 (3H, s), 2,61 - 2,52 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 - 2,29 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,17 - 2,08 (2H, m), 2,06 - 1,89 (3H, m), 1,84 - 1,72 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtoH al 30 % isocrático en isohexano (TFA al 0,2 %): TR = 11,53 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 151: (S)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3-fluoro-4-metox¡feml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((R)-1-(met¡lsulfoml)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000184_0002
Se añadió DBU (0,054 ml, 0,361 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml, 0,164 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió CuTMEDA (15,23 mg, 0,033 mmol), se sonicó y se agitó durante a 10 min. Se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (55,7 mg, 0,328 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (26 mg, 27 %) en forma de un sólido de color castaño; Tr 1,77 min (método 1), m/z 582 (M+H)+ (e S+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,75 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 12,7, 2,4 Hz), 7,08 - 7,00 (1H, m), 6,99 - 6,91 (1H, m), 5,70 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,42 - 5,30 (1H, m), 3,80 - 3,70 (4H, m), 3,66 - 3,53 (2H, m), 3,30 -3,24 (1H, m), 3,06 (3H, s), 2,63 - 2,53 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 - 2,32 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,16 - 2,08 (1H, m), 2,01 (3H, s), 1,84 - 1,70 (1H, m); HPLC quiral (Diacel Chiralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 min, 1,0 ml/min, EtOH al 30 % isocrático en isohexano (TfA al 0,2 %): 156251D, TR = 11,82 min, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 152: (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
(S)-N-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-M)-2-(((1r,4S)-4-metoxicidohexM)ammo)feml)-6-oxopiperidm-2-carboxamida
Figure imgf000185_0001
Se añadió HATU (1061 mg, 2,79 mmol) a una solución de ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (399 mg, 2,79 mmol), el Intermedio C8 (800 mg, 2,54 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,532 ml, 3,04 mmol) en DMF (6 ml, 77 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (10 ml), NaHCO3 sat. (10 ml) y salmuera saturada (3 x 10 ml), después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 40 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporcionar (S)-A/-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)amino)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (693 mg, 53 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,64 min (método 1), m/z 441 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexM)-1H-benzo[c/]imidazol-2-M)piperidm-2-ona
Figure imgf000185_0002
Se calentó (S)-A/-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)amino)fenil)-6-oxo piperidin-2-carboxamida (200 mg, 0,454 mmol) a 80 °C en ácido acético (1040 pl, 18,16 mmol) durante 24 h. El producto en bruto se cargó sobre una columna de SCX (2 g) en MeOH. La columna se lavó con MeOH y después el producto se eluyó con amoniaco 7 M en MeOH. La mezcla resultante se evaporó al vacío para proporcionar (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (120 mg, 62 %) en forma de un sólido de color rosa; Tr 1,71 min (método 1), m/z 423 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000186_0001
Se añadió DBU (0,080 ml, 0,531 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (120 mg, 0,241 mmol) en DCM (2 ml, 0,241 mmol) y se agitó a TA durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMEDA (22,42 mg, 0,048 mmol), se son¡có y se ag¡tó a TA durante 10 m¡n más. Después, se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (76 mg, 0,483 mmol) y la reacdón se ag¡tó a TA durante 18 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/d Cm ) para proporc¡onar (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (37 mg, 28 %) en forma de un sól¡do de color rosa claro; los enant¡ómeros se separaron por HPLC preparat¡va qu¡ral (Método general E); Tr 2,07 m¡n; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,42 - 7,28 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,08 - 7,01 (1H, m), 5,77 (1H, t, J = 4,6 Hz), 4,45 - 4,29 (1H, m), 3,45 - 3,34 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,63 - 2,52 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,37 - 2,28 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,21 - 2,11 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,87 - 1,71 (2H, m), 1,46 - 1,29 (2H, m), 1,29 - 1,17 (1H, m).
Ejemplo 153: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenM)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000186_0002
Se añad¡ó DBU (0,039 ml, 0,260 mmol) a una soluc¡ón de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,118 mmol) en DCM (0,2 ml, 0,118 mmol) y MeCN (2 ml, 38,3 mmol) y se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMEDA (10,99 mg, 0,024 mmol), se son¡có y se ag¡tó durante 10 m¡n. se añad¡ó ác¡do (4-cloro-3-fluorofen¡l)borón¡co (41,3 mg, 0,237 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 24 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/d Cm ) para proporc¡onar (S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (23 mg, 34 %) en forma de un sól¡do de color rosa claro; Tr 2,17 m¡n; m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 10,9; 2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,7, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,85 - 5,79 (m, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 3H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 1H). Hp LC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 m¡n, 1,0 ml/m¡n, EtOH al 30 % ¡socrát¡co en ¡sohexano (TfA al 0,2 %): TR = 5,69 m¡n, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 154: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000187_0001
Se añadió DBU (0,039 ml, 0,260 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,118 mmol) en DCM (0,2 ml, 0,118 mmol) y MeCN (2 ml, 38,3 mmol) y se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMEDA (10,99 mg, 0.024 mmol), se son¡có y se ag¡tó durante 10 m¡n. se añad¡ó ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (44,1 mg, 0,237 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 24 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (20 mg, 29 %) en forma de un sól¡do de color rosa; Tr 2,02 m¡n; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,79 - 5,70 (m, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 - 1,97 (m, 6H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,49 - 1,28 (m, 2H), 1,18 - 1,09 (m, 1H); HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak IA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 m¡n, 1,0 ml/m¡n, EtoH al 30 % ¡socrát¡co en ¡sohexano (TFA al 0,2 %): TR = 7,00 m¡n, >99 % de @ 254 nm,
Ejemplo 155: (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-6-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexM)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000187_0002
Se añad¡ó DBU (0,039 ml, 0,260 mmol) a una soluc¡ón de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,118 mmol) en DCM (0,2 ml, 0,118 mmol) y MeCN (2 ml, 38,3 mmol) y se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó CuTMEDA (10,99 mg, 0.024 mmol), se son¡có y se ag¡tó durante 10 m¡n. se añad¡ó ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (40,2 mg, 0,237 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 35 °C durante 24 h. La mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da y después el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/Dc M) para proporc¡onar (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)- 1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (25 mg, 37 %) en forma de un sól¡do de color castaño; Tr 1,94 m¡n; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,16 - 7,07 (2H, m), 7,07 - 6,98 (1H, m), 6,98 - 6,92 (1H, m), 5,75 - 5,68 (1H, m), 4,42 - 4,28 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,46 - 3,36 (1H, m), 3,28 (3H, s), 2,64 - 2,52 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,37 - 2,27 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,20 - 1,95 (5H, m), 1,77 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,49 - 1,26 (2H, m), 1,20 - 1,07 (1H, m); HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralpak lA, 5 pm, 4,6 x 250 mm, método de 30 m¡n, 1,0 ml/m¡n, EtOH al 30 % ¡socrát¡co en ¡sohexano (t Fa al 0,2 %): TR = 7,58 m¡n, >99 % de @ 254 nm.
Ejemplo 156: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-2-(((1s,4R)-4-hidroxi-4-metNcidohexN)ammo)fenM)-6-oxopiperidm-2-carboxamida
Figure imgf000188_0001
Se añadió HATU (900 mg, 2,367 mmol) a una solución agitada de TEA (0,35 ml, 2,51 mmol), ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (350 mg, 2,445 mmol) y el Intermedio C24 (710 mg, 2,206 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con salmuera (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 50-100 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (822 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,62 min; m/z 441 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[c/]imidazol-2-M)piperidm-2-ona
Figure imgf000188_0002
Se calentó (S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)fenil) -6-oxopiperidin-2-carboxamida (800 mg, 1,780 mmol) a 80 °C en ácido acético (20 ml) durante 4 h. El ácido acético se retiró a presión reducida y después el residuo se disolvió en DCM:MeOH:dietilamina (25 ml, 8:1:1) y se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, DCM al 15-75 %/THF) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (480 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,26 min; m/z 423 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 5,12 - 5,00 (m, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,71 - 2,54 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,31 -2,24 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,92 - 1,49 (m, 9H), 1,21 (s, 3H).
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((Vs,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidm-2-ona
Figure imgf000188_0003
CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (70 mg, 0,166 mmol), ácido (3,4-difluorofenil)borónico (30 mg, 0,190 mmol) y DBU (27 |jl, 0,179 mmol) se calentaron a 70 °C en acetonitrilo (2 ml) durante 18 h. La mezcla se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se purificó adicionalmente sobre el Companion (columna de 4 g, MeOH al 1-4 %/DCM) para proporcionar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)piperidin-2-ona (35 mg, 37 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; los enant¡ómeros se separaron por HPLC preparat¡va qu¡ral (Método general A); Tr 1,82 m¡n; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 8: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 5,75 - 5,70 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,84 - 1,43 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 1H).
Ejemplo 157: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metox¡feml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((Vs,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000189_0001
CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,166 mmol), ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (35 mg, 0,188 mmol) y DBU (27 |jl, 0,179 mmol) se calentaron a 70 °C en aceton¡tr¡lo (2 ml) durante 18 h. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 1-4 %/DCM) para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (25 mg, 0,042 mmol, rend¡m¡ento del 25,5 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; Tr 1,79 m¡n; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 - 5,65 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,29 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,44 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 0,97 - 0,84 (m, 1H).
Ejemplo 158: (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡clorofeml)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000189_0002
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,166 mmol), ác¡do (3,4-d¡clorofen¡l)borón¡co (35 mg, 0,183 mmol) y DBU (27 jl, 0,179 mmol) se calentaron a 70 °C en aceton¡tr¡lo (2 ml) durante 18 h. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 1,5-4 %/DCM) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l}-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (19 mg, 19 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 2,01 m¡n; m/z 567 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,7; 2,4 Hz, 1H), 5,81 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 3H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,66 1,46 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 1H).
Ejemplo 159: (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
(S)-6-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metNcidohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000190_0001
CuTMEDA (10 mg, 0.022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,166 mmol), ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (32 mg, 0,188 mmol) y DBU (27 |jl, 0,179 mmol) se calentaron a 70 °C en aceton¡tr¡lo (2 ml) durante 18 h. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 1,5-4 %/DCM) para proporc¡onar (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l-¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (18 mg, 19 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,72 m¡n; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,8; 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,42 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,00 - 0,79 (m, 1H).
