ES2828174T3 - Composiciones de vacunas - Google Patents

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Abstract

Uso de un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables, para aumentar la inmunogenicidad de un antígeno de la gripe, cuyo uso comprende el tratamiento térmico de una composición acuosa que comprende el antígeno de la gripe y el excipiente de 40 °C a 50 °C durante 2 horas a 2 semanas.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de vacunas
Campo de la invención
La invención se refiere al uso de un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables, para aumentar la inmunogenicidad de los antígenos del virus de la gripe, así como a los métodos para aumentar la inmunogenicidad de los antígenos del virus de la gripe, a las composiciones de vacuna que se pueden obtener usando el método, y al uso de las composiciones de vacuna en la vacunación de pacientes.
Antecedentes de la invención
El virus de la gripe es un miembro de la familia Orthomyxoviridae. Hay tres subtipos de virus de la gripe designados A, B y C que infectan a los seres humanos.
Las epidemias estacionales de gripe pueden extenderse rápidamente por todo el mundo e infligir una carga económica significativa en términos de costes hospitalarios y otros costes de atención médica y pérdida de productividad. La Organización Mundial de la Salud estima que en las epidemias anuales de gripe hay entre tres y cinco millones de casos de enfermedades graves y aproximadamente 250.000 y 500.000 muertes cada año en todo el mundo.
Una pandemia de gripe ocurre cuando surge una nueva cepa de gripe en la población con alta patogenicidad y novedad antigénica. Las pandemias globales pueden afectar entre el 20 % y el 40 % de la población mundial en un solo año. La pandemia de 1918-19, por ejemplo, afectó a 200 millones de personas y mató a más de 30 millones en todo el mundo. Aunque la atención médica ha mejorado drásticamente desde entonces, con el desarrollo de vacunas y terapias antivirales, se estima que una pandemia hoy daría como resultado de dos a siete millones de muertes en todo el mundo.
En el caso de que se produjera una pandemia de gripe, un problema que podría surgir es que podría ser difícil fabricar cantidades suficientes de los antígenos de la gripe necesarios para su uso en vacunas en el plazo requerido. Otro problema que podría surgir es que las vacunas contra la gripe pueden tardar varias semanas en conferir inmunidad, lo que puede no ser lo suficientemente rápido para prevenir o reducir la propagación de una cepa altamente infecciosa.
Por lo tanto, existe la necesidad de antígenos de la gripe con mayor inmunogenicidad, que podrían usarse en cantidades más pequeñas y/o conferir inmunidad más rápidamente que los antígenos existentes.
Los documentos WO 2011/121301, WO 2011/121306 y WO 2013/050780 se refieren al uso de excipientes particulares, que incluyen dialquilglicinas y trialquilglicinas tales como dimetilglicina (DMG), para estabilizar partículas virales y/o polipéptidos. El documento WO 2011/121305 se refiere al uso de excipientes similares para estabilizar el adyuvante de sal de aluminio durante la congelación o el secado. Ninguna de estas referencias está relacionada con el aumento de la inmunogenicidad de los antígenos del virus de la gripe.
Journal of Laboratory and Clinical Medicine (1990), 115 (4), 481-6 de Reap et al. describe las capacidades inmunomoduladoras de la dimetilglicina (DMG) en un modelo de conejo. Los conejos fueron alimentados a la fuerza con DMG antes y después de la inoculación con un antígeno de la gripe. Reap et al. no describen la congelación, liofilización o calentamiento del antígeno del virus de la gripe en presencia de DMG antes de la administración a los conejos.
Sumario de la invención
Es un hallazgo sorprendente de la presente invención que la inmunogenicidad de los antígenos del virus de la gripe se pueda incrementar congelando, liofilizando o calentando el antígeno del virus de la gripe en presencia de dialquilglicinas y trialquilglicinas tales como dimetilglicina (DMG). El antígeno de la gripe modificado resultante tiene una mayor inmunogenicidad en comparación con el antígeno de la gripe no modificado. El antígeno de la gripe modificado resultante también tiene una mayor inmunogenicidad en comparación con un antígeno de la gripe que se ha mezclado con dialquilglicinas/trialquilglicinas pero que no se ha sometido a congelación, liofilización o calentamiento.
