RS61007B1 - Farmaceutska jedinjenja - Google Patents

Description

Opis pronalaska

Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na serije novih arilimidazolilnih izoksazola i na njihovu upotrebu kao modulatora aktivnosti p300 i/ili CBP.

Poznato stanje tehnike

[0002] Genetičke i epigenetičke modifikacije su od presudnog značaja za sve faze progresije kancerskih oboljenja i pokazano je da je epigenetičko utišavanje od važnosti za pogrešnu regulaciju gena uključenih u sva obeležja kancera (Jones P.A. i Baylin, SB (2007) „The epigenomics of cancer”, Cell, tom 128, str. 683-692). Epigenetičke modifikacije u osnovi, a koje posreduju u regulaciji, obuhvataju metilaciju DNK i post-translacionu modifikaciju histona. Drugonavedeno obuhvata metilaciju, acetilaciju i ubikvitinaciju. DNK demetilujući agensi i inhibitori histon deacetilaze su pokazali antitumorsku aktivnost, tako da su brojni agensi odobreni za upotrebu u lečenju hematoloških maligniteta. Enzimi koji posreduju u modifikaciji histona, uklјučujući histon acetiltransferaze (HAT) koje acetiluju histonske i nehistonske proteine, predstavlјaju talas ciljnih molekula druge generacije za intervencije sa lekovima tipa malih molekula.

[0003] Kancer prostate je jedan od najčešćih maligniteta i drugi po redu vodeći uzrok smrtnosti od kancera kod muškaraca. Lečenje klinički lokalizovanog oboljenja obično podrazumeva hiruršku intervenciju ili terapiju zračenjem. Za pacijente kod kojih se oboljenje ponovo sistemski pojavi nakon konačnog tretmana, ili kod kojih se pojavi oboljenje koje je lokalizovano u određenom regionu ili je tipa metastatskog oboljenja, primarni cilj je dugotrajna kontrola oboljenja. Navedeno obično zahteva serije hormonskih terapija koje suprimiraju signalizaciju androgenog receptora (AR), pošto su preživlјavanje i progresija kancera prostate izrazito zavisni od funkcije AR. Iako terapije sa cilјanim dejstvom na AR inhibiraju rast tumora, bolest se retko uklanja i rezistencija na terapiju se stiče kroz obnavlјanje funkcije AR. Progresija u slučaju ovog kancera prostate “rezistentnog na kastraciju” (CRPC) predstavlјa letalni fenotip oboljenja. Procenjuje se da između 50-60% pacijenata koji razvijaju metastatsko oboljenje, boluje od CRPC-a. Nedavno je odobreno nekoliko novih terapijskih agenasa za lečenje CRPC-a. Ovi agensi, međutim, obezbeđuju ograničenu kliničku efikasnost i mogu poslužiti samo za odlaganje progresije. Stoga su novi i agensi koji se mogu bolje podnositi neophodni za postizanje daljeg napretka u lečenju CRPC.

[0004] Progresiji CRPC-a vode višestruki ćelijski mehanizmi. U svim slučajevima, sticanje CRPC fenotipa je posredovano ponovnom aktivacijom AR puta. Acetiltransferaza p300 direktno reguliše nivoe AR i aktivnost AR signalizacije u ćelijama kancera prostate (Zhong i saradnici, ’p300 acetyltransferase regulates androgen-receptor degradation and PTEN-deficient prostate tumorigenesis,’ Cancer Res., tom 74, str. 1870-1880, 2014). Terapijska modulacija aktivnosti p300 bi stoga bila usmerena na sve poznate adaptivne mehanizme koji dovode do razvoja CRPC. Odobrene terapije, kao i one u kliničkim studijama, prevashodno ciljano deluju samo na jedan ili na ostale od ovakvih ćelijskih mehanizama. Modulacija aktivnosti p300 tako direktno obezbeđuje mogućnost šireg modulisanja aktivnosti AR u CRPC-u od one koja karakteriše sadašnje i ostale eksperimentalne terapijske strategije. Pored toga, pokazano je da su mehanizmi rezistencije na nedavno odobrene agense zavisni od AR (Cai C i saradnici (2011) ’Intratumoral de novo steroid synthesis activates androgen receptor in castration-resistant prostate cancer and is up-regulated by treatment with Cyp17A1 inhibitors,’ Cancer Res., tom 71, str. 6503-6513). Modulacija p300 bi stoga trebala da inhibira rezistenciju na postojeće terapije, a potencijalno da obezbedi i pobolјšanu i održivu efikasnost, kao i veću kliničku upotrebljivost.

[0005] Kao i p300, protein koji vezuje CREB (protein koji vezuje element odgovora na ciklični AMP) (CBP) je acetiltransferaza koja deluje kao transkripcioni koaktivator u humanim ćelijama. I CBP i p300 poseduju jedan bromodomen (BRD) i lizin acetiltransferazni (KAT) domen, koji su uklјučeni u posttranslacionu modifikaciju i regrutovanje histonskih i nehistonskih proteina. Postoji velika sličnost sekvenci između CBP i p300 u evolutivno očuvanim funkcionalnim domenima (pogledati Duncan A. Hay i saradnici, JACS 2014, 135, 9308-9319). Modulacija aktivnosti CBP obezbeđuje stoga put koji obećava za lečenje određenih kancera. Shodno navedenom, jedinjenja koja mogu modulisati, npr. inhibirati, aktivnost p300 i/ili CBP su od interesa u terapiji kancera.

[0006] Tumori koje karakterišu mutacije tipa gubitka funkcije u CBP, postaju zavisni od p300 i time su jedinstveno osetlјivi na inhibiciju p300 (pogledati Ogiwara i saradnici, 2016 Cancer Discovery.6; 430-445). Nasuprot tome, tumori sa mutacijama u p300 su jedinstveno osetlјivi na inhibiciju CBP-a. Genetička analiza ukazuje da do 15%, kako nesitnoćelijskih tako i sitnoćelijskih tumora pluća karakterišu ovakve mutacije tipa gubitka funkcije. Slične mutacije se mogu pronaći i u do 25% kancera bešike. Shodno tome, jedinjenja koja mogu modulisati, npr. inhibirati, aktivnost p300 i/ili CBP su od interesa u terapiji kancera za tumore sa ovakvim molekulskim promenama.

[0007] Štaviše, CBP/p300 reguliše ekspresiju klјučnih proteina uključenih u tumorske imunske kontrolne tačke poput CTLA4/PD-L1 (pogledati Casey i saradnici, Science. 352; p227-231, 2016), a pokazana je važna uloga i u diferencijaciji i funkciji T-regulatornih ćelija koje su uključene u imunsku evazuju od strane tumora. Shodno tome, jedinjenja koja mogu modulisati, npr. inhibirati, aktivnost p300 i/ili CBP su od interesa za terapiju kancera u kombinaciji sa agensima koji cilјano deluju na onkoimunski sistem.

Kratko izlaganje suštine pronalaska

[0008] Sada je utvrđeno da su serije novih jedinjenja sa aktivnošću u modulaciji aktivnosti p300 i/ili CBP. Jedinjenja su stoga sa potencijalnom korisnošću u lečenju kancera, posebno kancera prostate.

[0009] Shodno navedenom, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje koje je arilimidazolilni izoksazol formule (I):

gde:

svaki od R<0>i R, koji su isti ili različiti, je H ili C1-C6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, -OC(O)R’ ili OR’, pri čemu je R’ nesupstituisan C1-C6alkil;

W je N ili CH;

R<1>je grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana i izabrana je od C-vezane 4- do 6-člane heterociklil; C3-C6cikloalkil; C1-C6alkil grupe koja je nesupstituisana ili supstituisana sa C6-C10aril, 5- do 12-članom heteroaril, C3-C6cikloalkil, OH, - OC(O)R’ ili OR’, gde je R’ kao što je to prethodno definisano; i spiro grupe sledeće formule:

Y je -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-;

n je 0 ili 1;

R<2>je grupa izabrana od C6-C10aril, 5- do 12-člane heteroaril, C3-C6cikloalkila i C5-C6cikloalkenil grupe, pri čemu je grupa nesupstituisana ili supstituisana i pri čemu je C6-C10aril po izboru kondenzovan sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom;

ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so.

[0010] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži arilimidazolilni izoksazol formule (I), kao što je to prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, i farmaceutski prihvatlјiv nosač. Farmaceutska kompozicija može dalјe sadržavati jedan ili više dodatnih hemoterapijskih agenasa, na primer, kao što je to navedeno u nastavku teksta.

[0011] Prema dalјem aspektu, pronalazak obezbeđuje arilimidazolilni izoksazol formule (I) kao što je to prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, za upotrebu u vidu modulatora aktivnosti p300 i/ili CBP.

Detalјan opis pronalaska

[0012] Termin “supstituisan” obuhvata implicitnu odredbu da je supstitucija u skladu sa dozvolјenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta i da je rezultat supstitucije stabilno jedinjenje (tj. ono koje spontano ne podleže transformaciji poput preuređujuće ciklizacije ili eliminacije). U određenim primerima izvođenja, jedan atom može biti supstituisan sa više od jednog supstituenta, sve dok je takva supstitucija u skladu sa dozvolјenom valencom atoma. U određenim primerima izvođenja, grupa koja je supstituisana može biti supstituisana jednom supstitucionom grupom ili može biti višestruko supstituisana na više atoma uglјenika. Kada je supstituisana bilo koja grupa koja je ovde definisana, obično je supstituisana sa R<10>, koji je kao što je to definisano u nastavku teksta. Grupa može na primer, biti mono-, di- ili tri-supstituisana grupom R<10>, kao što je to definisano u nastavku teksta.

[0013] U određenim arilimidazolilnim izoksazolima formule (I), zavisno od prirode supstituenta, mogu biti prisutni hiralni atomi uglјenika i jedinjenja stoga mogu postojati kao stereoizomeri. Pronalazak tako šire obuhvata sve optičke izomere poput stereoizomernih oblika jedinjenja formule (I), uklјučujući enantiomere, dijastereomere i njihove smeše poput racemata. Različiti stereoizomerni oblici mogu biti razdvojeni ili odvojeni jedan od drugog konvencionalnim postupcima, ili bilo koji dati izomer može biti dobijen konvencionalnim stereoselektivnim ili sterospecifičnim sintezama.

[0014] Jedinjenja pronalaska mogu postojati u raznim tautomernim oblicima i podrazumeva se da pronalazak obuhvata sve takve tautomerne oblike.

[0015] Podrazumeva se i da određena jedinjenja pronalaska sadrže i kisele i bazne grupe i da stoga mogu postojati kao cviterijoni na određenim vrednostima pH.

[0016] Podrazumeva se takođe da bilo koji atom koji je prisutan u jedinjenju pronalaska može biti prisutan u bilo kom izotopskom obliku koji se javlјa u prirodi. Na primer, atom uglјenika može biti<12>C ili<13>C. Atom vodonika može biti<1>H ili<2>H (deuterijum).

[0017] Kao što se ovde upotrebljava, termini „lečiti” i „lečenje” se odnose na terapijski tretman i na profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilј da se spreči ili uspori (umanji) neželјena fiziološka promena ili poremećaj, kao što je to razvoj ili širenje kancera. “Lečenje” takođe može označavati produžavanje preživlјavanja u poređenju sa očekivanim preživlјavanjem ukoliko se tretman ne prima. Oni kojima je lečenje potrebno obuhvataju one koji već boluju od stanja ili poremećaja, kao i one koji su skloni da obole od stanja ili poremećaja ili one kod kojih je potrebna prevencija stanja ili poremećaja.

[0018] Izraz “farmaceutski prihvatlјiv” ukazuje da supstanca ili kompozicija mora biti hemijski i/ili toksikološki kompatibilna sa ostalim sastojcima koji čine formulaciju i/ili sa pacijentom koji se istima leči.

[0019] C1-6alkil grupa ili ostatak je pravog lanca (linearan) ili razgranat. C1-6alkil grupa je obično C1-4alkil grupa ili C1-2alkil grupa. Primeri C1-6alkil grupa i ostataka obuhvataju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil (tj. 3-metilbut-1-il), t-pentil (tj. 2-metilbut-2-il), neopentil (tj.

2,2-dimetilpropan-1-il), n-heksil, i-heksil (tj. 4-metilpentan-1-il), t-heksil (tj. 3-metilpentan-3-il) i neopentil (tj. 3,3-dimetilbutan-1-il). Uobičajeno je da je C1-6alkil grupa metil (Me). Da bi se izbegla nedoumica, tamo gde su u grupi prisutna dva alkilna ostatka, alkilni ostaci mogu biti isti ili različiti. C1-6alkil grupa je nesupstituisana ili supstituisana, obično sa jednom ili sa više R<10>grupa, kao što je to definisano u nastavku teksta. Na primer, C1-6alkil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 R<10>grupa, kao što je definisano u nastavku teksta.

[0020] C1-6alkilenska grupa ili ostatak je nesupstituisana ili supstituisana, linearna ili razgranata, zasićena dvovalentna alifatična uglјovodonična grupa ili ostatak koji sadrži od 1 do 6 atoma uglјenika. Uobičajeno je to C1-3alkilenska grupa ili ostatak. Primeri obuhvataju metilenske, etilenske, npropilenske i i-propilenske grupe i ostatke. Uobičajeno su to metilenske ili etilenske grupe. Kada je alkilenska grupa supstituisana, obično je supstituisana sa R<10>grupom, koja je kao što je to definisano u nastavku teksta.

[0021] C3-6cikloalkil grupa ili ostatak je zasićen monovalentni uglјovodonični prsten koji sadrži od 3 do 6 atoma uglјenika. To je stoga 3-, 4-, 5- ili 6-člani karbocikličan prsten koji sadrži samo zasićene veze. Primeri cikloalkilne grupe obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. U jednom primeru izvođenja, cikloalkil grupa je ciklopropil.

[0022] Heteroarilna grupa ili ostatak sa 5- do 12-članova koji sadrži N, predstavalja monovalentnu 5-do 12-članu aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota, obično 1 ili 2 N atoma, i 0, 1 ili 2 drugih heteroatoma izabranih od O i S. Povezana je preko jednog od svojih N-atoma ili C-atoma prstena i monociklična je ili biciklična. U jednom primeru izvođenja, vezana je preko N atoma. U drugom primeru izvodjenja, vezana je preko C atoma. To može biti, na primer, 5- do 7-člana monociklična heteroarilna grupa koja sadrži N, na primer, 5- ili 6-člana heteroarilna grupa koja sadrži N, kao što su to pirolil, imidazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil ili izoksazolil.

[0023] Primeri 5- do 12-člane heteroarilne grupe koja sadrži N obuhvataju pirolil, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolil, izohinolil, hinazolinil, hinoksalinil, indolil, izoindolil, inidazolil, pirolopitidinil i pirolopirimidinil grupe. Kada je supstituisana, 5- do 12-člana heteroarilna grupa koja sadrži N je obično supstituisana sa jednom ili sa više, npr.1, 2 ili 3 grupe izabrane od nesupstituisane C1-4alkil i grupe R<10>, definisane u nastavku teksta. U jednom primeru izvođenja, 5- do 12-člana heteroarilna grupa koja sadrži N je nesupstituisana.

[0024] Heterociklična grupa sa od 4 do 6 članova koja je povezana preko C atoma označava zasićen monovalentni 4-, 5- ili 6-člani heterocikličan prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran od O, N i S. Povezan je preko jednog od svojih C-atoma u prstenu. Primeri obuhvataju grupu oksetana, tietana, azetidina, pirolidina, piperidina, tetrahidropirana, tetrahidrotiopirana i tetrahidrofurana. Heterociklična grupa sa od 4 do 6 članova koja je povezana preko C atoma je nesupstituisana ili supstituisana, obično sa grupom R<10>, definisanom u nastavku teksta. Može biti supstituisana na atomu uglјenika u prstenu ili na N ili S atomu prstena, kako dozvoljava valenca atoma.

[0025] Halogena ili halo grupa je F, Cl, Br ili J. Uobičajeno je F, Cl ili Br, a još uobičajenije je F.

[0026] C1-6alkoksi grupa je linearna ili razgranata. To je obično C1-4alkoksi grupa, na primer, metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, n-propoksi, n-butoksi, sek-butoksi ili terc-butoksi grupa. C1-6alkoksi grupa je nesupstituisana ili supstituisana, obično sa jednom ili sa više R<10>grupa, kao što je definisano u nastavku teksta.

[0027] Kada je u formuli (I) R<1>supstituisan, supstituenti su obično 1, 2 ili 3 grupe, uobičajenije 1 ili 2 grupe, koje su iste ili različite i izabrane od -SO2Me, -SO2-ciklopropil, okso (= O), C1-C6alkoksi, OH, hidroksi(C1-C6)alkil, halo, -NH2, OH, CN, -OC(O)R”, -C(O)NHR”, -NHC(O)R” i -COOR”, gde R” predstavlja H ili C1-C6alkil, po izboru supstituisan sa halogenom grupom. U ovom kontekstu, halogena grupa je obično radikal F ili Cl.

[0028] Heterociklil sa od 4 do 6 članova je obično pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrotiopiranil. Obično je to pirolidin-3-il, piperidin-4-il, tetrahidropiran-4-il ili tetrahidrotiopiran-4-il grupa. Pirolidinil i piperidinil grupe su obično supstituisane na N atomu prstena sa -SO2Me ili sa C1-C6alkilom (npr. metilom). Tetrahidropiranil je obično supstituisan na C atomu prstena sa C1-C6alkilom (npr. metilom). Tetrahidrotiopiranil je obično di-supstituisan na S atomu prstena sa okso grupom.

[0029] C3-C6cikloalkil grupa je obično ciklobutil, ciklopropil ili cikloheksil. Cikloalkil je obično supstituisana sa 1 ili 2 grupe izabrane od halogene, OH i C1-C6alkoksi grupe.

[0030] U definiciji R<1>, C1-C6alkil supstituisan sa 5- do 12-članim heteroarilom koji sadrži N je obično C1-C6alkil, na primer, metil ili etil, supstituisan sa 5- ili 6-članim heteroarilom koji sadrži N, kao što je to prethodno definisano. Uobičajeni primeri R<1>u formuli (I) koja je prethodno definisana, obuhvataju sledeće grupacije:

[0031] Svaki od R<0>i R u formuli (I) je nezavisno H ili C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan, kao što je to prethodno definisano. Tako, na primer, R<0>je H i R je C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan, kao što je to prethodno definisano; R je H i R<0>je C1-6alkil, koji je nesupstituisan ili supstituisan, kao što je to prethodno definisano; svaki od R<0>i R je H; ili svaki od R<0>i R je C1-6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan, kao što je to prethodno definisano. U svakoj od ovih varijanti, C1-6alkil je obično metil ili etil, poželјno metil.

[0032] Ceo broj n u formuli (I), koja je kao što je to prethodno definisano, predstavlja 0 ili 1, a obično je 0.

[0033] Y je obično -CH2- ili -CH2CH2-, tako da prsten koji ga sadrži predstavlja 5- ili 6-člani prsten. Kada je Y -CH2-, prsten je pirolidin-2-on. Kada je Y -CH2CH2-, prsten je piperidin-2-on. Uobičajenije je da je Y -CH2CH2- i da je prsten koji ga sadrži 6-člani piperidin-2-onski prsten.

[0034] R<2>je obično aromatičan. Uobičajeno je stoga da je to C6-C10aril ili C5-C6heteroaril grupa, pri čemu je C6-C10aril po izboru kondenzovan sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom. C6-C10aril grupa je obično fenil ili naftil. C6-C10aril grupa kondenzovana sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom je obično tetrahidrobenzofuranilna grupa.

[0035] Kada je R<2>C6-C10aril grupa, na primer, fenil, obično je ona mono-, di- ili tri-supstituisana. Supstituenti su 1, 2 ili 3 grupe koje su iste ili različite i obično su izabrane od C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, OH, cijano i halogene grupe, pri čemu je svaka od alkil i alkoksi grupa po izboru supstituisana sa halogenom. Halogena grupa u ovom kontekstu obično podrazumeva radikal F ili Cl.

[0036] Kada je C6-C10aril grupa fenil, obično je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe, uobičajenije sa 1 ili 2 grupe. Ove 1 ili 2 grupe su obično postavljene u meta i/ili para pozicijama na fenilnom prstenu. Grupe su običeno izabrane od halogene, OH, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi i CN.

[0037] R<10>je izabran od nesupstituisanog C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halo, OH, C1-6alkoksi, -C(O)R’’’, -C(O)2R’’’, -C(O)NR’’’2, okso (= O), diokso, -CH2OR’’’, -S(O)mR’’’, -NR’’’C(O)R’’’, -S(O)mNR’’’2i CF3radikala, pri čemu m predstavlja 1 ili 2, a svaki R’’’ je nezavisno izabran od H i nesupstituisanog C1-6alkil radikala. Obično je R<10>izabran od nesupstituisanog C1-6alkil, halogenog, OH, C1-6alkoksi, -C(O)R’’’, -C(O)R’’’2, okso (= O) i diokso radikala.

[0038] U jednom poželјnom primeru izvođenja, arimlimidazolilni izoksazol pronalaska ima sledeću formulu (la):

gde

R<1>je kao što je prethodno definisano za formulu (I);

Y’ je -CH2- ili -CH2CH2-; i

R<2’>je grupa izabrana od C6-C10aril radikala, po izboru kondenzovanog sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom i C5-C6heteroaril radikala, pri čemu je grupa nesupstituisana ili mono-, di- ili tri-supstituisana.

[0039] Jedinjenja pronalaska mogu sadržavati asimetrične ili hiralne centre i tako postojati u različitim stereoizomernim oblicima. Prethodno navedene strukturne formule (I) i (Ia) obuhvataju sve stereoizomerne oblike jedinjenja pronalaska uklјučujući disastereomere, enantiomere i racemske smeše. Dijastereomeri i enantiomeri mogu biti dobijeni strategijama stereoselektivne sinteze, na primer, putem enantiomerne sinteze.

[0040] Stereoizomerija se može pojaviti u jedinjenjima predmetnog pronalaska usled prisustva asimetričnog atoma uglјenika u prstenu piperidin-2-ona ili pirolidin-2-ona. Tako, kao što je prikazano u strukturnoj formuli ispod:

ugljenični centar C<x>je hiralni, a svaki od R, R<0>, W, R<1>, Y, R<2>i n je kao što je to prethodno definisano za formulu (I). Hiralnost za C<x>označava da jedinjenje pronalaska može biti racemsko ili optički čisto. Kada je optički čisto, ono može biti R enantiomer ili S enantiomer, a obično je S enantiomer.

[0041] Specifični primeri jedinjenja pronalaska obuhvataju one koji su navedeni u vidu liste u tabeli koja sledi:

i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.

[0042] Jedinjenje pronalaska u kome je ceo broj n = 0, može biti pripremljeno procesom koji obuhvata tretiranje formule (II):

gde je svaki od R, R<0>, R<1>, W i Y kao što je to prethodno definisano za formulu (I), sa boronskom kiselinom formule R<2>-B(OH)2, pri čemu je R<2>kao što je to prethodno definisano za formulu (I), u prisustvu Pd(PPh3)4i Na2CO3u vodenom etanolu. Vodeni etanol je obično 20 - 60% EtOH u vodi.

[0043] Jedinjenje pronalaska u kome je ceo broj n = 0, takođe može biti pripremljeno procesom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule (III):

gde je svaki od R, R<0>, R<1>, R<2>, W i Y kao što je to prethodno definisano za formulu (I), sa sirćetnom kiselinom na 60 - 100°C ili sa 20 - 90% HCl/1,4-dioksanom.

[0044] Jedinjenje pronalaska u kome je ceo broj n jednak 1, može biti pripremljeno procesom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule (II), koje je kao što je to prethodno definisano, sa jedinjenjem formule R<2>-CH2Br, u kome je R<2>kao što je to prethodno definisano za formulu (I). Reakcija se obično izvodi dodavanjem natrijum heksametildisilazana (NaHMDS) u THF-u, u rastvor jedinjenja formule (II) u DMF-u, a zatim dodavanjem rastvora jedinjenja formule R<2>-CH2Br u DMF.

[0045] Šeme koje su prikazane u nastavku teksta ilustruju strategije sinteze, uključujući prethodno navedene korake procesa kojima jedinjenja pronalaska mogu biti poizvedena.

Put A: Nekonvergentni pristup za γ-laktamske analoge

[0046]

a. Dimetilizoksazol boronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/voda - 50-70%

b. R1-NH2, TEA, THF, st ili R1-NH2.HCl, TEA, DMF, 70-90°C - 60-90%

c. Na2S2O4, THF/H2O, NH4OH ili Fe, AcOH ili Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C - 30-80%

d. HATU, piroglutaminska kiselina, TEA, DCM ili DMF - 50-90% (bilo prečišćena ili upotrebljena kao sirovi proizvod)

e. AcOH, 60-100°C - 20-60%

f. Arilboronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/voda - 20-60%

Put B: Konvergentni pristup za γ-laktamske analoge iz N-arilpiroglutaminske kiseline

[0047]

a. Arilboronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/voda - 20-60%

b. HATU, hidrocinaminska kiselina, TEA, DCM ili DMF - 50-90% (bilo prečišćena ili upotrebljena kao sirovi proizvod)

c. AcOH, 60-100°C ili HCl/1,4-dioksan - 20-90%

Put C: Pristup reduktivne aminacije za γ-laktamske analoge

[0048]

a. Dimetilizoksazol boronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/voda b. HATU, piroglutaminska kiselina, TEA, DCM ili DMF

c. Pt, H2, EtOH

d. Keton ili aldehid, STAB, DCM

e. AcOH, 60-100°C

f. Arilboronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3) 4, EtOH/voda

Put D: Nekonvergentni pristup za valerolaktamske analoge

[0049]

a. Dimetilizoksazol boronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/voda - 50-70%

b. R1-NH2, TEA, THF, st ili R1-NH2.HCl, TEA, DMF, 70-90°C - 60-90%

c. Na2S2O4, THF/H2O, NH4OH ili Fe, AcOH ili Fe, NH4Cl, EtOH/H2O, 80°C - 30-80%

d. HATU, piroglutaminska kiselina, TEA, DCM ili DMF - 50-90% (bilo prečišćena ili upotrebljena kao sirovi proizvod)

e. AcOH, 60-100°C - 20-60%

f. Arilboronska kiselina, Na2CO3, Pd(PPh3)4, EtOH/voda ili piridin

Put E: Nekonvergentni pristup za azabenzimidazolske analoge

[0050]

Put F: Konvergentni pristup za N-alkillaktamske analoge

[0051]

a. R2-Br, NaHMDS, DMF

[0052] Klјuč za skraćenice upotrebljene u svim prethodno navedenim šemama je obezbeđen u odeljku Primera u nastavku teksta.

[0053] Arilimidazolilni izoksazol formule (I) može biti preveden u farmaceutski prihvatlјivu so, a soli mogu biti prevedene u slobodno jedinjenje, konvencionalnim postupcima. Farmaceutski prihvatlјive soli obuhvataju soli neorganskih kiselina poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline i sumporne kiseline, kao i soli organskih kiselina poput sirćetne kiseline, oksalne kiseline, jabučne kiseline, metansulfonske kiseline, trifluorosirćetne kiseline, benzoeve kiseline, limunske kiseline i vinske kiseline. U slučaju jedinjenja koja sadrže slobodni karboksi supstituent, soli obuhvataju i prethodno pomenute adicione soli kiselina i soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i amonijuma. Drugonavedene se pripremaju tretiranjem slobodnog benzarilimidazolilnog izoksazola formule (I), ili njegove kisele adicione soli, sa odgovarajućom bazom metala ili sa amonijakom.

[0054] Arilimidazolilni izoksazol formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, u nastavku teksta se označava kao jedinjenje pronalaska. U biološkim testovima je pronađeno da se jedinjenja pronalaska vezuju za histon acetiltransferazu (HAT), p300, kao i za CBP, a kao što je opisano ispod, u Primeru 199.

[0055] Protein koji vezuje CREB (CBP) i njegov paralog, p300, dva su blisko srodna kofaktorska proteina tipa histon acetil transferaze koji su uključeni u širok spektar kancerskih procesa, uklјučujući ćelijsku proliferaciju, apoptozu, regulaciju ćelijskog ciklusa i odgovor na oštećenja DNK. CBP/p300 prvenstveno funkcioniše kao transkripcioni kofaktor za brojne onkoproteine, uklјučujući Jun, Fos i E2F. Pored toga, deluje kao histon acetiltransferaza i takođe može acetilovati brojne nehistonske proteine kao što su p53, p73 i Rb. Prijavljeno je da CBP/p300 deluje kao tumor supresor ili kao onkoprotein u zavisnosti od prirode kancera. Višestruke studije su pokazale da je ekspresija p300 u korelaciji sa progresijom bolesti i smanjenim preživlјavanjem.

[0056] CBP i p300 su pozitivno regulisani u progresiji kancera prostate kod ljudi, a pokazano je i da su koaktivatori AR (Debes J. D. i i saradnici (2003) ’p300 in prostate cancer proliferation and progression,’ Cancer Res., tom 63, str. 7638-7640; i Linja M.J. i saradnici (2004) ’Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer,’ Clin. Cancer Res., tom 10, str.1032-1040).

[0057] Nedavno je pokazano da p300 direktno reguliše razgradnju AR proteina (Zhong i saradnici, 2014). Pokazano je i da acetilacija AR posredovana sa p300 inhibira ubikvitinaciju AR i naknadnu proteazomsku degradaciju AR (Zhong i saradnici, 2014, citirano prethodno). Direktna inhibicija aktivnosti p300 bi stoga pospešila razgradnju AR.

[0058] Imajući u vidu visoku molekulsku heterogenost kancera prostate, identifikacija odgovarajućih biomarkera je presudna za efektivno pozicioniranje i procenu cilјanih terapija lekovima tipa malih molekula. Predloženo je da se markeri razvoja CRPC fenotipa posredovanog ponovnim aktiviranjem AR upotrebljavaju za grupisanje pacijenata u svrhu procene modulatora p300. Navedeno podrazumeva brojanja PSA i cirkulišućih tumorskih ćelija (CTC), kao i pojavu AR i varijanti nastalih obradom iRNK za AR u CTC.

[0059] U pogledu biomarkera koji omogućavaju praćenje modulacije aktivnosti p300, direktna očitavanja uključuju; određivanje nivoa AR i varijanti nastalih pri obradi iRNK za AR; modulaciju AR aktivnosti, utvrđivanjem nivoa gena koji odgovaraju na AR, uklјučujući TMPRSS2 i KLK3. Ostali surogatni markeri funkcionalne aktivnosti AR obuhvataju p21, c-Myc i p53. Imajući u vidu i da su višestruki terapijski agensi koji modulišu aktivnost AR odobreni za upotrebu u CRPC-u, biomarkeri za procenu efekata ciljanog dejstva na p300 i naknadnu modulaciju AR su već široko dostupni i upotrebljavaju se u kliničkim uslovima.

[0060] Pokazano je i da razne vrste kancera eksprimiraju AR. Pored kancera prostate, tu spadaju i kancer dojke i bešike. Očekivalo bi se da je modulacija aktivnosti p300 terapijski korisna u lečenju takvih kancera i drugih indikacija u kojima je eksprimiran AR. Dodatno, može se ostvariti i da p300 reguliše nivoe ostalih receptora za jedarne hormone, čime se dalјe proširuje klinička korisnost agenasa koji ciljano deluju na p300.

[0061] Nedavna publikacija (Ogiwara i i saradnici (2016) Cancer Discovery.6; 430-445) je pokazala da su tumori u kojima je prisutna mutacija tipa gubitka funkcije u CBP, jedinstveno osetlјivi na inhibiciju p300. Nasuprot tome, tumori sa mutacijama p300 su jedinstveno osetlјivi na inhibiciju CBP. Kod kancera pluća, genetička analiza je ukazala da do 15% i nesitnoćelijskih i sitnoćelijskih tumora sadrži mutacije koje prouzrokuju gubitak funkcije. Slične mutacije su pronađene i u do 25% kancera bešike, kao i u brojnim hematološkim malignitetima, uklјučujući limfom i leukemiju. Očekuje se stoga da bi modulacija p300 i/ili CBP bila terapijski korisna kod tumora u kojima su ovakve mutacije prisutne [0062] Dodatne skorašnje publikacije (Casey i i saradnici (2016) Science. 352; 227-231; Ghosh i i saradnici (2016) JBC, internet izadnje) pokazale su da CBP/p300 reguliše ekspresiju klјučnih proteina imunskih kontrolnih tačaka poptu CTLA4/PDL1, kao i diferencijaciju i funkciju t-regulatornih ćelija. Očekuje se stoga da će modulacija p300 i/ili CBP obezbediti dodatnu terapijsku korist u kombinaciji sa agensima koji cilјano deluju na imuno-onkološki sistem.

[0063] Jedinjenje pronalaska ima aktivnost kao modulator aktivnosti p300 i/ili CBP. Može stoga biti upotrebljeno za lečenje kancera, ili za druga klinička stanja u kojima je eksprimiran AR, ili kod kancera u kojima je prisutna aktivacija funkcije CBP i/ili p300. Kancer koji mogu biti lečeni obuhvataju one koji eksprimiraju AR ili one koji su na neki drugi način povezani sa AR, kao i one u kojima je prisutna mutacija u CBP ili p300 tipa gubitka funkcije i one u kojima je prisutan aktiviran CBP i/ili p300.

[0064] Kanceri koji mogu biti lečeni obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kancer prostate, kancer dojke, kancer bešike, kancer pluća, limfom i leukemiju. Kancer prostate može biti, na primer, kancer prostate rezistentan na kastraciju (CRPC). Kancer pluća može biti, na primer, nesitnoćelijski kancer pluća ili sitnoćelijski kancer pluća. Humani ili životinjski pacijent koji boluje od kancera stoga može biti lečen postupcima koji obuhvataju primenu jedinjenja pronalaska istima. Time može biti poboljšano ili ublaženo stanje pacijenta.

[0065] Jedinjenje pronalaska može stoga biti primenjeno humanom ili pacijentu koji je životinja, zajedno sa radioterapijom ili drugim terapijskim agensom za lečenje kancera. Predmetni pronalazak stoga dalje obezbeđuje kombinovanu terapiju u kojoj se jedinjenje pronalaska, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje pronalaska, primenjuje istovremeno ili sekvencijalno sa radioterapijom; ili se primenjuje istovremeno sekvencijalno ili u vidu kombinovanog preparata sa drugim terapijskim agensom ili agensima, za lečenje kancera.

[0066] Određeni ili svaki drugi terapijski agens će obično predstavljati agens koji se konvencionalno upotrebljava za vrstu kancera koji se leči. Klase terapijskih agenasa sa kojima se jedinjenje pronalaska obično kombinuje za lečenje kancera prostate obuhvataju antagoniste androgenih receptora, na primer, Enzalutamid, kao i inhibitore CYP17A1 (17α-hidroksilaze/C17,20 liaze), na primer, Abirateron; citotoksičnu hemoterapiju, na primer, Docetaksel; za lečenje kancera pluća, obuhvataju citotoksične hemoterapije, na primer, cisplatin, karboplatin, docetaksel; za lečenje kancera bešike, obuhvataju citotoksične hemoterapije, na primer, gemcitabin, cisplatin ili imunske terapije, na primer, za Calmette–Guérin bacilus (BCG). Ostale klase agenasa sa kojima se jedinjenje pronalaska može kombinovati obuhvataju inhibitore imunskih tačaka, na primer, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, ipilumumab; inhibitore PARP (polimeraze poli ADP riboze) kao što je Olaparib; i inhibitore CDK4/6 (ciklin-zavisne kinaza 4 i 6).

[0067] Termin “kombinacija”, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na simultanu, odvojenu ili sekvencijanu primenu. Kada je primena sekvencijalna ili odvojena, kašnjenje u primeni druge komponente ne bi trebalo da bude toliko da se izgubi blagotvorni efekat kombinacije.

[0068] Predmetni pronalazak dalјe obezbeđuje proizvod koji sadrži

(a) jedinjenje pronalaska koje je prethodno definisano; i

(b) jedan ili više od drugih terapijskih agenasa;

za odvojenu, istovremenu ili sekvencijalnu primenu u profilaktičkom ili terapijskom lečenju kancera, na primer, kod specifičnih vrsta kancera koje su prethodno pomenute. Drugi terapijski agens može biti, na primer, antagonista androgenog receptora, inhibitor CYP17A1, inhibitor PARP ili inhibitor CDK4/6. Preciznije, to može biti Enzalutamid, Abirateron ili Olaparib.

[0069] Jedinjenje pronalaska može biti primenjeno u raznim doznim oblicima, na primer, za oralnu primenu može biti u vidu tableta, kapsula, tableta obloženih šećerom ili filmom, tečnih rastvora ili suspenzija, ili za parenteralnu primenu, na primer, za intramuskularnu, intravensku ili supkutanu primenu. Jedinjenje može stoga biti dato injeciranjem ili infuzijom.

[0070] Doza zavisi od raznovrsnih faktora, uklјučujući starost, težinu i stanje pacijenta, kao i način primene. Dnevne doze mogu varirati unutar širokih granica i prilagođavaće se individualnim potrebama u svakom konkretnom slučaju. Uobičajeno je, međutim, da doza koja je prilagođena za svaki način primene, a kada se jedinjenje primenjuje samostalno odraslim ljudima, iznosi 0,0001 do 50 mg/kg; najčešće je u opsegu od 0,001 do 10 mg/kg, telesne težine, na primer, iznosi 0,01 do 1 mg/kg. Takva doza može biti davana, na primer, od 1 do 5 puta dnevno. Za intravensko injeciranje, pogodna dnevna doza je od 0,0001 do 1 mg/kg telesne težine, poželјno od 0,0001 do 0,1 mg/kg telesne težine. Dnevna doza može biti primenjena kao jednokratna doza ili prema određenom rasporedu za podeljene doze.

[0071] Jedinjenje pronalaska je formulisano za upotrebu kao farmaceutska ili veterinarska kompozicija koja sadrži i farmaceutski ili veterinarski prihvatlјiv nosač ili razblaživač. Kompozicije se obično pripremaju praćenjem konvencionalnih postupaka i primenjuju se u farmaceutski ili veterinarski pogodnom obliku. Jedinjenje može biti primenjeno u bilo kom konvencionalnom obliku, na primer, na sledeći način:

A) Oralno, na primer, u vidu tableta, obloženih tableta, dražeja, pastila, lozengi, vodenih ili ulјanih suspenzija, tečnih rastvora, prahova ili granula koji se mogu dispergovati, emulzija, tvrdih ili mekih kapsula ili sirupa ili eliksira. Kompozicije predviđene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom postupku koji je poznat u stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, a takve kompozicije mogu sadržavati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe se sastoji od zaslađivača, aroma, agenasa za boju i konzervanasa, da bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati.