Ejemplo 160: (S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenM)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metNcidohexN)-1H-benzo[djimidazol-2-M)pipendm-2-ona
Figure imgf000190_0002
CuTMEDA (10 mg, 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,166 mmol), ác¡do (4-cloro-3-fluorofen¡l)borón¡co (32 mg, 0,184 mmol) y DBU (27 jl, 0,179 mmol) se calentaron a 70 °C en aceton¡tr¡lo (2 ml) durante 18 h. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente sobre el Compan¡on (columna de 4 g, MeOH al 1,5-4 %/DCM) para proporc¡onar ((S)-1-(4-cloro-3-fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1s,4R)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (20 mg, 21 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,93 m¡n; m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 10,9; 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,7, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,37 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,44 (m, 6H), 1,19 (s, 3H), 1,08 - 0,98 (m, 1H).
Ejemplo 161: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,3S)-3-h¡drox¡c¡clo but¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-W-(5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-M)-2-(((1r,3S)-3-h¡drox¡c¡dobut¡l)ammo)feml)-6-oxop¡per¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000191_0001
Se añadió TEA (3,06 ml, 21,95 mmol) a una solución de (1r,3r)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)amino)ciclobutanol (2 g, 7,32 mmol), ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (1,152 g, 8,05 mmol) y HATU (3,06 g, 8,05 mmol) en DMF (20 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio para retirar la mayor parte de la DMF. El residuo suelto se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se recogió mediante un cartucho de separación de fases y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite viscoso de color naranja. El material en bruto se purificó por cromatografía (80 g de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente). Las fracciones del producto se concentraron al vacío para proporcionar (S)-N-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (587 mg, 20 %) en forma de un sólido/espuma pegajosa de color pardo/amarillo; Tr 1,38 min; m/z 399 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1H-benzo[d] ¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000191_0002
Se disolvió (S)-W-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (585 mg, 1,468 mmol) en ácido acético (2 ml) y se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (12 g de sílice, metanol al 0-10 % en DCM, elución en gradiente). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar la (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona en bruto (950 mg) en forma de un sólido de color pardo claro; Tr 1,18 min; m/z 381 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,3S)-3-h¡drox¡c¡clobut¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000191_0003
Se añadió DBU (83 pl, 0,552 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg, 0,526 mmol), CuTMEDA (36,6 mg, 0,079 mmol) y ácido (3,4-difluorofenil)borónico (91 mg, 0,578 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 40 °C, y después se concentró a presión reducida. Se añadieron DCM y sílice y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto (adsorbido en sílice) se purificó por cromatografía (12 g de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclo butil)-1H benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (97 mg, 36 %) en forma de un vidrio de color amarillo claro que se raya para dar un sólido cristalino; Tr 1,70 min; m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 12,0, 7,4, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 10,7, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 5,4; 4,0 Hz, 1H), 5,37 - 5,24 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 2,98 (dt, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 2,86 (dt, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H), 2,60 - 2,46 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,71 (m, 2H).
Ejemplo 162: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((1r,3S)-3-hidroxicidobutN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000192_0001
Se añadió DBU (83 pl, 0,552 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg, 0,526 mmol), CuTMEDA (36,6 mg, 0,079 mmol) y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (108 mg, 0,578 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 40 °C, y después se concentró a presión reducida. Se añadieron DCM y sílice y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto (adsorbido en sílice) se purificó por cromatografía (12 g de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) y se sonicó con éter (retirando el disolvente al vacío) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (52 mg, 17 %) en forma de un sólido de color amarillo claro; Tr 1,69 min; m/z 521 (m H)+ (ES+); 1 H RMN (d6-DMSO) 6: 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,98 (dt, J = 12,7, 7,7 Hz, 1H), 2,84 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 2,60 - 2,35 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,77 (s, 1H),
Ejemplo 163: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3,4-didorofeml)-6-(5-(3,5-dimetNisoxazol-4-M)-1-((1r,3S)-3-hidroxiddobutM)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000192_0002
Se añadió DBU (83 pl, 0,552 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg, 0,526 mmol), CuTMEDA (36,6 mg, 0,079 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (110 mg, 0,578 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 40 °C, y después se concentró a presión reducida. Se añadieron DCM y sílice y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto (adsorbido en sílice) se purificó por cromatografía (12 g de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente) y se sonicó con éter (retirando el disolvente al vacío) para proporcionar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxiciclo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (71 mg, 25 %) en forma de un sólido de color amarillo claro; Tr 1,90 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 21,6, 8,6, 2,0 Hz, 2H), 5,74 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,32 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,99 (dt, J = 12,6, 7,7 Hz, 1H), 2,87 (dt, J = 12,5, 7,6 Hz, 1H), 2,63 - 2,45 (m, 2H), 2,44 - 2,35 (m, 5H), 2,27 - 2,21 (m, 5H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H).
Ejemplo 164: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-6-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1-((ír,4S)-4-hidroxi-4-metMcidohexM)-1H-benzo[c/]¡m¡dazol-2-il)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000193_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (13,79 mg, 0,030 mmol) a una soluc¡ón de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(trans-(1r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (96,5 mg, 0,228 mmol), ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (54,1 mg, 0,343 mmol) y DBU (0,038 ml, 0,251 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,0 ml, 57,4 mmol) y se calentaron a 70 °C durante 6 h. Se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (20 mg) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a la m¡sma temperatura durante 16 h más. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, 1-3 %; ¡socrát¡co al 3 % y después MeOH al 10 %/DCM) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (56 mg, 44 %) en forma de un sól¡do de color pardo-amar¡llo; Tr 1,84 m¡n; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,36 -7,29 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 5,80 - 5,76 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (dd, J = 12,8, 8,8 Hz, 1H).
Ejemplo 165: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lcyc1ohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-il)-1-((ír,4S)-4-hidroxi-4-metMcidohexM)-1H-benzo^imidazol^-Mjpiperidm^-ona
Figure imgf000193_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (13,79 mg, 0,030 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (63,9 mg, 0,343 mmol), (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(trans-(1r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (96,5 mg, 0,228 mmol) y DBU (0,038 ml, 0,251 mmol) en aceton¡tr¡lo (3,0 ml, 57,4 mmol), se calentaron a 70 °C durante 6 h, después se añad¡ó más cant¡dad de ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (20 mg) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante 22 h. Se añad¡ó CuTMEDA (14 mg) y la reacc¡ón se calentó durante 3 h más. La mezcla se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, 1-3 %; ¡socrát¡co y después MeOH al 10 %/DCM) para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l ¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (52,7 mg, 39 %) en forma de un sól¡do de color pardo-amar¡llo; Tr 1,81 m¡n; m/z 564 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m+s, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 4H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,09 - 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 166: (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(( 1r,4S)-4-hidroxi-4-metilddohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000194_0001
Se añadió CuTMEDA (13,79 mg, 0,030 mmol) a una solución de ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (58,2 mg, 0,343 mmol), ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (58,2 mg, 0,343 mmol) y DCM (0,30 ml, 4,66 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml, 57,4 mmol) y se calentaron a 70 °C durante 6 h. Se añadió ácido 3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (20 mg) después de 6 h de calentamiento, después la mezcla se agitó durante 22 h a la misma temperatura antes de que se añadiera más cantidad de CuTMEDA (14 mg) y la reacción se calentó durante 3 h más. La mezcla se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, MeOH al 1-3 %/DCM después isocrático y hasta MeOH al 10 %) para proporcionar (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((7r,4S)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona (52 mg, 40 %) en forma de un sólido de color beige; los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral (Método general C); Tr 1,71 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,7; 2,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,72 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,47 - 2,29 (m+s, 5H), 2,28 - 2,16 (m+s, 4H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,34-1,29 (s, 3H), 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 167: (S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3,4-didorofeml)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1 -isobutiMH-benzo[d]imidazol-2-il)piperidm-2-ona
Figure imgf000194_0002
Se añadió DBU (86 pl, 0,573 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg, 0,546 mmol), CuTm EdA (38,0 mg, 0,082 mmol) y ácido (3,4-diclorofenil)borónico (115 mg, 0,600 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 40 °C y después se concentró a presión reducida. Se añadieron DCM y sílice y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto (adsorbido en sílice) se purificó por cromatografía (12 g de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se sonicó con éter y el sólido se recogió por filtración para dar (S)-1-(3,4-diclorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (49 mg, 17 %) en forma de un sólido de color beige claro; Tr 2,37 min; m/z 511 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,7; 2,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,72 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,47 - 2,29 (m+s, 5H), 2,28 - 2,16 (m+s, 4H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,34-1,29 (s, 3H), 1,02 (m, 1H).