Hay dos ventajas significativas asociadas con el aumento de la inmunogenicidad del antígeno de la gripe modificado. En primer lugar, el antígeno de la gripe modificado puede provocar la misma respuesta inmune en un paciente que usa una dosis mucho más baja que el antígeno de la gripe no modificado. Esta propiedad de "ahorro de antígenos" es muy ventajosa, particularmente en una situación de pandemia en la que es necesario vacunar a millones de pacientes.
En segundo lugar, el antígeno de la gripe modificado es capaz de conferir inmunidad al paciente más rápidamente que el antígeno de la gripe no modificado. El inicio más rápido de la inmunidad también es muy ventajoso, especialmente en una situación de pandemia en la que es importante tratar de detener la propagación de la pandemia.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables, para aumentar la inmunogenicidad de un antígeno de la gripe, cuyo uso comprende el tratamiento térmico de una composición acuosa que comprende el antígeno de la gripe y el excipiente a 40 °C a 50 °C durante 2 horas a 2 semanas.
La invención proporciona además un método para aumentar la inmunogenicidad de un antígeno del virus de la gripe, dicho método que comprende el tratamiento térmico de una composición acuosa de 40 °C a 50 °C durante 2 horas a 2 semanas, la composición acuosa que comprende el antígeno del virus de la gripe, un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables.
La invención proporciona además una composición de vacuna que se puede obtener mediante dicho método.
La invención proporciona además dicha composición de vacuna, para su uso en la prevención de una infección por gripe en un paciente humano o animal.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el título del Ensayo de inhibición de la hemaglutinación (EIH) medido en varios puntos de tiempo para ratones a los que se les administró las Composiciones A a F en los días 1 y 24 en el Ejemplo 2. Las Composiciones A a C no se trataron con excipiente. La Composición A contenía una dosis normal de antígeno, mientras que las Composiciones B y C contenían 1/100 de la dosis de antígeno. Las Composiciones D a F contenían 1/100 de la dosis de antígeno, pero se mezclaron con excipientes y a continuación se trataron térmicamente. El título del EIH para las Composiciones D a F fue significativamente mayor que el observado con las Composiciones de control B y C.
La Figura 2 muestra el título del Ensayo de inhibición de la hemaglutinación (EIH) medido en varios puntos de tiempo para ratones a los que se les administró las Composiciones G a N en los días 1 y 24 en el Ejemplo 3. Se consideró que los ratones habían adquirido inmunidad una vez que el título del EIH fue superior a 50. Se adquirió inmunidad más rápidamente con la combinación de excipiente, adyuvante y tratamiento térmico (Composición N).
La Figura 3 muestra el título del Ensayo de inhibición de la hemaglutinación (EIH) medido en varios puntos de tiempo para ratones a los que se les administró las Composiciones O a R en los días 1 y 24 en el Ejemplo 4. Estos resultados demuestran que el efecto sobre el antígeno de la gripe observado con polietilenimina en los Ejemplos 1 y 2 y la Composición Q o el Ejemplo 3 también se observan con dimetilglicina en la Composición R del Ejemplo 3.
Descripción detallada de la invención
Sumario
La presente invención se refiere al aumento de la inmunogenicidad de un antígeno de la gripe usando un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables.
El antígeno del virus de la gripe se mezcla con el excipiente para dar una composición acuosa, y la composición acuosa a continuación se somete a un tratamiento, a saber, calentamiento, que aumenta la inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe. Calentar el antígeno del virus de la gripe en presencia del excipiente aumenta la inmunogenicidad del antígeno en comparación con la observada si el antígeno del virus de la gripe se mezcla simplemente con el excipiente sin calentarlo.
El antígeno del virus de la gripe y el excipiente interactúan durante el tratamiento, aumentando así la inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe, en comparación con la inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe antes del tratamiento. Por tanto, la inmunogenicidad del antígeno habitualmente aumenta durante la etapa de tratamiento.