Tablete sadrže aktivan sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatlјivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovakvi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su to kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, dekstroza, saharoza, celuloza, kukuruzni skrob, skrob krompira, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulisanje i raspadanje, na primer, kukuruzni skrob, alginska kiselina, alginati ili natrijum skrobni glikolat; agensi za povezivanje, na primer, skrob, želatin ili akacija; lubrikanti, na primer, silika, magnezijum ili kalcijum stearat, stearinska kiselina ili talk; smeše za šumeće preparate; bojila, zaslađivači, agensi za vlaženje poput lecitina, polisorbata ili lauril sulfata. Tablete mogu biti neobložene, ili one mogu biti obložene poznatim tehnikama, da bi se odložilo razlaganje i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo produženo delovanje tokom dužeg vremenskog perioda. Na primer, može biti iskorišćen materijal za vremensko odlaganje oslobađanja, kao što je to gliceril monostearat ili gliceril distearat. Takvi preparati mogu biti proizvedeni na poznat način, na primer, putem procesa mešanja, granulisanja, tabletiranja, oblaganja šećerom ili filmom.

Formulacije za oralnu upotrebu mogu takođe predstavljati tvrde želatinske kapsule, gde je aktivan sastojak pomešan sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili mogu predstavljati meke želatinske kapsule gde je aktivan sastojak prisutan kao takav, ili pomešan sa vodom ili sa ulјanim medijumom, na primer, sa uljem kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim ulјem.

Vodene suspenzije sadrže aktivne materijale u smeši sa eksipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi eksipijensi su agensi za resuspendovanje, na primer, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum alginat, polivinilpirolidonska tragakant guma i guma akacije; agensi za dispergovanje ili vlaženje koji mogu biti fosfatidi koji se javljaju u prirodi poput, na primer, lecitin, ili su to kondenzacioni proizvodi alkilen oksida sa masnim kiselinama poput polioksietilen stearata, ili su to kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa alifatičnim alkoholima dugog lanca poput, na primer, heptadekaetilenoksicetanol, ili su to kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa delimičnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitola kao što je to polioksietilen sorbitol monooleat, ili su to kondenzacioni proizvodi etilen oksida sa parcijalnim estrima izvedenim iz masnih kiselina i heksitolnog anhidrida, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat.

Navedene vodene suspenzije mogu takođe sadržavati jedan ili više konzervanasa, na primer, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat, jedan ili više agenasa za boju, kao što su saharoza ili saharin.

Uljana suspenzija može biti formulisana resuspendovanjem aktivnog sastojka u bilјnom ulјu, na primer, u ulju kikirikija, maslinovom ulјu, ulju susama ili kokosovom ulju, kao i u mineralnom ulju poput tečnog parafina. Uljane suspenzije mogu sadržavati agens za zgušnjavanje, na primer, pčelinji vosak, tvrdi parafin ili cetil alkohol.

Agensi za zaslađivanje, kao što su oni koji su prethodno navedeni, kao i agensi za ukus, mogu biti dodavani da bi se obezbedio ukusan oralni preparat. Ovakve kompozicije mogu biti i konzervisane, dodavanjem antioksidansa poput askorbinske kiseline. Prahovi i granule koji se mogu dispergovati, a koji su pogodni za pripremu vodenih suspenzija dodavanjem vode, obezbeđuju aktivan sastojak u smeši sa agensom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za resuspendovanje i sa jednim ili sa više konzervanasa. Pogodni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za resuspendovanje su navedeni u vidu primera koji su prethodno pomenuti. Mogu biti prisutni i dodatni eksipijensi, na primer, zaslađivači, arome i boje.

Farmaceutske kompozicije pronalaska takođe mogu biti u obliku emulzije tipa ulje-u-vodi. Uljana faza može biti bilјno ulјe, na primer, maslinovo ulјe ili ulјe kikirikija, ili mineralno ulјe, na primer, tečni parafin, ili to mogu biti njihove smeše. Pogodni emulgatori mogu biti gume koje se javljaju u prirodi, na primer, guma akacije ili tragakant guma, fosfatidi koji se javlјaju u prirodi, na primer, lecitin soje i estri ili parcijalni estri izvedeni iz heksitolskih anhidrida masnih kiselina, na primer, sorbitan monooleata, kao i kondenzacioni proizvodi navedenih parcijalnih estara sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može sadržavati zaslađivače i arome. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima, na primer, glicerolom, sorbitolom ili saharozom. Posebno sirup za dijabetičare može sadržavati same proizvode kao nosače, na primer, sorbitol, koji se ne metabolišu u glukozu ili koji se metabolišu u samo vrlo malu količinu glukoze.

Ovakve formulacije takođe mogu sadržavati demulcent, konzervans i arome i boje.

B) Parenteralno, bilo supkutano ili intravenski, ili intramuskularno, ili intrasternalno, ili tehnikama infuzije, u obliku sterilnih vodenih ili uljanih suspenzija koje se mogu injecirati. Ovakva suspenzija može biti formulisana u skladu sa poznatim stanjem tehnike, upotrebom onih pogodnih agenasa za dispergovanje i vlaženje, kao i agenasa za resuspendovanje, koji su prethodno pomenuti. Sterilni preparati koji se mogu injecirati mogu takođe biti sterilni rastvori ili suspenzije koje se mogu injecirati u netoksičnom, paternalno prihvatlјivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, u vidu rastvora u 1,3-butan diolu.

Među prihvatlјivim nosačima i rastvaračima koji mogu biti iskorišćeni su voda, Ringerov rastvor i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, neisparljiva ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili medijum za resuspendovanje. U ovu svrhu može biti upotrebljeno bilo koje blago neisparljivo ulje, uklјučujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline poput oleinske kiseline pronalaze upotrebu u pripremi preparata koji se mogu injecirati.

V) Inhalacijom, u obliku aerosola ili rastvora za nebulizatore.

D) Rektalno, u obliku supozitorija pripremlјenih mešanjem leka sa odgovarajućim nenadražujućim eksipijensom koji je čvrst na uobičajenoj temperaturi, ali tečan na rektalnoj temperaturi, a koji će se stoga rastopiti u rektumu da bi se oslobodio lek. Takvi materijali su kakao puter i polietilen glikoli.

E) Topikalno, u obliku krema, masti, želea, kapi, rastvora ili suspenzija.

[0072] Pronalazak će dalјe biti opisan u Primerima i Referentnim primerima koji slede:

Tabela 1: Skraćenice

AcOH glacijalna sirćetna kiselina

aq vodeni rastvor

Ac acetil

Boc terc-butoksikarbonil

br širok

CatCart® katalitički kertridž

CDI 1,1-karbonil-diimidazol

d dublet

DCM Dihlorometan

DIPEA N,N-diizopropiletilamin

DMF N,N-dimetilformamid

DMSO dimetil sulfoksid

(ES<+>) jonizacija elektrosprejem, pozitivan način rada

Et Etil

EtOAc etil acetat

FCS serum fetusa teleta

HOBt 1-hidroksibenzotriazol

h sat(i)

(M+H)<+>protonovan molekulski jon

Me metil

MeCN acetonitril

MeOH metanol

MHz megaherc

min minut(i)

m/z: odnos masa-naelektrisanje

NMP 1-metilpirolidin-2-on (N-metil-2-pirolidon)

NMR nuklearna magnetna rezonanca (spektroskopija) PdCl2dppf (1,1’-Bis(difenilfospino)ferocen)paladijum(II) dihlorid Ph fenil

PBS fosfatom puferisan fiziološki rastvor

PPh3trifenilfosfin

q kvartet

ST sobna temperatura

RP HPLC reverzno-fazna tečna hromatografija visokih performansi s singlet

SCX katjonska izmena na čvrstom nosaču (smoli)

SNAr nukleofilna aromatična supstitucija

t triplet

TBAF tetrabutilamonijum fluorid

TEA trietilamin

TFA trifluorosirćetna kiselina

THF tetrahidrofuran

TIPS-Cl hlorotriizopropilsilan

TMB 3,3’,5,5’-tetrametilbenzidin

XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten

Opšte procedure

[0073] Svi početni materijali i rastvarači su dobijeni bilo iz komercijalnih izvora ili su pripremani prema navodima iz literature. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve reakcije su mešane. Organski rastvori su rutinski sušeni upotrebom anhidrovanog magnezijum sulfata. Hidrogenizacije su izvođene na H-cube reaktoru kompanije Thales pod navedenim uslovima.

[0074] Hromatografija na koloni je vršena na kertridžima prethodno napakovanim sa silikom (230-400 meša, 40-63 µM), upotrebom naznačenih količina. SCX kolone su nabavljane od kompanije Supelco i tretirane su sa 1M hlorovodoničnom kiselinom pre upotrebe. Ukoliko nije drugačije naznačeno, reakciona smeša koja je prečišćavana je najpre razblaživana sa MeOH, pa je zakišeljavana sa nekoliko kapi AcOH. Ovakav rastvor je direktno nanošen na SCX kolono i zatim je ispiran sa MeOH. Željeni materijal je potom eluiran, pranjem sa 1% NH3u MeOH.

Analitički postupci

Revezno-fazna tečna hromatografija visokih performansi:

[0075] Analitički HPLC postupak je izvođen upotrebom Xselect CSH C18 kolone kompanije Waters od 2,5 μm, 4,6x30 mm, eluiranjem sa gradijentom 0,1% mravlјe kiseline u MeCN-u, u 0,1% vodenom rastvoru mravlјe kiseline; kao i upotrebom Xbridge BEH C18 kolone kompanije Waters od 2,5 µm; 4,6x30 mm i eluiranjem sa gradijentom MeCN u vodenom 10 mM amonijum bikarbonatu. UV spektri eluiranih pikova su mereni upotrebom bilo detektora sa nizom dioda ili detektora sa varijabilnim talasnim dužinama na Agilent 1100 sistemu.

[0076] Analitički LCMS postupak je izvođen upotrebom Xselect CSH C18 kolone kompanije Waters od 2,5 μm, 4,6x30 mm, eluiranjem sa gradijentom 0,1% mravlјe kiseline u MeCN-u, u 0,1% vodenom rastvoru mravlјe kiseline (Postupak 1); kao i upotrebom Xbridge BEH C18 kolone kompanije Waters od 2,5 µm; 4,6x30 mm, i eluiranjem sa gradijentom MeCN u vodenom 10 mM amonijum bikarbonatu (Postupak 2). UV i maseni spektri eluiranih pikova su mereni upotrebom detektora sa varijabilnim talasnim dužinama, bilo na sistemu Agilent 1200 sa ili na Agilent Infinity 1260 LCMS sa 6120 jednostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom sa pozitivnom i negativnom eletrosprej jonizacijom.

[0077] Preparativni HPLC postupak je izvođen upotrebom Xselect CSH C18 kolone kompanije Waters od 5 μm, 19x50 mm i gradijenta bilo 0,1% mravlјe kiseline u MeCN-u, u 0,1% vodenoj mravlјoj kiselini, ili gradijenta MeCN u vodenom 10 mM amonijum bikarbonatu; ili upotrebom Xselect BEH C18 kolone kompanije Waters od 5 µm; 19x50 mm, upotrebom gradijenta MeCN u vodenom 10 mM amonijum bikarbonatu. Frakcije su prikuplјane nakon UV detekcije na jednoj talasnoj dužini, merenoj detektorom varijabilnih talasnih dužina na preparativnom HPLC Gilson 215 ili preparativnom HPLC Varian PrepStar aparatu; masenom i UV detekcijom na jednoj talasnoj talasnoj dužini merenoj ZQ jednostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom, sa pozitivnom i negativnom elektrosprejom jonizacijom, kao i dualnim detektorom talasnih dužina na FractionLynx LCMS aparatu kompanije Waters.

[0078] Hiralni preparativni HPLC postupak je izvođen upotrebom Gilson Chiralpak IA ili IB kolone kompanije Diacel od 5 µm; 20 x 250 mm; uz analizu trajanja od 60 mn, 1,0 ml/min, upotrebom sledećih sistema rastvarača: Postupak A - 10% EtOH u 4:1 izoheksanu (0,1% DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA) Postupak B - 10% EtOH u 4:1 izoheksanu (0,1% DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA) Postupak C - 20% EtOH u 4:1 izoheksanu (0,2% DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA) Postupak D - 35% EtOH u 4:1 izoheksanu (0,2% DEA):DCM (Diacel Chiralpak IC) Postupak E - 35% EtOH u 4:1 izoheksanu (0,2% DEA):DCM (Diacel Chiralpak IC) Postupak F - 20% EtOH u 4:1 izoheksanu (0,2% DEA):DCM (Diacel Chiralpak IA) 1H NMR spektroskopija: 1H NMR spektri su snimani na Bruker Avance III spektrometru, na 400 MHz. Kao referentni podaci su upotrebljevani bilo centralni pikovi hloroforma-d, dimetilsulfoksida-d6 ili internog standarda tetrametilsilana.

<1>H NMR spektroskopija:

[0079]<1>H NMR spektri su snimani na Bruker Avance III spektrometru, na 400 MHz, upotrebom rezidualnog nedeuterizovanog rastvarača kao referentnog

Referentni primeri

Opšti put A: Nekonvergentni pristup za γ-laktamske analoge

4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (Intermedijer A)

[0080]

[0081] U mešanu smešu kalijum karbonata (407 g; 2947 mmol), (3,5-dimetilizoksazol-4-il)boronske kiseline (180 g; 1277 mmol) i 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena (216 g; 982 mmol) u 4:1 dioksanu/vodi (3 L) je dodat PdCl2(dppf) (60 g; 82 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 90°C tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, smeša je razblažena sa vodom (1 L), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (1 x 2 L i 1 x 1 L). Organske faze su spojene, eluirane kroz soj Celite-a i uparene pod sniženim pritiskom. U sirovi proizvod je zatim dodat DCM (1 L), nakon čega je rezultujući rastvor prečišćen u tri serije; svaka serija (400 ml) je nanošena na silika čep od 1 kg i dalje eluirana sa DCM-om. Frakcije iz sva tri čepa su analizirane HPLC postupkom; frakcije proizvoda su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (177,6 g; 76%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; Rt 2,08 min (postupak 1); m/z 237 (M+H)+ (ES+).µ

(R)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-amin (B1)

[0082]

[0083] (R)-3-metil-1-(metilsulfonil)pirolidin hidrohlorid (4,9 g; 24,54 mmol) i TEA (11,40 ml; 82 mmol) su rastvoreni u DMF-u (30 ml; 387 mmol), nakon čega je dodat 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (3,86 g; 16,36 mmol) i smeša je mešana na 45°C tokom 30 h. Smeša je zatim uparena in vacuo, pa je ostatak rastvoren u EtOAc (200 ml), ispran sa vodom (2 x 100 ml) i slanim rastvorom (50 ml), nakon čega je osušen (MgSO4), profiltriran i uparen in vacuo. Preostala narandžasta čvrsta supstanca je finalno prečišćena hromatografijom na silika gelu (kolona od 220 g; 0-100% EtOAc u (50% DCM/izoheksanu) da bi se dobio (R)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3 -amin (5,3 g; 85%); Rt 1,99 min (postupak 2); m/z 381 (M+H)+ (ES+).

(R)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N1-(1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)benzen-1,2-dijamin (Intermedijer C1)

[0084]

[0085] (R)-N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-amin (5,2 g; 13,67 mmol) je rastvoren u THF/vodi (1:1, 400) ml), nakon čega su dodati vodeni koncentrovan amonijak (10,65 ml; 273 mmol) i natrijum ditionit (23,80 g; 137 mmol), pa je reakciona smeša mešana na ST tokom 1 h. Zatim su razdvojeni slojevi i vodeni ekstrakti su ekstrahovani sa EtOAc (20 ml). Organske faze su spojene, isprane slanim rastvorom (20 ml), pa su osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobio (R)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N1-(1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)benzen-1,2-diamin (3,89 g; 72%) kao ružičasta penasta supstanca; Rt 1,68 min (postupak 2); m/z 351 (M+H)+ (ES+).

N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amin (B2)

[0086]

[0087] Tetrahidro-2H-piran-4-amin (2,63 ml; 25,4 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (10 ml; 122 mmol) i TEA (8,85 ml; 63,5 mmol), pa je smeša ohlađena do 0°C. Zatim je dodat 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol, Intermedijer A (5 g; 21,17 mmol), i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 16 h, pa su dodati amin/baza (1/2 molarnog ekvivalenta) i smeša je grejana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je dalje presuta u vodu (100 ml), nakon čega je obrazovana čvrsta supstanca profiltrirana pod vakuumom, isprana vodom (50 ml), izoheksanom (100 ml) i osušena in vacuo da bi se dobio N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amin (6,5 g; 96%) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,13 min (postupak 2); m/z 318 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzen-1,2-diamin (C2)

[0088]

[0089] U rastvor N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (13,1 g; 40,9 mmol) i koncentrovanog amonijaka (32 ml; 822 mmol) u THF/vodi (1:1, 200 ml) je dodat natrijum ditionit (75 g; 431 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 2 sata. Reakciona smeša je zatim preraspodeljena između EtOAc (200 ml) i zasićenog rastvora soli (100 ml), pa su faze razdvojene, nakon čega su organski slojevi osušeni upotrebom MgSO4, pa su profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi dali leplјivu ružičastu penastu supstancu. Penasta supstanca je resuspendovana u dietil etru (150 ml) preko noći i potom je prikuplјena filtracijom da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzen-1,2-diamin (8,57 g; 70%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 0,83 min (postupak 1); m/z 288 (M+H)+ (ES+).

N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)tetrahidro-2H-piran-4-amin (B3)

[0090]

[0091] U smešu 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (6,60 g; 27,9 mmol) i 4-aminotetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksida (5 g; 33,5 mmol) u DMF-u (40 ml) je dodat TEA (8,56 ml; 61,4 mmol). Smeša je zatim mešana na 60°C tokom 18 h, nakon čega je reakcija zaustavljena u ledenoj vodi (200 ml). Čvrsta supstanca je prikuplјena filtracijom i isprana vodom da bi se dobio 4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (10,2 g; 92%) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min (postupak 1); m/z 366 (M+H)+ (ES+).

4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (C3)

[0092]

[0093] U rastvor natrijum ditionita (48,6 g; 279 mmol) i amonijum hidroksida (78 ml; 558 mmol) u THF-u (150 ml) i vodi (100 ml) dodat je 4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (10,2 g; 27,9 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 18 h, pa je koncentrovana in vacuo da bi se uklonili organske supstance. Preostali vodeni sloj (koji je sadržavao prisutnu čvrstu supstancu) je profiltriran pod vakuumom, pa je ispran vodom (2 x 100 ml) i izvučena je suva supstanca. Čvrsta supstanca je prebačena u tikvicu i titrirana sa etrom. Suva supstanca je dalje izvučena filtriranjem da bi se dobio 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (4,94 g; 48%) kao svetlo bež čvrsta supstanca; Rt 1,24 min (postupak 1); m/z 336 (M+H)+ (ES+).

(1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksan-1-ol (B4)

[0094]

[0095] Smeša 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (32,6 g; 138 mmol), trans-4-aminociklo heksanola (18,5 g; 160,6 mmol) i kalijum karbonata (40 g; 289 mmol) u acetonitrilu (500 ml) je grejana na temperaturi refluksa tokom 3 h. Smeša je zatim razblažena dodavanjem vode u kapima (2 L), uz snažno mešanje. Dobijeni talog je prikuplјen filtracijom da bi se dobio (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksanol (56,5 g; 99%) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+).

(1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)cikloheksan-1-ol (C4)

[0096]

[0097] U smešu (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksanola (56 g; 135 mmol), koncentrovanog amonijaka (110 ml; 2825 mmol), THF/vode (1:1, 1 L), u tri (ca.100 g) porcije je polako dodavan natrijum ditionit (300 g; 1465 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST ukupno 40 minuta. Smeša je zatim razblažena vodom (2 L), pa je talog prikuplјen filtracijom da bi se dobila ružičasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je istovremeno uparena u acetonitrilu (500 ml) da bi se dobio (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)cikloheksan-1-ol (33 g; 80%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,05 min (postupak 1); m/z 302 (M+H)+ (ES+).

(S)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (B5)

[0098]

[0099] Smeša 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (2,92 g; 12,35 mmol) i (S)-3-aminotetrahidrotiofen 1,1-dioksida (1,67 g; 12,35 mmol) je mešana u suvom THF-u (20 ml), pa je dodat TEA (6,89 ml; 49,4 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na ST tokom 72 h i potom je presuta u ledenu vodu (100 ml). Istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom da bi se nakon filtracije dobio (S)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (B5) (4,47 g, 100%) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca; Rt 1,88 min (postupak 1); m/z 352 (M+H)+ (ES+).

(S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (C5)

[0100]

[0101] (S)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (3,42 g; 9,73 mmol) je rastvoren u vodi (150 ml) i THF-u (50 ml), nakon čega su dodati rastvor amonijum hidroksida (7,58 ml; 195 mmol) i natrijum ditionit (16,95 g; 97 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Dalje je dodat EtOAc (200 ml), pa je smeša prebačena u levak za razdvajanje i sekevencijalno isprana sa 1M NaOH (2 x 200 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca, koja je dalje titrirana sa etrom i prikuplјena filtracijom da bi se dobio (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)tetrahidrotiofen 1,1-dioksid (1,4 g; 42%) kao svetlo ružičasta vazdušasta čvrsta supstanca; Rt 1,26 min (postupak 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).

terc-butil (S)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (B6)

[0102]

[0103] Smeša 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (6,34 g; 26,8 mmol) i (S)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (5 g; 26,8 mmol) je mešana u suvom THF-u (100 ml), nakon čega je dodat TEA (11,23 ml; 81 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 72 h, pa je grejana na 50°C i mešana tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (300 ml). Smeša je dalje ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (S)-terc-butil 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (11,57 g; 99%) kao gusto narandžasto ulјe; Rt 1,26 min (postupak 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).

terc-butil (S)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (C6)

[0104]

[0105] (S)-Terc-butil 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (10,8 g; 26,8 mmol) je rastvoren u vodi (500 ml) i THF-u (500 ml). Zatim su dodati koncentrovani amonijak (20,90 ml; 537 mmol) i natrijum ditionit (46,7 g; 268 mmol), pa je reakciona smeša mešana na ST tokom 18 h. Dalje je dodat EtOAc (500 ml), smeša je prebačena u levak za razdvajanje i sekvencijalno je ispirana sa 1M NaOH (400 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncenrovana in vacuo da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. Supstanca je titrirana sa etrom i prikuplјen filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila beličasta blago vazdušasta čvrsta supstanca. Nakon LCMS i NMR analize, titrirani materijal i materijal dobijen iz filtrata su spojeni da bi se dobio (S)-terc-butil 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (7,64 g; 76%) kao beličasta vazdušasta čvrsta supstanca; Rt 1,98 min (postupak 1); m/z 273 (M-Boc+H)+ (ES+).

terc-Butil (R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (B6)

[0106]

[0107] Smeša 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (10 g; 42,3 mmol) i (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (7,89 g; 42,3 mmol) je mešana u suvom THF-u (100 ml), nakon čega je dodat TEA (17,70 ml; 127 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 18 h, pa je grejana na 40°C i mešana tokom 72 h, a dalje ponovo grejana na 50°C i mešana tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (300 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (R)-terc-butil 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (17,85 g; 96%) kao gusto narandžasto ulјe; Rt 2,55 min (postupak 1); m/z 403 (M+H)+ (ES+).

terc-Butil (R)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (C6)

[0108]

[0109] (R)-Terc-butil 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (17,04 g; 42,3 mmol) je rastvoren u THF/vodi (1:1, 1 L). Zatim su dodati amonijak (33,0 ml; 847 mmol) i natrijum ditionit (73,7 g; 423 mmol), nakon čega je reakciona smeša mešana na ST tokom 18 h. Dalje je dodat EtOAc (500 ml ) i smeša je prebačena u levak za razdvajanje, pa sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (400 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncetrovana in vacuo da bi se dobila vazdušasta čvrsta supstanca boje breskve. Materijal je titriran sa etrom i prikuplјena filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila blago vazdušasta supstanca. Titrirani materijal i materijal dobijen iz filtrata su spojeni da bi se dobio (R)-terc-butil 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (13,58 g; 85%) kao vazdušasta čvrsta supstanca boje breskve; Rt 1,98 min (postupak 1); m/z 273 (M-Boc+H)+ (ES+).

N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-metilpirolidin-3-amin (B7)

[0110]

[0111] U suspenziju 1-metilpirolidin-3-amina, bis-hidrohlorida (2,75 g; 15,88 mmol) u DIPEA-u (8,32 ml; 47,6 mmol) i THF-u (30 ml; 366 mmol), dodat je 1-metilpirolidin-3-amin (1,060 g; 10,58 mmol) i smeša je mešana i sonikovana tokom 15 minuta. U suspenziju je zatim dodat rastvor 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (2,5 g; 10,58 mmol) u DMF-u (5 ml; 64,6 mmol), pa je reakciona smeša mešana na 50°C tokom 20 h i dalje dodatnih 20 h na 70°C. Sipana je zatim dodatna količina 1-metilpirolidin-3-amina (1,060 g; 10,58 mmol) i smeša je mešana tokom 5 h, nakon čega je dodato još DMF-a (10 ml; 129 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 20 h. Rastvarači su upareni in vacuo, a ostatak je preraspodeljen između EtOAc (100 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata (100 ml), nakon čega su slojevi razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim EtOAc (2 x 50 ml), dok su organski ekstrakti spojeni, isprani vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml). Rastvor je osušen (MgSO4), profiltriran i uparen in vacuo. Ostatak u vidu gume je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 180 g; 0-100% EtOAc u DCM-u), nakon čega je sledilo ispiranje tipa 0-50% (DCM/MeOH/NH3) (80:20:1) u DCM-u, nanošenje u DCM-u) da bi se dobio N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-metilpirolidin-3-amin, Intermedijer B7 (2,5 g; 75%); Rt 1,10 min (postupak 1); m/z 317 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(1-metilpirolidin-3-il)benzen-1,2-diamin (C7)

[0112]

[0113] Intermedijer B7 (2,5 g; 7,90 mmol) i koncentrovani amonijak (5 ml; 128 mmol) su rastvoreni u THF/vodi (1:1, 150 ml). Dodat je zatim natrijum ditionit (13,76 g; 79 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 3 h. Faze su razdvojene, vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (100 ml), a organske faze su spojene, isprane slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(1-metilpirolidin-3-il)benzen-1,2-diamin, Intermedijer C7 (1,8 g; 77%) kao čvrsta supstanca boje kože; Rt 0,31 min (postupak 1); m/z 287 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)-2-nitroanilin (B8)

[0114]

[0115] 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (0,609 g; 2,58 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (20 ml) i TEA (1,079 ml; 7,74 mmol). Dalje je dodat (1r,4r)-4-metoksicikloheksanamin (0,4 g; 3,10 mmol), pa je reakciona smeša grejana na 60°C i ostavljena da se meša na ST tokom 84h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (100 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Organske faze su spojene, koncentrovane in vacuo (obrazovanje azeotropa sa acetonitrilom) da bi se dobio sirovi 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)-2-nitroanilin (1,1 g; 3,12 mmol; >100%), koji je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; Rt 2,40 min (postupak 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)benzen-1,2-diamin (C8)

[0116]

[0117] 4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)-N-((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)-2-nitroanilin (0,89 g; 2,58 mmol) je rastvoren u vodi (50 ml) i THF-u (50 ml). Zatim su dodati koncentrovan amonijak (2,0 ml; 51,5 mmol) i natrijum ditionit (4,49 g; 25,8 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Dalje je dodat je EtOAc (250 ml) i smeša je prebačena u levak za razdvajanje, pa sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (150 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza je propuštena kroz fazni separator, pa je koncentrovana in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-((1r,4r)-4-metoksicikloheksil)benzen-1,2-diamin (680 mg; 81%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 1,24 min (postupak 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).

3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (B9)

[0118]

[0119] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (2 g; 8,47 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (50 ml) i TEA-u (4,72 ml; 33,9 mmol). Zatim je dodat 3-aminotetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid hidrohlorid (1,89 g; 10,16 mmol) i reakciona smeša je grejana na 60°C, nakon čega je ostavlјena da se meša na ST tokom 84 h. Dalje je dodat DMF (20 ml) i reakciona smeša je grejana na 70°C tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (200 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 200 ml). Organske faze su spojene, koncentrovane in vacuo (obrazovanje azeotropa sa acetonitrilom) da bi se dobio 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (3,6 g; 8,37 mmol; 99%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 1,93 min (postupak 1); m/z 366 (M+H)+ (ES+).

3-((2-Amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (C9)

[0120]

[0121] U THF/vodi (1:1, 400ml) je rastvoren 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid (3,09 g; 8,46 mmol). Zatim su dodati koncentrovani amonijak (6,59 ml; 169 mmol) i natrijum ditionit (14,72 g; 85 mmol), pa je reakciona smeša mešana na ST tokom 2 h. Dalje je dodat EtOAc (500 ml), smeša je prebačena u levak za razdvajanje i sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (400 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Organska faza je propuštena kroz PhaseSep© kertridž i potom je koncentrovana in vacuo da bi se dobio 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1- dioksid (1,80 g; 62%) kao beličasta penasta supstanca; Rt 1,31 min (postupak 1); m/z 336 (M+H)+ (ES+).

N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin (B10)

[0122]

[0123] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (2 g; 8,47 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (50 ml) i TEA-u (4,72 ml; 33,9 mmol). Dodat je zatim 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin hidrohlorid (2,182 g; 10,16 mmol) i reakciona smeša je grejana na 60°C, nakon čega je ostavlјena da se meša na ST tokom 84h. Dalje je dodat DMF (20 ml) i reakciona smeša je grejana na 70°C tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (200 ml), pa je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 200 ml). Organske faze su spojene i koncentrovane in vacuo (obrazovanje azeotropa sa acetonitrilom) da bi se dobio N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin (4,67 g; 11,72 mmol; prinos 138%) kao narandžasta čvrsta supstanca, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; Rt 2,11 min (postupak 1); m/z 395 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)benzen-1,2-diamin (C10)

[0124]

[0125] N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-amin (3,34 g; 8,47 mmol) je rastvoren u vodi (200 ml) i THF-u (200 ml). Zatim su dodati koncentrovani amonijak (6,59 ml; 169 mmol) i natrijum ditionit (14,74 g; 85 mmol), pa je reakciona smeša mešana na ST tokom 2 h. Dalje je dodat EtOAc (500 ml), smeša je prebačena u levak za razdvajanje i sekvencijalno je isprana sa 1M NaOH (400 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Organska faza je propuštena kroz fazni separator i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4il)benzen-1,2-diamin (1,97 g; 4,97 mmol; prinos 58,7%) kao beličasta penasta supstanca; Rt 1,35 min (postupak 1); m/z 365 (M+H)+ (ES+).

(1R,3R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentan-1-ol (B11)

[0126]

[0127] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (1,14 g; 4,84 mmol), (1r,3r)-3-aminociklopentanol hidrohlorid (1,0 g; 7,27 mmol) i TEA (2,4 ml; 16,96 mmol) su grejani tokom 18 h na temperaturi refluksa, u THF-u (17,47 ml; 213 mmol). Smeša je zatim ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo/predhodno adsorbovana na silici. Prečišćavanje fleš hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 50-100% EtOAc/izoheksan) je obezbedilo (1r,3R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanol (0,66 g; 40%) kao narandžastu čvrstu supstancu; Rt 1,94 min (postupak 1); m/z 318 (M+H)+ (ES+).

(1R,3R)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)ciklopentan-1-ol (C11)

[0128]

[0129] (1R,3R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanol (0,66 g; 2,080 mmol) i koncentrovan amonijak (1,296 ml; 33,3 mmol) su rastvoreni u THF/vodi (40 ml). Dodat je zatim natrijum ditionit (3,62 g; 20,80 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 1,5 h. Dalje je dodat EtOAc (200 ml), pa je smeša prebačena u levak za razdvajanje i sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (50 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza je propuštena kroz PhaseSep© kertridž i koncentrovana je in vacuo da bi se dobio (1R,3R)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4il)fenil)amino)ciklopentanol (0,45 g; 1,535 mmol; prinos 73,8%) kao ljubičasta čvrsta supstanca; Rt 1,06 min (postupak 1); m/z 288 (M+H)+ (ES+).

N-(4,4-difluorocikloheksil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (B12)

[0130]

[0131] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (4,0 g; 16,77 mmol), 4,4-difluorocikloheksanamin hidrohlorid (3,0 g; 17,48 mmol) i kalijum karbonat (7,0 g; 50,6 mmol) su grejani tokom 2 h na temperaturi refluksa u acetonitrilu (60 ml). Zatim su dodati 4,4-difluorocikloheksanamin hidrohlorid (3,0 g; 17,48 mmol) i kalijum karbonat (7,0 g; 50,6 mmol), pa je smeša grejana dodatnih 4 h. Smeša je dalje ohlađena, razblažena vodom (200 ml) i profiltrirana da bi se dobio N-(4,4-difluorocikloheksil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (5,85 g; 98%) kao narandžasta kristalna čvrsta supstanca; Rt 1,67 min (postupak 1); m/z 352 (M+H)+ (ES+).

N<1>-(4,4-difluorocikloheksil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin (C12)

[0132]

[0133] U smešu N-(4,4-difluorocikloheksil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilina (5,85 g; 16,48 mmol), koncentrovanog amonijaka (15 ml; 385 mmol) i THF/vode (1:1, 120 ml) je dodat natrijum ditionit (38,5 g; 188 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 2,5 h. Smeša je zatim razblažena vodom (250 ml) i dalje profiltrirana da bi se dobio N<1>-(4,4-difluorocikloheksil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin (4,1 g; prinos 70%); Rt 1,27 min (postupak 1); m/z 322 (M+H)+ (ES+).

N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (B13)

[0134]

[0135] Rastvor 2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (1,024 g; 8,89 mmol), DIPEA-e (2,59 ml; 14,82 mmol) i 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (1,75 g; 7,41 mmol) u THF-u (40 ml) je grejan na temperaturi refluksa tokom 24 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo/prethodno adsorbovana na silici. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 40 g; 0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (1,76 g; 71%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 2,27 min (postupak 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+).

Proizvod je analiziran upotrebom LCMS postupka (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 µm; 4,6x30 mm; kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), postupak od 4 min, 5-95% MeCN/voda): 1576-41-P, m/z 332,2 (M+H)+ (ES+); na 2,27 min; čistoća na 254 nm od 99%.<1>H NMR (d6-DMSO) je bio u skladu sa strukturom proizvoda u vidu smeše dijastereomera od 9:1.

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)benzen-1,2-diamin (C13)

[0136]

[0137] N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-4-amin (1,66 g; 5,01 mmol) je rastvoren u THF-u (71,0 ml; 867 mmol), nakon čega su dodati voda (68,2 ml; 3787 mmol), amonijak (3,90 ml; 100 mmol) i natrijum ditionit (8,72 g; 50,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 2 h. Zatim su razdvojeni slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml), dok su organske faze spojene, isprane slanim rastvorom (20 ml), osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)benzen-1,2diamin (1,45 g; prinos 85%) kao žuto ulјe; Rt 1,55 min (postupak 1); m/z 302 (M+H)+ (ES+);<1>H NMR (d6-DMSO) je bio u skladu sa strukturom proizvoda u vidu smeše dijastereomera od 9:1.

4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)piperidin-2-on (B14)

[0138]

[0139] U rastvor 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (1,3 g; 5,50 mmol) u tetrahidrofuranu (26,6 ml) i DIPEA (1,923 ml; 11,01 mmol) je dodat 4-aminopiperidin-2-on (0,942 g; 8,26 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 70°C tokom 48 h, pa je ohlađena do ST. Rastvarači su upareni in vacuo, a narandžasti ostatak je preraspodeljen između EtOAc (100 ml), DCM-a (100 ml) i zasićenog vodenog NaHCO3(100 ml), nakon čega su slojevi razdvojeni. Vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim DCM-om (2 x 100 ml), dok su organski ekstrakti spojeni, isprani sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Rastvor je potom osušen (MgSO4), profiltriran i uparen in vacuo. Preostala narandžasta čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 24 g; 0-100% EtOAc u DCM-u, zatim 0-10% MeOH u DCM-u, nanošeno na sliku) da bi se dobio 4-((4-(3,5-dimetilizoksazol)-4-il)-2-nitrofenil)amino)piperidin-2-on (1,0 g; 54%) kao narandžasta penasta supstanca; Rt 1,66 min (postupak 1); m/z 331 (M+H)+ (ES+).

4-((2-Amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)piperidin-2-on (C14)

[0140]

[0141] U THF/vodi (1:1, 58 ml) su rastvoreni 4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)piperidin-2-on (1,0 g; 3,03 mmol) i koncentrovani amonijak (1,886 ml; 48,4 mmol). Zatim je dodat natrijum ditionat (6,24 g; 30,3 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST. Nakon mešanja od 1h, slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml), dok su organski slojevi spojeni, isprani sa slanim rastvorom (50 ml), osušeni (MgSO4),profiltrirani i upareni in vacuo da bi se dobio 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)piperidin-2-on (0,67 g; 71%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,41 min (postupak 1); m/z 301 (M+H)+ (ES+).

(1s,4s)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcikloheksan-1-ol (B15)

[0142]

[0143] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (750 mg; 3,18 mmol), (1s,4s)-4-amino-1-metilcikloheksanol (500 mg; 3,87 mmol) i kalijum karbonat (600 mg; 4,34 mmol) su grejani na temperaturi refluksa u acetonitrilu (10 ml) tokom 1 h. Smeša je zatim razblažena vodom (50 ml), pa je talog prikuplјen filtracijom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 0-50% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio (1s,4s)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcikloheksanol (855 mg; 74%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,15 min (postupak 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).