Ejemplo 168: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-1-(3-doro-4-metoxifeml)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidm-2-ona
Figure imgf000195_0001
Se añadió DBU (86 pl, 0,573 mmol) a una solución de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-¡sobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (200 mg, 0,546 mmol), CuTMEDA (38,0 mg, 0,082 mmol) y ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co ( l l2 mg, 0,600 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 18 h a 40 °C y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron DCM y síl¡ce y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El producto en bruto se pre-adsorb¡do en síl¡ce y se pur¡f¡có por cromatografía (12 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) y f¡nalmente se son¡có con éter d¡etíl¡co (ret¡rando el d¡solvente al vacío) para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-¡sobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (55 mg, 19 %) en forma de un sól¡do de color rosa claro/púrpura; Tr 2,14 m¡n; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: Tr 2,14 m¡n; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,73 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4; 0,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 5,6; 3,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 14,6; 6,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
Ejemplo 169: (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-¡sobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-6-(5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-N)-1-¡sobutN-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-M)-1-(3-fluoro-4-metox¡feml)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000195_0002
Se añad¡ó DBU (86 pl, 0,573 mmol) a una soluc¡ón de (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-¡sobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (200 mg, 0,546 mmol), CuTMEDA (38,0 mg, 0,082 mmol) y ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (102 mg, 0,600 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 18 h a 40 °C y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡eron DCM y síl¡ce y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El producto en bruto (adsorb¡do en síl¡ce) se pur¡f¡có por cromatografía (12 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) y se son¡có con éter (ret¡rando el d¡solvente al vacío) para proporc¡onar (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-¡sobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (27 mg, 10 %) en forma de un sól¡do de color rosa claro/púrpura; los enant¡ómeros se separaron por HPLC preparat¡va qu¡ral (Método general F); Tr 2,06 m¡n; m/z 491 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 67,73 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4; 0,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1H), 7,11 - 6,90 (m, 3H), 5,49 (dd, J = 5,5; 3,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 14,5; 6,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 14,5; 8,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (dd, J = 13,4; 5,2 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 170: (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-W-(2-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)ammo)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-¡l)feml)-6-oxop¡per¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000196_0001
Se añadió HATU (1,4 g, 3,68 mmol) a una solución agitada de TEA (0,6 ml, 4,30 mmol), ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (500 mg, 3,49 mmol) y el Intermedio C12 (1,0 g, 3,11 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 0-25 %/DCM) y se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-W-(2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (1,5 g, 97 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,94 min; m/z 447 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡pendm-2-ona
Figure imgf000196_0002
Se calentó (S)-W-(2-((4,4-difluorociclohexil)amino)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-6-oxopiperidina -2-carboxamida (1,5 g, 3,02 mmol) a 80 °C en ácido acético (25 ml) durante 18 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida y después el residuo se disolvió en DCM:MeOH:DEA (20:2,5:2,5, 25 ml) y se concentró sobre gel de sílice suelto. El silicato se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 40 g, THF al 15-75 %/DCM) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (878 mg, 67 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,78 min; m/z 429 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000196_0003
Se añadió CuTMEDA (55 mg, 0,118 mmol) a una suspensión de (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (100 mg, 0,233 mmol) en piridina (5 ml) y después se agitó a 40 °C durante 15 minutos. Se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (100 mg, 0,588 mmol) y después la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y después se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera saturada (25 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 12 g, THF al 0-25 %) y después se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona (106 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco; los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa quiral (Método general B); Tr 2,18 min; m/z 597 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 12,7; 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,76 - 5,60 (m, 1H), 4,74 - 4,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,63 2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 - 1,85 (m, 8H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,30 - 1,18 (m, 1H).
Ejemplo 171: (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-difluorocidohexN)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000197_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (28 mg, 0,060 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,116 mmol) y DBU (35 pl, 0,232 mmol) en aceton¡tr¡lo (2 ml) y después la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (35 mg, 0,222 mmol) y después la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla se concentró sobre síl¡ce suelto a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, THF al 5­ 25 %/DCM) para proporc¡onar (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (35 mg, 53 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 2,27 m¡n; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 0H), 5,79 - 5,67 (m, 1H), 4,75 - 4,56 (m, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,26 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 - 2,03 (m, 5H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,44 - 1,30 (m, 1H),
Ejemplo 172: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-6-(1-(4,4-difluorocidohexN)-5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-M)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000197_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (50 mg, 0,108 mmol) a una suspens¡ón de (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (75 mg, 0,175 mmol) en p¡r¡d¡na (5 ml) y después se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (100 mg, 0,536 mmol) y después la mezcla se ag¡tó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (25 ml) y después se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera saturada (25 ml). La fase orgán¡ca se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (columna de 12 g, THF al 0-25 %) y después se tr¡turó en éter d¡etíl¡co para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l ¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (35 mg, 0,060 mmol, rend¡m¡ento del 34,4 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 2,26 m¡n; m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (de-DMSO) 6: 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 - 5,67 (m, 1H), 4,74 - 4,58 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,45 - 2,25 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,23 -1,98 (m, 6H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,30 - 1,13 (m, 1H).
Ejemplo 173: (S)-1-(3,4-d¡clorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1Hbenzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-didorofeml)-6-(5-(3,5-dimetNisoxazol-4-M)-1-((Vr,4S)-4-hidroxiddohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000198_0001
A un vial de centelleo que contenía (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (157 mg, 0,384 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (89 mg, 0,192 mmol). La mezcla de reacdón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡dorofen¡l)borón¡co (183 mg, 0,961 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 80 °C durante 48 h. Tr 1,86 m¡n; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,1, 4,0, 1,9 Hz, 1H), 5,80 - 5,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,23 (m, 6H), 2,03 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,35 (m, 4H).
Ejemplo 174: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000198_0002
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (157 mg, 0,384 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (89 mg, 0,192 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (152 mg, 0,961 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 80 °C durante 48 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con porc¡ones ad¡c¡onales de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (54 mg, 27 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no; los enant¡ómeros se separaron por HPLc preparat¡va qu¡ral (Método general D); Tr 1,86 m¡n; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,1,4,0, 1,9 Hz, 1H), 5,80 - 5,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,23 (m, 6H), 2,03 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,35 (m, 4H).
Ejemplo 175: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((7r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-doro-4-metoxifeml)-6-(5-(3,5-dimetiMsoxazol-4-N)-1-((Vr,4S)-4-hidroxiddohexN)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000199_0001
A un vial de centelleo que contenía (S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (157 mg, 0,384 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (89 mg, 0,192 mmol). La mezcla de reacdón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡dorofen¡l)borón¡co (183 mg, 0,961 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 80 °C durante 48 h.
Ejemplo 176: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-5-(5-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
Trans-(1r,4r)-4-((4-bromo-2-mtrofeml)ammo)ciclohexanol
Figure imgf000199_0002
Se calentaron a reflujo 4-bromo-1-fluoro-2-n¡trobenceno (2,85 ml, 23,14 mmol), trans-(1r, 4r)-4-am¡noc¡clohexanol (4,00 g, 34,7 mmol) y Te a (6,45 ml, 46,3 mmol) en THF (83 ml, 1018 mmol) durante 48 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA, después los d¡solventes se evaporaron al vacío, el res¡duo de color naranja se repart¡ó entre EtOAc (100 ml) y DCM (100 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más cant¡dad de DCM (2 x 100 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La soluc¡ón se concentró sobre gel de síl¡ce suelto. El s¡l¡cato se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 80 g, EtOAc al 0-100 %/¡sohexano para proporc¡onar trans-(1r,4r)-4-((4-bromo-2-n¡trofen¡l)am¡no)c¡clohexanol (5,79, 78 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color naranja; Tr 2,22 m¡n; m/z 316 (M+H)+ (ES+).
Trans-(1 r,4r)-4-((2-ammo-4-bromofeml)ammo)cidohexanol
Figure imgf000199_0003
Se d¡solv¡eron trans-(1r,4r)-4-((4-bromo-2-n¡trofen¡l)am¡no)c¡clohexanol (5,79 g, 18,37 mmol) e h¡dróx¡do de amon¡o (11,45 ml, 294 mmol) en THF (175 ml, 2131 mmol) y AGUA (174 ml, 9682 mmol), se añad¡ó DITIONATO SÓDICO (37,9 g, 184 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante una noche. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se evaporaron al vacío para dar trans-(1r,4r)-4-((2-am¡no-4-bromofen¡l)am¡no)c¡clohexanol (3,87 g, 72 %) en forma de un sól¡do de color rosa; Tr 1,16 m¡n; m/z 285 (M+H)+ (ES+).
(S)-W-(5-bromo-2-((írans-(1r,4r)-4-hidroxicidohexM)ammo)fenM)-1-(3,4-difluorofeml)-5-oxopirroNdm-2-carboxamida
Figure imgf000200_0001
Se añadió DIPEA (1,646 ml, 9,42 mmol) a una solución de frans-(1r,4r)-4-((2-am¡no-4-bromofen¡l)am¡no)c¡clohexanol (1,8 g, 6,31 mmol), ácido (S)-1-(3,4-difluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxílico (1,0 g, 4,15 mmol) y HATU (1,863 g, 4,90 mmol) en DMF (12,55 ml, 162 mmol). La soluc¡ón de color pardo se ag¡tó a TA durante 15 h. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (100 ml) y agua (100 ml) y después las capas se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con agua (3 x 100 ml) y con salmuera (100 ml) y se concentró al vacío para dar un ace¡te en bruto de color oscuro (3,3 g), que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (columna de 40 g, MeOH al 0-10 %/DCM) para proporc¡onar (S)-W-(5-bromo-2-((frans-(1r,4r)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)am¡no)fen¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (1,36 g, 68 %) en forma de una espuma de color gr¡s-púrpura; Tr 1,98 m¡n; m/z 508 (M+H)+ (ES+).
acetato de frans-(1r,4r)-4-(5-bromo-2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-N)-1H-benzo[c/]¡m¡dazol-1-il)ciclohexilo
Figure imgf000200_0002
Se d¡solv¡ó (S)-W-(5-bromo-2-((trans-(1r,4r)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)am¡no)fen¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da (1,36 g, 2,68 mmol) en ác¡do acét¡co (10,72 ml, 187 mmol) y se ag¡tó a 70 °C durante 72 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se concentró al vacío. El ace¡te en bruto de color pardo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre el Compan¡on (4 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10). Las fracc¡ones pert¡nentes se concentraron y el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (50 ml) y se lavó con una soluc¡ón saturada de NaHCOa (2 x 50 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre un separador de capas de fases y se concentró al vacío para dar (S)-5-(5-bromo-1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (365 mg, 26 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color be¡ge; Tr 2,36 m¡n; m/z 534 (M+H)+ (ES+).
acetato de frans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-oxop¡rrol¡dm-2-N)-5-(4,4,5,5-tetrametM-1,3,2-d¡oxaborolan-2-N)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-M)riclohexNo 1555-88
Figure imgf000200_0003
A una solución de acetato de frans-(1r,4r)-4-(5-bromo-2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clohex¡lo (0,345 g, 0,648 mmol) y d/'s-(p¡nacolato)d¡boro (0,247 g, 0,972 mmol) en 1,4-d¡oxano (5,40 ml, 0,648 mmol) se le añad¡eron d¡carbonato potás¡co (0,204 g, 2,074 mmol) y PdCb(dppf) (0,045 g, 0,062 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno, se calentó a 85 °C durante 2 h y después se enfr¡ó a TA y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 12 g, AcOEt al 0-100 %/DCM) para proporc¡onar acetato de trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clohex¡lo (0,244 g, 60 %) en forma de un sól¡do de color pardo; T r 2,45 m¡n; m/z 580 (M+H)+ (ES+).