Se puede utilizar una combinación de tratamientos, como congelación seguida de calentamiento o liofilización seguida de calentamiento. En el último caso, la composición liofilizada habitualmente se reconstituirá antes del calentamiento.
La composición resultante se puede enfriar después de calentar y administrar como una composición de vacuna a un paciente.
Composición acuosa
La composición acuosa comprende el excipiente y el antígeno de la gripe. La composición acuosa habitualmente es una suspensión o solución. La composición acuosa se prepara mezclando el excipiente con el antígeno del virus de la gripe en un disolvente acuoso. Puede usarse cualquier sistema disolvente acuoso adecuado. El disolvente acuoso puede ser agua tamponada. El disolvente acuoso habitualmente es agua tamponada con HEPES, agua tamponada con Tris, agua tamponada con fosfato o agua pura.
Opcionalmente, se mezclan uno o más azúcares con el disolvente acuoso antes de mezclarlos con el excipiente y el antígeno del virus de la gripe. Alternativamente, el uno o más azúcares se pueden mezclar con un disolvente acuoso después del excipiente y el antígeno del virus de la gripe.
Opcionalmente, se mezcla un adyuvante con el disolvente acuoso antes de mezclarlo con el excipiente y el antígeno del virus de la gripe. Alternativamente, el adyuvante se puede mezclar con un disolvente acuoso después del excipiente y el antígeno del virus de la gripe.
Normalmente, si está presente un adyuvante, también estarán presentes uno o más azúcares, ya que el uno o más azúcares generalmente estabilizarán el adyuvante, particularmente durante la etapa de tratamiento.
También pueden estar presentes otros componentes en la composición acuosa. Por ejemplo, también puede estar presente un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
en la que X representa -S(O)2- y Ra y Rb representan independientemente alquilo C1-6. Un compuesto preferido de fórmula (II) es metilsulfonilmetano (m Sm ) en la que Ra y Rb representan ambos metilo. La combinación de excipiente y compuesto de fórmula (II) puede interactuar entre sí, aumentando así aún más la inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe durante la etapa de tratamiento.
La concentración de excipiente en la composición acuosa habitualmente está en el intervalo de 0,001 M o más, preferiblemente en el intervalo de 0,01 M o más y más preferiblemente de 0,1 M o más, por ejemplo de 0,1 M a 5,0 M, o aproximadamente 0,5 M.
Si se usan uno o más azúcares, la concentración de azúcar o la concentración total de azúcar en la composición acuosa habitualmente es de 1 M o menos, preferiblemente de 0,7 M o menos, por ejemplo de 0,5 M o menos o 0,3 M o menos. La concentración de azúcar o la concentración total pueden descender hasta 0,1 mM o hasta 0,5 mM. La concentración particular de cada componente que se emplee dependerá de varios factores, incluida la naturaleza del antígeno del virus de la gripe; el excipiente que se está utilizando; si se está utilizando uno o más azúcares y, de ser así, la identidad del azúcar o azúcares; si está presente o no un adyuvante; y el procedimiento de tratamiento térmico particular que se adopta.
El antígeno del virus de la gripe
Un antígeno del virus de la gripe adecuado para su uso en la invención incluye cualquier componente inmunogénico de una vacuna de gripe (tipos A, B o C).
El antígeno de la gripe puede ser un virus de gripe inactivado completo o un virus de gripe vivo atenuado. El antígeno del virus de la gripe puede ser una proteína de superficie del virus de la gripe (tipos A, B o C). En particular, el antígeno del virus de la gripe puede ser una proteína hemaglutinina (HA), neuraminidasa (NA), nucleoproteína, M1, M2, NS1, NS2 (NEP), PA, PB1, PB1-F2 o PB2, o un derivado o fragmento inmunogénico de cualquiera de estas proteínas. El antígeno del virus de la gripe puede ser HA1, HA2, HA3, HA4, HA5, HA6, HA7, HA8, HA9, HA10, HA11, HA12, HA13, HA14, HA15 y/o HA16, cualquier fragmento inmunogénico o derivado del mismo y cualquier combinación de las proteínas, fragmentos o derivados de HA. La neuraminidasa puede ser neuraminidasa 1 (N1) o neuraminidasa 2 (N2).