(1s,4s)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)-1-metilcikloheksan-1-ol (C15)

[0144]

[0145] Smeši (1s,4s)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcikloheksanola (844 mg; 2,444 mmol), koncentrovanog amonijaka (2 ml; 51,4 mmol), THF/vode (1:1 12 ml), dodat je natrijum ditionit (5 g; 24,41 mmol), pa je smeša mešana na ST tokom 3 h. Smeša je zatim razblažena sa slanim rastvorom (100 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 150 ml), pa sa dihlorometanom (2 x 50 ml). Organske faze su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je mešan u etanolu (15 ml) i vodi (35 ml) sa natrijum bikarbonatom (205 mg; 2,444 mmol) tokom 15 minuta. Čvrsta supstanca je prikuplјena filtracijom da bi se dobio (1s,4s)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)-1-metilcikloheksanol (574 mg; 73%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,28 min (postupak 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).

N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-oksaspiro[3.3]heptan-6-amin (B16)

[0146]

[0147] U suvom dimetilformamidu (20 ml) su rastvoreni 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (1,435 g; 6,08 mmol) i 2-oksaspiro[3.3]heptan-6-amin hidrohlorid (1 g; 6,68 mmol). Dodat je zatim TEA (2,54 ml; 18,23 mmol) i reakciona smeša je grejana na 60°C, pa ostavljena da se meša na ST tokom 3 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (100 ml), nakon čega je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4) i koncetrovane in vacuo, nakon čega su obrazovani azotropi sa acetonitrilom da bi se dobio N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-oksaspiro[3.3]heptan-6-amin (2,58 g; prinos >100%) kao narandžasta čvrsta supstanca koja je upotrebljena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; Rt 2,14 min (postupak 1); m/z 330 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)benzen-1,2-diamin (C16)

[0148]

[0149] N-(4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-2-oksaspiro[3.3]heptan-6-amin (2,00 g; 6,07 mmol) je rastvoren u smeši THF/vode (1:1, 300 ml). Dodat je zatim natrijum ditionit (10,57 g; 60,7 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje i koncentrovanog amonijaka (4,73 ml; 121 mmol) i mešanje reakcione smeše na ST tokom 10 minuta. Dalje je dodat EtOAc (200 ml) i smeša je prebačena u levak za razdvajanje, pa je sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza je propuštena kroz PhaseSep© kertridž i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)benzen-1,2-diamin (1,47 g; 4,76 mmol; prinos 78%) kao svetlo ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,35 min (postupak 1); m/z 300 (M+H)+ (ES+).

(1r,3r)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklobutan-1-ol (B17)

[0150]

[0151] 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (8,69 g; 36,8 mmol) je rastvoren u suvom dimetilformamidu (50 ml) i TEA-u (20,51 ml; 147 mmol). Dodat je zatim (1r,3r)-3-aminociklobutanol hidrohlorid (5 g; 40,5 mmol) i reakciona smeša je grejana na 60°C, nakon čega je ostavljena da se meša na ST tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (300 ml) Talog je prikuplјen da bi se dobio (1r,3r)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklobutanol (11,16 g; 98%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 1,89 min (postupak 1); m/z 304 (M+H)+ (ES+).

(1r,3r)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)ciklobutan-1-ol (C17)

[0152]

[0153] (1r,3r)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklobutanol (11,16 g; 36,8 mmol) je rastvoren u smeši THF/vode (1:1, 800 ml). Zatim je dodat natrijum ditionat (64,1 g; 368 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje koncentrovanog amonijaka, 28% rastvora (28,7 ml; 736 mmol) i mešanje smeše na ST tokom 18 h. Dalje je dodat EtOAc (1 L), a zatim je dodat i 1M NaOH (500 ml). Nakon mešanja od 5 minuta, smeša je ostavljena da bi se razdvojili slojevi i potom je uklonjena vodena faza. Organska faza je snažno mešana sa slanim rastvorom (500 ml), takođe ostavlјena da se razdvoji, pa je prikuplјena i osušena (MgSO4). Rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak je titriran sa etrom (200 ml) da bi se dobio (1r,3r)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)ciklobutanol (7,07 g; 70%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,09 min (postupak 1); m/z 274 (M+H)+ (ES+).

(1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcikloheksan-1-ol (B18)

[0154]

[0155] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (1,618 g; 6,85 mmol), (1r,4r)-4-amino-1-metilcikloheksanol (1,0 g; 7,74 mmol) i kalijum karbonat (1,638 g; 11,85 mmol) su grejani na temperaturi refluksa u acetonitrilu (20,75 ml) tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i mešana preko noći. Smeša je dalje razblažena vodom (200 ml), pa je narandžasti talog prikuplјen filtracijom. Sirovi proizvod (oko 4 g u vidu vlažne čvrste supstance) je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 24 g; 0-50% EtOAc/DCM) da bi se dobio (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcikloheksanol (2,0 g; 79%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,10 min (postupak 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).

(1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)-1-metilcikloheksan-1-ol (C18)

[0156]

[0157] Smeši (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)-1-metilcikloheksanola (2,0 g; 5,39 mmol), koncentrovanog amonijaka (4,09 ml; 105 mmol), THF/vode (1:1, 32,6 ml) je dodat natrijum ditionit (11,10 g; 53,9 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST. Zapremina rastvarača je zatim udvostručena zbog slabe rastvorlјivosti. Nakon 2 h, slojevi su razdvojeni i vodeni je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 ml), dok su organski slojevi spojeni, isprani vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušeni (MgSO4), profiltrirani i upareni in vacuo da bi se dobio (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)-1-metilcikloheksanol (1,45 g; 82%) kao ružičasto-lјubičasta čvrsta supstanca; Rt 1,10 min (postupak 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).

1-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)propan-2-ol (B19)

[0158]

[0159] 4-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (4 g; 16,93 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (69,4 ml; 847 mmol) i TEA (7,08 ml; 50,8 mmol). Zatim je dodat 1-aminopropan-2-ol (1,438 ml; 18,63 mmol) i reakciona smeša je grejana na 60°C, pa je ostavlјena da se meša na ST tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (300 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 75 ml). Organski ekstrakti su spojeni i osušeni upotrebom MgSO4, pa su profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobio 1-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)propan-2-ol (4,90 g; 98%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,85 min (postupak 1); m/z 292 (M+H)+ (ES+).

1-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)propan-2-ol (C19)

[0160]

[0161] U smeši THF/vode (1:1 132 ml) je rastvoren 1-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)propan-2-ol (4,9 g; 16,82 mmol). Dodat je zatim natrijum ditionit (34,5 g; 168 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje koncentrovanog amonijaka (13,10 ml; 336 mmol) i mešanje reakcione smeše na ST tokom 1 h. Dalje je dodat EtOAc (200 ml) i smeša je prebačena u levak za razdvajanje, nakon čega je sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza je propuštena kroz PhaseSep© kertridž i koncentrovana in vacuo da bi se dobio 1-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)propan-2-ol (3,7 g; 78%) kao crvena čvrsta supstanca; Rt 2,10 min (postupak 1); m/z 262 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-izobutil-2-nitroanilin (B20)

[0162]

[0163] Smeša 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazola (10 g; 42,3 mmol) i 2-metilpropan-1-amina (21,04 ml; 212 mmol) je mešana u suvom THF-u (100 ml), nakon čega je mešanje reakcione smeše nastavljeno na ST tokom 18 h, pa je smeša presuta u ledenu vodu (300 ml). Smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-izobutil-2-nitroanilin (12,25 g; 100%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,64 min (postupak 1); m/z 290 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N1-izobutilbenzen-1,2-diamin (C20)

[0164]

[0165] 4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)-N-izobutil-2-nitroanilin (12,25 g; 42,3 mmol) je rastvoren u smeši THF/vode (1:1, 800 ml). Zatim je dodat natrijum ditionit (73,7 g; 423 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje koncentrovanog amonijaka (33,0 ml; 847 mmol) i mešanje reakcione smeše na ST tokom 18 h. Dalje je dodat EtOAc (1 L), a zatim i 1M NaOH (500 ml). Nakon mešanja od 5 minuta, smeša je ostavljena da se razdvoje slojevi, pa je vodena faza uklonjena. Organska faza je snažno mešana sa slanim rastvorom (500 ml), pa je ostavlјena da se razdvoji, nakon čega je prikuplјena i osušena (MgSO4). Rastvarač je uklonjen in vacuo, a ostatak titriran sa etrom (200 ml) da bi se dobio 4-(3,5dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-izobutilbenzen-1,2-diamin kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,09 min (postupak 1); m/z 274 (M+H)+ (ES+).

N-(3,3-difluorociklobutil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (B21)

[0166]

[0167] U suvom dimetilformamidu (20 ml) su rastvoreni 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (1,870 g; 7,92 mmol) i 3,3-difluorociklobutanamin hidrohlorid (1,25 g; 8,71 mmol). Zatim je dodat TEA (3,31 ml; 23,75 mmol), pa je reakciona smeša grejana na 60°C i ostavljena da se meša na ST tokom 3 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (100 ml) i dalje je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo (obrazovanje azeotropa sa acetonitrilom) da bi se dobio N-(3,3-difluorociklobutil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (2,11 g; 5,94) mmol; prinos 75%) kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,42 min (postupak 1); m/z 324 (M+H)+ (ES+).

N<1>-(3,3-difluorociklobutil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin (C21)

[0168]

[0169] N-(3,3-difluorociklobutil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (2,10 g; 6,50 mmol) je rastvoren u smeši THF/vode (1,1 200 ml). Dodat je zatim natrijum ditionat (11,31 g; 65,0 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje koncentrovanog amonijaka (5,06 ml; 130 mmol) i mešanje reakcione smeše na ST tokom 1 h. Dalje je dodat EtOAc (200 ml), a zatim i 1M NaOH (150 ml). Smeša je snažno promućkana i vodena faza je uklonjena. Organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), pa je prikuplјena i osušena (MgSO4). Rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio N<1>-(3,3difluorociklobutil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin (1,12 g; 58%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,84 min (postupak 1); m/z 294 (M+H)+ (ES+).

Metil (1r,4r)-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksan-1-karboksilat (B22)

[0170]

[0171] U suspenziju (1r,4r)-metil 4-aminocikloheksankarboksilat hidrohlorida (3,4 g; 17,56 mmol) i DIPEA (7,67 ml; 43,9 mmol) u acetonitrilu (68,8 ml) je dodat 4-(4-fluoro-3-nitrofenil)-3,5-dimetilizoksazol (4,56 g; 19,31 mmol). Heterogena reakciona smeša je zatim mešana na 75°C tokom 39 h, pa je ohlađena do ST i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila smeša ulјa i narandžaste čvrste supstance (11 g). Čvrsta supstanca je titrirana dva puta sa Et2O (50 ml), pa sa izoheksanom (50 ml). Čvrsta supstanca je zatim sušena in vacuo da bi se dobilo 7,5 g čvrste supstance koja je osušena, naneta i prečišćena hromatografijom na koloni (od 120 g; DCM/MeOH: 100/0 do 95/5) da bi se dobio (1r,4r)-metil 4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksankarboksilat (4,29 g; 63%) koji je izolovan kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,49 min (postupak 1); m/z 374 (M+H)+ (ES+).

Metil (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)cikloheksan-1-karboksilat (C22)

[0172]

[0173] Smeši (1r,4r)-metil 4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksankarboksilata (4,29 g; 11,49 mmol), koncentrovanog amonijaka (8,72 ml; 224 mmol), vode (34,8 ml)) i THF-a (43,3 ml) je dodat natrijum ditionit (23,68 g; 115 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 15 h.

Slojevi su zatim razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml), dok su organske faze spojene, isprane vodom (2 x 100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), pa osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobio (1r,4r)-metil-4-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)cikloheksankarboksilat (3,52 g; 87%) kao sirova ružičasto-crvena čvrsta supstanca; Rt 1,49 min (postupak 1); m/z 344 (M+H)+ (ES+).

(R)-N<1>-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin (B23)

[0174]

Primeri

Primer 1: 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid

[0175]

[0176] U rastvor Intermedijera C1 (100 mg; 0,254 mmol), 5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (55 mg; 0,268 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (55 µl; 0,315 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml), dodat je HATU (110 mg; 0,289 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim razblažena sa vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 20% slanim rastvorom (2 x 20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml), nakon čega su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 50-100% EtOAc/DCM) da bi se dobio N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid (87 mg; 63%) kao bezbojna vazdušasta supstanca; Rt 1,78 min (postupak 1); m/z 538 (M+H)+ (ES+).

5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

[0177]

[0178] N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid (135 mg; 0,251 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (3 ml) tokom 2,5 dana. Isparlјive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, pa je ostatak prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Gilson, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), kiseli uslovi, Waters X-Select Prep-C18, 5 µm; kolona od 19x50 mm; 15-40% MeCN u vodi) da bi se dobio 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on (15 mg; 11%) kao bezbojna staklasta supstanca; Rt 1,77 min 2 (postupak 1); m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR u DMSO-d67,75 (dt, J = 8,4; 0,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,8; 7,3; 1,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), 7,09 (tq, J = 7,6; 1,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,59 - 5,46 (m, 1H), 3,83 - 3,58 (m, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 -2,47 (m, 4H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).

Primer 2: 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenil pirolidin-2-karboksamid

[0179]

[0180] U rastvor Intermedijera C2 (99 mg; 0,331 mmol), 5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (70 mg; 0,341 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (70 µl; 0,401 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) je dodat HATU (125 mg; 0,329 mmol), pa je smeša mešana na ST preko vikenda. Smeša je zatim dodata u kapima u tikvicu ispunjenu vodom (20 ml) uz brzo mešanje, nakon čega je filtracijom prikuplјen talog, koji je dalje ispran vodom (2 x 3 ml) da bi se dobio N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid (121 mg; 69%) kao crveno-narandžasta guma; Rt 1,17 min 2 (postupak 1); m/z 475 (M+H)+ (ES+);

5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

[0181]

[0182] N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenil pirolidin-2-karboksamid (121 mg; 0,227 mmol) je grejan na 80°C u pivalnoj kiselini (3 ml) tokom 2 h. Zatim je dodat 1,4-dioksan (3 ml), da bi se pobolјšala rastvorlјivost, nakon čega je smeša grejana na 80°C dodatna 3 h. Temperatura je povećana na 100°C i smeša je mešana tokom 18 h. Smeša je dalje razblažena vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 10 ml). Organske faze su spojene, koncentrovane pod sniženim pritiskom i zatim prečišćene hromatografijom na Companion koloni (od RP Flash C18) (od 12 g; 15-75% MeCN/voda, 0,1% mravlјa kiselina) da bi se dobio 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on (18 mg; 16%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,77 min (postupak 1); m/z 457 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,6; 7,4 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 4,87 - 4,74 (m, 1H), 4,04 (td, J = 14,2; 12,9; 4,3 Hz, 2H), 3,57 (ddd, J = 12,3; 9,6; 3,3 Hz, 2H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,65 (dq, J = 12,0; 8,8 Hz, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 1H), 2,43 (td, J = 12,3; 4,6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,81 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 12,5 Hz, 1H).

Primer 3: 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid

[0183]

[0184] U rastvor Intermedijera C3 (99 mg; 0,269 mmol), 5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (70 mg; 0,341 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (70 µl; 0,401 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml) je dodat HATU (125 mg; 0,329 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST preko vikenda. Smeša je zatim u kapima dodata u tikvicu ispunjenu vodom (20 ml), uz brzo mešanje, pa je talog prikuplјen filtracijom i ispran vodom (2 x 3 ml) da bi se dobio N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid (135 mg; 92%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,07 min (postupak 1); m/z 523 (M+H)+ (ES+).

5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

[0185]

[0186] N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid (135 mg; 0,248 mmol) je grejan na 80°C u pivalnoj kiselini (3 ml) tokom 2 h. Zatim je dodat 1,4-dioksan (3 ml), da bi se pobolјšala rastvorlјivost, pa je smeša grejana na 80°C dodatna 3 h. Temperatura je potom povećana na 100°C i smeša je mešana tokom 18 h, nakon čega je dodatno grejana na 160°C upotrebom mikrotalasnog zagrevanja i dalje tokom dodatna 4 h na 180°C upotrebom mikrotalasnog zagrevanja. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom, nakon čega je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od RP Flash C18) (od 12 g; 15-75% MeCN/voda, 0,1% mravlјa kiselina) da bi se dobio 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on (37 mg; 28%) kao čvrsta supstanca bledo krem boje; Rt 1,69 min (postupak 1); m/z 505 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2 H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,10 (dt, 1H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,12 - 4,95 (m, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 2H), 2,96 -2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,29 - 2,14 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (br d, J = 13,5 Hz, 1H).

Primer 4: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D1)

[0187]

[0188] U rastvor Intermedijera C1 (300 mg; 0,822 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (120 mg; 0,929 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (175 µl; 1,002 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je dodat HATU (350 mg; 0,920 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 2 h. Smeša je zatim razblažena sa vodom (40 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 20% slanim rastvorom (2 x 20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml), nakon čega su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid (293 mg; 66%) kao crveno-smeđa guma; Rt 1,45 min (postupak 1); m/z 462 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E1)

[0189]

[0190] Intermedijer D1 (293 mg; 0,546 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (5 ml) tokom 6 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je razblažena sa vodom (40 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 20 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 20% slanim rastvorom (2 x 20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml), nakon čega su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 15-75% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (99 mg; 41%) kao žutosmeđa čvrsta supstanca; Rt 0,84 min (postupak 1); m/z 444 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

[0191]

[0192] U rastvor Intermedijera E1 (30 mg; 0,068 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (11 µl; 0,073 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (5 mg; 10,77 umol) i suspenzija je mešana dodatnih 2 minuta, pre dodavanja fenilboronske kiseline (10 mg; 0,082 mmol i dodatnog mešanja tokom 18 h. Smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 15-75% aceton/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on (12 mg; 33%) kao bledo žuta čvrsta supstanca; Rt 1,75 min (postupak 1); m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7; 1,2 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,6; 7,4 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,06 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,59 - 5,44 (m, 1H), 3,83 - 3,55 (m, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,83 - 2,54 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,36 min; 96%; 92% na 254 nm.

Primer 5: (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

(R)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0193]

[0194] U rastvor Intermedijera C1 (200 mg; 0,548 mmol), (R)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (75 mg; 0,581 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (110 µl; 0,630 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 ml) je dodat HATU (225 mg; 0,592 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim razblažena vodom (15 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 15 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 20% slanim rastvorom (2 x 20 ml), zasićenim slanim rastvorom (20 ml) i zatim osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio (R)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (253 mg; 0,548 mmol; prinos 100%) kao crveno-smeđa guma; Rt 1,45 min (postupak 1); m/z 462 (M+H)+ (ES+).

(R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E23)

[0195]

[0196] (R)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (253 mg; 0,548 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (3 ml) tokom 5 h. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, nakon čega je ostatak razblažen vodom (40 ml) i ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 20% slanim rastvorom (2 x 20 ml) i zasićenim slanim rastvorom (20 ml), pa su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 15-75% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (71 mg; 0,158 mmol; prinos 28,9%) kao beličasta čvrsta supstanca. Rt 1,33 min (postupak 1); m/z 444 (M+H)+ (ES+).

(R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on

[0197]

[0198] U rastvor (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1(R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatna 2 minuta, pre dodavanja fenilboronske kiseline (20 mg; 0,164 mmol) i mešanja tokom 18 h. Smeša je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on (18 mg; 22%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,78 min (postupak 1); m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,6; 7,3 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,11 - 5,99 (m, 1H), 5,60 - 5,44 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,1; 8,6; 2,9 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 10,5; 6,8 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 -2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,40 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,49 min; 99,8%; 99,6% na 254 nm.

Primer 6: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on

[0199]

[0200] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA-om (10 mg; 0,022 mmol) i (3-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,179 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on (30 mg; prinos 34%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,85 min (postupak 1); m/z 538 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 11,9; 2,3 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,3; 6,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4; 2,1; 0,9 Hz, 1H), 6,93 (tdd, J = 8,4; 2,5; 0,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,1; 1,9 Hz, 1H), 5,62 - 5,46 (m, 1H), 3,95 - 3,61 (m, 3H), 3,47 - 3,46 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 - 2,52 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,38 min; 93%; 86% na 254 nm.

Primer 7: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0201]

[0202] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA-om (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,158 mmol), pre mešanja smeše na 40°C tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (43 mg; 0,074 mmol; prinos 47,1%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,92 min (postupak 1); m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 (ddd, J = 13,3; 7,4; 2,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 6,16 - 6,02 (m, 1H), 5,58 - 5,44 (m, 1H), 3,88 - 3,61 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,13 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,78 min; 93%; 86% na 254 nm.

Primer 8: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0203]

[0204] U rastvor Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatna 2 minuta, a pre dodavanja (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (30 mg; 0,172 mmol) i mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (39 mg; 41%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,05 min (postupak 1); m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,85 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 6,18 - 6,08 (m, 1H), 5,58 - 5,46 (m, 1H), 3,87 - 3,63 (m, 3H), 3,46 - 3,46 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,77 - 2,52 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 mm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,75 min; 86%; 73% na 254 nm.

Primer 9: (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0205]

[0206] U rastvor Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Potom je je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatnih 2 minuta pre dodavanja (3-hloro-4-fluorofenil)boronske kiseline (30 mg; 0,172 mmol) i daljeg mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (44 mg; 0,073 mmol; prinos 46,8%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,07 min (postupak 1); m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,95 (dd, J = 6,9; 2,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,17 - 6,06 (m, 1H), 5,56 - 5,49 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 3H), 3,44 -3,46 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,89 min; 93%; 86% na 254 nm.

Primer 10: (S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0208] U rastvor Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Dalje je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatnih 2 minuta pre dodavanja (3,5-dihlorofenil)boronske kiseline (35 mg; 0,183 mmol) i daljeg mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-2-on (40 mg; 0,065 mmol; prinos 41,3%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,18 min (postupak 1); m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 1,6; 0,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,29 - 6,17 (m, 1H), 5,60 - 5,49 (m, 1H), 3,88 - 3,65 (m, 3H), 3,40 (q, J = 9,4; 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,82 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (d, J = 9,9 Hz, 1H). Hiralni HPLC postupak (Lab 1 Komora 4; Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,02 min; 90%; 80% na 254 nm.

Primer 11: (S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0209]

[0210] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu napunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-hloro-5-fluorofenil)boronskom kiselinom (30 mg; 0,172 mmol), pa je smeša mešana tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (40 mg; 42%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,08 min (postupak 1); m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 2,4; 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 11,4; 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 6,23 - 6,15 (m, 1H), 5,59 - 5,47 (m, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 3H), 3,40 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 -2,12 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,10 min; 89%; 78% na 254 nm.

Primer 12: (S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-S-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0211]

[0212] U rastvor Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Dalje je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatnih 2 minuta pre dodavanja (3-hloro-5-metoksifenil)boronske kiseline (33 mg; 0,177 mmol) i mešanja smeše tokom 2 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (39 mg; 40%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,02 min (postupak 1); m/z 584 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (dd, J = 8,5; 0,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,19 - 6,08 (m, 1H), 5,61 - 5,51 (m, 1H), 3,86 - 3,64 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,40 (td, J = 9,6; 7,3 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 -2,11 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,44 min; 94%; 88% na 254 nm.

Primer 13: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0213]

[0214] U rastvor Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Dalje je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatnih 2 minuta pre dodavanja (3-fluoro-4-metoksifenil) boronska kiselina (30 mg; 0,177 mmol) i mešanja smeše tokom 2 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksi fenil)pirolidin-2-on (52 mg; 56%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,83 min (postupak 1); m/z 568 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (dd, J = 8,5; 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,56 - 5,46 (m, 1H), 3,86 - 3,62 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44 - 3,33 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,79 - 2,53 (m, 4H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,72 min; 94%; 88% na 254 nm.

Primer 14: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0215]

[0216] U rastvor Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat DBU (25 µl; 0,166 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 5 minuta. Dalje je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i suspenzija je mešana dodatnih 2 minuta pre dodavanja (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (33 mg; 0,177 mmol) i mešanja smeše tokom 2 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/CH2CI2) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (42 mg; 44%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min (postupak 1); m/z 584 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 8,2; 2,4 Hz, 1H), 5,57 - 5,47 (m, 1H), 3,84 - 3,60 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (td, J = 9,6; 7,2 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 - 2,52 (m, 4H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,21 (s, 3H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,55 min; 94%; 88% na 254 nm.

Primer 15: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0218] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-metoksifenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,184 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoksifenil)pirolidin-2-on (54 mg; 60%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,75 min (postupak 1); m/z 550 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 2H), 5,97 (dd, J = 8,2; 2,7 Hz, 1H), 5,52 - 4,42 (m, 1H), 3,82 - 3,49 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 - 2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,41 min; 95,7%; 91,4% na 254 nm.

Primer 16 (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoksifenil)pirolidin-2-on

[0219]

[0220] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-propoksifenil)boronskom kiselinom (32 mg; 0,178 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoksifenil) pirolidin-2-on (56 mg; 59%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 578 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,82 (m, 2H), 5,96 (dd, J = 8,2; 2,7 Hz, 1H), 5,52 - 5,42 (m, 1H), 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 10,6; 8,9 Hz, 1H), 3,68 (td, J = 9,5; 8,5; 2,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,6; 6,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,83 - 2,52 (m, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,07 min; 94,9%; 89,8% na 254 nm.

Primer 17: (S)-1-(4-hlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0221]

[0222] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijer E1 (70 mg; 0,156 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-hlorofenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,179 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/CH2CI2) da bi se dobio (S)-1-(4-hlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-2-on (43 mg; 47%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,96 min (postupak 1); m/z 554 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1; 2,3 Hz, 1H), 5,57 - 5,47 (m, 1H), 3,79 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,72 (td, J = 9,3; 8,1; 2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,6; 6,7 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,52 (m, 4H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,20 - 2,14 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 148476; RT = 9,53 min; 94,8%; 89,6% na 254 nm.

Primer 18: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirolidin-2-on

[0223]

[0224] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i piridin-3-il boronskom kiselinom (15,24 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-80% MeAc/CH2CI2) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirolidin-2-on (23 mg; 39%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,40 min (postupak 1); m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,69 (1H, d, J=2,6 Hz); 8,28 (1H, dd, J=4,7; 1,4 Hz); 7,98 (1H, ddd, J=8,4; 2,6; 1,4 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,64 (1H, d, J=1,8 Hz); 7,36 (1H, ddd, J=8,4; 4,7; 0,7 Hz); 7,25 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 6,13 (1H, d, J=6,4 Hz); 5,58 - 5,41 (1H, m); 3,86 - 3,75 (1H, m); 3,75 - 3,59 (2H, m); 3,45 - 3,35 (1H, m); 3,09 (3H, s); 2,76 - 2,61 (2H, m); 2,61 -2,51 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,23 (1H, d, J=8,2 Hz); 2,20 (3H, s); 1,14 (1H, s). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 11,85 min; >99% na 254 nm.

Primer 19: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on

[0225]

[0226] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (6-fluoropiridin-3-il)boronskom kiselinom (17,47 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on (18 mg; 0,033 mmol; prinos 29,3%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,70 min (postupak 1); m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,33 (1H, dd, J=3,0; 1,3 Hz); 8,18 (1H, ddd, J=8,9; 7,2; 2,8 Hz); 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,25 (1H, dd, J=8,4; 1,7 Hz); 7,18 (1H, dd, J=9,0; 3,3 Hz); 6,15 - 6,04 (1H, m); 5,51 - 5,39 (1H, m); 3,85 - 3,76 (1H, m); 3,76 - 3,61 (2H, m); 3,42 - 3,34 (1H, m); 3,08 (3H, s); 2,79 - 2,62 (2H, m), 2,51 (3H, s); 2,37 (3H, s); 2,26 - 2,21 (1H, m); 2,20 (3H, s); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,00 min; >99% na 254 nm.

Primer 20: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on

[0228] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i naftalen-1-il boronskom kiselinom (21,33 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/CH2CI2) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on (7 mg; 11%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,86 min (postupak 1); m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,96 (2H, br. s); 7,90 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,74 (1H, s); 7,64 - 7,35 (5H, m); 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz); 5,99 - 5,82 (1H, m); 4,93 (1H, br. s); 3,68 - 3,56 (1H, m); 3,45 - 3,36 (2H, m); 3,05 - 2,81 (6H, m); 2,78 - 2,63 (2H, m); 2,56 - 2,51 (2H, m); 2,40 (3H, s); 2,23 (3H, s); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,23 min; 97% na 254 nm.

Primer 22: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on

[0229]

[0230] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu napunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (5-fluoropiridin-3-il)boronskom kiselinom (17,47 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (~3 ml) i u rastvor je dalje dodat heksan (20 ml). Dobijeni čvrsti talog je prikuplјen filtracijom, ispran heksanom (5 ml) i osušen in vacuo da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on (12 mg; 20%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,68 min (postupak 1); m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,51 (1H, s); 8,32 (1H, d, J=2,6 Hz); 8,14 (1H, dt, J=11,4; 2,3 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,64 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,26 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 6,24 - 6,17 (1H, m); 5,55 - 5,43 (1H, m); 3,88 - 3,78 (1H, m); 3,77 - 3,64 (2H, m); 3,39 (1H, q, J=8,7 Hz); 3,09 (3H, s); 2,76 - 2,65 (2H, m); 2,65 - 2,53 (3H, m); 2,36 (3H, s); 2,26 - 2,20 (1H, m); 2,19 (3H, s). Hiralni HPLC postupak (Lab 1 Komora 4; Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,22 min; >99% na 254 nm.

Primer 23 (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0231]

[0232] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,5-difluorofenil)boronskom kiselinom (19,58 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (~3 ml) i u rastvor je dalje dodat heksan (20 ml). Dobijeni čvrsti talog je prikuplјen filtracijom, pa je ispran sa heksanom (5 ml) i osušen in vacuo da bi se dobio (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (18 mg; 28%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,92 min (postupak 1); m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,05 -6,93 (m, 1H), 6,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,60 - 5,45 (m, 1H), 3,83 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,40 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (d, J = 10,1 Hz, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,83 min; >99% na 254 nm.

Primer 24 (S)-1-(5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0233]

[0234] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)boronskom kiselinom (23,24 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/CH2CI2) da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOAc (~3 ml) i u rastvor je dalje dodat heksan (20 ml). Dobijeni čvrsti talog je prikuplјen filtracijom, pa je ispran sa heksanom (5 ml) i osušen in vacuo da bi se dobio (S)-1-(5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin -2-on (15 mg; 22%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min (postupak 1); m/z 585 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,31 (1H, d, J=2,4 Hz); 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz); 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,67 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,26 (1H, dd, J=8,4; 1,7 Hz); 6,13 - 6,03 (1H, m); 5,53 - 5,39 (1H, m); 3,86 (3H, s); 3,85 - 3,78 (1H, m); 3,77 - 3,61 (2H, m); 3,44 - 3,36 (1H, m); 3,09 (3H, s); 2,78 - 2,61 (2H, m); 2,59 - 2,53 (1H, m); 2,48 - 2,42 (2H, m); 2,38 (3H, s); 2,27 - 2,23 (1H, m); 2,21 (3H, s); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,32 min; >99% na 254 nm.

Primer 25 (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0235]

[0236] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-fluoro-5-metoksifenil)boronskom kiselinom (21,07 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoksifenil)pirolidin-2-on (19 mg; 29%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min (postupak 1); m/z 568 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 11,5; 2,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,60 (dt, J = 10,8; 2,3 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,63 - 5,49 (m, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 - 2,65 (m, 1H), 2,66 -2,52 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,56 min; >99% na 254 nm.

Primer 26: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2-on

[0238] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i 3-(trifluorometoksi)fenil)boronskom kiselinom (25,5 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2-on (20 mg; 29%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,09 min (postupak 1); m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,59 - 5,48 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 2,16 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,30 min; >99% na 254 nm.

Primer 27: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0239]

[0240] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (50 mg; 0,113 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)boronskom kiselinom (20,33 mg; 0,124 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (24 mg; 37%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,72 min (postupak 1); m/z 562 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,3; 1,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5; 2,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 8,3; 2,8 Hz, 1H), 5,52 - 5,40 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 11,67 min; >99% na 254 nm.

Primer 28: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-l-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidn-2-on

[0241]

[0242] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,131 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (48 mg; 62%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,13 min (postupak 1); m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,19 - 6,12 (m, 1H), 5,61 - 5,47 (m, 1H), 3,87 - 3,64 (m, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA), RT = 8,80 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 29: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on

[0243]

[0244] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (6-metoksipiridin-3-il)boronskom kiselinom (25 mg; 0,163 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on (38 mg; 52%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,69 min (postupak 1); m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,19 - 8,13 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9; 2,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,9; 0,6 Hz, 1H), 6,05 - 5,95 (m, 1H), 5,52 -5,39 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 - 3,59 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,26 -2,22 (m, 1H), 2,22 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 11,55 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 30: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on

[0245]

[0246] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4,5-trifluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,142 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim je razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on (47 mg; 61%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,05 min (postupak 1); m/z 574 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 10,5; 6,4 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,55 - 5,43 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,45 -3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,77 - 2,53 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 148497; RT = 6,32 min; 98,5%; 97% na 254 nm.

Primer 31: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on

[0247]

[0248] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-(trifluorometil)fenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,147 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlormetanom (3 x 8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on (42 mg; 54%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,09 min (postupak 1); m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 - 7,73 (m, 3H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,21 - 6,12 (m, 1H), 5,63 - 5,48 (m, 1H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,79 - 2,54 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,20 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,19 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 32: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on

[0249]

[0250] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-(trifluorometoksi)fenil)boronskom kiselinom (30 mg; 0,146 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2-on (40 mg; 50%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,14 min (postupak 1); m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 3H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,13 - 6,02 (m, 1H), 5,57 - 5,44 (m, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,80 - 2,53 (m, 4H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,21 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,26 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 33: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoksi-5-fluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoksi-5-fluorofenil)pirolidin-2-on

[0251]

[0252] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-etoksi-5-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,136 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoksi-5-fluorofenil)pirolidin-2-on (39 mg; 51%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,02 min (postupak 1); m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 11,4; 2,1 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (dt, J = 10,9; 2,3 Hz, 1H), 6,17 - 6,07 (m, 1H), 5,61 - 5,49 (m, 1H), 3,94 (dq, J = 6,9; 2,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 10,6; 6,9 Hz, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,81 - 2,45 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,19 -2,13 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,70 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 34: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(o-tolil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(o-tolil)pirolidin-2-on

[0254] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i o-tolilboronskom kiselinom (20 mg; 0,147 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(o-tolil)pirolidin-2-on (22 mg; 30%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,78 min (postupak 1); m/z 534 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,06 (m, 5H), 5,84 - 5,69 (m, 1H), 5,21 - 5,06 (m, 1H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,94 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 - 2,00 (m, 1H), 2,05 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,68 min; >96,8%; >93,6% na 254 nm.

Primer 35: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirolidin-2-on

[0255]

[0256] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (5-fluoro-2-metilfenil)boronskom kiselinom (22 mg; 0,143 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirolidin-2-on (16 mg; 21%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,84 min (postupak 1); m/z 552 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,5; 2,8 Hz, 1H), 5,84 - 5,75 (m, 1H), 5,34 - 5,21 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 10,6; 8,8 Hz, 1H), 3,60 (td, J = 9,2; 2,6 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,6; 6,8 Hz, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,90 -2,65 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,49 - 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). Hiralni HPLC postupak (Lab 1 Komora 4; Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,53 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 36: 3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oksopirolidin-1-il)-5-fluorobenzonitril

3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oksopirolidin-1-il)-5-fluorobenzonitril

[0257]

[0258] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-cijano-5-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,152 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio 3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oksopirolidin-1-il)-5-fluorobenzonitril (35 mg; 47%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,92 min (postupak 1); m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,56 - 5,43 (m, 1H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,80 -3,73 (m, 1H), 3,69 (dd, J = 10,6; 6,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 - 2,53 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 2,20 (s, 3H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,95 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 37: (S)-1-(cikloheks-1-en-1-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oksopirolidin-1-il)-5-fluorobenzonitril

[0259]

[0260] Rastvor DBU (50 µl; 0,332 mmol) i Intermedijera E1 (150 mg; 0,321 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i cikloheks-1-en-1-ilboronskom kiselinom (50 mg; 0,397 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 70°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(cikloheks-1-en-1-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (58 mg; 0,105 mmol; prinos 32,7%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,78 min (postupak 1); m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 8,2; 2,6 Hz, 1H), 5,55 - 5,44 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,70 - 2,52 (m, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,03 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 1,98 - 1,89 (m, 2H), 1,56 - 1,35 (m, 4H). Sadrži 1,9% m/m izoheksana; Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,95 min; 97,5%; 95% na 254 nm.

Primer 38: (S)-1-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oksopirolidin-1-il)-5-fluorobenzonitril

[0261]

[0262] Rastvor DBU (20 µl; 0,133 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4,5-difluoro-2-metilfenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,145 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 70°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobila bledo smeđa guma. Guma je zatim prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od RP Flash C18) (od 12 g; 15-75% MeCN/voda, 0,1% mravlјa kiselina) da bi se dobio (S)-1-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (22 mg; 28%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,99 min (postupak 1); m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 -7,67 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 11,5; 7,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 11,7; 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 7,9; 3,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 10,6; 6,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,86 - 2,64 (m, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,46 -2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

[0263] Proizvod je analiziran hiralnim HPLC postupkom (Lab 1 Komora 4; Diacel Chiralpak IA; 5 µm, 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 1561183; RT = 6,17 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 39: (S)-1-(3,4-dihloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0264]

[0265] Rastvor DBU (21 µl; 0,139 mmol) i Intermedijera E1 (60 mg; 0,129 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4-dihloro-2-metilfenil)boronskom kiselinom (30 mg; 0,146 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 70°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobila bledo smeđa guma. Guma je dalje prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od RP Flash C18) (od 12 g; 15-75% MeCN/voda, 0,1% mravlјa kiselina) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (14 mg; 17%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,10 min (postupak 1); m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 -7,60 (m, 2H), 7,58 - 7,45 (m, 1H), 7,47 - 7,01 (m, 2H), 6,06 - 5,54 (m, 1H), 5,40 - 5,20 (m, 1H), 3,81 -3,68 (m, 1H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,89 - 2,69 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 - 2,12 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).

Primer 40: (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on

(R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on

[0267] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E23 (70 mg; 0,158 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,179 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil) pirolidin-2-on (41 mg; 48%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,85 min (postupak 1); m/z 538 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,69 -7,57 (2H, m); 7,39 - 7,18 (3H, m); 6,92 (1H, tdd, J=8,4; 2,6, 0,9 Hz); 6,10 (1H, d, J=6,9 Hz); 5,59 - 5,42 (1H, m); 3,85 (1H, dd, J=10,5; 8,9 Hz); 3,78 - 3,62 (2H, m); 3,49 - 3,37 (1H, m); 3,11 (3H, s); 2,79 - 2,60 (2H, m); 2,60 - 2,52 (2H, m); 2,49 - 2,43 (1H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,17 - 2,08 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,83 min; >99% na 254 nm.