acetato de (4-(1-(fr3ns-(1r,4S)-4-acetoxicidohexN)-2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-oxopirroNdm-2-N)-1H-benzo[d]imidazol-5-M)-3-metiMsoxazol-5-M)metMo
Figure imgf000201_0001
Una mezcla de agua (0,293 ml, 16,26 mmol) y acetato de trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dloxaborolan-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)c¡clohex¡lo (0,244 g, 0,421 mmol) y acetato de (4-bromo-3-met¡l¡soxazol-5-¡l)met¡lo (0,068 g, 0,292 mmol) en PdCl2(dppf) (0,021 g, 0,029 mmol) y CARBONATO POTÁSICO (0,121 g, 0,877 mmol) se purgó con N2 durante 10 mn. Después, se añad¡ó 1,4-DlOxANO (1,626 ml, 19,01 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 4,5 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA y se concentró al vacío. La capa orgán¡ca se evaporó al vacío y después se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (12 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) y después por cromatografía ultrarráp¡da en columna (12 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para proporc¡onar acetato de (4-(1-(trans-(1r,4r)-4-acetox¡c¡clohex¡l)-2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-met¡l¡soxazol-5-¡l)met¡lo (100 mg, 39 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color pardo; Tr 2,17 m¡n; m/z 607 (M+H)+ (ES+).
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(1-((ír,4S)-4-hidroxiciclohexM)-5-(5-(hidroximetM)-3-metiMsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)pirroMdm-2-ona
Figure imgf000201_0002
Se d¡luyó acetato de (4-(1-(frans-(1r,4S)-4-acetox¡c¡clohex¡l)-2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-met¡l¡soxazol-5-¡l)met¡lo (107 mg, 0,123 mmol) en MeOH (4,995 ml, 123 mmol). Se añad¡ó carbonato potás¡co (171 mg, 1,235 mmol) y la suspens¡ón se ag¡tó a TA durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, y después el sól¡do se d¡solv¡ó en DCM (5 ml), se son¡có y se cargó en seco sobre gel de síl¡ce. El compuesto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para dar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(1-(('/r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-5-(5-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (30 mg, 4 6 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,55 m¡n; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 10,7, 9,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,39 (m+d, 3H), 3,78 - 3,66 (m, 1H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,59 - 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 177: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-(1-(('/r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-5-(3-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
acetato de (4-(1-((1r,4S)-4-Acetox¡c¡clohex¡l)-2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-metilisoxazol-3-il)metilo
Figure imgf000202_0001
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-(( 1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohexM)-5-(3-(h¡drox¡metM)-5-met¡Msoxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡dm-2-ona
Figure imgf000202_0002
Se d¡luyó acetato de (4-(1-((1r,4S)-4-acetox¡c¡clohex¡l)-2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-met¡l¡soxazol-3-¡l)met¡lo (36,9 mg, 0,054 mmol) en MeOH (2166 pl, 53,5 mmol). Se añad¡ó carbonato potás¡co (22,19 mg, 0,161 mmol) y la suspens¡ón se ag¡tó a TA durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se evaporó al vacío y después el sól¡do se d¡solv¡ó en DCM (5 ml), se son¡có y se cargó en seco sobre gel de síl¡ce. El compuesto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) para proporc¡onar (S)-1-(3,4-D¡fluorofen¡l)-5-(1-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-5-(3-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (8 mg, 28 %) en forma de un sól¡do de color blanco; Tr 1,61 m¡n; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (c, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,54 - 4,40 (m+d, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 2,81 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,59 - 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 178: (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-fen¡lp¡per¡d¡n-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡metM¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-M)-1-femlp¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000202_0003
Se añad¡ó CuTMEDA (60 mg, 0,129 mmol) a una suspens¡ón ag¡tada de (S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (70 mg, 0,163 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) a 40 °C y después se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó ác¡do fen¡lborón¡co (100 mg, 0,820 mmol) y después la mezcla se ag¡tó a 40 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con d¡clorometano (10 ml) y después se lavó con agua (2 x 15 ml) segu¡do de salmuera saturada (15 ml). La fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da y después se pur¡f¡có por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 0-50 %/DCM). El producto se trituró en éter dietílico para proporcionar ((S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2-ona (64 mg, 74 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,12 min; m/z 505 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 7,73 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 6H), 5,76 - 5,64 (m, 1H), 4,62 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 1,79 (m, 9H), 1,10 - 1,01 (m, 1H).
Ejemplo 179: (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona
(S)-W-(2-((3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)ammo)-5-(3,5-d¡met¡Msoxazol-4-M)feml)-6-oxop¡per¡dm-2-carboxam¡da
Figure imgf000203_0001
Se añadió TEA (1,58 ml, 11,35 mmol) a una solución de W1-(3,3-difluorociclobutil)-4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)benceno-1,2-diamina (1,11 g, 3,78 mmol), ácido (S)-6-oxopiperidin-2-carboxílico (0,596 g, 4,16 mmol) y HATU (1,583 g, 4,16 mmol) en DMF (10 ml) y después se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y después se extrajo con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y después se pasó a través de un cartucho PhaseSep y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar (S)-N-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (751 mg, 46 %) en forma de un aceite viscoso de color rojo-pardo; Tr 1,78 min; m/z 419 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(1-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡perídm-2-ona
Figure imgf000203_0002
Una solución de (S)-N-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)-6-oxopiperidin-2-carboxamida (1,58 g, 3,78 mmol) en ácido acético (5 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío, y el producto en bruto se recogió en la cantidad mínima de DCM y se purificó por cromatografía (40 g de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM, elución en gradiente). Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (497 mg, 32 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 1,70 min; m/z 401 (M+H)+ (ES+).
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-femlp¡perídm-2-ona
Figure imgf000203_0003
A un vial de centelleo que contenía (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2il)piperidin-2-ona (100 mg, 0,250 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió CuTMEDA (58,0 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 15 minutos, después se añadió ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico (116 mg, 0,624 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con una porción adicional de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (4 g de sílice, MeOH al 0-4 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (74 mg, 55 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 2,17 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5; 0,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,14 (dc, J = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 - 3,33 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,50 - 2,31 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,77 (s, 1H).
Ejemplo 180: (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-femlp¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000204_0001
A un vial de centelleo que contenía (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (100 mg, 0,250 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió CuTMEDA (58,0 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 15 minutos, después se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (99 mg, 0,624 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con una porción adicional de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (4 g de sílice, MeOH al 0-4 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona (78 mg, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino; Tr 2,18 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 3H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 5,14 (td, J = 8,5, 3,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,33 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 1H).
Ejemplo 181: (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000204_0002
A un vial de centelleo que contenía (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (100 mg, 0,250 mmol) en piridina (3 ml) se le añadió CuTMEDA (58,0 mg, 0,125 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 15 minutos, después se añadió ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (106 mg, 0,624 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con una porción adicional de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (4 g de sílice, MeOH al 0-4 % en DCM, elución en gradiente) para proporcionar (S)-6-(1-(3,3-difluorociclobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona (85 mg, 64 %) en forma de un sólido de color beige; Tr 2,09 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,7; 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 5,68 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,14 (td, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (dt, J = 16,8, 8,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,59 -2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Ejemplo 182: 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4r)-metilo
4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-6-oxopiperidm-2-N)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazoM-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4r)-metilo
Figure imgf000205_0001
Se añadió CuTMEDA (0,722 g, 1,554 mmol) a una solución agitada de 4-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-((S)-6-oxopiperidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4r)-metilo (1,4 g, 3,11 mmol) en piridina (37,4 ml, 463 mmol) y después la mezcla se agitó durante 15 min a 40 °C. Se añadió ácido (3,4-difluorofenil)borónico (1,300 g, 8,23 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 2,5 h y después se agitó a TA durante una noche. La mezcla se evaporó al vacío para dar un residuo de color verde que se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de una capa de Celite para retirar las sales de cobre. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera saturada (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (columna de 24 g, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10) y después se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida (12 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 0/100) para proporcionar (1S,4r)-metil 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxilato (1,0 g, 55 %) que se aisló en forma de una espuma de color rosáceo; Tr 2,15 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 5,78 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,59 - 2,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,56 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 1H).
Ejemplo 183: ácido (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxílico
ácido (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000205_0002
Una solución de LiOH (0,054 g, 2,240 mmol) en agua (15,85 ml, 880 mmol) se añadió a una solución de 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxilato de (1S,4r)-metilo (0,900 g, 1,600 mmol) en THF (15,86 ml, 194 mmol). La solución se agitó a 50 °C durante 2 horas. A TA, se añadió HCl acuoso 1 M (3 ml) (pH = 2). El sólido de color blanco resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 10 ml) y se lavó con éter dietílico (3 x 5 ml). El sólido se secó al vacío a 40 °C durante 15 horas para proporcionar ácido (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxílico (698 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,86 min; m/z 549 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 12,17 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 0H), 5,80 (t, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 2,64 - 2,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 1H).