El excipiente
El excipiente es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables.
La sal fisiológicamente aceptable habitualmente es una sal con un ácido fisiológicamente aceptable y, por tanto, incluye las formadas con un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico o sulfúrico o un ácido orgánico como el ácido cítrico, tartárico, mélico, maleico, mandélico, fumárico o metanosulfónico. Se prefiere la sal de clorhidrato.
El éster habitualmente es un éster de alquilo C1-6, preferiblemente un éster de alquilo C1-4. Por tanto, el éster puede ser el éster de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo. Se prefiere el éster de etilo.
Como se usa en este documento, un grupo alquilo C1-6 es preferiblemente un grupo alquilo C1-4. Los grupos alquilo preferidos se seleccionan entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo. Se prefieren particularmente metilo y etilo.
Azúcares
Uno o más azúcares están presentes opcionalmente en la composición acuosa. Pueden estar presentes dos o más azúcares, por ejemplo dos, tres o cuatro azúcares. Se prefiere que estén presentes uno o dos azúcares, más preferiblemente dos azúcares. La combinación de excipiente y azúcar o azúcares puede interactuar entre sí, aumentando así la inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe durante la etapa de tratamiento. El azúcar o azúcares también ayudan a estabilizar el adyuvante cuando está presente, particularmente los adyuvantes de sal de aluminio, durante la etapa de tratamiento.
El azúcar habitualmente es un monosacárido, un disacárido, un trisacárido, un tetrasacárido, un alcohol de azúcar u otro oligosacárido.
Normalmente, el monosacárido es glucosa, fructosa, arabinosa, gliceraldehídos, galactosa o manosa. Normalmente, el disacárido es sacarosa, trehalosa, lactosa, celobiosa, turanosa, maltulosa, melibiosa, isomaltosa o maltosa. Normalmente, el trisacárido es rafinosa, melezitosa o umbeliferosa. Normalmente, el tetrasacárido es estaquiosa. Normalmente, el alcohol de azúcar es manitol. Otros ejemplos de oligosacáridos incluyen el pentasacárido verbascosa.
Normalmente, el azúcar es un azúcar no reductor, por ejemplo sacarosa o rafinosa.
Cuando está presente un azúcar en la solución acuosa, el azúcar es preferiblemente manitol o sacarosa, preferiblemente manitol.
Cuando hay dos azúcares presentes en la suspensión acuosa, los azúcares son preferiblemente sacarosa y rafinosa.
Adyuvante
Opcionalmente, en la composición acuosa está presente un adyuvante. Puede usarse cualquier adyuvante adecuado, pero se prefieren los adyuvantes de sal de aluminio. Cuando se usa un adyuvante de sal de aluminio, se prefiere que también estén presentes uno o más azúcares en la composición acuosa, para estabilizar el adyuvante durante la etapa de tratamiento.
Normalmente, la sal de aluminio es hidróxido de aluminio (Al(OH)3), fosfato de aluminio (AlPO4), clorhidrato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre de amonio, alumbre de potasio o silicato de aluminio. Preferiblemente, el adyuvante de sal de aluminio usado es hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. Lo más preferiblemente, el adyuvante de sal de aluminio es hidróxido de aluminio (Al(OH)3).
Normalmente, el adyuvante de sal de aluminio adopta la forma de un gel hidratado elaborado a partir de una sal de aluminio, siendo el gel hidratado una suspensión de partículas en medio acuoso. Los expertos en la materia conocen bien la preparación de adyuvantes de sal de aluminio. Por ejemplo, los adyuvantes de hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio se preparan generalmente exponiendo soluciones acuosas de iones de aluminio (habitualmente en forma de sulfatos o cloruros) a condiciones alcalinas en un entorno químico bien definido y controlado, como conocen los expertos en la materia. Dichos métodos pueden usarse, por ejemplo, para preparar un gel hidratado de hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio.