Primer 41: (R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidn-2-on

[0268]

[0269] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E23 (70 mg; 0,158 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i boronskom kiselinom (3,4-difluorofenil)boronskom kiselinom (27,4 mg; 0,174 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (31 mg; 35%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min (postupak 1); m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,85 (1H, ddd, J=13,3; 7,4; 2,7 Hz); 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,64 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,41 -7,31 (1H, m); 7,28 - 7,19 (2H, m); 6,11 - 6,04 (1H, m); 5,54 - 5,40 (1H, m); 3,83 (1H, dd, J=10,5; 8,8 Hz); 3,77 - 3,64 (2H, m); 3,48 - 3,36 (1H, m); 3,10 (3H, s); 2,75 - 2,60 (2H, m); 2,60 - 2,51 (3H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,14 - 2,09 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,57 min; >99% na 254 nm.

Primer 42: (R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3 -il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidn-2-on

[0270]

[0271] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E23 (70 mg; 0,158 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronskom kiselinom (30,3 mg; 0,174 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (30 mg; 33%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,03 min (postupak 1); m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,86 (1H, dd, J=12,2; 2,5 Hz); 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,63 (1H, d, J=1,5 Hz); 7,50 (1H, t, J=8,8 Hz); 7,30 (1H, ddd, J=9,0; 2,6; 1,0 Hz); 7,26 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 6,11 (1H, d, J=6,7 Hz), 5,55 - 5,41 (1H, m); 3,89 (1H, dd, J=10,5; 8,8 Hz); 3,73 (2H, dd, J=10,4; 7,1 Hz); 3,49 - 3,35 (1H, m); 3,11 (3H, s); 2,76 - 2,61 (2H, m); 2,61 - 2,51 (3H, m); 2,36 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,14 - 2,08 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 11,66 min; >99% na 254 nm.

Primer 43: (R)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(R)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidn-2-on

[0272]

C: (3-hloro-5-fluorofenil)boronska kiselina (30,3 mg; 0,174 mmol)

[0273] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E23 (70 mg; 0,158 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,5-dihlorofenil)boronskom kiselinom (33,1 mg; 0,174 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-40% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (40 mg; 43%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,15 min (postupak 1); m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,,77 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,70 (2H, d, J=1,8 Hz); 7,65 (1H, d, J=1,7 Hz); 7,34 (1H, t, J=1,8 Hz); 7,26 (1H, dd, J=8,4; 1,7 Hz); 6,21 (1H, d, J=7,0 Hz); 5,55 - 5,43 (1H, m); 3,92 - 3,84 (1H), m); 3,78 - 3,66 (2H, m); 3,49 - 3,39 (1H, m); 3,12 (3H, s); 2,75 - 2,62 (2H, m); 2,61 - 2,52 (3H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,11 (1H, s); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,00 min; >99% na 254 nm.

Primer 44: (R)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(R)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidn-2-on

[0274]

[0275] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E23 (70 mg; 0,158 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-hloro-4-fluorofenil)boronskom kiselinom (30,3 mg; 0,174 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-40% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[i]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (27 mg; 30%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,97 min (postupak 1); m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,02 - 7,96 (1H, m); 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,65 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,42 - 7,31 (2H, m), 7,25 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 6,13 - 6,07 (1H, m); 5,53 - 5,42 (1H, m); 3,82 (1H, dd, J=10,5; 8,8 Hz); 3,77 - 3,64 (2H, m); 3,48 - 3,36 (1H, m); 3,10 (3H, s); 2,77 - 2,60 (2H, m); 2,61 - 2,51 (3H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,15 - 2,10 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,55 min; >99% na 254 nm.

Primer 45: (R)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(R)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0277] Rastvor DBU (25 µl; 0,166 mmol) i Intermedijera E23 (70 mg; 0,158 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,5-dihlorofenil)boronskom kiselinom (33,1 mg; 0,174 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-40% MeAc/DCM) da bi se dobio (R)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (31 mg; 34%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,05 min (postupak 1); m/z 572 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,68 - 7,59 (2H, m); 7,46 (1H, dt, J=11,4; 2,1 Hz); 7,26 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,16 (1H, dt, J=8,5; 2,1 Hz); 6,16 (1H, d, J=6,9 Hz); 5,54 - 5,41 (1H, m); 3,90 (1H, dd, J=10,4; 8,8 Hz); 3,78 - 3,67 (2H, m); 3,50 - 3,38 (1H, m); 3,12 (3H, s); 2,78 - 2,61 (2H, m); 2,61 - 2,51 (3H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,15 - 2,09 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,76 min; >99% na 254 nm.

Primer 46: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-okso-1-fenilpirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D3)

[0278]

[0279] U rastvor Intermedijera C3 (194 mg; 0,526 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (200 mg; 1,549 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,27 ml; 1,546 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je dodat HATU (550 mg; 1,446 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim razblažena sa 30% slanim rastvorom (100 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 75 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio crveno-smeđe ulјe. Ulјe je rastvoreno u acetonu (25 ml), nakon čega je razblaženo dietil etrom (75 ml). Dobijeni talog je prikuplјen filtracijom da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D3 (438 mg; 68%) kao bledo smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,36 min (postupak 1); m/z 447 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on (Intermedijer E3)

[0280]

[0281] Intermedijer D3 (438 mg; 0,961 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (10 ml) tokom 4 h. Isparlјive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, nakon čega je ostatak razblažen sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (25 ml) i ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 20 ml). Organske faze su spojene, osušene (Na2SO4), pa profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 24 g; 50-100% MeAc/CH2CI2) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Intermedijer E3 (139 mg; 33%) kao bezbojna staklasta supstanca; Rt 1,32 min (postupak 1); m/z 429 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0282]

[0283] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,158 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (31 mg; 39%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,88 min (postupak 1); m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,85 (ddd, J = 13,3; 7,4; 2,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,37 (dt, J = 10,7; 9,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 12,7 Hz, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,90 (q, J = 13,1 Hz, 2H), 2,78 - 2,51 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,10 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 148480; RT = 8,82 min; 96,9%; 93,8% na 254 nm.

Primer 47: (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0284]

[0285] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-hloro-4-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,143 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (34 mg, 42%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,94 min (postupak 1); m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,98 (dt, J = 6,9; 1,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,11 - 4,95 (m, 1H), 3,68 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,90 (q, J = 13,0 Hz, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,32 - 2,11 (m, 3H), 2,21 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,90 min; 96,1%; 92,2% na 254 nm.

Primer 48: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on

[0286]

[0287] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-fluorofenil)boronskom kiselinom (20 mg; 0,143 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila bezbojna guma. Guma je potom rastvorena u metil etil ketonu (0,5 ml), pa je razblažena sa dietil etrom (2 ml). Supernatant je uklonjen, nakon čega je čvrsta supstanca sušena preko noći u eksikatoru na 50°C da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on (23 mg; 30%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,80 min (postupak 1); m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 - 7,56 (m, 3H), 7,39 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 6,93 (tdd, J = 8,4; 2,5; 0,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,12 - 4,98 (m, 1H), 3,58 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,91 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,34 - 2,10 (m, 3H), 2,21 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 148483, RT = 11,76 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 49: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0288]

[0289] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,143 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/CH2CI2) da bi se dobila guma. Guma je dalje titrirana sa dietil etrom da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro)-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (41 mg; 50%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,87 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 8,9; 2,6; 1,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 - 4,93 (m, 1H), 3,58 (dd, J = 16,1; 7,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,92 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 2,79 - 2,62 (m, 2H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm, 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,81 min; 98,3%; 96,6% na 254 nm.

Primer 50: (S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0290]

[0291] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-hloro-5-metoksifenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,150 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila bezbojna guma. Guma je dalje rastvorena u metil etil ketonu (0,5 ml) i razblažena dietil etrom. Supernatant je uklonjen, pa je čvrsta supstanca sušena preko noći u eksikatoru na 50°C da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (47 mg; 57%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,94 min (postupak 1); m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 - 4,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 3,02 - 2,83 (m, 2H), 2,83 - 2,52 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H; Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm, 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 148485, RT = 10,72 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 51: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0292]

[0293] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,147 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila guma. Guma je dalje rastvorena u metil etil ketonu (0,5 ml), nakon čega je razblažena sa dietil etrom (2 ml). Supernatent je uklonjen, a čvrsta supstanca je sušena preko noći u eksikatoru na 50°C (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (28 mg; 35%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,76 min (postupak 1); m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 - 7,56 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,11 -4,93 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,23 (m, 2H), 2,88 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,81 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 1,98 (m, 6H), 2,31 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 148486, RT = 12,91 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 52: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0294]

[0295] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,150 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila guma. Guma je dalje rastvorena u metil etil ketonu (0,5 ml) i razblažena sa dietil etrom (3 ml). Supernatant je uklonjen, pa je čvrsta supstanca sušena na 50°C u eksikatoru preko noći da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (39 mg; 48%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,83 min (postupak 1); m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,7; 2,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,11 - 4,98 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 2,95 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,34 - 2,14 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 12,12 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 53: (S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0296]

[0297] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,5-dihlorofenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,147 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) i dalje titrirana sa dietil etrom da bi se dobio (S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (49 mg; 60%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,12 min (postupak 1); m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 - 4,98 (m, 1H), 3,69 - 3,50 (m, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 - 2,11 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,02 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 54: (S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0299] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3-hloro-5-fluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,143 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobila guma koja je dalje titrirana u dietil-etru da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (28 mg; 34%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,02 min (postupak 1); m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,47 (dt, J = 11,4; 2,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,12 - 4,96 (m, 1H), 3,71 - 3,48 (m, 2H), 3,29 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,55 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 55: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on

[0300]

[0301] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4,5-trifluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,142 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on (49 mg; 61%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 559 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,69 - 7,52 (m, 4H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,06 - 4,88 (m, 1H), 3,64 (td, J = 13,6; 3,5 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 13,7; 3,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 2,92 (q, J = 13,1 Hz, 2H), 2,77 -2,63 (m, 2H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 mm; 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 9,04 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 56: (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0302]

[0303] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,5-difluorofenil)boronskom kiselinom (23 mg; 0,146 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (36 mg; 43%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,92 min (postupak 1); m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,6; 1,6 Hz, 1H), 6,98 (tt, J = 9,2; 2,3 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,48 (m, 2H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 3,04 - 2,85 (m, 2H), 2,80 - 2,53 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,28 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (q, J = 7,9; 7,3 Hz, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 11,07 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 57: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on

[0304]

[0305] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)boronskom kiselinom (25 mg; 0,146 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% MeAc/DCM) i dalje je titrirana sa dietil etrom da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on (20 mg; 26%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,78 min (postupak 1); m/z 554 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,13 (dd, J = 12,2; 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,04 - 4,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,70 -3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 2,79 - 2,63 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 12,97 min; >99%; >98% na 254 nm.

Primer 58: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0306]

[0307] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)boronskom kiselinom (25 mg; 0,152 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 70°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (35 mg; 44%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,68 min (postupak 1); m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,04 - 4,91 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,93 - 2,72 (m, 3H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 - 2,10 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 16,8 min; 97,4%; 94,8% na 254 nm.

Primer 59: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0309] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E3 (60 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronskom kiselinom (28 mg; 0,147 mmol), pre mešanja smeše tokom 18 h na 70°C. Smeša je zatim razblažena vodom i dalje ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (41 mg; 49%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 2,08 min (postupak 1); m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 - 4,97 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 3,33 - 3,23 (m, 2H), 3,00 - 2,84 (m, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 10,91 min; 83,6%; 67,2% na 254 nm.

Primer 61: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D4)

[0310]

[0311] U rastvor TEA (0,6 ml; 4,30 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,5 g; 3,87 mmol) i (1r,4r)-4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)cikloheksanola (1,15 g; 3,78 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je dodat HATU (1,5 g; 3,94 mmol), uz mešanje, pa je smeša dodatno mešana na ST tokom 18 h. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom (istovremenim uparavanjem sa ksilenima) i dalje adsorbovani upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je dalje prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 80 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D4 (1,5 g; 89%) kao bledo ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,31 min (postupak 1); m/z 413 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E4)

[0312]

[0313] Intermedijer D4 (500 mg; 1,115 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (10 ml) tokom 4 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, nakon čega je ponovo rastvorena u metanolu (20 ml). Dalje je dodat čvrst kalijum karbonat (2 g) i smeša je mešana tokom 1h, pa je koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 5-15% MeOH/DCM) da bi se dobila bezbojna guma. Guma je dalje mešana preko noći u dietil etru (25 ml), pa je prikuplјena filtracijom da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E4) (232 mg; 52%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,13 min (postupak 1); m/z 395 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0314]

[0315] Rastvor DBU (22 µl; 0,146 mmol) i Intermedijera E4 (55 mg; 0,137 mmol) u acetonitrilu (4 ml) je dodat u vajlu ispunjenu sa CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronskom kiselinom (25 mg; 0,158 mmol), pre mešanja smeše tokom 2 h na 70°C. Smeša je zatim razblažena vodom (8 ml) i ekstrahovana sa dihlorometanom (3x8 ml). Organske faze su spojene, pa su profiltrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 2-5% MeOH/DCM) da bi se dobila svetlo smeđa guma. Guma je dalje prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (40 mg; 56%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,78 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 2H), 6,17 - 6,05 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,57 - 4,43 (m, 1H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 2,81 - 2,52 (m, 3H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,61 - 1,39 (m, 2H).

Primer 62: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0317] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), Intermedijera E4 (50 mg; 0,127 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (24,31 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 108 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (15 mg; 22%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,56 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,87 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,9; 2,6; 1,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,22 - 6,08 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,55 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 2,80 - 2,53 (m, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,63 - 1,39 (m, 2H).

Primer 63: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0318]

[0319] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), Intermedijera E4 (50 mg; 0,127 mmol) i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (23,70 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 108 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (9 mg; 13%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,69 min; m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (td, J = 7,2; 6,5; 1,9 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 6,04 (dd, J = 8,4; 2,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,65 - 1,39 (m, 3H).

Primer 64: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0320]

[0321] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), Intermedijera E4 i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (26,0 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 108 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (15 mg; 22%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,76 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,11 -6,03 (m, 1H), 4,74 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,83 - 2,69 (m, 1H), 2,67 -2,53 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,96 (t, J = 13,6 Hz, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,52 (m, 3H).

Primer 65: (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on]

[0322]

[0323] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), Intermedijera E4 (50 mg; 0,127 mmol) i (3-hloro-4-fluorofenil)boronske kiseline (24,31 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 108 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (16 mg; 24%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,90 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,92 (dt, J = 6,8; 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,17 -6,10 (m, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 15,4; 9,1 Hz, 1H), 2,66 -2,54 (m, 1H), 2,36 - 2,31 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,71 (s, 1H), 1,50 (dd, J = 29,4; 13,8 Hz, 2H).

Primer 66: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0325] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-2-on (50 mg; 0,127 mmol) i (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)boronske kiseline (22,86 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 108 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (13 mg; 19%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,59 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,2; 1,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,3; 2,7 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,78 (dt, J = 16,0; 9,0 Hz, 1H), 2,66 -2,51 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 - 2,15 (m, 5H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,30 (m, 3H).

Primer 67: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on

[0326]

[0327] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), Intermedijera E4 (50 mg; 0,127 mmol) i naftalen-1-il boronske kiseline (23,98 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 108 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on (4 mg; 6%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,75 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (bs, 6H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,38 (bm, 2H), 2,96 (bs, 1H), 2,84 (bs, 1H), 2,73 (bm, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99 (bm, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (m, 1H) - Široki spektar, rotameri.

Primer 68: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0328]

[0329] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), Intermedijera E4 (50 mg; 0,127 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (26,6 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (25 mg; 36%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,03 min; m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,9; 2,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,24 -6,13 (m, 1H), 4,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 1H), 3,84 - 3,63 (m, 1H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,42 -2,28 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 - 1,93 (m, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,65 - 1,39 (m, 2H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 156120, RT = 5,88 min; 98%; 96% na 254 nm

Primer 69: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D5)

[0330]

[0331] Rastvor Intermedijera C5 (500 mg; 1,556 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfata (V) (651 mg; 1,711 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (221 mg; 1,711 mmol) i trietilamina (651 µl; 4,67 mmol) u DMF-u (5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim preraspodeljena između DCM-a (20 ml) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 ml). Organska faza je prikuplјena i sekvencijalno isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 ml) i vodom (2 x 10 ml), pa su slojevi razdvojeni upotrebom PhaseSep© kertridža. Organska faza je uparena in vacuo, a sirovi Intermedijer D5 (pretpostavlјeni kvantitativni prinos) je zatim upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja; Rt 1,38 min; m/z 433 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E5)

[0332]

[0333] Rastvor Intermedijera D5 (336 mg; 0,777 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 ml) je grejan na 80°C tokom 18 h. Zatim je in vacuo uklonjen rastvarač, a ostatak je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Intermedijer E5 (80 mg; 24%) kao staklasta bela čvrsta supstanca;

Primer 70: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0334]

[0335] U rastvor DBU (29,8 µl; 0,198 mmol), Intermedijera E5 (78 mg; 0,188 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (32,7 mg; 0,207 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (13,11 mg; 0,028 mmol), tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (12 mg; 12%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,96 min; m/z 527 (M+H)+ (ES+);

Primer 71: Terc-butil (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat

Terc-butil (S)-3-((2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamido)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (Intermedijer D6)

[0337] Rastvor Intermedijera C6 (600 mg; 1,611 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizuronijum heksafluorofosfata (V) (674 mg; 1,772 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (229 mg; 1,772 mmol) i trietilamina (674 µl; 4,83 mmol) u DMF-u (5 ml), mešan je na sobnoj temperaturi tokom 18h. Smeša je zatim preraspodeljena između DCM-a (20 ml) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 ml), pa je organska faza prikuplјena i sekvencijalno isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 ml) i vodom (2 x 10 ml), nakon čega su slojevi razdvojeni upotrebom PhaseSep© kertridža. Organska faza je potom uparena in vacuo i u rastresiti ostatak je dodat DCM (2 ml). Dalje je pipetom uklonjen 1 ml rastvora koji je upotrebljen (nakon uklanjanja rastvarača) u 1493-51. Preostali rastvor je koncentrovan in vacuo do sirovog Intermedijera D6 (pretpostavlјeni kvantitativni prinos), koji je dalje zatim upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja; Rt 1,93 min; m/z 384 (M+H)+ (ES+).

(S)-terc-butil 3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1- karboksilat (Intermedijer E6)

[0338]

[0339] Rastvor Intermedijera D6 (389 mg; 0,804 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 ml) je grejan na 80°C tokom 18 h. Zatim je uklonjen rastvarač in vacuo i ostatak je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-terc-butil 3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat, Intermedijer E6 (54 mg; 14%) kao staklasta supstanca koja je izgrebana u belu čvrstu supstancu; Rt 1,77 min; m/z 466 (M+H)+ (ES.

Terc-butil (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat

[0340]

[0341] U rastvor DBU (17,68 µl; 0,117 mmol), Intermedijera E6 (52 mg; 0,112 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (19,40 mg; 0,123 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,78 mg; 0,017 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-terc-butil 3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (28 mg; 43%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,36 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+); 7,82 (s, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,43 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,45 (d, J = 9,6 Hz, 9H). 2H je kratko

Primer 72: Terc-butil (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat

(R)-terc-butil 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat

[0342]

[0343] Smeša Intermedijera A (10 g; 42,3 mmol) i (R)-terc-butil 3-aminopirolidin-1-karboksilata (7,89 g; 42,3 mmol) je mešana u suvom THF-u (100 ml), nakon čega je dodat TEA (17,70 ml; 127 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 18 h, pa je grejana na 40°C i mešana tokom 72 h, nakon čega je grejana na 50°C i mešana tokom 18 h. Nakon hlađenja do ST, reakciona smeša je presuta u ledenu vodu (300 ml). Smeša je dalje ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 ml). Organski ekstrakti su spojeni, osušeni (MgSO4) i koncentrovan in vacuo da bi se dobio (R)-terc-butil-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (17,85 g; 96%) kao gusto narandžasto ulјe; Rt 2,48 min; m/z 403 (M+H)+ (ES+).

(R)-terc-butil 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat

[0344]

[0345] (R)-terc-butil 3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (17,04 g; 42,3 mmol) je rastvoren u THF/vodi (1:1, 1,000 ml). Zatim su dodati koncentrovani amonijak (33,0 ml; 847 mmol) i natrijum ditionit (73,7 g; 423 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 18 h. Dalje je dodat EtOAc (500 ml), pa je smeša prebačena u levak za razdvajanje i sekvencijalno isprana sa 1M NaOH (400 ml) i slanim rastvorom (200 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobila lagana, vazdušasta čvrsta supstanca. Supstanca je titrirana sa dietil etrom i prikuplјena filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila lagana, vazdušasta čvrsta supstanca boje breskve. Nakon LCMS i NMR analize, titrirani materijal i materijal dobijen iz filtrata su spojeni da bi se dobio (R)-terc-butil 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilat (13,58 g; 85%) kao vazdušasta čvrsta supstanca svetle boje breskve; Rt 2,24 min; m/z 372 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0346]

[0347] Rastvor (R)-terc-butil 3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)pirolidin-1-karboksilata (600 mg; 1,611 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfata (V) (674 mg; 1,772 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (229 mg; 1,772 mmol) i trietilamina (674 µl; 4,83 mmol) u DMF-u (5 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim preraspodeljena između DCM-a (20 ml) i zasićenog natrijum bikarbonata (10 ml). Organska faza je prikuplјena i sekvencijalno isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 ml) i vodom (2 x 10 ml), pa su slojevi razdvojeni upotrebom PhaseSep© kertridža. Organska faza je uparena in vacuo da bi se dobio sirovi (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (pretpostavlјeni kvantitativni prinos); koji je dalje zatim upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja; Rt 1,94 min; m/z 384 (M+H)+ (ES+).

(R)-terc-butil 3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat

[0348]

[0349] Rastvor (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (342 mg; 0,829 mmol) u sirćetnoj kiselini je grejan na 80°C tokom 3 h.

Rastvarač je zatim uklonjen in vacuo, a ostatak je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (R)-terc-butil 3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (54 mg; 14%) kao staklasta supstanca koja je izgrebana do bela čvrsta supstanca; Rt 1,77 min; m/z 466 (M+H)+ (ES+).

Terc-butil (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[i]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat

[0350]

[0351] U rastvor DBU (17,68 µl; 0,117 mmol), (R)-terc-butil 3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (52 mg; 0,112 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (19,40 mg; 0,123 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,78 mg; 0,017 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (R)-terc-butil 3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (28 mg; prinos 43%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,38 min; m/z 578 (M+H)+ (ES+); 7,82 (ddd, J = 13,1; 7,3; 2,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,38 (dt, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4; 1,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 3,72 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 2,79 - 2,53 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 13,6 Hz, 9H).

Primer 73: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0353] Rastvor (S)-terc-butil 3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (26 mg; 0,045 mmol) u DCM-u (5 ml) i TFA (1 ml) su mešani na ST tokom 1 h. Zatim su rastvarači uklonjeni in vacuo da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (22 mg; 0,046 mmol; prinos 102%) kao razmaz na unutrašnjosti scintilacione bočice; Rt 1,31 min; m/z 478 (M+H)+ (ES+);

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0354]

[0355] U rastvor (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (21 mg; 0,044 mmol) i metansulfonil hlorida (3,74 µl; 0,048 mmol) u DCM-u (2 ml) je dodata DIPEA (15,36 µl; 0,088 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 18 h, nakon čega su dodati DIPEA (38,4 µl; 0,220 mmol) i metansulfonil hlorid (6,81 µl; 0,088 mmol). Nakon mešanja od 1 h, reakciona smeša je razblažena sa DCM (10 ml) i isprana sa 0,2 M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (5 ml). Organska faza je prikuplјena upotrebom PhaseSep© kertridža, pa je koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo, a ostatak je titriran etrom da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (13 mg; 53%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,96 min; m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 7,24 (ddd, J = 11,3; 8,1; 1,5 Hz, 2H), 6,11 - 6,04 (m, 1H), 5,47 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,5; 8,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,4; 7,0 Hz, 2H), 3,47 - 3,28 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,75 - 2,51 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (m, 1H).

Primer 74: (S)-5-(1-((R)-1-(ciklopropilsulfonil)pirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil) pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0356]

[0357] Rastvor (R)-terc-butil 3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (29 mg; 0,050 mmol) u DCM-u (5 ml) i TFA (1 ml) je mešan na ST tokom 1 h. Zatim su rastvarači uklonjeni in vacuo da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (24 mg; prinos 100%) kao razmaz na unutrašnjosti scintilacione bočice; Rt 1,35 min; m/z 478 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-((R)-1-(ciklopropilsulfonil)pirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0358]

[0359] U rastvor (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (24 mg; 0,050 mmol) i ciklopropansulfonil hlorida (5,63 µl; 0,055 mmol) u DCM-u (2 ml), dodata je DIPEA (17,56 µl; 0,101 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom 18 h. Reakciona smeša je dalje mešana na ST tokom 18 h, pa su dodati DIPEA (43,9 µl; 0,251 mmol) i ciklopropansulfonil hlorid (10,24 µl; 0,101 mmol). Nakon mešanja od 1 h, reakciona smeša je razblažena sa DCM-om (10 ml) i isprana sa 0,2 M vodenim rastvorom HCl (5 ml). Organska faza je prikuplјena upotrebom fazne separatora i koncentrovana je in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo, a ostatak je triturisan etrom da bi se dobio (S)-5-(1-((R)-1-(ciklopropilsulfonil)pirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on (8 mg; 27%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,10 min; m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (ddd, J = 13,2; 7,4; 2,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 6,07 (dd, J = 10,5; 8,1 Hz, 1H), 5,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,65 (m, 3H), 3,46 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,96 - 2,83 (m, 1H), 2,77 - 2,44 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,09 (s, 1H), 1,10 - 0,97 (m, 3H).

Primer 75: (S)-5-(1-((R)-1-acetilpirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-((R)-1-acetilpirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0360]

[0361] Acetil hlorid (8,11 µl; 0,114 mmol) je dodat rastvoru (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (66 mg; 0,104 mmol) i DIPEA (0,036 ml; 0,207 mmol) u DCM-u (3 ml). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 16 h, nakon čega je dodata voda (3 ml) i faze su razdvojene. Organski sloj je osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 0-10% MeOH/DCM) i dalјe prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Waters, kisela sreina (0,1% mravlјa kiselina) Waters X-Select Prep-C18, 5 µm; kolona od 19x50 mm; 15-35% MeCN u vodi) da bi se dobio (S)-5-(1-((R)-1-acetilpirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on (10 mg; 18%) kao svetlo bela čvrsta supstanca; Rt 1,80 min (postupak 1); m/z 520 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,36 - 7,14 (m, 3H), 6,02 - 5,94 (m, 1H), 5,48 - 5,38 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 2,86 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,33 - 2,17 (1H, m) 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

Primer 76: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0362]

[0363] DIPEA (0,057 ml; 0,328 mmol) je dodata u rastvor 3,3,3-trifluoropropanske kiseline (0,016 ml; 0,180 mmol), HATU (81 mg; 0,213 mmol) i (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (89 mg; 0,164 mmol) u DMF-u (2 ml; 25,8 mmol), nakon čega je rastvor mešan na ST tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (10 ml) i isprana sa vodom (5 ml). Organski sloj je razdvojen i dalje osušen upotrebom MgSO4, pa je profiltriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 0-10% MeOH/DCM) i dalјe prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Varian, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), kiseli uslovi, Waters X-Select Prep-C18, 5 µm; kolona od 19x50 mm; 5-50% MeCN u vodi) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (5 mg; 5%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,09 min (postupak 1); m/z 588 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75-7,55 (m, 3H), 7,35-7,15 (m, 3H), 5,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 2,85-2,5 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).

Primer 77: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1-metilpirolidin-3-il)amino)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid

[0364]

[0365] Rastvoru 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N1-(1-metilpirolidin-3-il)benzen-1,2-diamina (0,82 g; 2,86 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,373 g; 2,89 mmol) i DIPEA (0,545 ml; 3,12 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je dodat HATU (1,111 g; 2,92 mmol), nakon čega je rastvor mešan na ST tokom 18 h. Smeša je zatim razblažena sa 30% slanim rastvorom (100 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 75 ml). Vodeni sloj je koncentrovan in vacuo da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim sonikovana u DCM-u (100ml)/MeOH (100ml). Suspenzija je profiltrirana i likvor je koncentrovan in vacuo, da bi se dobilo žuto leplјivo ulјe (2,7 g), koje je ostalo vezano za siliku. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (od 12 g; DCM/10%NH3/MeOH u DCM-u: 100/0 do 0/100da bi se dobio (2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1-metilpirolidin-3-il)amino)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid (0,68 g; 59%) koji je izolovan kao leplјiva guma; Rt 0,81 min (postupak 1); m/z 398 (M+H)+ (ES+).

(5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0366]

[0367] (2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1-metilpirolidin-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,68 g; 1,711 mmol) je rastvoren u sirćetne kiseline (6,86 ml; 120 mmol) nakon čega je mešan na 70°C tokom 15 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo smeđe ulјe. Ulјe je rastvoreno u DCM-u (20 ml) pa je isprano sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml). Vodeni sloj je potom ekstrahovan sa DCM-om (20 ml). Organski ekstrakti su spojeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobilo smeđe ulјe (0,73 g), koje je dalje prečišćeno fleš hromatografijom (na 4 g; 0-10% MeOH u DCM), a da bi se dobio (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (0,38 g; 53%) kao bež penasta supstanca; Rt 0,83 min (postupak 1); m/z 380 (M+H)+ (ES+).

(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0368]

[0369] U rastvor DBU (0,021 ml; 0,138 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona, Intermedijera E7 (50 mg; 0,132 mmol), i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (22,89 mg; 0,145 mmol) u acetonitrilu (3,99 ml; 76 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (9,18 mg; 0,020 mmol) tokom 15 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, nakon čega je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (20,8 mg; 31%) kao beličasta penasta supstanca; Rt 1,25 min (postupak 1); m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,13 (d, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 6,16 - 6,07 (m, 1H), 5,43 - 5,30 (m, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,81 - 2,53 (m, 4H), 2,47 - 2,26 (s+m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 2H).

Primer 78: (5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0371] U rastvor DBU (0,021 ml; 0,138 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (50 mg; 0,132 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (25,3 mg; 0,145 mmol) u acetonitrilu (3,99 ml; 76 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (9,18 mg; 0,020 mmol) tokom 15 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, nakon čega je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (33,8 mg; 49%) kao beličasta penasta supstanca; Rt 1,36 min (postupak 1); m/z 508 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,13 (dd, J = 25,6; 8,5 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 12,4; 10,1; 2,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,19 - 6,11 (m, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 1H), 3,24 - 3,06 (m, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 4H), 2,45 - 2,28 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 2H).

Primer 79: (5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0372]

[0373] U rastvor DBU (0,021 ml; 0,138 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin)-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,132 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (27,7 mg; 0,145 mmol) u acetonitrilu (3,99 ml; 76 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (9,18 mg; 0,020 mmol) tokom 15 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, nakon čega je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (31 mg; 43%) kao žućkasta čvrsta supstanca; Rt 1,42 min (postupak 1); m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,13 (dd, J = 16,9; 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (d+dd, 2H), 7,43 (ddd, J = 18,4; 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,21 - 6,16 (m, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 3,24 - 3,07 (m, 2H), 2,79 - 2,52 (m, 4H), 2,45 - 2,27 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,01 (m, 2H).

Primer 80: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D8)

[0374]

[0375] Rastvor Intermedijera C8 (680 mg; 2,156 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametil izouronijum heksafluorofosfata (V) (902 mg, 2,372 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (306 mg; 2,372 mmol) i trietilamina (901 µl; 6,47 mmol) u DMF-u (20 ml) je mešan na ST tokom 3 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana vodom (100 ml) i provučena kroz PhaseSep© kertridž, pa uparena in vacuo da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)amino)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D8 (0,96 g; kvantitativni prinos) kao sirovi ostatak, koji je dalje upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja; Rt 1,65 min (postupak 1); m/z 427 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E8)

[0376]

[0377] Rastvor Intermedijera D8 (0,92 g; 2,157 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 ml) je grejan na 80°C tokom 18 h. Rastvarač je zatim uklonjen in vacuo, a ostatak je prečišćen hromatografijom (sa 12 g silike, 0-10% metanolom u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-2-on, Intermedijer E8 (480 mg; 52%), kao staklasta supstanca koja je izgrebana do narandžaste čvrste supstance; Rt 1,41 min (postupak 1); m/z 409 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0378]

[0379] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (21,26 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (33 mg; 51%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,16 min (postupak 1); m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,92 (s, 4H), 2,37 (s, 5H), 2,20 (s, 7H), 1,79 (s, 2H), 1,48 (m, 3H).

Primer 81: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0380]

[0381] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (25,7 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (35 mg; 51%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,39 min (postupak 1); m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 8,9; 2,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,20 - 6,13 (m, 1H), 4,58 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,31 (s, 4H), 2,75 (dt, J = 15,4; 9,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,51 (m, 1H), 2,36 (m, 5H), 2,19 (m, 4H), 2,07 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,94 - 1,81 (m, 3H), 1,45 (dt, J = 37,1; 12,1 Hz, 2H).

Primer 82: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0383] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (25,10 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (49 mg; 0,088 mmol; prinos 72,2%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,11 min (postupak 1); m/z 549 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 6,06 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,77 (dt, J = 16,0; 9,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,12 (m, 3H), 1,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,44 (dd, J = 21,1; 11,4 Hz, 2H).

Primer 83: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0384]

[0385] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)boronske kiseline (22,08 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (46 mg; 71%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,88 min (postupak 1); m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5; 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,97 - 5,89 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 16,3; 8,9 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,81 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,38 (m, 4H).

Primer 84: (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksi cikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0386]

[0387] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (3-hloro-4-fluorofenil)boronske kiseline (23,48 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (34 mg; 51%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,24 min (postupak 1); m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,91 (dt, J = 6,8; 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 15,7; 9,0 Hz, 1H), 2,67 - 2,51 (m, 1H), 2,36 - 2,39 (m, 5H), 2,20 - 2,16 (m, 6H), 2,09 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,75 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,45 (dq, J = 24,3; 10,9 Hz, 2H).

Primer 85: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0388]

[0389] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (23,48 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (36 mg; 54%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,28 min (postupak 1); m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 9,0; 2,5; 1,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,80 -2,50 (m, 3H), 2,36 (m, 5H), 2,19 (m, 5H), 2,06 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,46 (dq, J = 35,4; 11,8 Hz, 2H).

Primer 86: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0391] U rastvor DBU (19,37 µl; 0,129 mmol), Intermedijera E8 (50 mg; 0,122 mmol) i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (22,88 mg; 0,135 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,53 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (16 mg; 24%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,01 min (postupak 1); m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,18 - 7,02 (m, 3H), 6,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,50 - 3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 15,9; 9,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,14 - 2,08 (m, 4H), 1,87 (s, 1H), 1,64 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 13,3 Hz, 2H).

Primer 87: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetat

[0392]

[0393] DIAD (110 µl; 0,566 mmol) je dodat rastvoru (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (150 mg; 0,290 mmol), sirćetne kiseline (50 µl; 0,873 mmol) i trifenilfosfina (200 mg; 0,763 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml), pa je rastvor mešan na ST tokom 1 h. Zatim je dodato još DIAD-a (110 µl; 0,566 mmol) i smeša je mešana tokom dodatnih 18 h. Smeša je potom koncentrovana upotrebom rastresite silike, pa je silika prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 5-25% THF/CH2Cl2) da bi se dobio (1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetat (109 mg; 66%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,20 min (postupak 1); m/z 549 (M+H)+ (ES+);

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0394]

[0395] Kalijum karbonat (50 mg; 0,362 mmol) je dodat rastvoru (1R,4s)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)- 5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetata (108 mg; 0,191 mmol) u metanolu (3 ml) i tetrahidrofuranu (3 ml), nakon čega je rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Zatim je dodat metanol (8 ml), a dalje i 1,0 M vodeni rastvor hlorovodonika (1,0 ml; 1 000 mmol). Rastvor je nanošen na SCX (1 g) i potom ispran sa metanolom (3 x 10 ml). Proizvod je eluiran sa 0,7 M amonijakom u metanolu (3 x 5 ml) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (97 mg; 0,182 mmol; prinos 95%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,81 min (postupak 1); m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 (ddd, J = 13,3; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,7; 9,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 8,1; 1,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,64 - 4,49 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 1H), 2,81 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 4H).

Primer 88: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0396]

[0397] Natrijum-hidrid, 60% disperzija u mineralnom ulјu (5 mg; 0,125 mmol), dodat je rastvoru (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksicikloheksil) -1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (51 mg; 0,096 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 ml), nakon čega je rastvor mešan 2 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat jodometan (7 µl; 0,112 mmol) i smeša je mešana na ST preko noći. Dalje je dodat i amonijum hlorid (15 mg; 0,280 mmol), nakon čega je smeša prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od RP Flash C18) (od 12 g; 15-75% MeCN/voda, 0,1% mravlјa kiselina), a potom i hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 5-15% THF/DCM), pa titrirana u dietil etru da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (6 mg; 11%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,22 min (postupak 1); m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 (ddd, J = 13,3; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 3,60 -3,52 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,82 - 2,52 (m, 4H), 2,49 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 3H), 1,75 - 1,52 (m, 4H).