Ejemplo 184: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1H-il)-W-propilciclohexanocarboxamida
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-6-oxopipendm-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-1-M)-W-propilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000206_0001
Se añadió DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol) a una solución de propan-1-amina (8,23 pl, 0,100 mmol), ácido (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanocarboxílico (50 mg, 0,091 mmol) y HATU (45,0 mg, 0,118 mmol) en DMF (0,303 ml, 3,91 mmol). La solución de color pardo se agitó a TA durante 15 h, y después la mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar una espuma de color beige en forma como material en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 0/100) para dar (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-W-propilciclohexanocarboxamida (36 mg, rendimiento del 66 %) que se aisló en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,99 min; m/z 590 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,77 - 7,69 (m, 3H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 5,79 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 3,02 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 3H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,74 (m, 4H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,41 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 185: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il-W-metil-W-propilciclohexanocarboxamida
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-6-oxopipendm-2-M)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-1-M)-W-metil-W-propilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000206_0002
Se añadió DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol) a una solución de N-metilpropan-1-amina (10,27 pl, 0,100 mmol), ácido (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-N)cidohexanocarboxíNco (50 mg, 0,091 mmol) y HAt U (45,0 mg, 0,118 mmol) en DMF (0,303 ml, 3,91 mmol). La solución amarilla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó en AcOEt (30 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml) y con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío para dar una espuma de color beige como material en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre el Companion (4 g, DCM/AcOEt: 100/0 a 0/100) para dar ((1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-W-metil-W-propilciclohexanocarboxamida (35,1 mg, 62 %) en forma de un vidrio de color amarillo; Tr 2,12 min; m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,97 - 7,86 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 7,15 (ddd, J = 8,5, 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 5,88 - 5,78 (m, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 3,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,06 (s, 1,6H), 2,96 - 2,89 (m, 1H), 2,80 (s, 11,4H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,44 -2,29 (m+d, 6H), 2,29 - 2,13 (m+d, 4H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,86 - 1,61 (m, 6H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,46 (h, J = 7,3 Hz, 1H), 1,22 - 1,13 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 1.4H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 1,6H).
Ejemplo 186: (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-difluorocidohexN)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(6-fluoropindm-3-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000207_0001
Se añadió CuTMEDA (60 mg, 0,129 mmol) a una suspensión agitada de (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (70 mg, 0,163 mmol) en piridina (3 ml) a 40 °C y después se agitó durante 15 minutos. Se añadió ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (100 mg, 0,710 mmol) y después la mezcla se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) y después se lavó con agua (2 x 15 ml) seguido de salmuera saturada (15 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 0-50 %/DCM). El producto se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-ona (11 mg, 12 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 2,10 min; m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 8,16 - 8,04 (m, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,7, 7,3, 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7; 3,0 Hz, 1H), 5,77 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,60 (dt, J = 9,2, 5,3 Hz, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (dd, J = 34,4; 15,8 Hz, 5H), 1,96 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H).
Ejemplo 187: (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-difluorocidohexN)-5-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-2-M)-1-(5-fluoropindm-3-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000207_0002
Se añadió CuTMEDA (60 mg, 0,129 mmol) a una suspensión agitada de (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (70 mg, 0,163 mmol) en piridina (3 ml) a 40 °C y después se agitó durante 15 minutos. Se añadió ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico (100 mg, 0,710 mmol) y después la mezcla se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) y después se lavó con agua (2 x 15 ml) seguido de salmuera saturada (15 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 0-50 %/DCM). El producto se trituró en éter dietílico para proporcionar (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro piridin-3-il)piperidin-2-ona (5 mg, 6 %) en forma de un sólido de color blanco; ; Tr 2,06 min; m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,69 (ddd, J = 10,3, 2,7, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,55 (m, 1H), 2,66 -2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,26 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (t, J = 23,0 Hz, 5H), 1,98 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,42 (d, J = 12,5 Hz, 1H).
Ejemplo 188: (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(p¡r¡dm-3-¡l)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000208_0001
Se añadió CuTMEDA (60 mg, 0,129 mmol) a una suspensión agitada de (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (100 mg, 0,233 mmol) en piridina (3 ml) a 40 °C y después se agitó durante 15 minutos. Se añadió ácido piridin-3-ilborónico (100 mg, 0,814 mmol) y después la mezcla se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) y después se lavó con agua (2 x 15 ml) seguido de salmuera saturada (15 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida, después se purificó por cromatografía sobre el Companion (columna de 4 g, THF al 0-50 %/DCM) y después se purificó por HPLC preparativa (Waters, Ácido (ácido fórmico al 0,1 %), Ácido, Waters X-Select Prep-C18, 5 pm, columna de 19 x 50 mm, MeCN al 25-70 % en Agua) para dar (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)piperidin-2-ona (26 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanco; Tr 1,87 min; m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,43 (dd, J = 2,5; 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7; 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,1, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,56 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 -2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 1,90 (m, 7H), 1,83 (s, 1H), 1,33 - 1,17 (m, 1H).
Ejemplo 195: (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(pirimidin-5-il)piperidin-2-ona
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
Figure imgf000208_0002
Se añadió CuTMEDA (27,1 mg, 0,058 mmol) a una solución agitada de (S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg, 0,117 mmol) en PIRIDINA (2 ml, 24,73 mmol) y después la mezcla se agitó durante 15 min a 40 °C. Se añadió ácido pirimidin-5-ilborónico (38,3 mg, 0,309 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y después se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera saturada (25 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y después el producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (columna de 24 g, MeOH al 0-10 %/d Cm ) para proporcionar ((S)-6-(1-(4,4-difluorociclohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(pirimidin-5-il)piperidin-2-ona (8 mg, 13 %) en forma de un sólido incoloro; Tr 1,96 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,94 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,54 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 1,80 (m, 3H), 1,56 - 1,43 (m, 1H).
Ruta general E: Enfoque no convergente para análogos de azabenzoimidazol Ejemplo 189 (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(Sj-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-6-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000209_0001
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,244 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (56,7 mg, 0,122 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (114 mg, 0,611 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con una porc¡ón ad¡c¡onal de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (66 mg, 49 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge; Tr 1,76 m¡n; m/z 550 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 20 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,69 - 2,46 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,16 - 1,06 (m, 1H).
Ejemplo 190: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3-cloro-4-metoxifeml)-6-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000209_0002
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,244 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (56,7 mg, 0,122 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (96 mg, 0,611 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con una porc¡ón ad¡c¡onal de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)- 3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (61 mg, 47 %) en forma de un sól¡do de color crema; Tr 1,77 m¡n; m/z 522 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 5,82 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,96 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,76 (t, J = 15,8 Hz, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H).
Ejemplo 191: (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
(S)-6-(6-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-3-((1r,4S)-4-hidroxicidohexM)-3H-imidazo[4,5-6]pmdm-2-N)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000210_0001
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,244 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (56,7 mg, 0,122 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (104 mg, 0,611 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con una porc¡ón ad¡c¡onal de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-((1r,4S)-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l) p¡per¡d¡n-2-ona (59 mg, 45 %) en forma de un sól¡do de color be¡ge; Tr 1,70 m¡n; m/z 534 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1H), 7,09 - 6,93 (m, 2H), 5,77 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,67 - 2,37 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,74 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,11 (m, 2H).
Ejemplo 192: (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-6-(6-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-3-((1r,4S)-4-hidroxicidohexM)-3H-imidazo[4,5-6]pmdm-2-N)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000210_0002
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,241 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (55,9 mg, 0,120 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3-cloro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (112 mg, 0,602 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con una porc¡ón ad¡c¡onal de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-1-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (33 mg, 24 %) en forma de un sól¡do de color pardo; Tr 2,35 m¡n; m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,93 (dt, J = 23,5, 11,8 Hz, 2H), 2,83 - 2,50 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,23 -2,08 (m, 8H), 1,95 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 12,4 Hz, 1H).
Ejemplo 193: (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona
(S)-6-(6-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-3-((1r,4S)-4-hidroxicidohexM)-3H-imidazo[4,5-6]pmdm-2-N)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000211_0001
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,241 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (55,9 mg, 0,120 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (95 mg, 0,602 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con una porc¡ón ad¡c¡onal de agua (2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (70 mg, 55 %) en forma de un sól¡do de color rosa claro; Tr 2,39 m¡n; m/z 528 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 13,2, 7,4, 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 10,6, 9,2 Hz, 1H), 7,19 (dddd, J = 9,0, 3,9, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,04 - 2,88 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,21 - 2,03 (m, 5H), 1,98 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,4 Hz, 1H).
Ejemplo 194: (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona
(S)-6-(6-(3,5-dimetMisoxazol-4-N)-3-((1r,4S)-4-hidroxicidohexM)-3H-imidazo[4,5-6]pmdm-2-M)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000211_0002
A un v¡al de centelleo que contenía (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (100 mg, 0,241 mmol) en p¡r¡d¡na (3 ml) se le añad¡ó CuTMEDA (55,9 mg, 0,120 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 15 m¡nutos, después se añad¡ó ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (102 mg, 0,602 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgán¡ca se lavó con una porc¡ón ad¡c¡onal de agua ( 2 x 10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente). Las fracc¡ones del producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter para proporc¡onar (S)-5-(3-(4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)-6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (38 mg, 29 %) en forma de un sól¡do de color pardo; Tr 2,28 m¡n; m/z 540 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 7,60 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,10 - 6,02 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,82 - 2,51 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,22 - 2,08 (m, 5H), 1,96 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H).