Congelación
La congelación de la composición acuosa se puede realizar mediante cualquier método adecuado. Por tanto, la congelación puede realizarse sumergiendo en nitrógeno líquido o vapor de nitrógeno líquido, poniéndola en un congelador o utilizando un baño de congelación de hielo seco y alcohol.
Habitualmente, la composición acuosa se congela a -4 °C o menos, preferiblemente a -10 °C o menos, más preferiblemente a -20 °C o menos, más preferiblemente a -30 °C. La composición acuosa habitualmente no se congela por debajo de -100 °C. La composición acuosa, por ejemplo, puede congelarse a aproximadamente -80 °C. La composición acuosa habitualmente se mantiene congelada a la temperatura deseada durante 30 minutos o más, preferiblemente 1 hora o más, por ejemplo de 2 a 24 horas.
La composición acuosa congelada se deja descongelar habitualmente dejándola a temperatura ambiente antes de usarla como vacuna.
Las condiciones de congelación y descongelación pueden optimizarse adecuadamente mediante experimentación de rutina.
Liofilización
La liofilización se puede realizar de acuerdo con procedimientos convencionales. Hay tres etapas principales: congelación, secado primario y secado secundario. La congelación se realiza habitualmente usando una máquina de liofilización. En esta etapa, es importante enfriar el material biológico por debajo de su punto eutéctico, la temperatura más baja a la que pueden coexistir la fase sólida y líquida del material. Esto asegura que se producirá sublimación en lugar de fusión en las siguientes etapas. Alternativamente, los materiales amorfos no tienen un punto eutéctico, pero tienen un punto crítico, por debajo del cual el producto debe mantenerse para evitar la fusión o el colapso durante el secado primario y secundario.
Durante el secado primario, la presión se controla mediante la aplicación de niveles apropiados de vacío mientras se suministra suficiente calor para permitir que el agua se sublime. En esta etapa se sublima al menos el 50 %, habitualmente del 60 al 70 % del agua del material. El secado primario puede ser lento ya que demasiado calor podría degradar o alterar la estructura del material biológico. Una cámara condensadora y/o placas condensadoras frías proporcionan superficies en las que el vapor de agua queda atrapado por resolidificación.
En el proceso de secado secundario, el agua de hidratación se elimina mediante la aplicación adicional de calor. Normalmente, también se reduce la presión para favorecer un mayor secado. Después de completar el proceso de liofilización, el vacío puede romperse con un gas inerte como nitrógeno antes de sellar o el material puede sellar al vacío.
La composición liofilizada se reconstituye como una composición acuosa, usando, por ejemplo, agua o un tampón acuoso, antes de su uso como vacuna.
Las condiciones de liofilización se pueden optimizar de forma adecuada mediante experimentación de rutina.
T ratamiento térmico
El tratamiento térmico de la composición acuosa puede realizarse mediante cualquier método adecuado.
La composición acuosa se calienta a una temperatura de 40 °C a 50 °C. Una temperatura preferida es de aproximadamente 45 °C.
Una vez que la composición acuosa se ha calentado a la temperatura deseada, se mantiene a esa temperatura durante 2 horas a 2 semanas.
Un tratamiento térmico típico implica calentar a aproximadamente 45 °C y mantener esa temperatura durante aproximadamente 7 días.
Habitualmente, se deja que la composición acuosa tratada térmicamente vuelva a temperatura ambiente antes de su uso como vacuna.
Las condiciones del tratamiento térmico se pueden optimizar de forma adecuada mediante experimentación de rutina.
Aumento de la inmunogenicidad
La inmunogenicidad del antígeno del virus de la gripe es la capacidad de ese antígeno para provocar una respuesta inmune en el cuerpo de un ser humano o animal. Se puede medir un cambio en la inmunogenicidad comparando la inmunogenicidad de un antígeno de la gripe no modificado (control) con la inmunogenicidad de un antígeno de la gripe modificado de acuerdo con la invención, utilizando un ensayo convencional para predecir el nivel de respuesta inmune, como el ensayo de inhibición de la hemaglutinación.