Primer 89: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,4s)-4-etoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-etoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0399] U suspenziju (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (75 mg; 0,148 mmol) u suvom THF-u (849 µl; 10,36 mmol), na 0°C je dodat NaHMDS (148 µl; 0,148 mmol). Suspenzija je zatim mešana tokom 5 minuta. Dalje je dodat DMF (894 µl; 11,55 mmol) da bi se rastvorila čvrsta supstanca, pa je u kapima dodat etil jodid (14,36 µl; 0,178 mmol). Nakon 4,5 h mešanja, reakciona smeša je razblažena u DCM-u (5 ml) i sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (10 ml). Potom su razdvojeni slojevi i organski sloj je ispran vodom (5 ml). Organski sloj je dalje spojen i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo smeđe ulјe, koje je dalje prečišćeno hromatografijom na koloni (od 4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10), i potom (4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-etoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (10,6 mg; 13%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,25 min (postupak 1); m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 2H), 6,10 (dd, 1H), 4,59 - 4,57 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m+q, 3H), 2,81 - 2,50 (m, 3H), 2,41 - 2,26 (m+s, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,16 - 2,03 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,54 - 1,39 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 90: (5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D9)

[0401] Rastvor Intermedijera C9 (1,8 g; 5,37 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfata (V) (2,245 g; 5,90 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,762 g; 5,90 mmol) i trietilamina (2,24 ml; 16,10 mmol) u DMF-u (20 ml) je mešan na ST tokom 3 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana vodom (100 ml), pa je propuštena kroz PhaseSep© i uparena in vacuo da bi se dobio (2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D9 (1,05 g; 35%) kao sirovi ostatak; Rt 1,42 min (postupak 1); m/z 447 (M+H)+ (ES+).

(5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E9)

[0402]

[0403] Rastvor (2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (1,05 g; 2,352 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) je grejan na 80°C tokom 48 h, nakon čega je ostavljen da je ohlađen do ST. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo smeđe ulјe, koje je rastvoreno u MeOH, a zatim naneto na SCX kolonu. Kolona je isprana sa MeOH, pa je proizvod eluiran sa 7 M amonijakom u MeOH (30 ml). Dobijena smeša je dalje koncentrovana in vacuo i sonikovana sa dietil etrom (15 ml), nakon čega je ponovo koncentrovana da bi se dobila smeđa čvrsta supstanca (520 mg). Prečišćavanje fleš hromatografijom (4 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 60/40, a zatim DCM/10% MeOH u DCM-u: 60/40 do 0/100) je obezbedilo (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (0,295 g; 27%) kao beličastu čvrstu supstancu; Rt 1,33 min (postupak 1); m/z 429 (M+H)+ (ES+).

(5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0404]

[0405] U rastvor DBU (0,018 ml; 0,123 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,117 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (24,49 mg; 0,128 mmol) u acetonitrilu (3,535 ml; 67,7 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,13 mg; 0,018 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (30,6 mg; 43%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 2,10 min (postupak 1); m/z 573 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,17 - 8,12 (m, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 9,2; 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9; 6,1) Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,3 Hz, 0,5H), 7,33 (dd, 0,5H), 7,21 (ddd, J = 8,4; 6,5; 1,7 Hz, 1H), 6,39 - 6,24 (m, 0,5H), 6,02 - 5,90 (m, 0,5H), 4,99 - 4,89 (m, 0,5H), 4,88 - 4,75 (m, 0,5H), 4,23 - 4,08 (m, 1H), 3,81 - 3,61 (m, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 2,80 - 2,55 (m, 2H), 2,54-2,42 (m, 3H), 2,36 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,27 - 2,06 (m+d; 5H), 2,07 - 1,92 (m, 1H).

Primer 91: (5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0407] U rastvor DBU (0,018 ml; 0,123 mmol), Intermedijera E9 (50 mg; 0,117 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (22,38 mg; 0,128 mmol) u acetonitrilu (3,535 ml; 67,7 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,13 mg; 0,018 mmol) tokom 15 h na 40°C. Nakon 15 h mešanja, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1 -(1,1 -dioksidotetra hidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (34 mg; 50%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 2,03 min (postupak 1); m/z 557 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,19 - 8,08 (m, 1H), 7,87 (ddd, J = 12,9; 10,5; 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,8; 1,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 6,33 -6,26 (m, 0,5H), 5,99 - 5,86 (m, 0,5H), 4,99 - 4,87 (m, 0,5H), 4,86 - 4,75 (m, 0,5H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,86 - 3,63 (m, 1H), 3,61 - 3,48 (m, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 2,77 - 2,65 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,50 (m, J = 1,8 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,27 - 2,01 (m+d 6H), 1,99 (m, 1H).

Primer 92: (5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0408]

[0409] U rastvor DBU (0,018 ml; 0,123 mmol), (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,117 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (23,93 mg; 0,128 mmol) u acetonitrilu (3,53 ml; 67,7 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,13 mg; 0,018 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (27 mg; 39%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,84 min (postupak 1); m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,16 - 8,03 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 39,1; 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,8; 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, 0,5H), 7,25 - 7,15 (m, 1,5H), 7,06 (dd, J = 9,1; 1,7 Hz, 1H), 6,19 -6,12 (m, 0,5H), 5,94 - 5,87 (m, 0,5H), 4,96 - 4,79 (m, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,68 - 3,43 (m, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 1H), 2,80 - 2,52 (m, 2H), 2,51 - 2,38 (m, 2H),,2,37 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,20 (d, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 2H), 1,97 - 1,70 (m, 1H).

Primer 93: (5S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(5S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0410]

[0411] U rastvor DBU (0,018 ml; 0,123 mmol), Intermedijera E9 (50 mg; 0,117 mmol) i (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)boronske kiseline (21,05 mg; 0,128 mmol) u acetonitrilu (3,53 ml; 67,7 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,13 mg; 0,018 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (5S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksido tetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (28 mg; 42%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,72 min (postupak 1); m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,13 - 8,02 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2; 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 44,0; 2,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 0,5H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 6,63 (dd, J = 14,3; 8,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,2; 2,4 Hz, 0,5H), 5,87 - 5,79 (m, 0,5H), 4,90 - 4,72 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 2H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,65 - 3,45 (m, 1H), 3,23 - 3,05 (m, 3H), 2,86 - 2,54 (m, 2H), 2,50 (p, J = 1,8 Hz, 2 H), 2,39 (m+d; J = 4,1 Hz, 4H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 2,21 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 1,99 (m, 1H).

Primer 94: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D10)

[0412]

[0413] Rastvor Intermedijera C10 (1,97 g; 5,41 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfata (V) (2,26 g; 5,95 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,768 g; 5,95 mmol) i TEA (2,26 ml; 16,22 mmol) u DMF-u (20 ml) je mešan na ST tokom 3 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana sa vodom (100 ml), pa provučena kroz PhaseSep© kertridž i uparena in vacuo da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D10 (1,92 g; 68%), koji je zatim upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja; Rt 1,55 min (postupak 1); m/z 476 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E10)

[0414]

[0415] Rastvor Intermedijera D10 (1,92 g; 4,04 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) je grejan na 80°C tokom 48 h, nakon čega je ostavljen da je ohlađen do ST. Reakciona smeša je zatim propuštena kroz FL sistem za obradu i prečišćavanje, pa je koncentrovana in vacuo da bi se dobila bež čvrsta supstanca. Dalje je dodat MeOH (5 ml), a zatim i DCM (5 ml) i bež suspenzija je prifiltrirana kroz PhaseSep© kertridž. Čvrsta supstanca je isprana sa MeOH (4 ml) i potom sa dietil etrom (10 ml). Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u DCM-u (100 ml) i isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (100 ml), osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Intermedijer E10 (0,798 g; 41%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,34 min (postupak 1); m/z 458 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0416]

[0417] U rastvor DBU (0,017 ml; 0,115 mmol), Intermedijera E10 (0,050 g; 0,109 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (0,023 g; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3,31 ml; 63,4 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Reakciona smeša je predstavljala sivu suspenziju. U reakcijonu smešu je zatim dodat DCM (1,5 ml) i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (33 mg; 48%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 2,19 min (postupak 1); m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,82 - 4,69 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,13 - 2,99 (m+s, 5H), 2,81 - 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 2H).

Primer 95: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0418]

[0419] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol), Intermedijera E10 (50 mg; 0,109 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (20,96 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (36 mg; 55%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,08 min (postupak 1); m/z 587 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,85 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,0; 2,5; 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 - 4,72 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,13 - 2,98 (m+s, 5H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,43 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 3H).

Primer 96: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0420]

[0421] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol), Intermedijera E10 (50 mg; 0,109 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (22,41 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metil sulfonil) piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (33,8 mg; 51%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,90 min (postupak 1); m/z 598 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 8,1; 2,2 Hz, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,10 - 2,96 (m+s, 5H), 2,77 (dt, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,24 - 2,11 (m+s, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,80 -1,70 (m, 1H).

Primer 97: (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0422]

[0423] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol), Intermedijera E10 (50 mg; 0,109 mmol) i (2,3-dihidrobenzofuran-5-il)boronske kiseline (19,71 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (32 mg; 50%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,75 min (postupak 1); m/z 576 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5; 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 8,2; 2,7 Hz, 1H), 4,73 - 4,63 (m, 1H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 14,9 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,78 (dt, 1H), 2,70 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (m+s, 5H), 2,26 - 2,16 (m+s, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 1H).

Primer 98: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0425] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol), Intermedijera E10 (50 mg; 0,109 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (18,98 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (41,9 mg; 66%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 (ddd, J = 13,3; 7,4; 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,10 (dd, J = 8,2; 1,9 Hz, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 3,82 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,11 - 2,93 (m+s, 5H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,43 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 2H).

Primer 99: (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0426]

[0427] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol), Intermedijera E10 (50 mg; 0,109 mmol) i (3-hloro-4-fluorofenil)boronske kiseline (20,96 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (35,5 mg; 54%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,03 min (postupak 1); m/z 586 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 -7,32 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,1; 1,9 Hz, 1H), 4,81 - 4,68 (m, 1H), 3,82 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,11 - 2,96 (m+s, 5H), 2,81 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,41 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H).

Primer 100: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0428]

[0429] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol Intermedijera E10 (50 mg; 0,109 mmol) i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (20,43 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (36,4 mg; 55%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,85 min (postupak 1); m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,03 (dd, J = 8,3; 2,1 Hz, 1H), 4,79 - 4,67 (m, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,09 - 2,97 (m+s, 5H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 1H), 2,57 - 2,40 (m, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H).

Primer 101: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D11)

[0430]

[0431] Rastvor Intermedijera C11 (450 mg; 1,566 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (222 mg; 1,723 mmol), HATU (655 mg; 1,723 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (222 mg, 1,723 mmol) i TEA (655 µl; 4,70 mmol) u DMF-u (121 µl; 1,566 mmol) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), pa je koncentrovana in vacuo da bi se dobila sirova lјubičasta smeša. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D11 (57 mg; 9%), kao bela leplјiva čvrsta supstanca; Rt 1,31 min (postupak 1); m/z 399 (M+H)+ (ES+); Koncentrovanjem in vacuo, iz vodenog sloja je dobijeno više proizvoda. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa DCM (2 x 50 ml) i MeOH (50 ml). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani in vacuo. Žuti ostatak je nanošen na SCX smolu (za hvatanje i oslobađanje) da bi se dobilo 659 mg žutozelene leplјive čvrste supstance, koja je prečišćena fleš hromatografijom (12 g; Companion, DCM/10% MeOH u DCM-u od 100/0 do 0/100) čime je obezbeđen glavni udeo (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida, Intermedijera D11 (334 mg; 0,830 mmol; prinos 53,0%) koji je izolovan bela bezbojna staklasta supstanca; Rt 1,31 min (postupak 1); m/z 399 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E11)

[0432]

[0433] (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D11 (391 mg; 0,981 mmol), je rastvoren u sirćetnoj kiselini (3932 µl; 68,7 mmol) i mešan na 80°C tokom 15 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ponovo rastvorena u metanolu (20 ml). Dalje je dodat čvrsti kalijum karbonat (1,5 g) i smeša je mešana tokom 1 h. Filtriranje suspenzije je bilo teško, pa je koncentrovana in vacuo/prethodno adsorbovana na silika gelu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 5-15% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (140 mg; 36%) koji je izolovan kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,13 min (postupak 1); m/z 381 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0434]

[0435] U rastvor DBU (19,14 µl; 0,127 mmol), Intermedijera E11 (46 mg; 0,121 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (23,19 mg; 0,133 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,39 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-5% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (46 mg; 42%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,97 min (postupak 1); m/z 508 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,81 (td, J = 12,1; 2,5 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,51 (td, J = 8,7; 2,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (dt, J = 8,5; 2,1 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 37,6; 7,5 Hz, 1H), 5,34 - 5,25 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 3,6; 1,5 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,31-2,27 (m, 4H), 2,19 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 3H), 1,76 (d, J = 9,5 Hz, 1H).

Primer 102: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0436]

[0437] U rastvor DBU (19,14 µl; 0,127 mmol), Intermedijera E11 (46 mg; 0,121 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (24,79 mg; 0,133 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,39 mg; 0,018 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-5% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (26 mg; 41%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; Rt 1,77 min (postupak 1); m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (dd, J = 20,7; 2,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (ddd, J = 11,8; 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,5; 3,0; 1,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1; 2,8 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 7,4; 7,7 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,88 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,76 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,76 -2,55 (m, 1H), 2,37 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,30 -2,25 (m, 5H), 2,20 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,97 (dd, J = 14,6; 7,2 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,2 Hz, 1H).

Primer 103: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0438]

[0439] U rastvor DBU (17,30 µl; 0,115 mmol), Intermedijera E11 (50 mg; 0,109 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (18,98 mg; 0,120 mmol) u acetonitrilu (3310 µl; 63,4 mmol) i DCM-u (1,5 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (7,61 mg; 0,016 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (69,3 mg; 38%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,04 min (postupak 1); m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,97 (dd, J = 19,0; 2,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 3H), 7,46 (ddd, J = 14,9; 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 8,3; 2,8; 1,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 38,2; 7,2 Hz, 1H), 5,31 (h, J = 8,7 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 3,4; 1,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,55 (m, 1H), 2,78 - 2,61 (m, 2H), 2,61 - 2,46 (m, 1H), 2,43 -2,21 (m+s, 5H), 2,19 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,17 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,70 (m, 1H).

Primer 104: (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat

(1R,3R)-3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat

[0441] Intermedijer D11 (1,35 g; 3,39 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 ml) i mešan na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (24 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije koje su sadržavale (1R,3R)-3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat su spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (1R,3R)-3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat (354 mg; 26%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,37 mn (postupak 1); m/z 423 (M+H)+ (ES+).

(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat

[0442]

[0443] U rastvor DBU (0,019 ml; 0,124 mmol), (1R,3R)-3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetata (50 mg; 0,118 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (20,56 mg; 0,130 mmol) u acetonitrilu (3,585 ml; 68,6 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,24 mg; 0,018 mmol) tokom 15 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, nakon čega je smeša profiltrirana i prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat (40 mg; 60%) kao bezbojna staklasta supstanca; Rt 2,12 min (postupak 1); m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5; 4,1 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,13 (m, 2H), 6,17 - 6,07 (m, 1H), 5,46 - 5,35 (m, 1H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 2,78 - 2,44 (m, 5H), 2,37 (d, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,18 - 2,05 (m+d; 5H), 1,92 - 1,80 (m, 1H).

Primer 105: (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat

(1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat

[0444]

[0445] U rastvor DBU (0,019 ml; 0,124 mmol), (1R,3R)-3-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat (50 mg; 0,118 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (24,27 mg; 0,130 mmol) u acetonitrilu (3,58 ml; 68,6 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,24 mg; 0,018 mmol) tokom 15 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, nakon čega je smeša profiltrirana i prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat (19,1 mg; prinos 27%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,06 min (postupak 1); m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (dd, J = 22,2; 2,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5; 3,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,2; 1,6 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 26,2; 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 9,1; 4,7 Hz, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 5,24 (h, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (d, 3H), 2,80 - 2,57 (m, 2H), 2,56 - 2,41 (m, 3H), 2,37 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,26 - 2,09 (m+d; 6H), 2,08 (s, 3H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H).

Primer 106: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-2-nitroanilin

[0447] Trans-(1r,3r)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanol (815 mg; 2,57 mmol) je rastvoren u THF-u (1,62E+04 µl; 198 mmol). Ovakav rastvor je ohlađen do 0°C, nakon čega je dodat 18-CROWN-6 (45,8 mg; 0,173 mmol) u suvom THF-u (0,1 ml), a zatim i NaH (60% u ulјu) (113 mg; 2,83 mmol). Nakon 15 minuta mešanja dodat je i METIL JODID (177 µl; 2,83 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavlјena da se zagreje do ST preko noći. Nakon 15 h, na 0°C je dodat NaH (40 mg), i reakciona smeša je mešana 1 h pre dodavanja još metil jodida (18 µl). Ponovo je dodat i 18-CROWN-6 (75 mg). Nakon 20 minuta, dodata je nova količina metil jodida (18 µl). Reakciona smeša je zatim mešana tokom preko noći, pa je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (10 ml), nakon čega je sledilo dodavanje i DCM-a (2 x 5 ml) u levak za razdvajanje. Organski sloj je osušen (MgSO4), profiltriran, uparen i koncentrovan da bi se dobila narandžasta leplјiva guma, koja je prečišćena fleš hromatografijom (24 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se obezbedio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il))-N-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-2-nitroanilin (481 mg; 55%) kao crveno-narandžasta staklasta supstanca; Rt 2,36 min (postupak 1); m/z 332 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil) amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0448]

[0449] U rastvor 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)benzen-1,2-diamina (363 mg; 1,108 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (171 mg; 1,325 mmol) i DIPEA (0,316 ml; 1,806 mmol) u DMF-u (3,357 ml; 43,4 mmol) je dodat HATU (550 mg; 1,445 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml) i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovo ružičasto ulјe (693 mg). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,42 g; 82%) kao bezbojna penasta supstanca; Rt 1,58 min (postupak 1); m/z 413 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0450]

[0451] (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,42 g; 0,988 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (3,96 ml; 69,1 mmol) i mešan na 70°C tokom 15 h. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo. Sirovo smeđe ulјe je prečišćeno fleš hromatografijom (4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (202 mg; 48%) koji je izolovan kao ružičasta penasta supstanca; Rt 1,38 min (postupak 1); m/z 395 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0452]

[0453] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,127 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (26,0 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (3840 µl; 73,5 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 22 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (41 mg; 57%) kao zelenkasta čvrsta supstanca; Rt 2,10 min (postupak 1); m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (dd, J = 25,9; 2,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 15,8; 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 8,4; 2,8; 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,1; 3,3 Hz, 1H), 6,07 (ddd, 1H), 5,24 - 5,11 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 3,76 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,78 - 2,56 (m, 2H), 2,37 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,36 - 2,25 (m, 2H), 2,20 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,18 - 2,03 (m, 5H), 1,90 - 1,78 (m, 1H).

Primer 107: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0454]

[0455] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (50 mg; 0,127 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (26,6 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (3840 µl; 73,5 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 22 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksi ciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (44 mg; 62%) kao bež penasta supstanca; Rt 2,37 min (postupak 1); m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,98 (dd, J = 16,4; 2,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,9; 3,5 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 11,7; 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,19 (dd, J = 25,2; 7,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,16 (m, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,29 (d, 3H), 2,79 - 2,59 (m, 2H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,44 - 2,28 (m+d; 6H), 2,27 - 2,11 (m+d; 5H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 1H).

Primer 108: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0456]

[0457] U rastvor DBU (20,06 µl; 0,133 mmol), (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (50 mg; 0,127 mmol) i (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (24,31 mg; 0,139 mmol) u acetonitrilu (3840 µl; 73,5 mmol), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (8,83 mg; 0,019 mmol) tokom 15 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (47,8 mg; 68%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,25 min (postupak 1); m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,81 (ddd, J = 12,1; 7,6; 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5; 4,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 8,8; 3,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 1H), 7,18 (dt, J = 8,4; 2,0 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 26,0; 7,8 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,29 (d, 3H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,47 - 2,25 (m+d; 6H), 2,26 - 2,11 (m+d; 5H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H).

Primer 110: (S)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-N-(2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D12)

[0458]

[0459] Mešanom rastvoru TEA (0,25 ml; 1,794 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (250 mg; 1,936 mmol) i Intermedijera C12 (500 mg; 1,400 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) je dodat HATU (600 mg; 1,578 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je razblažena sa vodom (40 ml), nakon čega je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 20% slanim rastvorom (2 x 40 ml), a zatim i sa zasićenim slanim rastvorom (40 ml). Organska faza je dalje osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 0-50% THF/DCM) i konačno titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-N-(2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopiro lidin-2-karboksamid (605 mg; 99%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,86 min (postupak 1); m/z 433 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E12)

[0460]

[0461] Intermedijer D12 (605 mg; 1,385 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (15 ml) tokom 2 h. Glavnina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom, dok je ostatak (približno 1 ml) polako dodat u mešani rastvor 1 M vodenog rastvora natrijum karbonata (50 ml). Dobijena čvrsta supstanca je prikuplјena filtracijom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 15-75% THF/DCM), nakon čega je titrirana u dietil etru da bi se dobio (S)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Intermedijer E12 (420 mg; 72%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,70 min (postupak 1); m/z 415 (M+H)+ (ES+).

4-(2-(1-(3-fluoro-4-(trifluorometoksi)fenil)propan-2-il)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3,5-dimetilizoksazol

[0462]

[0463] Mešanom rastvoru Intermedijera E12 (100 mg; 0,239 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (55 mg; 0,118 mmol) i smeša je mešana tokom 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (100 mg; 0,633 mmol), pa je smeša grejana na 40°C tokom 2 h. Smeša je dalje razblažena sa etil acetatom (25 ml), pa isprana vodom (3 x 25 ml) i zasićenim slanim rastvorom (25 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-25% THF) i dalje titriran u dietil etru do (S)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-ona (106 mg; 83%) kao bela čvrste supstance; Rt 2,32 min; m/z 527 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,84 (1H, ddd, J=13,2; 7,4; 2,7 Hz); 7,62 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,59 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,38 (1H, dt, J=10,5; 9,2 Hz); 7,22 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,20 -7,12 (1H, m); 6,06 (1H, d, J=8,1 Hz); 4,81 (1H, s); 2,80 - 2,58 (2H, m); 2,60 - 2,52 (1H, m); 2,43 (2H, s); 2,36 (3H, s); 2,30 - 2,21 (4H, m); 2,19 (3H, s); 2,17 - 2,08 (1H, m); 2,07 - 1,98 (1H, m); 1,98 - 1,89 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 4,13 min (5,65 min manji), ∼90% na 254 nm.

Primer 111: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0464]

[0465] DBU (0,027 ml; 0,181 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera E12 (50 mg; 0,121 mmol) u MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol), nakon čega je rastvor mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (11,21 mg; 0,024 mmol) i rastvor je sonikovan i mešan tokom 10 minuta, pa je dodata (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (33,7 mg; 0,181 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, nakon čega je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)pirolidin-2-on (36 mg; 53%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,26 min; m/z 555 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (1H, d, J=2,6 Hz); 7,63 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,57 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,26 (1H, dd, J=9,0; 2,7 Hz); 7,21 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,07 (1H, d, J=9,1 Hz); 6,08 - 5,98 (2H, m); 4,89 - 4,77 (1H, m); 3,76 (3H, s); 2,84 - 2,70 (1H, m); 2,70 - 2,58 (1H, m); 2,48 - 2,39 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,29 -2,21 (4H, m); 2,20 (3H, s); 2,18 - 2,12 (1H, m); 2,04 - 1,93 (1H, m); 1,75 - 1,66 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 5,37 min (7,89 manji), ∼90% na 254 nm.

112: (S)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0467] DBU (0,027 ml; 0,181 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera E12 (50 mg; 0,121 mmol) u MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol), nakon čega je rastvor mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (11,21 mg; 0,024 mmol) i rastvor je sonikovan i mešan tokom 10 minuta, pa je dodata (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (30,8 mg; 0,181 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, nakon čega je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (44 mg; 67%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 2,20 min; m/z 539 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,65 - 7,54 (3H, m); 7,22 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,14 - 7,05 (2H, m); 6,00 (1H, dd, J=8,6, 1,7 Hz); 4,81 (1H, s); 3,75 (3H, s); 2,82 - 2,69 (1H, m); 2,70 - 2,57 (1H, m); 2,46 - 2,38 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,30 - 2,21 (4H, m); 2,20 (3H, s); 2,18 - 2,10 (2H, m); 2,05 - 1,92 (1H, m); 1,82 -1,70 (1H, m). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 5,54 min (7,90 min manji), ∼90% na 254 nm.

Primer 113: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D13)

[0468]

[0469] HATU (1,791 g; 4,71 mmol) je dodat rastvoru 4 Intermedijera C13 (1,45 g; 4,28 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,608 g; 4,71 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,897 ml; 5,14 mmol) u DMF-u (8 ml; 103 mmol), nakon čega je rastvor mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim razblažena sa vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 40 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 1M vodenim rastvorom HCI (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (3 x 10 ml), nakon čega su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane, da bi se dobilo smeđe ulјe, koje je dalje prečišćeno fleš hromatografijom (kolona od 40 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se obezbedio Intermedijer D13 (1,63 g; 3,91 mmol; 91%) kao bela penasta supstanca; Rt 1,61 min; m/z 413 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) u skladu sa strukturom proizvoda kao smešom dijastereomera (odnos ∼9:1) sa čistoćom >95%

(5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E13)

[0470]

[0471] Intermedijer D13 (1,60 g; 3,88 mmol) je grejan na 80°C u SIRĆETNOJ KISELINI (8,88 ml; 155 mmol) tokom 20 h. Nakon hlađenja do ST, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je zatim razblažena sa MeOH (30 ml) i dodat je čvrst kalijum karbonat (1 g). Smeša je dalje mešana tokom 1 h, pre koncentrovanja upotrebom rastresite silike. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona od 40 g; 0-10% (0,7 M amonijak/MeOH)/DCM) da bi se obezbedio (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Intermedijer E13 (970 mg; 63%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,36 min; m/z 395 (M+H)+ (ES+).

(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0472]

[0473] DBU (0,042 ml; 0,279 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera E13 (50 mg; 0,127 mmol) u MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol) i smeša je mešana tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (11,77 mg; 0,025 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (40,0 mg; 0,254 mmol) i reakciona smeša je dodatno mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (54 mg; 83%) kao svetlo ružičasta čvrsta supstanca; Rt 2,03 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: NMR konzistentan sa profilom za smešu 4 dijastereoizomera.

Primer 114: (5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0474]

[0475] DBU (0,042 ml; 0,279 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera E13 (50 mg; 0,127 mmol) u MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol) i smeša je mešana tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (11,77 mg; 0,025 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta, pa je dodata boronska kiselina i reakciona smeša je dodatno mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (48 mg; 0,089 mmol; 70%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,98 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: NMR konzistentan sa profilom za smešu 4 dijastereoizomera.

Primer 115: (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0476]

[0477] DBU (0,042 ml; 0,279 mmol) je dodat rastvoru Intermedijera E13 (50 mg; 0,127 mmol) u MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol) i smeša je mešana tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (11,77 mg; 0,025 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta, pa je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (43,1 mg; 0,254 mmol) i reakciona smeša je dodatno mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (39 mg; 59%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min; m/z 519 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: NMR konzistentan sa profilom za smešu 4 dijastereoizomera.

Primer 118: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D15)

[0479] HATU (750 mg; 1,972 mmol) je dodat mešanom rastvoru TEA (0,3 ml; 2,152 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,25 g; 1,936 mmol) i Intermedijera C15 (574 mg; 1,820 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je zatim razblažena slanim rastvorom (100 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Organske faze su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 50-100% THF/DCM) i dalje je titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)amino)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid (773 mg; 95% prinos) kao bledo ružičaste čvrsta supstanca; Rt 1,58 min; m/z 427 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E15)

[0480]

[0481] Intermedijer D15 (750 mg; 1,758 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (15 ml) tokom 1,5 h. Rastvarači su zatim uklonjeni pod sniženim pritiskom, pa je smeša rastvorena u dihlorometanu (50 ml) i dietilaminu (6 ml) i koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 50-75% THF/DCM), a zatim je titriran u dietil etru (15 ml) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on Intermedijer E15 (550 mg; 76%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,19 min; m/z 409 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0482]

[0483] U mešanu suspenziju Intermedijera E15 (70 mg; 0,171 mmol) i DBU (28 µl; 0,186 mmol) u acetonitrilu (6 ml) je dodat CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol). Zatim je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (30 mg; 0,190 mmol) i smeša je grejana na 70°C tokom 3 h. Isparlјive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom, nakon čega je ostatak rastvoren u THF-u, profiltriran i adsorbovan upotrebom rastresitog silika gela. Prečišćavanje hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% THF/DCM) i daljim titriranjem u dietil-etru je dobijen (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (47 mg; prinos 52,2%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,92 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,83 (ddd, J = 13,2; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 10,7; 9,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 8,1; 2,0 Hz, 1H), 4,52 (tt, 1H), 4,47 (s, 1H), 2,82 - 2,52 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,79 -1,50 (m, 6H), 1,23 (s, 3H).

Primer 119: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0485] Intermedijer E15 (70 mg; 0,170 mmol), (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (30 mg; 0,177 mmol), CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i DBU (26 µl; 0,172 mmol) u acetonitrilu (3 ml) su grejani na 70°C tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 5-50% THF/DCM), nakon čega je titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil) pirolidin-2-on (43 mg; 47%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,78 min; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 -7,54 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,01 (m, 2H), 6,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,62 - 4,32 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 1H), 2,70 - 2,52 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,51 (m, 3H), 1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,22 (s, 3H).

Primer 120: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0486]

[0487] Smeša Intermedijera E15 (70 mg; 0,170 mmol), (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (35 mg; 0,183 mmol), CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i DBU (26 µl; 0,172 mmol) u acetonitrilu (3 ml) je grejana na 70°C tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 5-50% THF/DCM), nakon čega je titriran u etil etru da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il) pirolidin-2-on (49 mg; 50%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,14 min; m/z 553 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,51 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,84 - 2,53 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,81 - 1,51 (m, 6H), 1,24 (s, 3H).

Primer 121: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0488]

[0489] Smeša Intermedijera E15 (70 mg; 0,170 mmol), (4-hloro-3-fluorofenil)boronske kiseline (32 mg; 0,184 mmol), CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol) i DBU (26 µl; 0,172 mmol) u acetonitrilu (3 ml) je grejana na 70°C tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 5-50% THF/DCM), nakon čega je titriran u dietil etru da bi se dobio ((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (38 mg; 40%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,06 min; m/z 537 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,84 (dd, J = 12,1; 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61 - 4,48 (m, 1H), 4,44 (br s, 1H), 2,82 - 2,52 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 -2,03 (m, 1H), 1,81 - 1,52 (m, 6H), 1,24 (s, 3H).

Primer 122: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-N-(2-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-ilamino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D16)

[0490]

[0491] Rastvor Intermedijera C16 (1,47 g; 4,91 mmol), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametil izouronijum heksafluorofosfata (V) (2,054 g; 5,40 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,697 g; 5,40 mmol) i TEA (2,053 ml; 14,73 mmol) u DMF-u (20 ml) su mešani na ST tokom 2 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (200 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana slanim rastvorom (100 ml), osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo lјubičasto ulјe. Intermedijer D16 (1,6 g; 3,04 mmol) je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja; Rt 1,53 min; m/z 411 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Intermedijer E16)

[0492]

[0493] Intermedijer D16 je rastvoren u sirćetnoj kiselini (6 ml) i mešan na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (24 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije koje su sadržavale proizvod su spojene i koncentrovane in vacuo. da bi se dobio sirovi (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Intermedijer E16 (oko 206 mg; 13%); Rt 1,53 min; m/z 411 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3] heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0494]

[0495] U rastor DBU (40,3 µl; 0,268 mmol), Intermedijera E16 (100 mg; 0,255 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (52,2 mg; 0,280 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (17,75 mg; 0,038 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (53 mg; 38%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,91 min; m/z 533 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 -7,67 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 8,2; 2,3 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,09 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 4,83 - 4,73 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,03 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,91 - 2,51 (m, 3H), 2,51 -2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 1H).

Primer 123: (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3] heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0497] U rastvor DBU (40,3 µl; 0,268 mmol), Intermedijera E16 (100 mg; 0,255 mmol) i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (47,6 mg; 0,280 mmol) u acetonitrilu (4 ml), uz mešanje je dodavan CuTMEDA (17,75 mg; 0,038 mmol) tokom 18 h na 40°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a, koja je dalje propuštena kroz filter na špricu, nakog čega je rastvor prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (43 mg; 32%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,84 min; m/z 517 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 (dd, J = 8,5; 0,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 4,6; 2,0 Hz, 2H), 5,87 (dd, J = 8,2; 2,2 Hz, 1H), 5,08 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 4,82 - 4,73 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,03 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 2,92 - 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1H).

Primer 141: (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanon

[0498]

[0499] Mešani rastvor DMSO-a (101 µl; 1,418 mmol) u DCM-u (1703 µl; 26,5 mmol) je u kapima tretiran sa oksalil hloridom (124 µl; 1,418 mmol) na - 78°C. Nakon 15 minuta na -78°C, polako je dodat rastvor (1R,3R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanola (300 mg; 0,945 mmol) u DCM-u (1 ml). Nakon 45 minuta na -78°C, polako je dodat i DIPEA (826 µl; 4,73 mmol).

Reakciona smeša je zatim mešana na -70°C tokom 20 h, nakon čega je reakcija zaustavljena sa NaHCO3 (20 ml) i smeša je razblažena u DCM-u (10 ml), pa razdvojena propuštanjem kroz PhaseSep©, daljim ispiranjem sa dodatnim DCM-om. Rastvor je zatim koncentrovan in vacuo da bi se dobila narandžasto-crvena sirova čvrsta supstanca (0,378g), koja je dalje prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanon (0,264 g; 86%) kao leplјivo narandžasto ulјe; Rt 2,00 min; m/z 316 (M+H)+ (ES+).

(R)-N-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin

[0500]

[0501] U mešani, ohlađeni (0°C) rastvor (R)-3-((4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)amino)ciklopentanona (1,0 g; 3,17 mmol) u DCE-u (9,99 ml; 127 mmol), u kapima je dodat DAST (3,51 ml; 9,51 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na ST tokom nedelјe, a potom i dodatnih 20 h. Reakcija je zaustavljena u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(100 ml) (razvijanje gasa), nakon čaga su razdvojene faze i vodene faze su ekstrahovane sa DCM (3 x 150 ml), dok su organske supstance spojene, osušene sa MgSO4i profiltrirane kroz PhaseSep©, pa koncentrovane in vacuo da bi se dobilo tamno smeđe sirovo ulјe koje je prečišćeno hromatografijom na koloni (od 24 g; DCM 100%), da bi se dobio (R)-N-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (0,87 g; 80%) koji je izolovan kao crveno ulјe; Rt 2,44 min; m/z 338 (M+H)+ (ES+).

(R)-N<1>-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin

[0502]

[0503] U smešu (R)-N-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilina (0,903 g; 2,68 mmol), koncentrovanog amonijaka (2,085 ml; 53,5 mmol), vode (8,10 ml; 450 mmol) i THF-a (10,09 ml; 123 mmol) je dodat natrijum ditionit (5,52 g; 26,8 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon 15 h mešanja, reakciona smeša je profiltrirana da bi se uklonila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je zatim isprana sa AcOEt (100 ml). Potom su razdvojeni slojevi i vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (2 x 100 ml), dok su organske supstance isprane vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobilo sirovi materijal kao smeđa čvrsta supstanca, koja je dalje rastvorena u AcOEt (50 ml), isprana vodenim rastvorom NaOH (1M; 10 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Organski sloj je osušen (MgSO4), profiltriran i koncentrovan da bi se dobila bež penasta supstanca koja Penasta supstaca je zatim rastvorena u DCM-u i naneta na SCX. “Hvatanjem” (i pranjem sa MeOH), kao i oslobađanjem uz upotrebu 1% NH3 u MeOH, dobijen je (R)-N<1>-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamin (0,685 g; 79%) koji je izolovan kao smeđe staklasta supstanca; Rt 1,88 min; m/z 308 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-okso pirolidin-2-karboksamid

[0504]

[0505] U rastvor (R)-N<1>-(3,3-difluorociklopentil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamina (0,685 g; 2,229 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,317 g; 2,452 mmol) i HATU (1,102 g; 2,90 mmol) u DMF-u (7,42 ml; 96 mmol) je dodata DIPEA (0,973 ml; 5,57 mmol). Smeđi rastvor je mešan na ST tokom 15 h, nakon čega je razblažen sa DCM-om (100 ml) i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (100 ml). Vodeni ekstrakti su ekstrahovani sa DCM-om (2 x 100 ml), dok su organski slojevi spojeni i isprani sa slanim rastvorom (100 ml), pa osušeni (MgSO4), profiltrirani i koncentrovani in vacuo da bi se dobila sirova smeša. Sirovi proizvod je potom osušen na silici i prečišćen hromatografijom na koloni (od 24 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 100/100) da bi se dobio (S)-N-(2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,7 g; 72%) koji je izolovan kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,78 min; m/z 419 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0506]

[0507] (S)-N-(2-(((R)-3,3-difluorociklopentil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,7 g; 1,673 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (6,70 ml; 117 mmol) i mešan na 70°C tokom 15h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i čuvana u hladnoj sobi preko vikenda, nako čega je reakciona smeša koncentrovana in vacuo. Sirovo smeđe ulјe je prečišćeno fleš hromatografijom (12 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) i dalje hvatanjem i oslobađanjem na SCX smoli, da bi se dobio smeđe ulјe (530 mg), koje je dodatno prečišćeno hromatografijom na koloni (od 12 g; AcOEt/MeOH: 100/0 do 95/5) da bi se dobio (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (0,267 g; 38%) koji je izolovan kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,65 min; m/z 401 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0508]

[0509] CuTMEDA (29,0 mg; 0,062 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,125 mmol) u piridinu (1,50 ml; 18,61 mmol), nakon čega je smeša mešana 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (52,3 mg; 0,331 mmol) i smeša je grejana na 40°C tokom 2 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena do ST i mešana preko noći na istoj temperaturi. Smeša je konačno razblažena sa etil acetatom (20 ml) i isprana sa vodom (3 x 10 ml). Organska faza je profiltrirana kroz fazni separator i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u, pa prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% (10% MeOH u DCM-u) u DCM-u, gradijent elucija). Nakon koncentrovanja spojenih frakcija, dodat je dietil etar (10 ml) i suspenzija je koncentrovana in vacuo da bi se dobio ((S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluoro fenil)pirolidin-2-on (51 mg; 78%) kao bela penasta supstanca; Rt 2,33 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,09 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 5,39 (p, J = 9,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,44 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 1H).