Ejemplo 196: (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo [4,5-b]p¡r¡dm-2-¡l)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000212_0001
Se añad¡ó CuTMEDA (0,063 g, 0,136 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (0,1 g, 0,272 mmol) en PIRIDInA (3,28 ml, 40,6 mmol) y después la mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n a 40 °C. Se añad¡ó ác¡do (3,4-d¡fluorofen¡l)borón¡co (0,107 g, 0,680 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 15 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA. La reacc¡ón se enfr¡ó a t.a. La mezcla se evaporó al vacío para dar un res¡duo de color verde que se d¡luyó con DCM (10 ml) y después se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgán¡ca se f¡ltró a través de un separador de capas de fases y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para dar (S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (45 mg, 33 %) que se a¡sló en forma de un sól¡do de color pardo-rosa; Tr 2,17 m¡n; m/z 480 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 5,64 (dd, J = 5,7; 2,9 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,1; 6,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 14,1; 8,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m+s, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 197: (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona
(S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡dm-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡feml)p¡per¡dm-2-ona
Figure imgf000212_0002
Se añad¡ó CuTMEDA (0,063 g, 0,136 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (0,1 g, 0,272 mmol) en PIRIDInA (3,28 ml, 40,6 mmol) y después la mezcla se ag¡tó durante 15 m¡n a 40 °C. Se añad¡ó ác¡do (3-fluoro-4-metox¡fen¡l)borón¡co (0,116 g, 0,680 mmol) y después la mezcla se calentó a 40 °C durante 15 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a TA. La reacc¡ón se enfr¡ó a t.a. La mezcla se evaporó al vacío para dar un res¡duo de color verde que se d¡luyó con DCM (10 ml) y después se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera saturada (10 ml). La fase orgán¡ca se f¡ltró a través de un separador de capas de fases y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (4 g de síl¡ce, MeOH al 0-10 % en DCM, eluc¡ón en grad¡ente) para dar (S)-6-(6-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-3-¡sobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-8]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)p¡per¡d¡n-2-ona (48 mg, 35 %) que se a¡sló en forma de un v¡dr¡o de color pardo; Tr 2,02 m¡n; m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 8: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 12,6; 2,3 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 5,6; 2,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 14,1; 6,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 14,1, 8,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 3H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ruta general F: Enfoque convergente para análogos de N-alquíl lactama
Ejemplo 198: (S)-1-benc¡l-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona
(S)-1-bencN-5-(5-(3,5-dimetMisoxazol-4-M)-1-((1r,4S)-4-metoxiciclohexM)-1H-benzo[c/]imidazol-2-N)pirroMdm-2-ona
Figure imgf000213_0001
Una soluc¡ón de (S)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (50 mg, 0,121 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1 ml) se trató con 1,0 M NaHMDS en tetrah¡drofurano (125 pl, 0,125 mmol) y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó una soluc¡ón de bromuro de benc¡lo (21 mg, 0,123 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1 ml) y después la mezclas se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 18 h. La mezcla se d¡luyó con agua (6 ml) y después se extrajo con d¡clorometano (2 x 6 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera saturada (6 ml) y después se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Los productos en bruto se pur¡f¡caron por cromatografía sobre el Compan¡on (columna de 4 g, t Hf al 0-50 %/DCM) y después se tr¡turaron en éter d¡etíl¡co:¡sohexano (1:1, 8 ml) para proporc¡onar (S)-1-benc¡l-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡c¡clohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (42 mg, 66 %) en forma de un sól¡do de color blanco; . Tr 1,97 m¡n; m/z 499 (M+H)+ (ES+); 1H RMN (d6-DMSO) 6: 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,21 - 7,13 (m, 3H), 5,10 (dd, J = 7,9; 3,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31 - 2,12 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,39 - 1,13 (m, 2H).
Ejemplo 199: Ensayos b¡ológ¡cos
A n á lis is d e re s o n a n c ia d e p la s m ó n s u p e rf ic ia l (B IA c o re ) d e la u n ió n a E P 300 , C B P y B R D 4 B D 1
Los datos de BIAcore para el compuesto que se une a EP300 y BRD4 se adqu¡r¡eron usando un ¡nstrumento T200 BIAcore a 4 °C. Las proteínas Bromodom¡n¡o EP300 con et¡queta H¡s (1046-1163), Bromodom¡n¡o CBP con et¡queta H¡s (1081-1197) y Bromodom¡n¡o 1 BRD4 (49-170) se capturaron sobre un ch¡p NTA a través de un método comb¡nado de captura y acoplam¡ento am¡na. Los grupos NTA se quelaron pr¡mero con cloruro de níquel 30 mM y después se act¡varon con N-et¡l-N'-(d¡et¡lam¡noprop¡l)-carbod¡¡m¡da (EDC) 0,2 M y N-h¡drox¡succ¡m¡da (NHS) 0,05 pM.
Las proteínas del bromodom¡n¡o d¡lu¡das a 9,6 M en PBS Tween-20 al 0,05 % se ¡nyectaron a 101/m¡n y se un¡eron covalentemente. Las ¡nyecc¡ones de etanolam¡na se real¡zaron para proteger los restos s¡n reacc¡onar en la superf¡c¡e y ret¡rar la proteína s¡n acoplar. Una ¡nmov¡l¡zac¡ón típ¡ca d¡o como resultado ~2-4 kRU de proteína ¡nmov¡l¡zada sobre la superf¡c¡e.
Los compuestos de prueba se d¡luyeron en ser¡e para generar soluc¡ones 1, 10, 100, 1000 y 10000 nM en tampón de ejecuc¡ón (PBS con Tween-20 al 0,005 %, DMSO al 0,1 %). Usando un caudal de 90 pl/m¡n a lo largo de todo, las ejecuc¡ones cons¡st¡eron en ¡nyecc¡ones del compuesto con concentrac¡ón escalada, ¡ntercaladas con ejecuc¡ones de tampón blanco que cons¡ste en 5 ¡nyecc¡ones de repet¡c¡ón de tampón de ejecuc¡ón.
Los sensogramas se anal¡zaron con BIAevaluat¡on (GE Healthcare) usando un modelo de ¡nteracc¡ón 1:1 para generar valores ka y kd para descr¡b¡r la c¡nét¡ca de la un¡ón. Los valores Kd der¡varon del coc¡ente de kd y ka. Los compuestos se probaron dos veces contra las superf¡c¡es del bromodom¡n¡o EP300, CBP y/o BRD4 para obtener med¡as geométr¡cas de los parámetros c¡nét¡cos y de af¡n¡dad. Todos los compuestos probados d¡eron valores Kd en el ¡ntervalo de 0,5 - 10.000 nM. Por ejemplo, contra EP300 y CBP, los compuestos 70 - 140 d¡eron valores de Kd en el ¡ntervalo de 1-200 nM.
E n s a y o d e v ia b ilid a d c e lu la r
La línea celular 22Rv1 se obtuvo de ATCC (RU) y se cult¡vó de acuerdo con las recomendac¡ones del proveedor. La act¡v¡dad ¡nh¡b¡tor¡a del crec¡m¡ento celular de los compuestos representat¡vos se determ¡nó usando el k¡t CellT¡ter-Glo® Lum¡nescent Cell V¡ab¡l¡ty Assay (Promega, EE.UU.).
Las células 22Rv1 se mantuvieron en medio RPMI 1640 que contenía Suero bovino fetal al 10 %, Glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM y 100 unidades de Penicilina-100 |jg de Estreptomicina. Las células se incubaron a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 95 % de O2 y un 5 % de CO2. Se sembraron 2000 células por pocillo en placas de fondo transparente de 96 pocillos negros (VWR, RU) recubiertas con Poli-D-Lisina (PDL) en 50 j l de medio de crecimiento. Después de 48 horas, el medio se retiró y se reemplazó con medio de crecimiento que contiene compuestos de prueba diluidos. Las diluciones de compuesto se realizaron en concentraciones madre de DMSO a intervalos semilogarítmicos a una concentración máxima de 10 mM, para un total de 7 diluciones. Una alícuota de 1 j l de cada punto de dilución se añadió a 99 j l de medio de crecimiento y se añadieron 50 j l a cada pocillo que contiene células, proporcionando compuesto 100 jM al punto de concentración máxima (DMSO al 1 %). Las células tratadas con DMSO al 1 % sirvieron como un control alto.
Las células se incubaron durante unas 72 horas adicionales a 37 °C y la viabilidad celular se determinó usando el CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, un volumen de reactivo CellTiter-Glo(R) igual al volumen de medio de crecimiento se añadió a cada pocillo. Las placas se agitaron durante aproximadamente 2 minutos y se incubaron a temperatura ambiente (22 °C) durante 10 minutos. La señal luminiscente se midió usando un lector de placas Envision con un tiempo de integración de 1 segundo por pocillo.
Todos los datos se normalizaron a la media de 6 controles altos. La concentración inhibidora semimáxima (CI50) se calculó a partir de un ajuste de curva logística de 4 parámetros de los datos usando el programa Dotmatics (RU). Todos los compuestos probados dieron valores de Cl50 en el intervalo de 100 nM - 100 jM , típicamente de 100 nM -30 jM .
Es probable que los ensayos basados en células muestren algo de variabilidad debido a la complejidad del sistema y se entiende que los resultados de estos ensayos pueden variar ya que las condiciones de ensayo se varían. Algún nivel de inhibición del crecimiento celular es indicativo de que el compuesto tiene algo de actividad inhibitoria en células especificadas, mientras que la carencia de inhibición por debajo de la concentración más alta probada no necesariamente indica que el compuesto no tenga actividad inhibitoria sobre las células.
Ejemplo 200: Composición de comprimidos
Los comprimidos, que pesan cada uno 0,15 g y contienen 25 mg de un compuesto de la invención, se preparan como se indica a continuación:
Composición para 10.000 comprimidos
Compuesto de la invención (250 g)
Lactosa (800 g)
Almidón de maíz (415 g)
Polvo de talco (30 g)
Estearato de magnesio (5 g)
El compuesto de la invención, la lactosa y la mitad del almidón de maíz se mezclan. Después, la mezcla se fuerza a través de un tamiz con tamaño de malla de 0,5 mm. El almidón de maíz (10 g) se suspende en agua caliente (90 ml). La pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se divide en pequeños fragmentos en un tamiz con tamaño de malla de 1,4 mm. Se añade la cantidad restante de almidón, talco y magnesio, se mezcla cuidadosamente y se procesa en los comprimidos.
Ejemplo 201: Formulación inyectable
Compuesto de la invención 200 mg
Solución de ácido clorhídrico 0,1 M o
Solución de hidróxido sódico 0,1 M c.s. a un pH de 4,0 a 7,0
Agua estéril c.s. hasta 10 ml
El compuesto de la invención se disuelve en la mayor parte del agua (35°-40 °C) y el pH se ajusta entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido sódico, según sea apropiado. Después, se completa el volumen del lote con agua y se filtra a través de un filtro microporoso estéril en un vial de vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se cierra herméticamente con cierres y sellos estériles.
Ejemplo 202: Inyección intramuscular
Compuesto de la invención 200 mg
Alcohol bencílico 0,10 g
Glucofurol 75 1,45 g
Agua para inyección c.s. hasta 3,00 ml
El compuesto de la invención se disuelve en el glucofurol. Después, se añade el alcohol bencílico, se disuelve y se añade agua hasta 3 ml. Después, la mezcla se filtra a través de un filtro microporoso estéril y se cierra herméticamente en viales de vidrio estériles de 3 ml (tipo 1).