La inmunogenicidad de un antígeno de la gripe se puede medir usando cualquier técnica adecuada conocida por los expertos en la materia. Una técnica convencional preferida es el ensayo de inhibición de la hemaglutinación. En los Ejemplos siguientes se expone un protocolo ejemplar para este ensayo.
La inmunogenicidad incrementada de los antígenos de la gripe modificados de la invención significa que se puede obtener la misma respuesta inmune con una cantidad menor de antígeno modificado. Por tanto, si a un paciente se le administra una dosis D de antígeno no modificado que alcanza un nivel de inmunogenicidad, entonces habitualmente una dosis de 0,5 D o menos, preferiblemente 0,1 D o menos, más preferiblemente 0,01 D o menos, alcanzará el mismo nivel de inmunogenicidad. La inmunogenicidad habitualmente se mide al menos 10 días después de la administración al paciente, por ejemplo después de 10 días, 15 días o 20 días.
La mayor inmunogenicidad de los antígenos de la gripe modificados de la invención significa que el inicio de la inmunidad se produce más rápidamente que con el antígeno no modificado. Por lo tanto, si un paciente tarda un tiempo T en adquirir inmunidad después de la administración de una dosis determinada de antígeno no modificado, entonces normalmente se necesitará 0,75 T o menos tiempo, preferiblemente 0,5 T o menos tiempo, lo más preferiblemente 0,2 T o menos tiempo, para un paciente al que se le administró la misma dosis de antígeno modificado para adquirir inmunidad.
Uso de composiciones de vacunas
Después del calentamiento, la composición resultante puede enfriarse y a continuación usarse como composición de vacuna. La composición de vacuna se puede diluir según sea necesario con, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato o agua para inyección, antes de su uso.
Normalmente, la composición de la vacuna contiene uno o más antígenos de la gripe diferentes, al menos uno de los cuales que se ha preparado de acuerdo con la invención. En una realización, las composiciones de vacuna contienen dos, tres o cuatro antígenos de la gripe diferentes, preferiblemente todos los cuales se han preparado de acuerdo con la invención.
La composición de vacuna resultante se puede administrar, por ejemplo, mediante inyección, a un paciente humano o animal que necesite vacunación. Normalmente, el paciente es un ser humano.
Preferiblemente, el paciente es un ser humano que forma parte de la población "en riesgo". Dichos pacientes incluyen niños, pacientes de edad avanzada y/o pacientes que padecen enfermedades pulmonares, diabetes, cáncer o problemas renales o cardíacos. Este grupo de pacientes es particularmente preferido para el tratamiento con las composiciones de vacuna de la invención, porque el rápido inicio de la inmunidad logrado con las presentes vacunas en comparación con las vacunas convencional reduce el riesgo de que los pacientes se infecten en el período de tiempo entre la vacunación y el inicio de la inmunidad.
Preferiblemente, el paciente ha sufrido previamente una reacción adversa a una vacuna contra la gripe. Este grupo de pacientes es particularmente preferido para el tratamiento con las composiciones de vacuna de la invención, porque el efecto de ahorro de antígeno significa que es necesario administrar menos composición de vacuna al paciente y, en consecuencia, que se reduzca el riesgo de una reacción alérgica u otra reacción adversa a la vacuna. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1: Preparación de composiciones de vacunas
Materiales
Se utilizaron dimetilglicina (DMG), sacarosa, rafinosa, tampón HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperacinetanosulfónico), cloruro de sodio y agua estéril, obtenidos de una fuente comercial (Aldrich). Se utilizó Alhydrogel™ obtenido de una fuente comercial (Source Bioscience). Se usó polietilenimina (PEI) obtenida de una fuente comercial (número de catálogo Sigma: P3143 - solución al 50 % en p/v en agua; Mn 60.000). Se obtuvo el antígeno completo inactivado de gripe A/Solomon Islands/H1N1 2006 del Instituto Nacional de Patrones y Controles Biológicos (NIBSC).