Primer 142: (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0510]

[0511] U mešani rastvor (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,125 mmol) u piridinu (1,505 ml; 18,61 mmol) je dodat CuTMEDA (29,0 mg; 0,062 mmol), nakon čega je smeša mešana 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (56,2 mg; 0,331 mmol) i smeša je grejana na 40°C tokom 2 h. Smeša je potom razblažena sa etil acetatom (20 ml), pa je isprana vodom (3 x 10 ml). Organska faza je profiltrirana kroz fazni separator i dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u, nakon čega je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% (10% MeOH u DCM-u) u DCM-u, gradijent elucija). Nakon koncentrovanja spojenih frakcija, dodat je dietil etar (10 ml) i suspenzija je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (S)-5-(1-((R)-3,3-difluoro ciklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksi fenil)pirolidin-2-on (53 mg; 79%) kao žućkasta penasta supstanca; Rt 2,21 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 8,5; 1,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,03 (td, J = 7,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,32 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82 - 2,42 (m, 7H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 1H).

Primer 143: (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0512]

[0513] CuTMEDA (29,0 mg; 0,062 mmol) je dodat mešanom rastvoru (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (50 mg; 0,125 mmol) u piridinu (1,50 ml; 18,61 mmol), nakon čega je smeša mešana 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (61,7 mg; 0,331 mmol) i smeša je grejana na 40°C tokom 2 h. Reakciona smeša je potom ohlađena do ST i razblažena etil acetatom (20 ml), pa je isprana vodom (3 x 10 ml). Organska faza je profiltrirana kroz PhaseSep kertridž i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u, nakon čega je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% (10% MeOH u DCM-u) u DCM-u, gradijent elucija). Nakon koncentrovanja spojenih frakcija, dodat je dietil etar (10 ml) i suspenzija je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (52 mg; 75%) kao bela penasta supstanca; Rt 2,28 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 (dd, J = 3,9; 2,6 Hz, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 9,1; 2,9 Hz, 1H), 6,06 (td, J = 8,6 Hz, 1H), 5,42 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,82 - 2,40 (m, 7H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18 - 2,07 (m, 1H).

Primer 144: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on i Primer 145: (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((2-hidroksipropil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0514]

[0515] U rastvor Intermedijera C19 (1,8 g; 6,89 mmol), (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,978 g; 7,58 mmol) i HATU (2,88 g; 7,58 mmol) u DMF-u (15 ml; 194 mmol) je dodat TEA (2,88 ml; 20,66 mmol) i rastvor je mešan na ST tokom 6 h. Glavnina DMF-a je zatim uklonjena pod vakuumom. Rastresiti ostatak je razblažen vodom (10 ml), pa ekstrahovan sa DCM-om (50 ml). Organska faza je isprana sa vodom (10 ml) i potom propuštena kroz fazni separator i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (24 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((2-hidroksipropil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (1,94 g; 68%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 0,79 min; m/z 373 (M+H)+ (ES+).

(5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (2 pojedinačna dijastereoizomera, stereohemija alkohola nepoznata)

[0516]

[0517] (2S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((2-hidroksipropil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (1,94 g; 5,21 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (11,93 ml; 208 mmol) tokom 3 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (40 g; 0-10% (0,7 M amonijak/MeOH)/DCM) da bi se dobio (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Dijastereoizomer 1 (666 mg; 36%) i (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksi propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on, Dijastereoizomer 2 (671 mg; prinos 34%) kao žuto-smeđa čvrste supstance (apsolutna stereohemija alkohola nepoznata).

Dijastereoizomer 1: Rt 0,74 min; m/z 355 (M+H)+ (ES+); Dijastereoizomer 2 Rt 0,68 min; m/z 355 (M+H)+ (ES+).

(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Dijastereoizomer 1)

[0518]

1

as ereozomer

[0519] DBU (0,085 ml; 0,564 mmol) je dodat rastvoru (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona, Dijastereoizomera 1 (100 mg; 0,282 mmol) u MeCN-u (2,5 ml; 47,9 mmol), DCM-u (0,25 ml; 3,89 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 10 min. Zatim je dodat CuTMEDA (13,10 mg; 0,028 mmol) i smeša je mešana tokom 10 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (49,0 mg; 0,310 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 20 h na 35°C. Dalje su dodate dodatne količine (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (49,0 mg; 0,310 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (49,0 mg; 0,310 mmol), pa je smeša mešana tokom dodatnih 5 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-4% MeOH/DCM) da bi se dobio (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Dijastereoizomer 1) (40 mg; 30%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,82 min; m/z 467 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,86 (1H, ddd, J=13,6; 7,4; 2,7 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,57 (1H, d, J=1,5 Hz); 7,49 (1H, d, J=8,9 Hz); 7,37 - 7,23 (1H, m); 7,20 (1H, dd, J=8,4; 1,6 Hz); 5,95 (1H, d, J=7,0 Hz); 5,28 (1H, d, J=4,1 Hz); 4,46 - 4,27 (1H, m); 4,17 - 3,98 (2H, m); 2,75 - 2,56 (3H, m); 2,57 - 2,53 (1H, m); 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s); 1,29 (3H, d, J=5,5 Hz). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 um, 4,6x250 mm; postupak od 30 min; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,95 min; >99% na 254 nm.

(5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Dijastereoizomer 2)

[0520]

[0521] DBU (0,085 ml; 0,564 mmol) je dodat rastvoru (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona, Dijastereoizomera 2 (100 mg; 0,282 mmol) u MeCN-u (2,5 ml; 47,9 mmol), DCM-u (0,25 ml; 3,89 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 10 min. Zatim je dodat CuTMEDA (13,10 mg; 0,028 mmol) i smeša je mešana tokom 10 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (49,0 mg; 0,310 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 20 h na 35°C. Dalje su dodate dodatne količine CuTMEDA (13,10 mg; 0,028 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (49,0 mg; 0,310 mmol), pa je smeša mešana tokom dodatnih 5 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-4% MeOH/DCM, a zatim kolona od 4 g; 100% EtOAc) da bi se dobio (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (Dijastereoizomer 2) (22 mg; 16%) kao bezbojna čvrsta supstanca; Rt 1,81 min; m/z 467 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (1H, ddd, J=13,2; 7,4; 2,5 Hz); 7,66 (1H, dd, J=8,4; 0,7 Hz); 7,59 (1H, dd, J=1,6; 0,6 Hz); 7,41 - 7,22 (2H, m); 7,19 (1H, dd, J=8,3; 1,6 Hz); 5,96 (1H, dd, J=8,2; 2,2 Hz); 5,20 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,35 - 4,21 (2H, m); 4,13 - 3,97 (1H, m); 2,83 - 2,72 (1H, m); 2,63 - 2,51 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,28 - 2,20 (1H, m); 2,19 (3H, s); 1,22 (3H, d, J=6,3 Hz); Hiralni HPLC postupak (Lab 1 Komora 4; Diacel Chiralpak IA; 5 um, 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 6,39 min; >99% na 254 nm.

Opšti put B: Konvergentni pristup za γ-laktamske analoge iz N-arilpiroglutaminske kiseline

Pr 109 (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)-N-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-2-nitroanilin

[0522]

[0523] 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-trans-((1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-2-nitroanilin (0,417 g; 1,159 mmol; prinos 73,6%) je rastvoren u suvom THF-u (9,94 ml; 121 mmol). Ovaj rastvor je ohlađen na 0°C, nakon čega je dodat 18-CROWN-6 (0,458 g; 1,733 mmol) u suvom THF-u (9,94 ml; 121 mmol), a zatim i NaH (0,069 g; 1,733 mmol). Nakon 15 minuta mešanja, dodat je i ETIL JODID (0,140 ml; 1,733 mmol). Reakciona smeša je potom mešana preko noći na ST, nakon čega je dodat zasićeni amonijum hlorid (10 ml), a zatim i DCM (2 x 5 ml) i smeša je promućkana u levku za razdvajanje. Organski sloj je profiltriran kroz PhaseSep© kertridž i koncentrovan da bi se dobilo narandžasto ulјe, koje je prečišćeno fleš hromatografijom (24 g; DCM/MeOH: 100/0 do 95/5) da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N-trans-((1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-2-nitroanilin (0,417 g; prinos 74%) koji je izolovan kao narandžasto ulјe; Rt 2,58 min (postupak 1); m/z 346 (M+H)+ (ES+).

4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)benzen-1,2-diamin

[0524]

[0525] 4-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)-N-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-2-nitroanilin (0,417 g; 1,207 mmol) i koncentrovani amonijak (0,752 ml; 19,32 mmol) su rastvoreni u THF/vodi (1:1, 23 ml), nakon čega je dodat natrijum ditionit (2,488 g; 12,07 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 18 h. Zatim su razdvojeni slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 ml). Organske faze su spojene, isprane sa vodom (50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), pa su osušene (MgSO)4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobio 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(trans-(1r,3r)-3etoksiciklopentil)benzen-1,2-diamin (0,31 g; 80%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,64 min (postupak 1); m/z 316 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina

[0526]

[0527] DBU (2,4 ml; 15,92 mmol) je dodat u suspenziju (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (1,0 g; 7,75 mmol) u acetonitrilu (15 ml), nakon čega je smeša mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat CuTMEDA (100 mg; 0,215 mmol) i smeša je mešana dodatnih 10 minuta. Dalje je dodata i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (1,25 g; 7,92 mmol), pa je smeša grejana na 50°C tokom 18 h. Po dodavanju CuTMEDA (100 mg; 0,215 mmol), smeša je konačno mešana dodatnih 18 h (Reakcija A). U suspenziju (S)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (8,0 g; 62,0 mmol) u acetonitrilu (15 ml), naknadno je dodat i DBU (20 ml; 133 mmol), pa je smeša je mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat CuTMEDA (1,5 g; 3,23 mmol) i smeša je mešana dodatnih 10 minuta. Zatim je dodata i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (10,0 g; 63,3 mmol), pa je smeša grejana na 50°C tokom 18 h (Reakcija B). Smeša Reakcije A je spojena sa smešom Reakcije B, nakon čega je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom (200 ml), a zatim ekstrahovan dietil etrom (2 x 200 ml). Vodeni sloj je tretiran sa 1 M vodenim rastvorom hlorovodonika (200 ml; 200 mmol), pa je ekstrahovan etil acetatom (3 x 200 ml). Organske faze su spojene i koncentrovane upotrebo rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen na češu silika gela za filtriranje, eluiranjem da sa EtOAc/dihlormetanom (0-100%) da bi se nakon dužeg rotacionog uparavanja dobila (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilna kiselina (2,8 g; 16%) kao bledo žuta staklasta supstanca; Rt 1,41 min (postupak 1); m/z 242 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((trans-(1r,3r)-3-etoksi ciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0528]

[0529] U rastvor 4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N1-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)benzen-1,2-diamina (0,15 g; 0,476 mmol), (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (0,126 g; 0,523 mmol) i HATU (0,235 g; 0,618 mmol) u DMF-u (1,583 ml; 20,45 mmol) je dodata DIPEA (0,208 ml; 1,189 mmol). Smeđi rastvor je mešan na ST tokom 3 h, nakon čega je smeša preraspodeljena između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), pa su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana sa vodom (3 x 100 ml) i slanim rastvorom (100 ml) i dalje koncentrovana in vacuo, da bi se dobilo sirovo smeđe ulјe (340 mg), koje je prečišćeno fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-10% MeOH/DCM) i time obezbedio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1R,3R)-3-etoksiciklopentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,238 g; 91%) koji je dobijen kao bezbojna penasta supstanca; Rt 2,24 min (postupak 1); m/z 539 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0530]

[0531] (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((trans-(1r,3r)-3-etoksiciklo pentil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (0,238 g; 0,442 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1,777 ml; 30,9 mmol) i smeša je mešana na 70°C tokom 15 h. Nakon 15 h, reakciona smeša je ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo, da bi se dobilo smeđe ulјe, koje je prečišćeno fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10). Nečiste frakcije koje su sadržavale želјeni proizvod su spojene (150 mg) i ponovo prečišćene na koloni od 12 g, upotrebom istih uslova i zatim upotrebom različitog sistema rastvarača (12 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 0/100), da bi se dobila smeđa čvrsta supstanca (69 mg). Konačno prečišćavanje fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 0/100) je dalo (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol)-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (14 mg; 6%) kao bež čvrstu supstancu; Rt 2,25 min (postupak 1); m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,80 (tdd, J = 13,7; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,20 - 6,04 (dd, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,33 - 4,19 (m, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 2,79 - 2,52 (m, 3H), 2,43 - 2,27 (m, 5H), 2,26 - 2,02 (m, 7H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Primer 116: 5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-2-on (2S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((2-oksopiperidin-4-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (Intermedijer D14)

[0532]

[0533] U rastvor 4-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)piperidin-2-ona (198 mg; 0,660 mmol), (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (175 mg; 0,726 mmol) i HATU (326 mg; 0,857 mmol) u DMF-u (2196 µl; 28,4 mmol) je dodata DIPEA (288 µl; 1,649 mmol). Zeleni rastvor je zatim mešan na ST tokom 15 h, pa je preraspodelјen između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), nakon čega su slojevi razdvojeni. Dalje je organska faza isprana slanim rastvorom (100 ml) i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo sirovo ulje. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) je dobijen (2S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((2-oksopiperidin-4-il)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid, Intermedijer D14 (0,356 g; 93%) kao bezbojno ulјe; Rt 1,68 min (postupak 1); m/z 524 (M+H)+ (ES+).

5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-2-on

[0534]

[0535] Intermedijer D14 (0,191 g; 0,317 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1,27 ml; 22,22 mmol) i grejan na 90°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i dodat je TFA (1,71 ml; 22,22 mmol). Smeša je dalje grejana na 70°C tokom 15 h, pa je ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo/prethodno adsorbovano na silika gelu. Fleš hromatografija na Companion koloni (od 4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) je obezbedila 5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piperidin-2-on (31 mg; 19%) kao ružičastu čvrstu supstancu; Rt 1,64 min (postupak 1); m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,36 (dt, J = 10,5; 9,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 1H), 3,91 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 2H).

Primer 117: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0537] Intermedijer D14 (356 mg; 0,612 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2,725 ml; 47,6 mmol) i grejan na 90°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana in vacuo i dodat je TFA (3,67 ml; 47,6 mmol). Smeša je dalje grejana na 70°C tokom 15 h, pa je ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo. Dobijeno crno ulјe je prečišćeno fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (112 mg; 39%) koji je izolovan kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,70 min (postupak 1); m/z 409 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 (ddd, J = 13,1; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3; 0,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1H), 5,74 (d, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,61 - 2,48 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23 - 2,14 (m+s, 4H).

Primer 124: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on i Primer 125: (1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklobutil acetat

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0538]

[0539] U rastvor Intermedijera C17 (500 mg; 1,829 mmol), (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (485 mg; 2,012 mmol) i HATU (765 mg; 2,012 mmol) u DMF-u (5 ml) je dodat TEA (765 µl; 5,49 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 48 h. Glavnina DMF-a je zatim uklonjena pod vakuumom. Rastresiti ostatak je zatim razblažen vodom (10 ml), pa ekstrahovan sa DCM-om (30 ml). Organska faza je isprana sa vodom (10 ml), nakon čega je propuštena kroz fazni separator i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (24 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (500 mg; 55%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,79 min; m/z 497 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0540]

[0541] (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil) amino)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (100 mg; 0,201 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1 ml) i mešan na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i rastvarač je uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio ((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (41 mg; 41%) kao svetlo bež čvrsta supstanca; Rt 1,79 min (postupak 1); m/z 479 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 9,1; 2,0 Hz, 2H), 6,04 - 5,96 (m, 1H), 5,49 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,08 (dtd, J = 36,6; 15,0; 14,1; 6,5 Hz, 2H), 2,74 - 2,52 (m, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 2H).

[0542] Frakcije koje su sadržavale acetat su zatim spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (1S,3r)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklobutil acetat (27 mg; 24%) kao; Rt 2,11 min (postupak 1); m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 13,2; 7,5; 2,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,6; 9,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,51 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 5,34 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,44 - 3,14 (m, 3H), 2,76 - 2,51 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).

Opšti put C: Pristup reduktivne aminacije za γ-laktamske analoge

Primer 126: (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin

[0543]

[0544] Iz smeše kalijum karbonata (14,33 g; 104 mmol), (3,5-dimetilizoksazol-4-il)boronske kiseline (7,31 g; 51,8 mmol) i 5-bromo-2-nitroanilina (7,5 g; 34,6 mmol) u 1,4-dioksanu:vodi (4:1, 150 ml) je eliminisan, a zatim tri puta ponovo dodavan azot. Zatim je dodat PdCl2(dppf) (1,770 g; 2,419 mmol) i smeša je grejana na 90°C pod atmosferom azotom tokom 16 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena do ST, nakon čega je razblažena vodom (50 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 45 ml). Organske faze su spojene, osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je rastvoren u DCM-u i propušten kroz čep silike (deblјine ∼ 2 cm) da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je titrirana sa Et2O (2 x 100 ml). Dobijena čvrsta supstanca je zatim profiltrirana, isprana sa Et2O (50 ml) i osušena in vacuo da bi se dobio 5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilin (6,64 g; 79%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,88 min (postupak 1); m/z 234 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karbonil hlorid

[0545]

[0546] U suspenziju (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (1,45 g; 6 mmol) u anhidrovanom THF-u (5 ml; 61,0 mmol), ohlađenu do 0°C, u kapima je dodavan tionil hlorid (0,482 ml; 6,60 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom 6 h na sobnoj temperaturi, nakon čega je rastvarač uparen pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod, (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karbonil hlorid (1,6 g; 51%) koji je zatim upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja.

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0547]

[0548] (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karbonil hlorid (779 mg; 3 mmol) u DCM-u (7 ml; 109 mmol) je dodat rastvoru 5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilina (636 mg; 2,73 mmol) u DCM-u (7 ml; 109 mmol) na 0°C, nakon čega je smeša mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim razblažena sa vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 1M HCl (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), a zatim su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane, da bi se dobilo smeđe ulјe. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (kolona od 40 g; 0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (425 mg; 32%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,13 min (postupak 1); m/z 427 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0549]

[0550] Suspenzija (S)-1-(3,4-difluorofenil)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (420 mg; 0,920 mmol) i 5% Pt/Al2O3-5R94 (42 mg; 10,76 µmol) u etanolu (25 ml; 428 mmol) je mešana u atmosferi vodonika sa pritiskom od 2 bara na ST tokom 24 h. Bela suspenzija je zatim razblažena sa THF-om (10 ml) i dalje profiltrirana kroz Celite©, pa je isprana etanolom (50 ml) i THF-om (20 ml), nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijena žuta čvrsta supstanca je rastvorena u etanolu (25 ml; 428 mmol) i THF-u (5 ml), dodat je 5% Pt/Al2O3-5R94 (42 mg; 10,76 µmol) i reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika sa pritiskom od 2 bara vodonika na sobna temperatura tokom dodatnih 3 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana kroz Celite©, isprana sa etanolom (50 ml) i THF-om (20 ml), nakon čega je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (386 mg; 89%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,13 min (postupak 1); m/z 427 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0551]

[0552] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (30 mg; 0,070 mmol) i DCM-a (1 ml; 15,54 mmol) su dodati benzaldehid (9,30 µl; 0,091 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml; 8,73 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,015 ml; 0,141 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata pre dodavanja nekoliko kapi koncentrovane HCl i dodatnog mešanja smeše na 80°C tokom 1 h. Dalje je dodato još sirćetne kiseline (0,5 ml; 8,73 mmol) i nastavljeno je mešanje smeše na ST preko noći. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio ((S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetil-izoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on (15 mg; 41%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,26 min (postupak 1); m/z 499 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,69 - 7,57 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,31 - 7,16 (m, 4H), 7,10 - 6,97 (m, 1H), 5,95 - 5,83 (m, 1H), 5,73 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,80 -2,66 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm, 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 156281, RT = 5,65 min; >99% na 254 nm.

Primer 127: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0553]

[0554] U rastvor (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (50 mg; 0,117 mmol) u THF-u (2 ml; 24,41 mmol) je dodat propionaldehid (11,00 µl; 0,152 mmol) i rastvor je mešan na ST tokom 1 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (39,8 mg; 0,188 mmol) i nastavljeno je mešanje na ST tokom 4 h, pa je dodata dodatna količina propionaldehida (3 µl) i smeša je mešana tokom dodatnih 3 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa MeOH i naneta na SCX kolonu (2 g) u MeOH. Kolona je isprana sa MeOH, nakon čega je proizvod eluiran sa 0,7 M amonijakom u MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio Proizvod IV kao žuti ostatak (82 mg). Žuti ostatak je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (2 ml; 34,9 mmol) tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Acquity, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, kolona od 19x50 mm; 35-65% MeCN u vodi) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (10 mg; 18%) kao žutosmeđa čvrsta supstanca; Rt 2,10 min (postupak 1); m/z 451 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (1H, ddd, J=13,0; 7,4; 2,6 Hz); 7,71 - 7,64 (1H, m); 7,59 (1H, dd, J=1,6; 0,6 Hz); 7,37 (1H, dt, J=10,6; 9,1 Hz); 7,24 - 7,14 (2H, m); 6,03 - 5,95 (1H, m); 4,35 (1H, dt, J=14,8; 7,4 Hz); 4,25 (1H, dt, J=14,8; 7,6 Hz); 2,88 - 2,73 (1H, m); 2,70 - 2,52 (2H, m); 2,36 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,08 (1H, t, J=10,6 Hz), 1,78 (2H, q, J=7,4 Hz); 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz).

Primer 128: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0555]

[0556] (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamidu (100 mg; 0,235 mmol) i izobutiraldehidu (0,025 ml; 0,469 mmol) u THF-u (2 ml; 24,41 mmol), na sobnoj temperaturi je dodata sirćetna kiselina (0,013 ml; 0,235 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 1 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (80 mg; 0,375 mmol) i mešanje je nastavljeno na ST tokom 4 h. Reakciona smeša je dalje razblažena sa MeOH i naneta na SCX kolonu (2 g) u MeOH. Kolona je ispirana sa MeOH, pa je proizvod eluiran sa 0,7 M amonijakom u MeOH. Dobijena smeša je zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobio žuti ostatak, koji je dalje grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (2 ml; 34,9 mmol) tokom 18 h. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Acquity, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, kolona od 19x50 mm; 35-65% MeCN u vodi) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (10 mg; 9%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,21 min (postupak 1); m/z 465 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 5,99 - 5,92 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 14,6; 7,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,5; 8,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,5; 9,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,53 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (p, J = 1,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 13,2 min; >99% na 254 nm.

Primer 129: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-metoksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-metoksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0557]

[0558] U rastvor (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (100 mg; 0,235 mmol) u THF-u (2 ml; 24,41 mmol) dodat je 3-metoksipropanal (31,0 mg; 0,352 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (80 mg; 0,375 mmol) i mešanje smeše je nastavljeno na ST tokom 4 h. Reakciona smeša je dalje razblažena sa MeOH i naneta na SCX kolonu (2 g) u MeOH. Kolona je ispirana sa MeOH, pa je proizvod eluiran sa 0,7 M amonijakom u MeOH. Dobijena smeša je zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobio žuti ostatak (82 mg), koji je dalje grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (2 ml; 34,9 mmol) tokom 18 h. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Acquity, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), Waters X-Select Prep-C18, 5 µm, kolona od 19x50 mm; 35-65% MeCN u vodi) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-metoksi propil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (8 mg; 7%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 481 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (ddd, J = 13,2; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 1H), 5,93 (dd, J = 8,4; 2,0 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 14,5; 7,2 Hz, 1H), 4,33 (dt, J = 14,9; 7,4 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 2,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,65 min; >99% na 254 nm.

Primer 130: (S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0559]

[0560] U rastvor 5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitroanilina (1,35 g; 5,79 mmol) u DCM-u (7 ml; 109 mmol), na 0°C je dodat (S)-5-oksopirolidin-2-karbonil hlorid (0,940 g; 6,37 mmol) u DCM-u (7 ml; 109 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim razblažena sa vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 30 ml). Organske faze su spojene, isprane sa vodenom 1M HCl (10 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3 (10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml), pa su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane, da bi se dobilo smeđe ulјe, koje se dalje prečišćeno hromatografijom na silika gelu (kolona od 40 g; 0-100% EtOAc/izoheksan) da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oksopiro lidin-2-karboksamid (1,25 g; 62%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,53 min (postupak 1); m/z 345 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0561]

[0562] Suspenzija (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-nitrofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (550 mg; 1,597 mmol) i 5% Pt/Al2O3- 5R94 (55 mg; 0,014 mmol) u etanolu (30 ml; 514 mmol) je mešana pod atmosferom vodonika sa pritiskom od 2 bara na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim profiltrirana kroz Celite© i isprana sa etanolom (50 ml), pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (540 mg; prinos 100%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,14 min (postupak 1); m/z 315 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0563]

[0564] 4,4-Difluorocikloheksan karbaldehid (70,5 mg; 0,476 mmol) je dodat rastvoru (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (125 mg; 0,366 mmol) u DCM-u (4 ml; 62,2 mmol) na ST, nakon čega je rastvor mešan tokom 20 minuta. Zatim je dodata sirćetna kiselina (2 ml; 34,9 mmol) i nastavljeno je mešanje na ST tokom dodatnih 20 minuta. Dalje je dodat piridin boran (0,078 ml; 0,732 mmol) i reakciona smeša je mešana na ST tokom 1h, pa je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i smeša je mešana na 80°C tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-5% (0,7 M amonijak/MeOH)/DCM) da bi se dobio (S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil) metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (45 mg; 27%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,70 min (postupak 1); m/z 429 (M+H)+ (ES+).

(S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0565]

[0566] U rastvor (S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (45 mg; 0,105 mmol) u MeCN-u (1,5 ml; 28,7 mmol) je dodat DBU (0,024 ml; 0,158 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (9,76 mg; 0,021 mmol) i smeša je sonikovana i mešana dodatnih 10 minuta. Dalje je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (24,88 mg; 0,158 mmol), pa je reakciona smeša mešana na 35°C tokom 24 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on (28 mg; 49%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,30 min (postupak 1); m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 - 7,64 (2H, m); 7,61 (1H, d, J=1,5 Hz); 7,38 (1H, dt, J=10,7; 9,1 Hz); 7,28 - 7,08 (2H, m); 5,96 (1H, dd, J=8,3; 2,0 Hz); 4,33 (1H, dd, J=14,6; 7,2 Hz); 4,19 (1H, dd, J=14,7; 8,0 Hz); 2,88 - 2,75 (1H, m); 2,71 - 2,51 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,06 - 1,91 (4H, m); 1,85 - 1,61 (3H, m); 1,56 - 1,33 (3H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 156287, RT = 6,65 min; >99% na 254 nm.

Primer 131: (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0567]

[0568] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (50 mg; 0,146 mmol) u DCM-u (2 ml; 31,1 mmol) su dodati benzaldehid (0,019 ml; 0,190 mmol) i sirćetna kiselina (1 ml; 17,47 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, pa je dodat piridin boran (0,031 ml; 0,293 mmol) i smeša je ponovo mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa MeOH (2 ml) i naneta na SCX kolonu (1,5 g). Kolona je isprana sa MeOH, pa je proizvod eluiran sa 7 M amonijakom u MeOH. Dobijena smeša je zatim koncentrovana in vacuo do žutog ulјa, koje je rastvoreno u sirćetnoj kiselini (1 ml; 17,47 mmol) i grejano na 80°C tokom 1 h. Sirovi proizvod se takođe nanet na SCX kolonu (1 g) u MeOH. Kolona je ponovo isprana sa MeOH, a proizvod je eluiran sa 7 M amonijakom u MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo da bi se obezbedio sirovi proizvod kao ružičasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je konačno prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (kolona od 4 g; 0-8% (0,7 M amonijak/MeOH)/DCM) da bi se dobio (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (22 mg; 35%) kao bezbojna čvrsta supstanca, čistoće od 90%.

(S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0569]

[0570] DBU (0,012 ml; 0,077 mmol) je dodat rastvoru (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (22 mg; 0,051 mmol) u MeCN-u (1,5 ml; 28,7 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 10 minuta na ST. Zatim je dodat CuTMEDA (4,76 mg; 10,25 µmol) i smeša je sonikovana, pa mešanan dodatnih 10 minuta. Dalje je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (13,06 mg; 0,077 mmol) i reakciona smeša je mešana na 35°C tokom 24 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (10 mg; 37%) kao bezbojna čvrsta supstanca; Rt 2,14 min (postupak 1); m/z 511 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,64 (1H, dd, J=1,7; 0,7 Hz); 7,62 (1H, dd, J=8,4; 0,7 Hz); 7,46 - 7,39 (1H, m); 7,38 - 7,28 (3H, m); 7,20 (1H, dd, J=8,3; 1,6 Hz); 7,18 - 7,13 (2H, m); 6,99 - 6,89 (2H, m); 5,88 - 5,81 (1H, m); 5,68 (1H, d, J=16,5 Hz); 5,61 (1H, d, J=16,5 Hz); 3,74 (3H, s); 2,77 - 2,65 (1H, m); 2,45 (2H, dd, J=12,3; 8,1 Hz); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,90 - 1,81 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 14,1 min; 97% na 254 nm.

Primer 132: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0571]

[0572] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (40 mg; 0,094 mmol) i DCM-a (1 ml; 15,54 mmol) su dodati nikotindehid (0,011 ml; 0,122 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml; 8,73 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,020 ml; 0,188 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom još 1 h. Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i mešanje je nastavlјeno na ST tokom 5 minuta. Dodata je potom i sirćetna kiselina (1 ml; 17,47 mmol), pa je smeša mešana na 80°C tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-5% (0,7 M amonijak/MeOH)/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (21 mg; 43%) kao bezbojna čvrsta supstanca; Rt 1,66 min (postupak 1); m/z 500 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,58 - 8,47 (2H, m); 7,69 - 7,64 (2H, m); 7,59 (1H, ddd, J=13,0; 7,4; 2,6 Hz); 7,48 (1H, dt, J=8,0; 1,9 Hz); 7,36 (1H, ddd, J=7,9; 4,8; 0,9 Hz); 7,31 - 7,20 (2H, m); 7,12 - 7,03 (1H, m); 5,99 - 5,93 (1H, m); 5,81 - 5,65 (2H, m); 2,80 - 2,68 (1H, m); 2,55 - 2,52 (1H, m); 2,48 - 2,43 (1H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,91 - 1,81 (1H, m).

Primer 133: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,3R)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on i

Primer 134: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0573]

[0574] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (125 mg; 0,366 mmol) u DCM-u (4 ml; 62,2 mmol) su dodati 3-(hidroksimetil)ciklobutanon (47,6 mg; 0,476 mmol) i SIRĆETNA KISELINA (2 ml; 34,9 mmol). Smeša je zatim mešana na ST tokom 20 minuta, pa je dodat PIRIDIN BORAN (0,078 ml; 0,732 mmol) i smeša je mešana na ST tokom 1 h. Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i smeša je mešana na 80°C tokom 16 h. Smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Žuti ostatak je rastvoren u MeOH (3 ml) i K2CO3(76 mg; 0,549 mmol) i mešan na ST tokom 48 h, nakon čega je smeša koncentrovana in vacuo i dalje preraspodeljena između vode (10 ml) i EtOAc (3 x 20 ml). Organske faze su spojene, isprane slanim rastvorom (15 ml), osušene (MgSO4) i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (150 mg; 81%) kao smeša dijastereoizomera odnosa od 1:1; Rt 1,08 min (postupak 1); m/z 381 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,3R)-3-(hidroksil metil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on i (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-(hidroksimetil) ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0575]

[0576] U rastvor (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-ona (139 mg; 0,366 mmol) u MeCN-u (8 ml; 153 mmol) je dodat DBU (0,083 ml; 0,549 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (34,0 mg; 0,073 mmol), nakon čega je smeša sonikovana, mešana tokom 10 minuta, pa je dodata i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (87 mg; 0,549 mmol) i reakciona smeša je mešana na 35°C tokom 24 h. Dalje su dodati dodatni DBU (0,083 ml; 0,549 mmol), CuTMEDA (34,0 mg; 0,073 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (87 mg; 0,549 mmol), pa je reakciona smeša mešana tokom dodatnih 18 h na 35°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-5% (0,7 M amonijak/MeOH)/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,3R)-3-(hidroksimetil)ciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (20 mg; 11%) kao žuta čvrsta supstanca; Rt 1,78 min (postupak 1); m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,09 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,79 (1H, ddd, J=13,2; 7,4; 2,6 Hz); 7,59 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,37 (1H, dt, J=10,5; 9,1 Hz); 7,23 - 7,15 (2H, m); 6,01 (1H, dd, J=8,2; 2,1 Hz); 5,17 - 5,03 (1H, m); 4,97 (1H, t, J=5,1 Hz); 3,55 (2H, t, J=4,5 Hz); 2,88 - 2,57 (5H, m); 2,58 - 2,52 (1H, m); 2,49 - 2,39 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,14 - 2,01 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje -30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 4,56 min; >99% na 254 nm.

Druga frakcija je tada dala (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (15 mg; 8%) kao žutu čvrstu supstancu; Rt 1,79 min (postupak 1); m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,92 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,77 (1H, ddd, J=13,2; 7,4; 2,6 Hz); 7,61 (1H, d, J=1,7 Hz); 7,36 (1H, dt, J=10,6; 9,2 Hz); 7,26 - 7,15 (2H, m); 6,03 - 5,95 (1H, m); 5,37 - 5,24 (1H, m); 4,79 (1H, t, J=5,2 Hz), 3,65 (2H, dd, J=6,8; 5,1 Hz); 3,02 - 2,83 (2H, m); 2,77 - 2,51 (1H, m); 2,65 - 2,60 (3H, m); 2,37 (2H, s); 2,36 - 2,30 (3H, m); 2,20 (3H, s); 2,08 - 1,96 (1H, m). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 4,72 min; >99% na 254 nm.

Primer 135: (S)-5-(1-(ciklopropilmetil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-(ciklopropilmetil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0577]

[0578] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (50 mg; 0,117 mmol) i DCM-a (1 ml; 15,54 mmol) su dodati ciklopropan karbaldehid (0,011 ml; 0,152 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml; 8,73 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,025 ml; 0,235 mmol) i smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i mešanje je nastavlјeno na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodata je zatim i sirćetna kiselina (0,5 ml; 8,73 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 18 h. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio ((S)-5-(1-(ciklopropilmetil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on (16 mg; 29%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,11 min (postupak 1); m/z 463 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (1H, ddd, J=13,1; 7,4; 2,6 Hz); 7,72 (1H, dd, J=8,4; 0,6 Hz); 7,60 (1H, dd, J=1,6; 0,6 Hz); 7,36 (1H, dt, J=10,7; 9,1 Hz); 7,24 - 7,15 (2H, m); 5,97 (1H, dd, J=8,3; 1,9 Hz); 4,33 (1H, dd, J=15,2; 7,0 Hz); 4,23 (1H, dd, J=15,1; 7,0 Hz); 2,80 (1H, dt, J=16,0; 9,3 Hz); 2,72 - 2,52 (2H, m); 2,37 (3H, s); 2,20 (3H, s); 2,09 (1H, dd, J=12,9; 8,4 Hz); 1,34 - 1,19 (1H, m); 0,65 - 0,47 (4H, m).

Primer 136: (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) propil acetat

(S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetat

[0579]

[0580] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (40 mg; 0,094 mmol) i DCM-a (1 ml; 15,54 mmol) su dodati 3-((tercbutildimetilsilil)oksi)propanal (0,026 ml; 0,122 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml; 8,73 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,020 ml; 0,188 mmol) i smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i mešanje je nastavlјeno na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodata je zatim i sirćetna kiselina (1 ml; 17,47 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 18 h. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim HPLC postupkom (Waters, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), Waters X-Select Prep-C18, 5 µm; kolona od 19x50 mm, 35-65% MeCN u vodi) da bi se dobio ((S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetat (4 mg; 8%) kao bezbojne čvrsta supstanca; Rt 1,96 min (postupak 1); m/z 509 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,69 - 7,58 (2H, m); 7,57 (1H, dd, J=1,6; 0,7 Hz); 7,28 (1H, dd, J=8,4; 1,6 Hz); 7,21 (1H, dt, J=10,2; 8,8 Hz); 7,12 (1H, dddd, J=9,0; 3,9; 2,6; 1,5 Hz); 5,91 (1H, dd, J=8,4; 3,7 Hz); 4,57 - 4,42 (2H, m), 4,20 - 4,06 (2H, m); 2,98 (1H, ddd, J=16,8; 9,5; 7,6 Hz); 2,89 - 2,78 (1H, m); 2,78 - 2,67 (1H, m); 2,41 (3H, s), 2,37 - 2,27 (1H, m); 2,25 (3H, s); 2,22 - 2,12 (2H, m); 1,90 (3H, s).

Primer 137: (S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0581]

[0582] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (50 mg; 0,117 mmol) i DCM-a (1 ml; 15,54 mmol) su dodati terc-butil (3-oksociklobutil)karbamat (21,72 mg; 0,117 mmol) i sirćetna kiselina (0,5 ml; 8,73 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,025 ml; 0,235 mmol) i smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i mešanje je nastavlјeno na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodata je zatim i sirćetna kiselina (1 ml; 17,47 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 18 h. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluoro fenil)pirolidin-2-on (29 mg; 50%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,22 min (postupak 1); m/z 478 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: dva dijastereoizomera u odnosu od 3:1, 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H, zastupljeniji), 7,89 - 7,76 (m, 2H, smeša), 7,59-7,63 (m, 2H, smeša), 7,42-7,34 (m, 2H, smeša), 7,26 - 7,12 (m, 3H, smeša), 5,99 - 5,91 (m, 2H, smeša), 4,82 - 4,69 (m, 1H, zastupljeniji), 4,55 - 4,43 (m, 1H, manje zastupljen), 3,31 - 3,19 (m, 1H, smeša), 2,89 - 2,76 (m, 2H, smeša), 2,77 - 2,60 (m, 3H, smeša), 2,59 - 2,52 (m, 1H, smeša), 2,37 (s, 3H, smeša), 2,33 - 2,24 (m, 1H, smeša), 2,20 (s, 3H, smeša), 2,11 - 2,01 (m, 1H, smeša).

Primer 138: : (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0583]

[0584] U rastvor (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (75 mg; 0,176 mmol) u DCM-u (1,5 ml; 23,31 mmol) su dodati tiazol-4-karbaldehid (0,032 ml; 0,229 mmol) i sirćetna kiselina (0,75 ml; 13,10 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,037 ml; 0,352 mmol) i smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.