Ejemplo 203: Formulación de jarabe
Compuesto de la invención 250 mg
Solución de Sorbitol 1,50 g
Glicerol 2,00 g
Benzoato sódico 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Agua purificada c.s. hasta 5,00 ml
El compuesto de la invención se disuelve en una mezcla del glicerol y la mayor parte del agua purificada. Después, a la solución se le añade una solución acuosa del benzoato sódico, seguido de la adición de la solución de sorbitol y finalmente el aroma. El volumen se completa con agua purificada y se mezcla bien.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es un arilimidazolil isoxazol de fórmula (I):
Figure imgf000216_0001
en donde:
R0 y R, que son iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con OH, -OC(O)R' u OR' en donde R' es alquilo C1-C6 sin sustituir;
W es N o CH;
R1 es un grupo que está sin sustituir o sustituido y se selecciona entre heterociclilo de 4 a 6 miembros ligado a C; cicloalquilo C3-C6 ; alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con arilo C6-C10, heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C3-C6 , OH, -OC(O)R' u OR' en donde R' es como se ha definido anteriormente; y un grupo espiro de la siguiente fórmula:
Figure imgf000216_0002
Y es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-;
n es 0 o 1;
R2 es un grupo seleccionado entre arilo C6-C10, heteroarilo que contiene N de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquenilo C5-C6 , en donde el grupo está sin sustituir o sustituido y en donde arilo C6-C10 está opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el arilimidazolil isoxazol tiene la siguiente fórmula (la):
Figure imgf000216_0003
en donde
R1 es como se ha definido en la reivindicación 1;
Y' es -CH2- o -CH2CH2-; y
R2' es un grupo seleccionado entre arilo C6-C10 opcionalmente condensado con un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros y heteroarilo C5-C6 , estando el grupo sin sustituir o mono-, di- o tri-sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde R1 se selecciona entre las siguientes estructuras:
Figure imgf000217_0001
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es el enantiómero S (basándose en el átomo de C quiral del anillo de pirrolidin-2-ona o piperidin-2-ona).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:
5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona; 5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona;
5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona;
(R) -5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona;
(S) -5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,5-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-5-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-dorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3- il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-N)-1-((R)-1-(iTietNsulfoml)pirroNdin-3-N)-1H-benzo[d]iiTiidazol-2-N)-1-(naftalen-1-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(5-doro-6-metoxipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxi1enil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(tri1luorometoxi)1enil)pirrolidin-2-ona;
(s)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1i-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-tri1luoro1enil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(tri1luorometil)1enil)pirrolidin-2-ona;
(s)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(tri1luorometil)1enil)pirrolidin-2-ona;
(s)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoxi-5-1luoro1enil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(o-tolil)pirrolidin-2- ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metil1enil)pirrolidin-2-ona;
3- ((S)-2-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oxopirrolidin-1-il)-5-fluorobenzonitrilo;
(S)-1-(ddohex-1-en-1-il)-5-(5-(3,5-diiTietiNsoxazol-4-N)-1-((R)-1-(iTietilsulfoml)pirrolidm-3-N)-1H-benzo[d]iiTiidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(SM-(4,5-difluoro-2-iTietNfeml)-5-(5-(3,5-diiTietNisoxazol-4-N)-1-((R)-1-(iTietNsulfoml)pirroNdin-3-N)-1H-benzo[d]iiTiidazol-2-il)pirrolidm-2-ona;
(S)-1-(3,4-didoro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(R)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-1luoro1enil)pirrolidin-2-ona;
(R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(R)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(R)-1-(3,5-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(R)-1-(3-doro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(R)-1-(3-doro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-5-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,5-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(s)-1-(3,4-difluorofernl)-5-(5-(3,5-diir ietiNsoxazol-4-N)-1-(('/r,4S)-4-hidroxiddohexN)-1H-benzo[d]iiTiidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1-((1r,4S)-4-hidroxiddohexN)-1H-benzo[d]iiriidazol-2-N)-1-(naftalen-1-N)pirroNdm-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona; (s)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo;
(R) -3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo;
(S) -1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(1-((R)-1-(ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-di1luoro1enil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(1-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-di1luorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5S)-1-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5s)-1-(3,4-diclorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-beno[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡ddohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1R,4s)-4-etox¡ddohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5s)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1,1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-3-¡l)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-d¡dorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-(met¡lsulfoml)p¡peridm-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡pend¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1R,3R)-3-h¡drox¡ddopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxicidopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroxicidopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cidopentilo;
acetato de (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-doro-4-metoxifenN)-5-oxopimdidin-2-N)-5-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cidopentilo;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoxicidopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-d¡dorofeml)-5-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-(trans-(1r,3r)-3-metox¡ddopent¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoxicidopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-etoxicidopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(1-(4,4-d¡fluoroddohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)p¡rrol¡d¡n-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metox¡fen¡l)-5-(1-(4,4-d¡fluoroc¡dohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona;
(S)-1-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-5-(1-(4,4-d¡fluoroddohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona;
(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5s)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(5S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxicidobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
acetato de (1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cidobutilo;
(S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(s)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(3-metoxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona; (s)-5-(l-((4,4-difluorocidohexil)metil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(1-bencil-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (s)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona; (s)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,3R)-3-(hidroximetil)cidobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-(hidroximetil)cidobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-S-(1-(cidopropilmetil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona; acetato de (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo;
(S)-5-(1-(3-aminocidobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofeml)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pin'olidm-2-ona; (s)-5-(l-(3-aminocidobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilcidobutanocarboxamida;
(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorocidopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorocidopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociclopentil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona;
(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona; (diastereoisómero 1)
(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-(2-hidroxipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona; (diastereoisómero 2)
(R) -1-(3,4-didorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S) -1-(3,4-didorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1-((1r,4S)-4-metox¡ddohex¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona;
(S)-1-(4-doro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxicidobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxicidobutil)-1H-bezo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroxicidobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona; (S)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-isobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona; (s)-6-(l-(4,4-difluorocidohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona;
S)-6-(1-(4,4-difluorocidohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(1-(4,4-difluorocidohexil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-didorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-doro-4-metoxifenil)-6-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-5-(5-(hidroximetil)-3-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroxicidohexil)-5-(3-(hidroximetil)-5-metilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-2-ona;
(S)-6-(1-(4,4-d¡fluoroddohex¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-femlp¡pend¡n-2-ona;
(s)-1-(3-doro-4-metox¡feml)-6-(1-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-lH-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(1-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-1-(3,4-d¡fluorofeml)p¡perid¡n-2-ona;
(S)-6-(1-(3,3-difluorocidobutil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)piperidin-2-ona;
4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oxopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cidohexanocarboxilato de (1S,4r)-metilo;
ácido (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofeml)-6-oxop¡perid¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-il)cidohexanocarboxílico;
(1s,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-oxop¡per¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-N-prop¡lc¡dohexanocarboxam¡da;
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-d¡fluorofen¡l)-6-oxop¡per¡d¡n-2-¡l)-5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-¡l)-Nmetil-N-propilcicIohexanocarboxamida;
(S)-6-(1-(4,4-difIuorocidohexiI)-5-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)-1-(6-fIuoropiridin-3-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(1-(4,4-difIuorocicIohexiI)-5-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)-1-(5-fIuoropiridin-3-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(1-(4,4-difIuorocicIohexiI)-5-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)-1-(piridin-3-iI)piperidin-2-ona; (s)-1-(3-doro-4-metoxifeniI)-6-(6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3-((1r,4S)-4-hidroxicidohexiI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difIuorofeniI)-6-(6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3-((1r,4S)-4-hidroxicicIohexiI)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)piperidin-2-ona;
(S)-6-(6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3-((1r,4S)-4-hidroxicidohexiI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI)-1-(3-fIuoro-4-metoxifeniI)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3-cIoro-4-metoxifeniI)-5-(3-(4,4-difIuorocicIohexiI)-6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-¡I)pirroIidin-2-ona;
(S)-5-(3-(4,4-difIuoroddohexiI)-6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-iI)-1-(3,4-difIuorofen¡I)pirroIidin-2-ona;
(S)-5-(3-(4,4-difIuoroddohexiI)-6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-iI)-1-(3-fIuoro-4-metoxifen¡I)pirroIidin-2-ona;
(S)-6-(1-(4,4-difIuorocidohexiI)-5-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)-1-(pirimidin-5-iI)piperidin-2-ona;
(S)-1-(3,4-difIuorofeniI)-6-(6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3-isobutiI-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI)piperidin-2-ona; y (S)-6-(6-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-3-isobutiI-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-iI)-1-(3-fIuoro-4-metoxifeniI)piperidin-2-ona; (S)-1-benciI-5-(5-(3,5-dimetiIisoxazoI-4-iI)-1-((1r,4S)-4-metoxicicIohexiI)-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)pirroIidin-2-ona
y Ias saIes farmacéuticamente aceptabIes de Ios mismos.
6. Un proceso para producir un compuesto como se ha definido en Ia reivindicación 1, comprendiendo eI proceso tratar un compuesto de fórmuIa (II):
Figure imgf000223_0001
en donde cada uno de R, R0, R1, W e Y son como se han definido en Ia reivindicación 1, con un ácido borónico de fórmuIa R2-B(OH)2 en donde R2 es como se ha definido en Ia reivindicación 1, en presencia de Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en etanoI acuoso; o tratar un compuesto de fórmuIa (III):
Figure imgf000223_0002
en donde cada uno de R, R0, R1, R2, W e Y son como se han definido en Ia reivindicación 1, con ácido acético a 60 -100 °C o HCI/1,4-dioxano aI 20 - 90 %; o
tratar un compuesto de fórmuIa (II) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmuIa R2-CH2Br en Ia que R2 es como se ha definido en Ia reivindicación 1.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente convertir el arilimidazolil isoxazol resultante de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
9. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal mediante terapia.
10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como un modulador de la actividad de p300 y/o CBP.
11. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de cáncer.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer es un cáncer que expresa AR, un tumor que alberga mutaciones de pérdida de función en CBP o p300 o un cáncer en el que hay activación de la función de CBP y/o p300.