Preparación de la composición
Se prepararon 150 ml de tampón HEPES como sigue. Se midieron 100 ml de agua esterilizada en una probeta. Se pesaron 2,5 g de NaCl en una balanza de calibración comprobada y se disolvieron en agua estéril usando un agitador magnético y una barra. Se añadieron 6 ml de HEPES 1 M y se agitó. Cuando se hubo disuelto por completo, se utilizó un medidor de pH e hidróxido de sodio para alterar el pH a 7,9. El volumen final se completó hasta 150 ml con agua estéril. La mezcla de tampón HEPES final a continuación se filtró a través de una unidad de filtro de 0,2 |jm en una cabina de seguridad biológica.
Después de pesar los componentes de excipiente requeridos que se indican en las Tablas 1 a 3 a continuación, se pusieron en un matraz estéril de 50 ml. A continuación, se añadieron al matraz aproximadamente 6 ml del tampón HEPES y se mezcló el contenido mediante turbulencia. A continuación, el matraz y su contenido se calentaron en un baño de agua a 60 °C hasta que se disolvieron. Cuando se hubo disuelto, se midió el volumen de la mezcla y el volumen final se completó hasta 10 ml con más tampón HEPES. La formulación del excipiente se filtró a través de una unidad de filtro de 0,2 |jm en una cabina de seguridad biológica.
Se dejó que los viales de antígeno A/Solomon Islands/2006 H1N1 liofilizados del virus de la gripe alcanzaran la temperatura ambiente desde -20 °C y se prepararon soluciones madre de trabajo del antígeno en agua estéril. Se prepararon viales de vidrio con tapón de rosca (previamente esterilizados en autoclave) como se detalla en las Tablas 1 a 3 a continuación. Cada frasco contenía, en última instancia, un volumen total de 1 ml. Cuando se requirió, se pipetearon en cada vial 500 j l de solución madre de Alhydrogel™ (a una concentración del 2 % en p/v, para dar una concentración final del 1 % en p/v). A continuación, se pipeteó la solución madre de antígeno del virus de la gripe en cada vial para dar una concentración final de antígeno de 2 o 0,2 jg de antígeno en cada vial. Los viales se taparon y se mezclaron agitando en vórtex brevemente.
A continuación, los viales se trataron opcionalmente con uno del Tratamiento 1 o los Tratamientos de referencia 2 o 3 descritos a continuación y como se establece en la Tabla 1 a 3:
• Tratamiento 1: Los viales se almacenaron a 45 °C durante 7 días y a continuación se dejaron volver a temperatura ambiente.
• Tratamiento de referencia 2: Los viales se congelaron a -80 °C y a continuación se dejaron descongelar dejándolos a temperatura ambiente.
• Tratamiento de referencia 3: Los viales se liofilizaron en un liofilizador comercial, mediante congelación a -80 °C y secando durante 16 horas al vacío. Después, los viales se almacenaron a 45 °C durante 7 días y a continuación se reconstituyeron hasta un volumen total de 1 ml y se dejaron volver a temperatura ambiente.
T l 1
Figure imgf000008_0001
T l 2
Figure imgf000008_0002
_______
T l
Figure imgf000008_0003
Ejemplo 2: Efecto de ahorro de antígenos
Las Composiciones A a F preparadas en el Ejemplo 1 se administraron por vía subcutánea a ratones BALB-c el día 0 y el día 24. Los efectos protectores de las composiciones contra la gripe se determinaron midiendo el título del Ensayo de inhibición de la hemaglutinación (EIH) de sangre extraída de los ratones en varios puntos de tiempo. El ensayo de inhibición de la hemaglutinación involucró las siguientes etapas.
1. Se inactivó el suero a 56 °C durante 30 minutos.
2. La actividad aglutinante inespecífica de glóbulos rojos de pollo (CRBC) se eliminó mediante la preincubación de sueros con CRBC al 1 % durante 30 minutos. Se eliminaron los CRBC y se aislaron los sueros.