[0585] Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i mešanje je nastavlјeno na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodata je zatim i sirćetna kiselina (0,75 ml; 13,10 mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 18 h. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-5% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (65 mg; 72%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,01 min (postupak 1); m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 13,6; 7,4; 2,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 10,5; 9,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 6,18 - 6,10 (m, 1H), 5,80 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,57 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H).

Primer 139: (S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0586]

[0587] U smešu (S)-N-(2-amino-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamida (0,094 ml; 0,176 mmol) i DCM-a (1,5 ml; 23,31 mmol) su dodati 3-oksociklobutankarboksilna kiselina (26,1 mg; 0,229 mmol) i sirćetna kiselina (0,75 ml; 13,10 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta, nakon čega je dodat piridin boran (0,037 ml; 0,352 mmol) i smeša je dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dalje je dodato nekoliko kapi koncentrovane HCl i mešanje je nastavlјeno na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodata je zatim i sirćetna kiselina (0,75 ml; 13,10 mmol), pa je smeša mešana na 80°C tokom 18 h. Smeša je konačno koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (od 12 g; 0-5% MeOH/DCM) da bi se dobila (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklobutankarboksilna kiselina (40 mg; 43%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,91 min (postupak 1); m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 8,12 (t, J = 5,7 Hz, 0,5 H), 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 0,5 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,11 (m, 1H), 6,05 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 5,97 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 5,44-5,32 (m, 0,5H), 5,30 - 5,20 (m, 0,5H), 3,16 - 3,07 (m, 5H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 4H), 2,38 (2 x s, 3H), 2,22 (2 x s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 3H).

Primer 140: (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilciklobutankarboksamid

(S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

[0588]

[0589] U rastvor N-propilamina (5,42 µl; 0,065 mmol), (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklobutankarboksilne kiseline (30 mg; 0,059 mmol) i HATU (24,77 mg; 0,065 mmol) u DCM-u (3,81 µl; 0,059 mmol) je dodat TEA (24,77 µl; 0,178 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 24 h. Ostatak je razblažen sa vodom (10 ml), a zatim ekstrahovan sa DCM (50 ml). Organska faza je isprana vodom (10 ml), pa je propuštena kroz fazni separator i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (24 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobila smeša (odnosa 40:60) (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilciklobutankarboksamida (15 mg; 46%) kao bezbojna čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 548 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 8,12 (t, J = 5,7 Hz, 0,5 H), 7,96 (t, J = 5,7 Hz, 0,5 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,87 - 7,74 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,11 (m, 1H), 6,05 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 5,97 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 5,44-5,32 (m, 0,5H), 5,30 -5,20 (m, 0,5H), 3,16 - 3,07 (m, 5H), 3,06 - 2,91 (m, 1H), 2,77 - 2,58 (m, 4H), 2,38 (2 x s, 3H), 2,22 (2 x s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,53 - 1,39 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 3H).

Opšti put D: Nekonvergentni pristup za valerolaktamske analoge

Primer 146: (R)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(R)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid

[0591] U rastvor (R)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>(1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)benzen-1,2-diamina (0,5 g; 1,427 mmol), HATU (0,705 g; 1,855 mmol) i (R)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (0,225 g; 1,569 mmol) u DMF-u (5 ml; 1,427 mmol) je dodata DIPEA (0,623 ml; 3,57 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 20 h. Smeša je zatim uparena in vacuo, a ostatak je rastvoren u EtOAc (20 ml), ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 ml), vodom (20 ml) i slanim rastvorom (10 ml), pa osušen (MgSO4), profiltriran i uparen in vacuo. Preostala smeđa guma je prečišćena hromatografijom na silika gelu (kolona od 40 g; 0-10% MeOH u (50% DCM/EtOAc)) da bi se dobio (R)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (0,63 g; 93%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,52 min (postupak 1); m/z 476 (M+H)+ (ES+).

(R)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0592]

[0593] (R)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (0,61 g; 1,283 mmol) je rastvoren u TFA (20 ml; 1,283 mmol), pa je smeša mešana na 70°C tokom 3 dana. Smeša je zatim uparena in vacuo i ostatak smeđe gume je prečišćen fleš hromatografijom (kolona od 40 g; 0-20% MeOH u (50% DCM/EtOAc)) da bi se dobio (R)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (0,53 g; 90%) kao bezbojna penasta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 602 (M+H)+ (ES+).

(R)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0594]

[0595] U rastvor (R)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,109 mmol) u dihloroetanu (1 ml; 0,109 mmol) je dodat DBU (0,036 ml; 0,240 mmol), pa je rastvor mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (18,78 mg; 0,040 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta, nakon čega je dodata i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (20,85 mg; 0,109 mmol) i reakciona smeša je dodatno mešana tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (20 ml), isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(10 ml), vodom (10 ml) i slanim rastvorpm (5 ml), pa je osušena (MgSO4), profiltrirana i uparena in vacuo. Ostatak u vidu gume je prečišćen fleš hromatografijom (kolona od 24 g; 0-20% MeOH u (50% EtOAc/DCM)) da bi se dobio (R)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (6 mg; 8%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,7; 2,4 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,38 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,70 (ddd, J = 9,7; 6,9; 4,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,30 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,80 (s, 1H).

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid

[0597] U rastvor (R)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-N<1>-(1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)benzen-1,2-diamina (0,5 g; 1,427 mmol), HATU (0,705 g; 1,855 mmol) i (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (0,225 g; 1,569 mmol) u DMF-u (5 ml; 1,427 mmol) je dodata DIPEA (0,623 ml; 3,57 mmol) i smeša je mešana tokom 20 h. Zatim je DMF uparen in vacuo, a ostatak je rastvoren u EtOAc (20 ml), ispran vodenim rastvorom NaHCO3 (20 ml), vodom (20 ml) i slanim rastvorom (10 ml), nakon čega je osušen (MgSO4), profiltriran i uparen in vacuo. Preostala smeđa guma je prečišćena fleš hromatografijom (kolona od 40 g; 0-10% MeOH u (50% DCM/EtOAc)) da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (0,62 g; 90%) kao bela penasta supstanca; Rt 1,54 min (postupak 1); m/z 476 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0598]

[0599] (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (0,6 g; 1,262 mmol) je rastvoren u TFA (20 ml; 1,262 mmol) i mešan na 70°C tokom 3 dana. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo, pa je ostatak u vidu smeđe gume prečišćen fleš hromatografijom (kolona od 40 g; 0-20% MeOH u (50% DCM/EtOAc)) da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (0,53 g; 92%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,52 min (postupak 2); m/z 458 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0600]

[0601] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,109 mmol) u DCM-u (2 ml; 0,109 mmol) je dodat DBU (0,036 ml; 0,240 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (10,15 mg; 0,022 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta, pa je dodata i (3,4-dihlorofenil)boronska kiselina (41,7 mg; 0,219 mmol) i reakciona smeša je dodatno mešana tokom 48 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc (20 ml), isprana sa vodenim rastvorom NaHCO3 (10 ml), vodom (10 ml) i slanim rastvorom (5 ml), pa osušena (MgSO4), profiltrirana i uparena in vacuo. Ostatak u vidu gume je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-20% MeOH u (50% EtOAc/DCM)) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (18 mg; prinos 27% kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,00 min (postupak 1); m/z 602 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 5,83 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,45 - 5,32 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,6; 8,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 1,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H).

Primer 148: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0602]

[0603] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg; 0,164 mmol) u DCM-u (2 ml; 0,164 mmol) je dodat DBU (0,054 ml; 0,361 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (15,23 mg; 0,033 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (4-hloro-3-fluorofenil)boronska kiselina (57,2 mg; 0,328 mmol) i reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Potom su dodati DBU (20 μl), CuTMEDA (10 mg) i boronska kiselina (20 mg), pa je reakciona smeša dodatno mešana na ST tokom sledećih 7 h. Smeša je konačnokoncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (40 mg; 41%) kao svetlo ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,95 min (postupak 1); m/z 586 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 - 7,72 (1H, m); 7,70 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,50 (1H, t, J=8,6 Hz); 7,37 (1H, dd, J=10,9; 2,3 Hz); 7,25 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,11 (1H, ddd, J=8,6; 2,3; 1,0 Hz); 5,81 (1H, t, J=4,6 Hz); 5,45 - 5,30 (1H, m); 3,79 (1H, dd, J=10,6; 8,9 Hz); 3,68 - 3,57 (2H, m); 3,32 - 3,25 (1H, m); 3,07 (3H, s); 2,65 - 2,51 (2H, m); 2,40 (3H, s); 2,39 - 2,26 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,19 - 2,09 (2H, m); 1,98 - 1,85 (1H, m); 1,83 - 1,72 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 8,96 min; >99% na 254 nm.

Primer 149: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0604]

[0605] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg; 0,164 mmol) u DCM-u (2 ml; 0,164 mmol) je dodat DBU (0,054 ml; 0,361 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (15,23 mg; 0,033 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (51,8 mg; 0,328 mmol) i reakciona smeša je dodatno mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je sirovi proizvod prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (39 mg; 40%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,86 min (postupak 1); m/z 570 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,69 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,42 - 7,29 (2H, m); 7,25 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,11 - 7,02 (1H, m); 5,76 (1H, t, J=4,7 Hz); 5,40 -5,29 (1H, m); 3,81 - 3,73 (1H, m); 3,65 - 3,57 (2H, m); 3,31 - 3,25 (1H, m); 3,06 (3H, s); 2,63 - 2,52 (2H, m); 2,41 (3H, s); 2,38 - 2,35 (1H, m); 2,35 - 2,26 (1H, m); 2,24 (3H, s); 2,16 - 2,08 (2H, m); 2,02 - 1,87 (1H, m); 1,84 - 1,72 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,86 min; >99% na 254 nm.

Primer 150: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0606]

[0607] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg; 0,164 mmol) u DCM-u (2 ml; 0,164 mmol) je dodat DBU (0,054 ml; 0,361 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (15,23 mg; 0,033 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (61,1 mg; 0,328 mmol), pa je smeša dodatno mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (23 mg; 22%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,83 min (postupak 1); m/z 598 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,36 (1H, d, J=2,4 Hz); 7,24 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,12 (1H, dd, J=8,8; 2,5 Hz); 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz); 5,73 (1H, t, J=4,8 Hz); 5,42 - 5,31 (1H, m); 3,81 - 3,72 (4H, m); 3,66 - 3,54 (2H, m); 3,31 - 3,22 (1H, m); 3,06 (3H, s); 2,61 - 2,52 (1H, m); 2,41 (3H, s); 2,39 - 2,29 (1H, m); 2,24 (3H, s); 2,17 - 2,08 (2H, m); 2,06 - 1,89 (3H, m); 1,84 - 1,72 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 11,53 min; >99% na 254 nm.

Primer 151: (S)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0608]

[0609] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg; 0,164 mmol) u DCM-u (2 ml; 0,164 mmol) je dodat DBU (0,054 ml; 0,361 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (15,23 mg; 0,033 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (55,7 mg; 0,328 mmol), pa je smeša dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je pršćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil) pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (26 mg; 27%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,77 min (postupak 1); m/z 582 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 (1H, d, J=1,7 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,24 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,12 (1H, dd, J=12,7; 2,4 Hz); 7,08 - 7,00 (1H, m); 6,99 - 6,91 (1H, m); 5,70 (1H, d, J=5,0 Hz); 5,42 - 5,30 (1H, m); 3,80 - 3,70 (4H, m); 3,66 - 3,53 (2H, m); 3,30 - 3,24 (1H, m); 3,06 (3H, s); 2,63 - 2,53 (1H, m); 2,41 (3H, s); 2,39 - 2,32 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,16 - 2,08 (1H, m); 2,01 (3H, s); 1,84 - 1,70 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): 156251D, RT = 11,82 min; >99% na 254 nm.

Primer 152: (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)amino)fenil)-6-okso piperidin-2-karboksamid

[0611] U rastvor (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (399 mg; 2,79 mmol), Intermedijera C8 (800 mg; 2,54 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,532 ml; 3,04 mmol) u DMF-u (6 ml; 77 mmol) je dodat HATU (1061 mg; 2,79 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom preko noći. Smeša je zatim razblažena sa vodom (20 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 ml). Organske faze su spojene, isprane sa 1M HCl (10 ml), zas. NaHCO3(10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (3 x 10 ml), nakon čega su osušene (MgSO4), profiltrirane i koncentrovane da bi se dobilo smeđe ulјe. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 40 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (693 mg; 53%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,64 min (postupak 1); m/z 441 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0612]

[0613] (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)amino)fenil)-6-okso piperidin-2-karboksamid (200 mg; 0,454 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (1040 µl; 18,16 mmol) tokom 24 h. Sirovi proizvod je zatim nanet na SCX kolonu (2 g) u MeOH. Kolona je isprana sa MeOH, pa je proizvod eluiran sa 7 M amonijakom u MeOH. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (120 mg; 62%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,71 min (postupak 1); m/z 423 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on

[0614]

[0615] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (120 mg; 0,241 mmol) u DCM-u (2 ml; 0,241 mmol) je dodat DBU (0,080 ml; 0,531 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (22,42 mg; 0,048 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (76 mg; 0,483 mmol), pa je reakciona smeša dodatno mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on (37 mg; 28%) kao svetlo ružičasta čvrsta supstanca; enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim HPLC postupkom (Oopšti postupak E); Rt 2,07 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,69 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,42 - 7,28 (2H, m); 7,14 (1H, dd, J=8,5; 1,7 Hz); 7,08 - 7,01 (1H, m); 5,77 (1H, t, J=4,6 Hz); 4,45 -4,29 (1H, m); 3,45 - 3,44 (1H, m); 3,28 (3H, s), 2,63 - 2,52 (2H, m); 2,40 (3H, s); 2,37 - 2,28 (2H, m); 2,23 (3H, s); 2,21 - 2,11 (2H, m); 2,07 (3H, s); 1,87 - 1,71 (2H, m); 1,46 - 1,29 (2H, m); 1,29 - 1,17 (1H, m).

Primer 153: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksi cikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0616]

[0617] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,118 mmol) u DCM-u (0,2 ml; 0,118 mmol) i MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol) je dodat DBU (0,039 ml; 0,260 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (10,99 mg; 0,024 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta, pa je dodata i (4-hloro-3-fluorofenil)boronska kiselina (41,3 mg; 0,237 mmol) i reakciona smeša je dodatno mešana tokom 24 h na 35°C. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (23 mg; 34%) kao svetlo ružičaste čvrsta supstanca; Rt 2,17 min; m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 10,9; 2,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,7; 2,3; 1,0 Hz, 1H), 5,85 - 5,79 (m, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 3H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 1H). Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 5,69 min; >99% na 254 nm.

Primer 154: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0618]

[0619] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,118 mmol) u DCM-u (0,2 ml; 0,118 mmol) i MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol) je dodat DBU (0,039 ml; 0,260 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (10,99 mg; 0,024 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (44,1 mg; 0,237 mmol), pa je reakciona smeša dodatno mešana na 35°C tokom 24 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (20 mg; 29%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 2,02 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,79 - 5,70 (m, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 - 1,97 (m, 6H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,49 - 1,28 (m, 2H), 1,18 - 1,09 (m, 1H); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,00 min; >99% na 254 nm.

Primer 155: (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0620]

[0621] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,118 mmol) u DCM-u (0,2 ml; 0,118 mmol) i MeCN-u (2 ml; 38,3 mmol) je dodat DBU (0,039 ml; 0,260 mmol) i rastvor je mešan tokom 10 minuta. Zatim je dodat CuTMEDA (10,99 mg; 0,024 mmol), nakon čega je smeša sonikovana i mešana tokom 10 minuta. Dodata je dalje i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (40,2 mg; 0,237 mmol), pa je reakciona smeša dodatno mešana na 35°C tokom 24 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (25 mg; 37%) kao žuto-smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,94 min; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,69 (1H, d, J=1,6 Hz); 7,16 - 7,07 (2H, m); 7,07 - 6,98 (1H, m), 6,98 - 6,92 (1H, m); 5,75 - 5,68 (1H, m); 4,42 -4,28 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,46 - 3,36 (1H, m); 3,28 (3H, s), 2,64 - 2,52 (2H, m); 2,40 (3H, s); 2,37 - 2,27 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,20 - 1,95 (5H, m); 1,77 (2H, d, J=11,6 Hz); 1,49 - 1,26 (2H, m); 1,20 - 1,07 (1H, m); Hiralni HPLC postupak (Diacel Chiralpak IA; 5 µm; 4,6x250 mm; postupak od 30 minuta; 1,0 ml/min; izokratsko eluiranje - 30% EtOH u izoheksanu (0,2% TFA): RT = 7,58 min; >99% na 254 nm.

Primer 156: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil) amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid

[0622]

[0623] U mešani rastvor TEA (0,35 ml; 2,51 mmol), (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (350 mg; 2,445 mmol) i Intermedijera C24 (710 mg; 2,206 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 ml) je dodat HATU (900 mg; 2,367 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je zatim razblažena sa slanim rastvorom (100 ml), pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 ml). Organske faze su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 50-100% THF/DCM), nakon čega je titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (822 mg; 80%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,62 min; m/z 441 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0624]

[0625] (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)amino)fenil) -6-oksopiperidin-2-karboksamid (800 mg; 1,780 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (20 ml) tokom 4 h. Sirćetna kiselina je zatim uklonjena pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u DCM-u:MeOH:dietilaminu (25 ml; 8:1:1) i koncentrovan upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 15-75% DCM/THF), nakon čega je titriran u dietil-etru da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (480 mg; 61%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,26 min; m/z 423 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 5,12 - 5,00 (m, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,71 -2,54 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 1,92 - 1,49 (m, 9H), 1,21 (s, 3H).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0626]

[0627] CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (70 mg; 0,166 mmol), (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (30 mg; 0,190 mmol) i DBU (27 µl; 0,179 mmol) su grejani na 70°C u acetonitrilu (2 ml) tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% THF/DCM), a zatim i na dodatnoj Companion koloni (od 4 g; 1-4% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (35 mg; 37%) kao beličasta čvrsta supstanca; enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim HPLC postupkom (Opšti postupak A); Rt 1,82 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 5,75 - 5,70 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,31 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 2H), 1,84 - 1,43 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 1H).

Primer 157: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0628]

[0629] CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (70 mg; 0,166 mmol), (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (35 mg; 0,188 mmol) i DBU (27 µl; 0,179 mmol) su grejani na 70°C u acetonitrilu (2 ml) tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% THF/DCM), a zatim i na dodatnoj Companion koloni (od 4 g; 1-4% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (25 mg; 0,042 mmol; prinos 25,5%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 1,79 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 -5,65 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,29 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,11 - 1,93 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,63 - 1,44 (m, 4H), 1,18 (s, 3H), 0,97 - 0,84 (m, 1H).

Primer 158: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0631] CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (70 mg; 0,166 mmol), (3,4-dihlorofenil)boronska kiselina (35 mg; 0,183 mmol) i DBU (27 µl; 0,179 mmol) su grejani na 70°C u acetonitrilu (2 ml) tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% THF/DCM), a zatim i na drugoj Companion koloni (od 4 g; 1,5-4% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (19 mg; 19%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,01 min; m/z 567 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,7; 2,4 Hz, 1H), 5,81 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 3H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,46 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 1H).

Primer 159: (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0632]

[0633] CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (70 mg; 0,166 mmol), (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (32 mg; 0,188 mmol) i DBU (27 µl; 0,179 mmol) su grejani na 70°C u acetonitrilu (2 ml) tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% THF/DCM), a zatim i na dodatnoj Companion koloni (od 4 g; 1,5-4% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (18 mg; 19%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,72 min; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,8; 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8; 2,4; 1,2 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,42 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,00 - 0,79 (m, 1H).

Primer 160: (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0634]

[0635] CuTMEDA (10 mg; 0,022 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (70 mg; 0,166 mmol), (4-hloro-3-fluorofenil)boronska kiselina (32 mg; 0,184 mmol) i DBU (27 µl; 0,179 mmol) su grejani na 70°C u acetonitrilu (2 ml) tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-50% THF/DCM), a zatim i na dodatnoj Companion koloni (od 4 g; 1,5-4% MeOH/DCM) da bi se dobio ((S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (20 mg; 21%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,93 min; m/z 551 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 10,9; 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 8,7; 2,3; 1,0 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,37 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,10 -1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,44 (m, 6H), 1,19 (s, 3H), 1,08 - 0,98 (m, 1H).

Primer 161: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)fenil)-6-okso piperidin-2-karboksamid

[0636]

[0637] U rastvor (1r,3r)-3-((2-amino-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)amino)ciklobutanola (2 g; 7,32 mmol), (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (1,152 g; 8,05 mmol) i HATU (3,06 g; 8,05 mmol) u DMF-u (20 ml) je dodat TEA (3,06 ml; 21,95 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Smeša je zatim koncentrovana na rotovapu da bi se uklonila glavnina DMF-a. Rastresiti ostatak je zatim razblažen sa DCM-om (200 ml) i ispran vodom (2 x 50 ml). Organska faza je prikuplјena upotrebom faznog separatora, pa je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo viskozno narandžasto ulјe. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom (80 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su koncentrovane in vacuo da bi se dobio (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (587 mg; 20%) kao smeđa/žuta leplјiva čvrsta supstanca/penasta supstanca; Rt 1,38 min; m/z 399 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0638]

[0639] (S)-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)fenil)-6-okso piperidin-2-karboksamid (585 mg; 1,468 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (2 ml) i mešan na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, pa je rastvarač uklonjen in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% metanola u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio sirovi (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (950 mg) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca; Rt 1,18 min; m/z 381 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0640]

[0641] DBU (83 µl; 0,552 mmol) je dodat u rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg; 0,526 mmol), CuTMEDA (36,6 mg; 0,079 mmol) i (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (91 mg; 0,578 mmol) u acetonitrilu (2 ml). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 40°C, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dalje su dodati DCM i silicijum dioksid i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod (adsorbovan na silici) prečišćen je hromatografijom (12 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (97 mg; 36%) kao svetlo žuta staklasta supstanca koja je izgrebana u kristalnu čvrstu supstancu; Rt 1,70 min; m/z 493 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 12,0; 7,4; 2,5 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 10,7; 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 5,4; 4,0 Hz, 1H), 5,37 - 5,24 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 2,98 (dt, J = 12,8; 7,8 Hz, 1H), 2,86 (dt, J = 15,0; 7,7 Hz, 1H), 2,60 -2,46 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,91 - 1,71 (m, 2H).

Primer 162: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0642]

[0643] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg; 0,526 mmol), CuTMEDA (36,6 mg; 0,079 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (108 mg; 0,578 mmol) u acetonitrilu (2 ml) je dodat DBU (83 µl; 0,552 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 40°C, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dalje su dodati DCM-u i silicijum dioksid i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod (adsorbovan na silicijum dioksid) je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija), pa je sonikovan sa etrom (uklanjanje rastvarača in vacuo ) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (52 mg; 17%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; Rt 1,69 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,98 (dt, J = 12,7; 7,7 Hz, 1H), 2,84 (dt, J = 14,9; 7,7 Hz, 1H), 2,60 - 2,35 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,77 (s, 1H).

Primer 163: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0644]

[0645] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg; 0,526 mmol), CuTMEDA (36,6 mg; 0,079 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (110 mg; 0,578 mmol) u acetonitrilu (2 ml) je dodat DBU (83 µl; 0,552 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 40°C, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dalje su dodati DCM-u i silicijum dioksid i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod (adsorbovan na silicijum dioksid) je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija), pa je sonikovan sa etrom (uklanjanje rastvarača in vacuo ) da bi se dobio (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklo butil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (71 mg; 25%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca; Rt 1,90 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 21,6; 8,6; 2,0 Hz, 2H), 5,74 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,32 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,99 (dt, J = 12,6; 7,7 Hz, 1H), 2,87 (dt, J = 12,5; 7,6 Hz, 1H), 2,63 - 2,45 (m, 2H), 2,44 - 2,35 (m, 5H), 2,27 - 2,21 (m, 5H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H).

Primer 164: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0647] CuTMEDA (13,79 mg; 0,030 mmol) je dodat u rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (96,5 mg; 0,228 mmol), (3,4-difluorofenil)boronske kiseline (54,1 mg; 0,343 mmol) i DBU (0,038 ml; 0,251 mmol) u acetonitrilu (3,0 ml; 57,4 mmol), nakon čega je rastvor grejan na 70°C tokom 6 h. Dodata je zatim i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (20 mg) i mešanje je nastavlјeno na istoj temperaturi tokom sledećih 16 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 1-3%; izokratsko eluiranje - 3%, pa 10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (56 mg; 44%) kao smeđe-žuta čvrsta supstanca; Rt 1,84 min; m/z 535 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (ddd, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 5,80 - 5,76 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,15 (dd, J = 12,8; 8,8 Hz, 1H).

Primer 165: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcik1oheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0648]

[0649] U rastvor (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (63,9 mg; 0,343 mmol), (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-one (96,5 mg; 0,228 mmol) i DBU (0,038 ml; 0,251 mmol) u acetonitrilu (3,0 ml; 57,4 mmol) je dodat CuTMEDA (13,79 mg; 0,030 mmol), nakon čega je rastvor grejan na 70°C tokom 6 h. Dodata je zatim i dodatna količina (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (20 mg) i mešanje je nastavlјeno tokom 22 h. Zatim je dodat CuTMEDA (14 mg), pa je reakciona smeša grejana tokom dodatnih 3 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 1-3%; izokratsko eluiranje, a zatim sa 10% MeOH/DCM) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (52,7 mg; 39%) kao smeđe-žuta čvrsta supstanca; Rt 1,81 min; m/z 564 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m+s, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 4H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,09 - 1,01 (m, 1H).

Primer 166: (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0650]

[0651] U rastvor (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (58,2 mg; 0,343 mmol), (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (58,2 mg; 0,343 mmol)) i DCM-a (0,30 ml; 4,66 mmol) u acetonitrilu (3,0 ml; 57,4 mmol) je dodat CuTMEDA (13,79 mg; 0,030 mmol), nakon čega je rastvor grejan na 70°C tokom 6 h. Nakon 6 h grejanja, dodata je i 3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (20 mg), pa je smeša mešana tokom 22 h na istoj temperaturi pre nego što je dodato još CuTMEDA (14 mg) i reakciona smeša je grejana tokom dodatnih 3 h. Smeša je zatim koncentrovana upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 1-3% MeOH/DCM, pa izokratsko eluiranje sa i do 10% MeOH) da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (52 mg; 40%) kao bež čvrsta supstanca; enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim HPLC postupkom (Opšti postupak C); Rt 1,71 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,7; 2,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 2,4; 1,1 Hz, 1H), 5,72 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,47 - 2,29 (m+s, 5H), 2,28 - 2,16 (m+s, 4H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,34 - 1,29 (s, 3H), 1,02 (m, 1H).

Primer 167: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0652]

[0653] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg; 0,546 mmol), CuTMEDA (38,0 mg; 0,082 mmol) i (3,4-dihlorofenil)boronske kiseline (115 mg; 0,600 mmol) u acetonitrilu (3 ml) je dodat DBU (86 µl; 0,573 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 40°C, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dalje su dodati DCM i silicijum dioksid i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod (adsorbovan na silicijum dioksid) je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je sonikovan sa etrom i čvrsta supstanca je prikuplјena filtracijom do (S)-1-(3,4-dihloro fenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (49 mg; 17%) kao svetlo bež čvrste supstance; Rt 2,37 min; m/z 511 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,7; 2,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 2,4; 1,1 Hz, 1H), 5,72 (t, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,47 - 2,29 (m+s, 5H), 2,28 - 2,16 (m+s, 4H), 2,14 - 1,96 (m, 3H), 1,84 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,56 (m, 2H), 1,34 - 1,29 (s, 3H), 1,02 (m, 1H).

Primer 168: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0654]

[0655] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg; 0,546 mmol), CuTMEDA (38,0 mg; 0,082 mmol) i (3-hloro-4-metoksifenil)boronske kiseline (112 mg; 0,600 mmol) u acetonitrilu (3 ml) je dodat DBU (86 µl; 0,573 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 40°C, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dalje su dodati DCM i silicijum dioksid i rastvarač je uklonjen in vacuo. Sirovi proizvod je prethodno adsorbovan na silicijum dioksidu, nakon čega je prečišćen hromatografijom (12 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) i konačno sonikovan sa dietil etrom (uklanjanje rastvarača in vacuo ) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (55 mg; 19%) kao svetlo ružičasta/lјubičasta čvrsta supstanca; Rt 2,14 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: Rt 2,14 min; m/z 547 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4; 0,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4; 1,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 5,6; 3,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 14,6; 6,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Primer 169: (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0656]

[0657] U rastvor (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (200 mg; 0,546 mmol), CuTMEDA (38,0 mg; 0,082 mmol) i (3-fluoro-4-metoksifenil)boronske kiseline (102 mg; 0,600 mmol) u acetonitrilu (3 ml) je dodat DBU (86 µl; 0,573 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana tokom 18 h na 40°C, nakon čega je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dalje su dodati DCM i silicijum dioksid i rastvarač je uklonjenin vacuo. Sirovi proizvod (adsorbovan na silicijum dioksid) prečišćen je hromatografijom (12 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija), pa je sonikovan sa etrom (uklanjanje rastvarača in vacuo) da bi se dobio (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (27 mg; 10%) kao svetlo ružičasta/lјubičasta čvrsta supstanca; enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim HPLC postupkom (Opšti postupak F); Rt 2,06 min; m/z 491 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: δ 7,73 (dd, J = 1,6; 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4; 0,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1H), 7,11 - 6,90 (m, 3H), 5,49 (dd, J = 5,5; 3,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 14,5; 6,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 14,5; 8,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,56 (dd, J = 13,4; 5,2 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Primer 170: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-N-(2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid

[0659] U mešani rastvor TEA (0,6 ml; 4,30 mmol), (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (500 mg; 3,49 mmol) i Intermedijera C12 (1,0 g; 3,11 mmol) in N,N-dimetilformamidu (10 ml) je dodat HATU (1,4 g; 3,68 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 0-25% THF/DCM) i titrirana u dietil-etru da bi se dobio (S)-N-(2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (1,5 g; 97%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,94 min; m/z 447 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0660]

[0661] (S)-N-(2-((4,4-difluorocikloheksil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (1,5 g; 3,02 mmol) je grejan na 80°C u sirćetnoj kiselini (25 ml) tokom 18 h. Rastvarači su zatim uklonjeni pod sniženim pritiskom, nakon čega je ostatak rastvoren u smeši DCM:MeOH:DEA (20:2,5:2,5; 25 ml) i koncentrovan upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 15-75% THF/DCM), pa je titriran u dietil-etru da bi se dobio (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (878 mg; 67%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,78 min; m/z 429 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0662]

[0663] U suspenziju (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (100 mg; 0,233 mmol) u piridinu (5 ml) je dodat CuTMEDA (55 mg; 0,118 mmol), nakon čega je smeša mešana na 40°C tokom 15 minuta. Zatim je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (100 mg; 0,588 mmol) i nastavljeno je mešanje smeše na 40°C tokom 2 h. Smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (25 ml), pa je isprana sa vodom (3 x 25 ml) i zasićenim slanim rastvorom (25 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-25% THF), nakon čega je titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (106 mg; 81%) kao bela čvrsta supstanca; enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim HPLC postupkom (Opšti postupak B); Rt 2,18 min; m/z 597 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,8; 2,4; 1,2 Hz, 1H), 5,76 - 5,60 (m, 1H), 4,74 - 4,56 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,63 -2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 - 1,85 (m, 8H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,30 - 1,18 (m, 1H).

Primer 171: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on

[0665] U mešani rastvor (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,116 mmol) i DBU (35 µl; 0,232 mmol) u acetonitrilu (2 ml) je dodat CuTMEDA (28 mg; 0,060 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 30 minuta. Zatim je dodata i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (35 mg; 0,222 mmol), pa je smeša grejana preko noći na 50°C i dalje koncentrovana upotrebom rastresite silike pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 5-25% THF/DCM) da bi se dobio (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on (35 mg; 53%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,27 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 0H), 5,79 - 5,67 (m, 1H), 4,75 - 4,56 (m, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,26 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 - 2,03 (m, 5H), 2,03 - 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,44 - 1,30 (m, 1H).

Primer 172: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0666]

[0667] U suspenziju (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (75 mg; 0,175 mmol) u piridinu (5 ml) je dodat CuTMEDA (50 mg; 0,108 mmol), nakon čega je smeša mešana na 40°C tokom 15 minuta. Dodata je zatim i (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (100 mg; 0,536 mmol), pa je nastavljeno mešanje smeše na 40°C tokom 2 h. Smeša je potom razblažena etil acetatom (25 ml), pa je isprana sa vodom (3 x 25 ml) i zasićenim slanim rastvorom (25 ml). Organska faza je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-25% THF), nakon čega je titriran u dietil-etru da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (35 mg; 0,060 mmol; prinos 34,4%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,26 min; m/z 569 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,74 - 5,67 (m, 1H), 4,74 - 4,58 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,45 - 2,25 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,23 - 1,98 (m, 6H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,30 - 1,13 (m, 1H).

Primer 173: (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0668]

[0669] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (157 mg; 0,384 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (89 mg; 0,192 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3,4-dihlorfenil)boronska kiselina (183 mg; 0,961 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80°C tokom 48 h. Rt 1,86 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,1; 4,0; 1,9 Hz, 1H), 5,80 - 5,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,23 (m, 6H), 2,03 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,35 (m, 4H).

Primer 174: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0670]

[0671] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi cikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (157 mg; 0,384 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (89 mg; 0,192 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (152 mg; 0,961 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80°C tokom 48 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena do ST i preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol)-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (54 mg; 27%) kao beličasta čvrsta supstanca;. enantiomeri su razdvojeni hiralnim preparativnim HPLC postupkom (Opšti postupak D); Rt 1,86 min; m/z 521 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 9,1; 4,0; 1,9 Hz, 1H), 5,80 - 5,73 (m, 1H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,23 (m, 6H), 2,03 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,86 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 1H), 1,35 (m, 4H).

Primer 175: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0672]

[0673] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (157 mg; 0,384 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (89 mg; 0,192 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3,4-dihlorfenil)boronska kiselina (183 mg; 0,961 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80°C tokom 48 h.

Primer 176: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(5-(hidroksimetil)-3-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

Trans-(1r,4r)-4-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)cikloheksanol

[0674]

[0675] 4-Bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (2,85 ml; 23,14 mmol), trans-(1r,4r)-4-aminocikloheksanol (4,00 g; 34,7 mmol) i TEA (6,45 ml; 46,3 mmol) su grejani na temperaturi refluksa u THF-u (83 ml; 1018 mmol) tokom 48 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, a zatim su rastvarači upareni in vacuo i narandžasti ostatak je preraspodelјen između EtOAc (100 ml) i DCM-a (100 ml), kao i zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Vodena faza je ekstrahovana sa dodatnim DCM-om (2 x 100 ml), dok su organski ekstrakti spojeni, isprani sa vodom (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Rastvor je koncentrovan upotrebom rastresitog silika gela. Silikat je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 80 g; 0-100% EtOAc/izoheksan da bi se dobio trans-(1r,4r)-4-((4-bromo-2-nitrofenil)amino) cikloheksanol (5,79; 78%) koji je izolovan kao narandžasta čvrsta supstanca; Rt 2,22 min; m/z 316 (M+H)+ (ES+).

Trans-(1r,4r)-4-((2-amino-4-bromfenil)amino)cikloheksanol

[0676]

[0677] Trans-(1r,4r)-4-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)cikloheksanol (5,79 g; 18,37 mmol) i amonijum hidroksid (11,45 ml; 294 mmol) su rastvoreni u THF-u (175 ml; 2131 mmol) i VODI (174 ml; 9682 mmol), nakon čega je dodat natrijum ditiotionata (37,9 g; 184 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na ST preko noći. Zatim su razdvojeni slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 ml), dok su organske faze spojene i isprane sa slanim rastvorom (50 ml), pa osušene (MgSO4), profiltrirane i uparene in vacuo da bi se dobio trans-(1r,4r)-4-((2-amino-4-bromfenil)amino)cikloheksanol (3,87 g; 72%) kao ružičasta čvrsta supstanca; Rt 1,16 min; m/z 285 (M+H)+ (ES+).

(S)-N-(5-bromo-2-((trans-(1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid

[0678]

[0679] U rastvor trans-(1r,4r)-4-((2-amino-4-bromfenil)amino)cikloheksanola (1,8 g; 6,31 mmol), (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksilne kiseline (1,0 g; 4,15 mmol) i HATU (1,863 g; 4,90 mmol) u DMF-u (12,55 ml; 162 mmol) je dodata DIPEA (1,646 ml; 9,42 mmol). Smeđi rastvor je mešan na ST tokom 15 h. Smeša je zatim preraspodeljena između etil acetata (100 ml) i vode (100 ml), nakon čega su razdvojeni slojevi. Organska faza je isprana vodom (3 x 100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), pa je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo sirovo tamno ulјe (3,3 g), koje je dalje prečišćeno fleš hromatografijom na Companion koloni (od 40 g; 0-10% MeOH/DCM), a da bi se dobio (S)-N-(5-bromo-2-((trans-(1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (1,36 g; 68%) kao sivo lјubičasta penasta supstanca; Rt 1,98 min; m/z 508 (M+H)+ (ES+).

trans-(1r,4r)-4-(5-bromo-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetat

[0680]

[0681] (S)-N-(5-bromo-2-((trans-(1r,4r)-4-hidroksicikloheksil)amino)fenil)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-karboksamid (1,36 g; 2,68 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10,72 ml; 187 mmol) i mešan na 70°C tokom 72 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo. Sirovo smeđe ulјe je prečišćeno fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10). Relevantne frakcije su koncentrovane i ostatak je rastvoren u DCM-u (50 ml), pa je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3(2<∗>50ml). Organski sloj je osušen na separatoru sa faznim slojevima, nakon čega je koncentrovan in vacuo da bi se dobio (S)-5-(5-bromo-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin -2-on (365 mg; 26%) koji je izolovan kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,36 min; m/z 534 (M+H)+ (ES+).

trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetat 1555-88

[0682]

[0683] U rastvor trans-(1r,4r)-4-(5-bromo-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetata (0,345 g; 0,648 mmol) i Bis-(pinakolato) diborona (0,247 g; 0,972 mmol) u 1,4-dioksanu (5,40 ml; 0,648 mmol) su dodati kalijum dikarbonat (0,204 g; 2,074 mmol) i PdCl2(dppf) (0,045 g; 0,062 mmol). Smeša je zatim degasirana sa azotom, pa je grejana na 85°C tokom 2 h i dalje ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na Companion koloni (od 12 g; 0-100% AcOEt/DCM) da bi se dobio trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) cikloheksil acetat (0,244 g; 60%) kao smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,45 min; m/z 580 (M+H)+ (ES+).