13. Un producto que comprende
(i) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y
(ii) uno o más de otros agentes terapéuticos;
para la administración por separado, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
ES17790813T 2016-10-18 2017-10-18 Compuestos farmacéuticos Active ES2828504T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1617630.7A GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-10-18 Pharmaceutical compounds
PCT/GB2017/053152 WO2018073586A1 (en) 2016-10-18 2017-10-18 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2828504T3 true ES2828504T3 (es) 2021-05-26

Family

ID=57680668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17790813T Active ES2828504T3 (es) 2016-10-18 2017-10-18 Compuestos farmacéuticos

Country Status (23)

Country Link
US (2) US10696666B2 (es)
EP (1) EP3529248B1 (es)
JP (1) JP7152393B2 (es)
KR (1) KR102578786B1 (es)
CN (1) CN110049983B (es)
AU (1) AU2017346453B2 (es)
CY (1) CY1123666T1 (es)
DK (1) DK3529248T3 (es)
EA (1) EA201990643A1 (es)
ES (1) ES2828504T3 (es)
GB (1) GB201617630D0 (es)
HR (1) HRP20201444T1 (es)
HU (1) HUE052443T2 (es)
IL (1) IL266017B (es)
LT (1) LT3529248T (es)
MX (1) MX384438B (es)
PT (1) PT3529248T (es)
RS (1) RS61007B1 (es)
SG (1) SG11201903155XA (es)
SI (1) SI3529248T1 (es)
SM (1) SMT202000593T1 (es)
WO (1) WO2018073586A1 (es)
ZA (1) ZA201902334B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201617627D0 (en) * 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
TWI846350B (zh) 2017-09-15 2024-06-21 美商佛瑪治療公司 作為ＣＢＰ／ｐ３００抑制劑之四氫－咪唑並喹啉化合物
GB201806320D0 (en) 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
MX2023013508A (es) 2018-06-29 2023-12-13 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de la proteina de union a creb (cbp).
US12351577B2 (en) 2019-03-15 2025-07-08 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic AMP-responsive element-binding protein (CREB)
CN119684285A (zh) * 2019-03-15 2025-03-25 福马治疗股份有限公司 抑制环amp-应答元件结合蛋白(creb)
CN112574178B (zh) * 2019-09-27 2025-12-16 海创药业股份有限公司 一种氘代苯并咪唑类化合物及其作为ep300/cbp抑制剂的用途
CN112574189B (zh) * 2019-09-27 2024-05-31 海创药业股份有限公司 一种ep300/cbp抑制剂
CN112574191B (zh) * 2019-09-29 2024-01-23 南京圣和药业股份有限公司 异噁唑杂环类化合物及其应用
EP4171556A1 (en) 2020-06-25 2023-05-03 Tolremo Therapeutics AG A combination of a cbp/p300 bromodomain inhibitor and an egfr inhibitor for use in treating egfr-mutant nsclc
US12472179B2 (en) 2020-06-25 2025-11-18 Tolremo Therapeutics Ag Combination of a CBP/p300 bromodomain inhibitor and a KRAS inhibitor for the treatment of cancer
US11795168B2 (en) 2020-09-23 2023-10-24 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting cyclic amp-responsive element-binding protein (CREB) binding protein (CBP)
US11801243B2 (en) 2020-09-23 2023-10-31 Forma Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors for androgen receptor-driven cancers
TW202227429A (zh) * 2020-11-06 2022-07-16 大陸商貝達藥業股份有限公司 Ｐ３００抑制劑、包含其的藥物組合物、其應用及製備其的方法
JPWO2022138944A1 (es) * 2020-12-25 2022-06-30
US20240109879A1 (en) * 2020-12-31 2024-04-04 Medshine Discovery Inc. Benzimidazole compound and application thereof
WO2022184664A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
CN114989158A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 复旦大学 组蛋白乙酰转移酶p300溴结构域抑制剂及其药用组合物及其应用
EP4257130A1 (de) * 2022-04-08 2023-10-11 Justus-Liebig-Universität Gießen Inobrodib zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
DE60006541D1 (de) * 1999-06-30 2003-12-18 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
MXPA03003039A (es) 2000-10-06 2003-10-15 Neurogen Corp Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf.
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
JP2005523292A (ja) 2002-02-21 2005-08-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター
WO2004063151A2 (en) 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
US7312215B2 (en) 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006124780A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
WO2007056593A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Choongwae Pharma Corporation α-HELIX MIMETICS AND METHOD RELATING TO THE TREATMENT OF CANCER STEM CELLS
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
KR20090127867A (ko) 2006-12-05 2009-12-14 네이셔널 치아오 텅 유니버시티 인다졸 화합물
KR20100023907A (ko) 2007-06-26 2010-03-04 사노피-아벤티스 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 구리 촉매화 합성
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
WO2009079011A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
US8501957B2 (en) 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
US20110237633A1 (en) 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US20120040916A1 (en) 2008-12-22 2012-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
WO2011045415A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Guerbet New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
WO2011085039A2 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 The Johns Hopkins University Use of histone acetyltransferase inhibitors as novel anti-cancer therapies
US8455516B2 (en) 2010-01-15 2013-06-04 Touro University HIV-1 fusion inhibitors and methods
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
JP2013526524A (ja) 2010-05-13 2013-06-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｄｅ１０阻害剤としてのアリールおよびヘテロアリール窒素ヘテロ環式化合物
EP2397471A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 China Medical University Benzimidazole compounds and their use
WO2012036168A1 (ja) 2010-09-14 2012-03-22 北海道公立大学法人札幌医科大学 筋ジストロフィーを処置するための組成物
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
EP3009427B1 (en) 2011-03-03 2019-12-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
JP2014114212A (ja) 2011-03-29 2014-06-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規ベンズイミダゾール誘導体
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
US9550737B2 (en) 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
WO2014012050A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Indiana University Research & Technology Corporation Compounds for treatment of spinal muscular atrophy
JP2016000697A (ja) 2012-10-02 2016-01-07 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JP2014073982A (ja) 2012-10-03 2014-04-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規ベンズイミダゾール誘導体からなる医薬
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
WO2014157382A1 (ja) 2013-03-29 2014-10-02 味の素株式会社 スフィンゴシンキナーゼ阻害剤
PL231063B1 (pl) 2013-04-10 2019-01-31 Oncoarendi Therapeutics Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
WO2015004533A2 (en) * 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
US10471139B2 (en) 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN106879256B (zh) 2014-07-31 2021-08-03 韩国巴斯德研究所 2-氨基-苯并咪唑衍生物及其作为5-脂氧合酶和/或前列腺素e合成酶抑制剂的应用
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
GB201506658D0 (en) * 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) * 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
US10875833B2 (en) 2015-06-12 2020-12-29 Transitions Optical, Inc. Alignment compounds
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
TW201726130A (zh) 2015-10-02 2017-08-01 基利科學股份有限公司 用於治療癌症之組合療法
WO2017100525A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Substituted benzimidazolium, pyrido-imidazolium, or pyrazino-imidazolium compounds as chemotherapeutics
WO2017106568A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Combination of a jak inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617627D0 (en) * 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
US20180179191A1 (en) 2016-11-22 2018-06-28 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of a compound that modulates the activity of bromodomain-containing proteins

Also Published As

Publication number Publication date
EP3529248B1 (en) 2020-08-19
KR20190075095A (ko) 2019-06-28
US20190375740A1 (en) 2019-12-12
JP7152393B2 (ja) 2022-10-12
MX384438B (es) 2025-03-14
IL266017B (en) 2021-08-31
DK3529248T3 (da) 2020-09-14
CN110049983B (zh) 2022-06-14
AU2017346453B2 (en) 2022-02-17
PT3529248T (pt) 2020-09-03
BR112019007834A2 (pt) 2019-07-16
WO2018073586A1 (en) 2018-04-26
GB201617630D0 (en) 2016-11-30
NZ752354A (en) 2025-02-28
US20200407349A1 (en) 2020-12-31
SG11201903155XA (en) 2019-05-30
CY1123666T1 (el) 2022-03-24
EA201990643A1 (ru) 2019-11-29
EP3529248A1 (en) 2019-08-28
JP2019537571A (ja) 2019-12-26
US11377443B2 (en) 2022-07-05
LT3529248T (lt) 2020-10-26
CN110049983A (zh) 2019-07-23
SI3529248T1 (sl) 2020-11-30
IL266017A (en) 2019-06-30
KR102578786B1 (ko) 2023-09-15
CA3039641A1 (en) 2018-04-26
HRP20201444T1 (hr) 2020-12-11
MX2019004113A (es) 2019-09-09
US10696666B2 (en) 2020-06-30
HUE052443T2 (hu) 2021-04-28
ZA201902334B (en) 2022-10-26
RS61007B1 (sr) 2020-11-30
AU2017346453A1 (en) 2019-05-02
SMT202000593T1 (it) 2020-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2828504T3 (es) Compuestos farmacéuticos
JP7755632B2 (ja) 統合的ストレス経路のモジュレーター
JP7617890B2 (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法
CN115867554B (zh) Brm靶向化合物和相关使用方法
JP7089061B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体
US8962623B2 (en) Aminopyrazine compounds
JP7003114B2 (ja) 統合ストレス経路のモジュレーター
DK2684880T3 (en) DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES
ES2824814T3 (es) Compuestos farmacéuticos
ES2968007T3 (es) Inhibidores heterocíclicos de ERK1 y ERK2 y su uso en el tratamiento de cáncer
EP2807153B1 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
TW201219383A (en) Chemical compounds
KR20240020735A (ko) Cdk2 분해제 및 그 용도
AU2015239098A1 (en) Macrocylic pyrimidine derivatives
CN107849036A (zh) 二环化合物
CA3200164A1 (en) Salt and crystal form of nitrogen-containing heterocyclic derivative, preparation method therefor and application thereof
CA3039641C (en) Arylimidazolyl isoxazole compounds and their use as modulators of p300 and/or cbp
BR112019007834B1 (pt) Compostos farmacêuticos
EA041318B1 (ru) Арилимидазолилизоксазолы и их применение
HK40006202A (en) Pharmaceutical compounds
HK40006202B (en) Pharmaceutical compounds
EA044376B1 (ru) Соединения замещенного 3-((3-аминофенил)амино)пиперидин-2,6-диона, их композиции и способы лечения с их помощью