3. El suero se diluyó en serie en PBS/BSA al 0,5 %.
4. Se añadió HAU de virus de la gripe a los pocillos.
5. Las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente.
6. Se añadió una suspensión de CRBC/PBS al 1 % a los pocillos.
7. Las placas se incubaron durante 30-45 minutos a temperatura ambiente.
8. La aglutinación en los pocillos se determinó a ojo.
9. Se registró e informó del título del EIH, donde el título del EIH es el recíproco de la serie de mayor dilución que forma un sedimento de CRBC.
Los resultados se muestran en la Figura 1. Estos resultados para las Composiciones D a F demuestran que la combinación de excipientes con el tratamiento térmico dio como resultado un título del EIH equivalente o mejor en comparación con la Composición de control A. Esto es inesperado porque las Composiciones D a F contenían solo el 1 % en peso de antígeno en comparación al control (comparar con los resultados obtenidos con la Composición B).
Ejemplo 3: Aceleración del inicio de la inmunidad
Las composiciones G a N preparadas en el Ejemplo 1 se administraron subcutáneamente a ratones BALB-c el día 0 y el día 24. Los efectos protectores de las composiciones contra la gripe se determinaron en varios puntos de tiempo midiendo el título del EIH como se describe en el Ejemplo 2.
Los resultados se muestran en la Figura 2. Se consideró que los ratones habían adquirido inmunidad una vez que el título del EIH fue superior a 50. La inmunidad se adquirió más rápidamente con la combinación de excipiente, adyuvante y tratamiento térmico (Composición N).
Ejemplo 4: Resultados similares observados con diferentes excipientes
Las Composiciones O a R preparadas en el Ejemplo 1 se administraron por vía subcutánea a ratones BALB-c el día 0 y el día 21. Los efectos protectores de las composiciones contra la gripe se determinaron en varios puntos de tiempo midiendo el título del EIH como se describe en el Ejemplo 2.
Los resultados se muestran en la Figura 3. Estos resultados demuestran que el efecto sobre el antígeno de la gripe observado con la polietilenimina en los Ejemplos 1 y 2 también se observa con la dimetilglicina. Por tanto, el efecto de ahorro de antígeno y la aceleración del inicio de la inmunidad observados con la polietilenimina también se observan con la dimetilglicina.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables, para aumentar la inmunogenicidad de un antígeno de la gripe, cuyo uso comprende el tratamiento térmico de una composición acuosa que comprende el antígeno de la gripe y el excipiente de 40 °C a 50 °C durante 2 horas a 2 semanas.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición acuosa además comprende uno o más azúcares.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que uno o más azúcares son sacarosa y rafinosa.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición acuosa además comprende un adyuvante.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el adyuvante es un adyuvante de sal de aluminio.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la inmunogenicidad del antígeno de la gripe aumenta durante el tratamiento térmico de la composición acuosa.
7. Un método para aumentar la inmunogenicidad de un antígeno del virus de la gripe, dicho método que comprende el tratamiento térmico de una composición acuosa de 40 °C a 50 °C durante 2 horas a 2 semanas, la composición acuosa que comprende el antígeno de la gripe, un excipiente que es dimetilglicina o una de sus sales o ésteres fisiológicamente aceptables, opcionalmente uno o más azúcares como se define en la reivindicación 2 o 3 y opcionalmente un adyuvante como se define en la reivindicación 4 o 5.
8. Una composición de vacuna que se puede obtener mediante el método definido en la reivindicación 7.
9. Una composición de vacuna como se define en la reivindicación 8, para su uso en la prevención de una infección por gripe en un paciente humano o animal.
10. Una composición de vacuna para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el paciente es (a) un niño, un paciente anciano y/o un paciente que padece enfermedades pulmonares, diabetes, cáncer o problemas renales o cardíacos, o (b) un paciente que ha sufrido previamente una reacción adversa a una vacuna contra la gripe.
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