(4-(1-(trans-(1r,4S)-4-acetoksicikloheksil)-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metilizoksazol-5-il)metil acetat

[0684]

[0685] Smeša vode (0,293 ml; 16,26 mmol) i trans-(1r,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksil acetata (0,244 g; 0,421 mmol) i (4-bromo-3-metilizoksazol-5-il)metil acetata (0,068 g; 0,292 mmol) u PdC12 (dppf) (0,021 g; 0,029 mmol) i KALIJUM KARBONATU (0,121 g; 0,877 mmol) je produvavana sa N2 tokom 10 minuta. Zatim je dodat 1,4-DIOKSAN (1,626 ml; 19,01 mmol) i reakciona smeša je grejana na 90°C tokom 4,5 h. Reakciona smeša je dalje ohlađena do ST i koncentrovana in vacuo. Organski sloj je koncentrovan in vacuo, pa je prečišćen fleš hromatografijom (12 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) i dalje fleš hromatografijom na koloni (od 12 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (4-(1-(trans-(1r,4r)-4-acetoksicikloheksil)-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metilizoksazol-5-il)metil acetat (100 mg; 39%) koji je izolovan kao smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,17 min; m/z 607 (M+H)+ (ES+).

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(5-(hidroksimetil)-3-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0686]

[0687] U MeOH (4,995 ml; 123 mmol) je razblažen (4-(1-(trans-(1r,4S)-4-acetoksicikloheksil)-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metilizoksazol-5-il)metil acetat (107 mg; 0,123 mmol). Zatim je dodat kalijum karbonat (171 mg; 1,235 mmol) i suspenzija je mešana na ST tokom 24 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana in vacuo, pa je čvrsta supstanca rastvorena u DCM-u (5 ml), sonikovana i naneta kao suva na silika gel. Jedinjenje je prečišćeno fleš hromatografijom (DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(5-(hidroksimetil)-3-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (30 mg; 46%) koji je izolovan kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,55 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 10,7; 9,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,39 (m+d; 3H), 3,78 - 3,66 (m, 1H), 2,82 - 2,53 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,59 - 1,36 (m, 2H).

Primer 177: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(3-(hidroksimetil)-5-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(4-(1-((1r,4S)-4-acetoksicikloheksil)-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-metilizoksazol-3-il)metil acetat

[0688]

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(3-(hidroksimetil)-5-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0689]

[0690] U MeOH (2166 µl; 53,5 mmol) je razblažen (4-(1-((1r,4S)-4-acetoksicik1oheksil)-2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-metilizoksazol-3-il)metil acetat (36,9 mg; 0,054 mmol). Zatim je dodat kalijum karbonat (22,19 mg; 0,161 mmol) i suspenzija je mešana na ST tokom 2 h. Reakciona smeša je potom koncentrovana in vacuo, pa je čvrsta supstanca rastvorena u DCM-u (5 ml), podvrgnuta sonikaciji i naneta kao suva na silika gel. Jedinjenje je zatim prečišćeno hromatografijom na koloni (od DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(3-(hidroksimetil)-5-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (8 mg; 28%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,61 min; m/z 523 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (q, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 8,2; 2,0 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,54 - 4,40 (m+d; 3H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 2,81 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,59 - 1,39 (m, 2H).

Primer 178: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2-on

[0691]

[0692] U mešanu suspenziju (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (70 mg; 0,163 mmol) u piridinu (3 ml), na 40°C je dodat CuTMEDA (60 mg; 0,129 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodata fenilboronska kiselina (100 mg; 0,820 mmol) i smeša je mešana na 40°C preko noći. Smeša je dalje razblažena sa dihlorometanom (10 ml), pa je isprana vodom (2 x 15 ml), a zatim i zasićenim slanim rastvorom (15 ml). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% THF/DCM). Proizvod je titriran u dietil etru da bi se dobio ((S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2-on (64 mg; 74%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,12 min; m/z 505 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,73 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 6H), 5,76 -5,64 (m, 1H), 4,62 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 1,79 (m, 9H), 1,10 - 1,01 (m, 1H).

Primer 179: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

(S)-N-(2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid

[0694] U rastvor N<1>-(3,3-difluorociklobutil)-4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzen-1,2-diamina (1,11 g; 3,78 mmol), (S)-6-oksopiperidin-2-karboksilne kiseline (0,596 g; 4,16 mmol) i HATU (1,583 g; 4,16 mmol) u DMF-u (10 ml) je dodat TEA (1,58 ml; 11,35 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 18 h. Smeša je zatim razblažena sa vodom (30 ml), pa je ekstrahovana sa DCM-om (100 ml). Organska faza je isprana vodom (30 ml) i potom propuštena kroz PhaseSep kertridž, pa koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, da bi se dobio (S)-N-(2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamid (751 mg; 46%) kao viskozno crveno braon ulјe; Rt 1,78 min; m/z 419 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on

[0695]

[0696] Rastvor (S)-N-(2-((3,3-difluorociklobutil)amino)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)fenil)-6-oksopiperidin-2-karboksamida (1,58 g; 3,78 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) je grejan na 80°C tokom 18 h. Rastvarač je zatim uklonjen in vacuo, a sirovi proizvod je rastvoren u minimalnoj količini DCM-a i prečišćen hromatografijom (40 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (497 mg; 32%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,70 min; m/z 401 (M+H)+ (ES+).

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2-on

[0697]

[0698] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (100 mg; 0,250 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (58,0 mg; 0,125 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (116 mg; 0,624 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša tokom 18 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST, pa je preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-4% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (74 mg; 55%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,17 min; m/z 541 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5; 0,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,14 (dq, J = 8,8; 3,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,57 - 3,33 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,50 -2,31 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,77 (s, 1H).

Primer 180: (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2-on

[0700] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (100 mg; 0,250 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (58,0 mg; 0,125 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (99 mg; 0,624 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša tokom 18 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (4 g silike, 0-4% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on (78 mg; 60%) kao beličasta čvrsta supstanca; Rt 2,18 min; m/z 513 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 3H), 7,14 - 7,05 (m, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 5,14 (td, J = 8,5; 3,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,33 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 1H).

Primer 181: (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0701]

[0702] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on (100 mg; 0,250 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (58,0 mg; 0,125 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (106 mg; 0,624 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša tokom 18 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-4% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (85 mg; 64%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 2,09 min; m/z 525 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 12,7; 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 5,68 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,14 (td, J = 8,4; 3,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (dt, J = 16,8; 8,5 Hz, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 2H), 3,09 - 2,97 (m, 1H), 2,59 - 2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).

Primer 182: (1S,4r)-metil 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksankarboksilat

(1S,4r)-metil 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksankarboksilat

[0703]

[0704] U mešani rastvor (1S,4r)-metil 4-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-((S)-6-oksopiperidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksankarboksilata (1,4 g; 3,11 mmol) u piridinu (37,4 ml; 463 mmol) je dodat CuTMEDA (0,722 g; 1,554 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (1,300 g; 8,23 mmol), pa je smeša grejana na 40°C tokom 2,5 h i dalje mešana na ST preko noći. Smeša je zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobio zeleni ostatak koji je dalje razblažen sa etil acetatom (100 ml) i profiltriran kroz sloj celita da bi se uklonile soli bakra. Organska faza je isprana sa vodom (3 x 100 ml) i zasićenim slanim rastvorom (100 ml), pa je osušena (MgSO4), profiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom, dok je sirovi proizvod prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 24 g; DCM/MeOH: 100/0 do 90/10) i zatim fleš hromatografijom (12 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 0/100) da bi se dobio (1S,4r)-metil 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksankarboksilat (1,0 g; 55%) koji je izolovan kao ružičasta penasta supstanca; Rt 2,15 min; m/z 563 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 -7,28 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 5,78 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,71 - 2,59 (m, 1H), 2,59 - 2,43 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,71 - 1,56 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 1H).

Primer 183: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilna kiselina

(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilna kiselina

[0705]

[0706] U rastvor (1S,4r)-metil 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksankarboksilata (0,900 g; 1,600 mmol) u THF-u (15,86 ml; 194 mmol) je dodat rastvor LiOH (0,054 g; 2,240 mmol) u vodi (15,85 ml; 880 mmol). Rastvor je zatim mešan na 50°C tokom 2 h. Na ST je zatim dodat vodeni rastvor 1M HCI (3 ml) (pH = 2). Dobijena bela čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, pa je dalje isprana vodom (3 x 10 ml) i potom je isprana i dietil etrom (3 x 5 ml). Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 40°C tokom 15 h da bi se dobio (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilna kiselina (698 mg; 77%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,86 min; m/z 549 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 12,17 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 0H), 5,80 (t, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 2,64 - 2,45 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 2H), 1,28 - 1,18 (m, 1H).

Primer 184: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1H-il)-N-propilcikloheksan karboksamid

(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilcikloheksan karboksamid

[0707]

[0708] U rastvor propan-1-amina (8,23 µl; 0,100 mmol), (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilne kiseline (50 mg; 0,091 mmol) i HATU (45,0 mg; 0,118 mmol) u DMF-u (0,303 ml; 3,91 mmol) je dodata DIPEA (0,040 ml; 0,228 mmol). Smeđi rastvor je zatim mešan na ST tokom 15 h, pa je reakciona smeša razblažena u AcOEt (30 ml) i isprana sa vodom (3 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Organski sloj je osušen na MgSO4, pa je profiltriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobila bež penasta supstanca kao sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 0/100) da bi se dobio (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilcikloheksan karboksamid (36 mg; prinos 66%) koji je izolovan kao bela čvrsta supstanca; Rt 1,99 min; m/z 590 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,77 - 7,69 (m, 3H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,5; 1,6 Hz, 1H), 7,09 -7,01 (m, 1H), 5,79 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 3,02 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,43 - 2,39 (m, 3H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 1,94 (m, 4H), 1,93 - 1,74 (m, 4H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,41 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,29-1,20 (m, 1H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Primer 185: (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il-N-metil-N-propilcikloheksan karboksamid

(1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metil-N-propilcikloheksan karboksamid

[0709]

[0710] U rastvor N-metilpropan-1-amina (10,27 µl; 0,100 mmol), (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetil izoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilne kiseline (50 mg; 0,091 mmol) i HATU (45,0 mg; 0,118 mmol) u DMF-u (0,303 ml; 3,91 mmol) je dodata DIPEA (0,040 ml; 0,228 mmol). Žuti rastvor je zatim mešan na ST 2 h, pa je reakciona smeša razblažena u AcOEt (30 ml) i isprana sa vodom (3 x 20 ml) i slanim rastvorom (20 ml). Organski sloj je osušen na MgSO4, pa je profiltriran i koncentrovan in vacuo da bi se bež penasta supstanca kao sirovi proizvod koji je dalje prečišćen fleš hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; DCM/AcOEt: 100/0 do 0/100) da bi se dobio ((1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metil-N-propilcikloheksan karboksamid (35,1 mg; 62%) kao žuta staklasta supstanca; Rt 2,12 min; m/z 604 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,97 -7,86 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 2H), 7,15 (ddd, J = 8,5; 4,9; 1,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 5,88 - 5,78 (m, 1H), 4,47 -4,31 (m, 1H), 3,37 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,06 (s, 1,6H), 2,96 - 2,89 (m, 1H), 2,80 (s, 11,4H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,44 - 2,29 (m+d; 6H), 2,29 - 2,13 (m+d; 4H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,86 - 1,61 (m, 6H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,46 (h, J = 7,3 Hz, 1H), 1,22 - 1,13 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 1,4 H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 1,6 H).

Primer 186: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on

[0712] U mešanu suspenziju (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (70 mg; 0,163 mmol) u piridinu (3 ml), na 40°C je dodat CuTMEDA (60 mg; 0,129 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodata i (6-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (100 mg; 0,710 mmol) i smeša je mešana na 40°C preko noći. Smeša je dalje razblažena sa dihlorometanom (10 ml) i isprana vodom (2 x 15 ml), a zatim i sa zasićenim slanim rastvorom (15 ml). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom, pa je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% THF/DCM). Proizvod je titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on (11 mg; 12%) kao bela čvrsta supstanca; Rt 2,10 min; m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,16 - 8,04 (m, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,7; 7,3; 2,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4; 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7; 3,0 Hz, 1H), 5,77 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,60 (dt, J = 9,2; 5,3 Hz, 2H), 2,50 -2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (dd, J = 34,4; 15,8 Hz, 5H), 1,96 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H).

Primer 187: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on

[0713]

[0714] U mešanu suspenziju (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (70 mg; 0,163 mmol) u piridinu (3 ml), na 40°C je dodat CuTMEDA (60 mg; 0,129 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodata i (5-fluoropiridin-3-il)boronska kiselina (100 mg; 0,710 mmol), pa je smeša mešana na 40°C preko noći. Smeša je dalje razblažena sa dihlorometanom (10 ml), pa je isprana sa vodom (2 x 15 ml), a zatim i sa zasićenim slanim rastvorom (15 ml). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje je prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% THF/DCM). Proizvod je zatim titriran u dietil etru da bi se dobio (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro piridin-3-il)piperidin-2-on (5 mg; 6%) kao bela čvrsta supstanca; ; Rt 2,06 min; m/z 524 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,69 (ddd, J = 10,3; 2,7; 1,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,73 - 4,55 (m, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,26 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (t, J = 23,0 Hz, 5H), 1,98 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,82 (s, 1H), 1,42 (d, J = 12,5 Hz, 1H).

Primer 188: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)piperidin-2-on

[0715]

[0716] U mešanu suspenziju (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (100 mg; 0,233 mmol) u piridinu (3 ml), na 40°C je dodat CuTMEDA (60 mg; 0,129 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodata i piridin-3-ilboronska kiselina (100 mg; 0,814 mmol), pa je smeša mešana na 40°C preko noći. Smeša je dalje razblažena sa dihlorometanom (10 ml) i isprana sa vodom (2 x 15 ml), a zatim i sa zasićenim slanim rastvorom (15 ml). Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dalje prečišćena hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% THF/DCM), a potom je prečišćena i preparativnim HPLC postupkom (Waters, kiseli uslovi (0,1% mravlјa kiselina), kiseli uslovi, Waters X-Select Prep-C18, 5 µm; kolona od 19x50 mm; 25-70% MeCN u vodi) do (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)piperidin-2-ona (26 mg; 21%) kao bele čvrste supstance; Rt 1,87 min; m/z 506 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,43 (dd, J = 2,5; 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7; 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,2; 2,5; 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,1; 4,7; 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 - 4,56 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 1,90 (m, 7H), 1,83 (s, 1H), 1,33 - 1,17 (m, 1H).

Primer 195: (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(pirimidin-5-il)piperidin-2-on

(S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(pirimidin-5-il)piperidin-2-on

[0717]

[0718] U mešani rastvor (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-ona (50 mg; 0,117 mmol) u PIRIDINU (2 ml; 24,73 mmol) je dodat CuTMEDA (27,1 mg; 0,058 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata i pirimidin-5-ilboronska kiselina (38,3 mg; 0,309 mmol), pa je smeša grejana na 40°C tokom 2 h. Smeša je dalje razblažena sa etil acetatom (25 ml), pa je isprana vodom (3 x 25 ml) i sa zasićenim slanim rastvorom (25 ml). Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (kolona od 24 g; 0-10% MeOH/DCM) da bi se dobio ((S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(pirimidin-5-il)piperidin-2-on (8 mg; 13%) kao bezbojna čvrsta supstanca; Rt 1,96 min; m/z 507 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,94 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5; 1,7 Hz, 1H), 5,89 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,54 (m, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,05 (m, 4H), 2,05 - 1,80 (m, 3H), 1,56 - 1,43 (m, 1H).

Opšti put E: Nekonvergentni pristup za azabenzimidazolne analoge Primer 189 (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on

[0719]

[0720] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on (100 mg; 0,244 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (56,7 mg; 0,122 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (114 mg; 0,611 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša tokom 18 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je titriran sa etrom da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on (66 mg; 49%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,76 min; m/z 550 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 20 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8; 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,79 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,69 - 2,46 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,83 (m, 3H), 1,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,16 - 1,06 (m, 1H).

Primer 190: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on

[0721]

[0722] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on (100 mg; 0,244 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (56,7 mg; 0,122 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (96 mg; 0,611 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša tokom 18 h na 40°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je titriran sa etrom da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on (61 mg; 47%) kao krem čvrsta supstanca; Rt 1,77 min; m/z 522 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 2H), 7,10 -7,01 (m, 1H), 5,82 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,96 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,76 (t, J = 15,8 Hz, 3H), 1,38 (m, 3H), 1,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H).

Primer 191: (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0723]

[0724] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on (100 mg; 0,244 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (56,7 mg; 0,122 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (104 mg; 0,611 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša na 40°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je titriran sa etrom da bi se dobio (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (59 mg; 45%) kao bež čvrsta supstanca; Rt 1,70 min; m/z 534 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 12,7; 2,4 Hz, 1H), 7,09-6,93 (m, 2H), 5,77 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,67 - 2,37 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,96 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,90 -1,78 (m, 2H), 1,74 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,11 (m, 2H).

Primer 192: (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-2-on

(S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0725]

[0726] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-2-on (100 mg; 0,241 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (55,9 mg; 0,120 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3-hloro-4-metoksifenil)boronska kiselina (112 mg; 0,602 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša na 40°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je titriran sa etrom da bi se dobio (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-2-on (33 mg; 24%) kao smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,35 min; m/z 556 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,3; 2,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,93 (dt, J = 23,5; 11,8 Hz, 2H), 2,83 - 2,50 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,23-2,08 (m, 8H), 1,95 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 12,4 Hz, 1H).

Primer 193: (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on

(S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0727]

[0728] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-2-on (100 mg; 0,241 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (55,9 mg; 0,120 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (95 mg; 0,602 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša na 40°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je titriran sa etrom da bi se dobio (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on (70 mg; 55%) kao svetlo ružičasta čvrsta supstanca; Rt 2,39 min; m/z 528 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 13,2; 7,4; 2,7 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 10,6; 9,2 Hz, 1H), 7,19 (dddd, J = 9,0; 3,9; 2,6; 1,5 Hz, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,04-2,88 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,21 -2,03 (m, 5H), 1,98 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 12,4 Hz, 1H).

Primer 194: (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

(S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on

[0730] U scintilacionu vajlu koja je sadržavala (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-2-on (100 mg; 0,241 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat CuTMEDA (55,9 mg; 0,120 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 40°C tokom 15 minuta, pa je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (102 mg; 0,602 mmol) i reakciona smeša je ostavlјena da se meša na 40°C tokom 18 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST i dalje preraspodeljena između etil acetata (20 ml) i vode (10 ml). Organska faza je isprana sa dodatnim porcijama vode (2 x 10 ml), pa je osušena (MgSO4) i koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija). Frakcije proizvoda su zatim spojene i koncentrovane in vacuo. Ostatak je titriran sa etrom da bi se dobio (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on (38 mg; 29%) kao smeđa čvrsta supstanca; Rt 2,28 min; m/z 540 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 -7,60 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,10 - 6,02 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,82 - 2,51 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,22 - 2,08 (m, 5H), 1,96 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 12,5 Hz, 1H).

Primer 196: (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on

(S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on

[0731]

[0732] U mešani rastvor (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-ona (0,1 g; 0,272 mmol) u PIRIDINU (3,28 ml; 40,6 mmol) je dodat CuTMEDA (0,063 g; 0,136 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata i (3,4-difluorofenil)boronska kiselina (0,107 g; 0,680 mmol), pa je smeša grejana na 40°C tokom 15 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST. Smeša je dalje koncentrovana in vacuo da bi se dobio zeleni ostatak koji je razblažen sa DCM-om (10 ml) i dalje je ispran sa vodom (3 x 10 ml) i zasićenim slanim rastvorom (10 ml). Organska faza je profiltrirana kroz separator za fazne slojeve i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on (45 mg; 33%) koji je izolovan kao smeđe-ružičasta čvrsta supstanca; Rt 2,17 min; m/z 480 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 2H), 7,13 -7,04 (m, 1H), 5,64 (dd, J = 5,7; 2,9 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 14,1; 6,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 14,1; 8,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m+s, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,12 - 2,00 (m, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Primer 197: (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

(S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on

[0733]

[0734] U mešani rastvor (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-ona (0,1 g; 0,272 mmol) u PIRIDINU (3,28 ml; 40,6 mmol) je dodat CuTMEDA (0,063 g; 0,136 mmol), nakon čega je smeša mešana tokom 15 minuta na 40°C. Zatim je dodata (3-fluoro-4-metoksifenil)boronska kiselina (0,116 g; 0,680 mmol), pa je smeša grejana na 40°C tokom 15 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST. Reakciona smeša je zatim ohlađena do ST. Smeša je dalje koncentrovana in vacuo da bi se dobio zeleni ostatak koji je razblažen sa DCM-om (10 ml), a koji je zatim ispran vodom (3 x 10 ml) i sa zasićenim slanim rastvorom (10 ml). Organska faza je profiltrirana kroz separator za fazne slojeve i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom (4 g silike, 0-10% MeOH u DCM-u, gradijent elucija) da bi se dobio (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on (48 mg; 35%) koji je izolovan kao smeđa staklasta supstanca; Rt 2,02 min; m/z 492 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 12,6; 2,3 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 5,6; 2,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 14,1; 6,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 14,1; 8,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 3H), 1,79 -1,70 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Opšti put F: Konvergentni pristup za N-alkillaktamske analoge

Primer 198: (S)-1-benzil-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

(S)-1-benzil-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on

[0735]

[0736] Rastvor (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (50 mg; 0,121 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml) je tretiran sa 1,0 M NaHMDS u tetrahidrofuranu (125 µl; 0,125 mmol), nakon čega je smeša mešana na ST tokom 5 minuta. Zatim je dodat rastvor benzil bromida (21 mg; 0,123 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 ml), pa su smeše mešane na ST tokom 18 h. Smeša je dalje razblažena sa vodom (6 ml) i zatim ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 6 ml). Organske faze su spojene, isprane zasićenim slanim rastvorom (6 ml), pa su koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvodi su prečišćeni hromatografijom na Companion koloni (od 4 g; 0-50% THF/DCM), nakon čega su titrirani u dietil etru:izoheksanu (1:1, 8 ml) da bi se dobio (S)-1-benzil-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on (42 mg; 66%) kao bela čvrsta supstanca;.

Rt 1,97 min; m/z 499 (M+H)+ (ES+); 1H NMR (d6-DMSO) δ: 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,7; 0,6 Hz, 1H), 7,38 -7,24 (m, 3H), 7,21 - 7,13 (m, 3H), 5,10 (dd, J = 7,9; 3,0 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31 - 2,12 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,39 - 1,13 (m, 2H).

Primer 199: Biološka ispitivanja

Analiza površinske plazmonske rezonance (BIAcore) vezivanja za EP300, CBP i BRD4 BD1

[0737] Podaci BIAcore analize za vezivanje jedinjenja za EP300 i BRD4 su snimani uptorebom T200 BIAcore instrumenta na 4°C. Proteini EP300 bromodomena obeleženpg histidinom (1046-1163), CBP bromodomena obeleženog histidinom (1081-1197) i BRD4 bromodomaina 1 (49-170) su bili vezini na NTA čipu postupkom kombinovanog vezivanja i aminskog kuplovanja. NTA grupe su najpre helirane sa 30 mM hlorida nikla, pa su aktivirane sa 0,2 M N-etil-N’-(dietilaminopropil)-karbodiimidom (EDC) i 0,05 μM N-hidroksisukicimidom (NHS).

[0738] Bromodomenski proteini razblaženi do 9,6M u PBS-u, 0,05% Tween-20, injecirani su sa 101/min i kovalentno su vezani. Injeciranje etanoamina je vršeno da bi se vezao za nereagovane ostatke na povšini i da bi se uklonili nevezani protein. Rezultat uobičajene imobilizacije je bio da je ~ 2-4kRU proteina ostalo imobilisano na površini.

[0739] Jedinjenja koja su ispitivana su serijski razblaživana da bi se generisali 1, 10, 100, 1000 i 10000 nM rastvori u puferu za protok (PBS sa 0,005% Tween-20, 0,1% DMSO). Upotrebom protoka od 90 µl/min tokom analize, propuštana količina se sastojala od injeciranih zapremina jedinjenja sa eskalirajućom koncentracijom, između kojih su propuštane određene zapremine samog osnovnog pufera kao slepe probe koje su podrazumevale 5 ponovljenih injecirenja pufera za protok.

[0740] Senzorgrami su analizirani upotrebom BIAevaluation programa (GE Healthcare) koristeći model interakcije od 1:1 za generisanje kai kdvrednosti radi opisa kinetika vezivanja. KD.vrednosti su izvedene iz količnika kdi ka. Jedinjenja su ispitivana dva puta na površinama za koje su bili vezani EP300, CBP i/ili BRD4 bromodomeni, da bi se dobila geometrijska sredina kinetičkih i parametara afiniteta. Sva ispitivana jedinjenja su dala KD.vrednosti u opsegu 0,5 - 10 000 nM. Na primer, u kontekstu EP300 i CBP, jedinjenja 70 - 140 su karakerisale KD.vrednosti opsega od 1200 nM.

Analiza ćelijske vijabilnosti

[0741] Ćelijska linija 22Rv1 je nabavljena od kompanije ATCC (UK) i uzgajana je u skladu sa preporukama dobavlјača. Inhibitorna aktivnost na ćelijski rasta za reprezentativna jedinjenje je određivan upotrebom kompleta za ispitivanje ćelijske vijabilnosti CellTiter-Glo® za luminescenciju (Promega, SAD).

[0742] 22Rv1 ćelije su održavane u RPMI 1640 medijumu koji je sadržavao 10% fetalnog goveđeg seruma, 2mM glutamina, 1mM natrijum piruvata i 100 jedinica Penicilina-100μg Streptomicina. Ćelije su inkubirane na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 95% O2i 5% CO2. Po bunariću crne prozirne mikrotitar ploče sa 96 ležišta obložanih poli-D-lizinom, zasejavano je po 2000 ćelija u 50 µl medijuma za rast. Nakon 48 h, medijum je uklonjen i zamenjen sa medijumom za rast koji je sadržavao razblažena jedinjenja koja su ispitivana. Razblaživanje jedinjenja je vršeno serijskim razblaživanjem osnovnog štoka u DMSO-u maksimalne koncentracije od 10 mM, u polovinama log intervala za ukupno 7 razblaženja. Alikvot svake tačke razblaženja od 1 μl je dodavan u 99 μl medijuma za rast i po 50 µl takvog rastovra je dodavano u svaki bunarić koji je sadržavao ćelije, čime je obezbeđeno 100 μM jedinjenja za tačku sa maksimalnom koncentracijom (1% DMSO). Ćelije tretirane sa 1% DMSO su služile kao verodostojna kontrola.

[0743] Ćelije su narednih 72 h inkubirane na 37°C, pa je ćelijska vijabilnost određivana upotrebom kompleta za ispitivanje ćelijske vijabilnosti CellTiter-Glo® za luminescenciju, prema uputstvima proizvođača. Ukratko, u svaki bunarić je dodavana zapremina CellTiter-Glo® reagensa koja je bila jednaka zapremini medijuma za rast. Ploče su zatim mućkane približno 2 minuta, pa su inkubirane na sobnoj temperaturi (22°C) tokom 10 minuta. Signal luminiscencije je meren upotrebom Envision čitača ploča sa vremenom integracije od 1 sekunde po bunariću.

[0744] Svi podaci su normalizovani u odnosu na srednju vrednost 6 visoko relevantnih kontrola. Polovina maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) je izračunata na osnovu podataka ekstrapolisanih sa četvoroparametarske logističke krive, upotrebom kompjuterskog programa Dotmatics (UK). Sva ispitivana jedinjenja su karakterisale IC50 vrednosti u opsegu od 100nM - 100µM, obično od 100nM - 30µM.

[0745] Za analize zasnovane na ćelijama je verovatno da ih karakteriše određena varijabilnost usled složenosti sistema i podrazumeva se da se rezultati ovih analiza mogu razlikovati kako se variraju uslovi anailze. Odredeni nivo inhibicije ćelijskog rasta ukazuje da jedinjenje ispoljava određenu inhibitornu aktivnost u određenim ćelijama, dok nedostatak inhibicije ispod najviše ispitivane koncentracije ne mora nužno ukazivati da jedinjenje ne karakteriše inhibitorna aktivnost na ćelije.

Primer 200: Sastav tableta

[0746] Tablete, svaka težine 0,15 g, a koje sadrže 25 mg jedinjenja pronalaska, proizvode se na sledeći način:

Sastav za 10,000 tableta

[0747] Jedinjenje pronalaska (250 g)

Laktoza (800 g)

Kukuruzni skrob (415g)

Talk u prahu (30 g)

Magnezijum stearat (5 g)

[0748] Mešaju se jedinjenje pronalaska, laktoza i polovina kukuruznog skroba. Smeša se zatim potiskuje kroz sito veličine meša od 0,5 mm. Zatim se kukuruzni skrob (10 g) resuspenduje u toploj vodi (90 ml). Dobijena pasta se upotrebljava za granulisanje praha. Granulat se suši i razbije na sitne fragmente na situ sa veličinom pora od 1,4 mm. Dalje se dodaje preostala količina skroba, talka i magnezijuma i smeša se pažlјivo meša i prerađuje u tablete.

Primer 201: Formulacija za injeciranje

[0749]

Jedinjenje pronalaska 200mg

Rastvor hlorovodonične kiseline 0,1M ili

Rastvor natrijum hidroksida 0,1M q.s. do pH 4,0 do 7,0

Sterilna voda q.s. do 10 ml

[0750] Jedinjenje pronalaska se rastvara u većini količine vode (35°-40°C), pa se podešava pH na između 4,0 i 7,0 sa hlorovodoničnom kiselinom ili natrijum hidroksidom, prema potrebi. Zatim se serija dopunjava vodom i dalje filtrira kroz sterilni filter sa mikroporama, u sterilnu staklenu valju od 10 ml (tip 1) i zatvara se sa sterilnim zatvaračima i hermetički zatvara.

Primer 202: Intramuskularna injekcija

[0751]

Jedinjenje pronalaska 200 mg

Benzil alkohol 0,10 g

Glikofurol 75 1,45 g

Voda za injekcije q.s do 3,00 ml

[0752] Jedinjenje pronalaska se rastvara u glikofurolu. Zatim se dodaje benzil alkohol i rastvara se prethodna smše, nakon čega se dodaje i voda do 3 ml. Smeša se zatim filtrira kroz sterilni filter sa mikroporama i hermetički zatvara ud sterilne staklene bočice od 3 ml (tips 1).

Primer 203: Formulacija sirupa

[0753]

Jedinjenje pronalaska 250 mg

Rastvor sorbitola 1,50 g

Glicerol 2,00 g

Natrijum benzoat 0,005 g

Aroma 0,0125 ml

Prečišćena voda q.s. do 5,00 ml

[0754] Jedinjenje pronalaska se rastvara u smeši glicerola i većine prečišćene vode. Zatim se u rastvor dodaje vodeni rastvor natrijum benzoata, pa se dodaju rastvor sorbitola i na kraju aroma. Zapremina se finalno dopunjava sa prečišćenom vodom i sve se dobro izmeša.

Claims (13)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je arilimidazolilni izoksazol formule (I):

   gde: svaki od R<0>i R, koji su isti ili različiti, je H ili C1-C6alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan sa OH, -OC(O)R’ ili OR’, pri čemu je R’ nesupstituisan C1-C6alkil; W je N ili CH; R<1>je grupa koja je nesupstituisana ili supstituisana i izabrana je od C-vezanog 4-do 6-članog heterociklil; C3-C6cikloalkil; C1-C6alkil radikala koji je nesupstituisan ili supstituisan sa C6-C10aril, 5- do 12-članog heteroaril radikala koji sadrži N, C3-C6cikloalkil, OH, -OC(O)R’ ili OR’, gde je R’ kao što je to prethodno definisano; i spiro grupe sledeće formule:

   Y je -CH2-, -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; n je 0 ili 1; R<2>je grupa izabrana od C6-C10aril, 5- do 12-članog heteroaril radikala koji sadrži N, C3-C6cikloalkil i C5-C6cikloalkenil radikala, pri čemu je grupa nesupstituisana ili supstituisana i pri čemu je C6-C10aril, po izboru kondenzovan sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom; ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu arilimidazolilni izoksazol ima sledeću formulu (la):

   gde R<1>je kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; Y’ je -CH2- ili -CH2CH2-; i R<2’>je grupa izabrana od C6-C10aril radikala koji je po izboru kondenzovan sa 5- ili 6-članim heterocikličnim prstenom i C5-C6heteroaril radikala, grupe koja je nesupstituisana ili mono-, diili tri-supstituisana.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<1>izabran od sledećih struktura:
4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva koje je S enantiomer (na osnovu hiralnog C atoma pirolidin-2-onskog ili piperidin-2-onskog prstena).
5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je izabrano iz grupe koju čine: 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on; 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on; 5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on; (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-propoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)- 1 -(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(5-hloro-6-metoksipiridin-3-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-(trifluorometoksi)fenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1i-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-etoksi-5-fluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(o-tolil)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-2-metilfenil)pirolidin-2-on; 3-((S)-2-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-5-oksopirolidin-1-il)-5-fluorobenzonitril; (S)-1-(cikloheks-1-en-1-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1- (metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4,5-difluoro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihloro-2-metilfenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (R)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on; (R)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (R)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (R)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (R)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (R)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-5-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,5-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-5-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4,5-trifluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,5-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoro-6-metoksipiridin-3-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(naftalen-1-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; Terc-butil (S)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat; Terc-butil (R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((S)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-((R)-1-(ciklopropilsulfonil)pirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-((R)-1-acetilpirolidin-3-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(3,3,3-trifluoropropanoil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,4s)-4-etoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1R,3R)-3-hidroksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) ciklopentil acetat; (1R,3R)-3-(2-((S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklopentil acetat; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-metoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(trans-(1r,3r)-3-etoksiciklopentil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-5-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (5S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; 5-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-oksaspiro[3.3]heptan-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (1S,3R)-3-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciklobutil acetat; (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(3-metoksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-((4,4-difluorocikloheksil)metil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-benzil-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,3R)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-S-(1-(ciklopropilmetil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil acetat; (S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(tiazol-4-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-(3-aminociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-3-(2-(1-(3,4-difluorofenil)-5-oksopirolidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilciklobutankarboksamid; (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(1-((R)-3,3-difluorociklopentil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (dijastereoizomer 1) (5S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-(2-hidroksipropil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (dijastereoizomer 2) (R)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il))-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((R)-1-(metilsulfonil)pirolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-di-fluorofenil)piperidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (S)-1-(4-hloro-3-fluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1s,4R)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,3S)-3-hidroksiciklobutil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-izobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-dihlorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(5-(hidroksimetil)-3-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-5-(1-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-5-(3-(hidroksimetil)-5-metilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on; (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-fenilpiperidin-2- jedno; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)piperidin-2-on; (S)-6-(1-(3,3-difluorociklobutil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (1 S,4r)-metil 4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilat; (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)cikloheksan karboksilna kiselina; (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-propilcikloheksan karboksamid; (1S,4r)-4-(2-((S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-oksopiperidin-2-il)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-metil-N-propilcikloheksan karboksamid; (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(6-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on; (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(5-fluoropiridin-3-il)piperidin-2-on; (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(piridin-3-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on; (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-((1r,4S)-4-hidroksicikloheksil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (S)-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-2-on; (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3,4-difluorofenil)pirolidin-2-on; (S)-5-(3-(4,4-difluorocikloheksil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)pirolidin-2-on; (S)-6-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-(pirimidin-5-il)piperidin-2-on; (S)-1-(3,4-difluorofenil)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piperidin-2-on; i (S)-6-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-izobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(3-fluoro-4-metoksifenil)piperidin-2-on; (S)-1-benzil-5-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-((1r,4S)-4-metoksicikloheksil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirolidin-2-on i njihove farmaceutski prihvatlјive soli.
6. 6. Proces za proizvodnju jedinjenja definisanog u patentnom zahtevu 1, pri čemu proces obuhvata tretiranje jedinjenja formule (II):

   gde je svaki od R, R<0>, R<1>, W i Y kao što je to definisano u patentnom zahtevu 1, sa boronskom kiselinom formule R<2>-B(OH)2, pri čemu je R<2>kao što je to definisano u patentnom zahtevu 1, u prisustvu Pd(PPh3)4i Na2CO3u vodenom etanolu; ili tretiranje jedinjenja formule (III):

   gde je svaki od R, R<0>, R<1>, W i Y kao što je to definisano u patentnom zahtevu 1, sa sirćetnom kiselinom na 60 - 100°C ili sa 20 - 90% HCl/1,4-dioksana; ili tretiranje jedinjenja formule (II) koje je prethodno definisano sa jedinjenjem formule R<2>-CH2Br, u kome je R<2>kao što je to definisano u patentnom zahtevu 1.
7. 7. Proces prema patentnom zahtevu 6, koji dodatno obuhvata prevođenje rezultujućeg arilimidazolilnog izoksazola formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatlјivu so.
8. 8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatlјiv nosač ili razblaživač i, kao aktivni sastojak, jedinjenje definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5.
9. 9. Jedinjenje definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, za upotrebu u tretmanu ljudskog ili životinjskog organizma terapijom.
10. 10. Jedinjenje definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, za upotrebu u vidu modulatora aktivnosti p300 i/ili CBP.
11. 11. Jedinjenje definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 za upotrebu u lečenju kancera.
12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu kancer predstavlja kancer koji eksprimira AR, tumor u kome je prisutna mutacija tipa gubitka funkcije u CBP ili p300 ili kancer u kojem postoji aktivacija funkcije CBP i/ili p300.
13. 13. Proizvod koji sadrži (i) jedinjenje definisano u bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5; i (ii) jedan ili više od drugih terapijskih agenasa; u svrhu odvojene, istovremene ili sekvencijalne primene u profilaktičkom ili terapijskom lečenju kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5