KR102395712B1 - 백신 조성물 - Google Patents
백신 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102395712B1 KR102395712B1 KR1020167031497A KR20167031497A KR102395712B1 KR 102395712 B1 KR102395712 B1 KR 102395712B1 KR 1020167031497 A KR1020167031497 A KR 1020167031497A KR 20167031497 A KR20167031497 A KR 20167031497A KR 102395712 B1 KR102395712 B1 KR 102395712B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- influenza
- formula
- antigen
- aqueous composition
- vaccine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 33
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 85
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 85
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 85
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 28
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 28
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 22
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 claims description 17
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 15
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 5
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 40
- 238000010211 hemagglutination inhibition (HI) assay Methods 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 3
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 3
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Al] Chemical group O.O.O.[Al] MXRIRQGCELJRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016409 methylsulfonylmethane Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001998 small-angle neutron scattering Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001123859 Homo sapiens Sialidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123851 Homo sapiens Sialidase-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710102873 Polymerase basic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028760 Sialidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028755 Sialidase-2 Human genes 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102400000368 Surface protein Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N Turanose Natural products OC1C(CO)OC(O)(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 DRQXUCVJDCRJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRUEZIDUKQGRH-UHFFFAOYSA-N Umbelliferose Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(CO)O1 LNRUEZIDUKQGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUADVWHMHPUCG-OVEXVZGPSA-N Verbascose Natural products O(C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]3(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 FLUADVWHMHPUCG-OVEXVZGPSA-N 0.000 description 1
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 1
- MGQIWUQTCOJGJU-UHFFFAOYSA-N [AlH3].Cl Chemical compound [AlH3].Cl MGQIWUQTCOJGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011124 aluminium ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011126 aluminium potassium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- LCQXXBOSCBRNNT-UHFFFAOYSA-K ammonium aluminium sulfate Chemical compound [NH4+].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O LCQXXBOSCBRNNT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- XEBCCEFGBHUASY-UHFFFAOYSA-N chlorine lead Chemical compound [Cl].[Pb] XEBCCEFGBHUASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000312 effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940050271 potassium alum Drugs 0.000 description 1
- GNHOJBNSNUXZQA-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GNHOJBNSNUXZQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- LNRUEZIDUKQGRH-YZUCMPLFSA-N umbelliferose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LNRUEZIDUKQGRH-YZUCMPLFSA-N 0.000 description 1
- 238000000214 vapour pressure osmometry Methods 0.000 description 1
- FLUADVWHMHPUCG-SWPIJASHSA-N verbascose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)O1 FLUADVWHMHPUCG-SWPIJASHSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000196 viscometry Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16171—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 인플루엔자 항원의 면역원성(immunogenicity)을 증가시키기 위해 사용되는 특정 디알킬글리신 및 트리알킬글리신 부형제의 용도, 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키는 방법, 상기 방법을 사용하여 수득가능한 백신 조성물, 및 환자의 백신화(vaccination)에 사용되는 상기 백신 조성물의 용도에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스는 오르토믹소비리대과(Orthomyxoviridae family)이다. 인간을 감염시키는 인플루엔자 바이러스는 A, B, C로 나타내는 3개의 서브타입이 있다.
계절성 유행병인 인플루엔자는 전세계에 빠르게 퍼질 수 있고, 병원 및 기타 헬스케어 비용에 있어서 상당한 경제적 부담을 줄 수 있으며, 생산성이 손실된다. 세계 보건 기구(World Health Organization)는 연간 인플루엔자 유행병에 있어서, 전세계에서 매년 3백만 내지 5백만 건의 중병 사례가 있고, 약 250,000 내지 500,000명이 사망하는 것으로 추정된다.
높은 병원성 및 항원적 신규성을 갖는 신종 인플루엔자 균주가 개체군에서 출현하면 인플루엔자 세계적유행(pandemic)이 발생한다. 세계적유행은 일년에 전세계 인구의 20% 내지 40%에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면 1918-1919년의 세계적유행으로 전세계 2억의 인구에 영향을 주었고, 3천만명 이상이 사망했다. 그 이후에 백신과 항바이러스 요법의 개발과 함께 보건관리가 크게 향상되었음에도 불구하고, 오늘날 세계적유행으로 전세계적으로 2백만 내지 7백만명이 사망하는 것으로 추정된다.
인플루엔자 세계적유행이 나타나는 경우에, 발생할 수 있는 한가지 문제점은 백신에 사용하기 위해 요구되는 충분한 양의 인플루엔자 항원을 요구되는 기간내에 제조하기 어렵다는 것이다. 발생할 수 있는 다른 문제점은 인플루엔자 백신으로 면역성을 얻기 위해서는 몇 주가 걸릴 수 있어서, 고감염 균주의 확산을 예방 또는 감소시키는데에는 충분히 신속하지 않을 수 있다는 것이다.
그러므로, 기존의 항원보다 더 적은 양을 사용하고 및/또는 더 빠르게 면역성을 부여 할 수 있는, 증가된 면역원성을 가진 인플루엔자 항원이 요구된다.
WO 2011/121301, WO 2011/121306 및 WO 2013/050780에서는 바이러스 입자 및/또는 폴리펩티드를 안정화하기 위해 사용되는, 디메틸글리신(DMG)과 같은 디알킬글리신 및 트리알킬글리신을 포함하는 특정 부형제의 용도를 개시하고 있다. WO 2011/121305에서는 동결 또는 건조하는 동안 알루미늄 염 아쥬반트를 안정화하는데 사용되는 유사한 부형제의 용도를 개시하고 있다. 이들 문헌 어느 것도 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키는 것과는 관련이 없다.
Reap 등의 Journal of Laboratory and Clinical Medicine (1990), 115(4), 481-6에서는 토끼 모델에서 디메틸글리신(DMG)의 면역조절 능력을 기술하였다. 상기 토끼에게 인플루엔자 항원을 접종하기 이전 및 이후에 DMG를 먹였다. Reap 등은 상기 인플루엔자 항원을 상기 토끼에게 투여하기 전에 DMG의 존재 하에서 동결, 동결-건조 또는 가열 처리하는 것을 기술하지는 않았다.
본 발명은 인플루엔자 항원의 면역원성이, 디메틸글리신(DMG)과 같은 디알킬글리신 및 트리알킬글리신의 존재 하에서 상기 인플루엔자 항원을 동결, 동결-건조 또는 가열함으로써 증가될 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 결과물인 변형된 인플루엔자 항원은 변형되지 않은 인플루엔자 항원과 비교하여 면역원성이 증가하였다. 결과물인 변형된 인플루엔자 항원은, 또한 디알킬글리신/트리알킬글리신과 혼합되었지만 동결, 동결-건조 또는 가열 처리되지 않은 인플루엔자 항원과 비교하여, 면역원성이 증가하였다.
상기 변형된 인플루엔자 항원의 증가된 면역원성과 관련되는 두가지 중요한 장점이 있다.
첫번째, 상기 변형된 인플루엔자 항원은 변형되지 않은 인플루엔자 항원보다 훨씬 적은 투여량을 사용하여 환자에서 동일한 면역 반응을 유도할 수 있다. 상기 "항원 절약(antigen sparing)" 특성은 큰 이점이 있으며, 특히 수백만명의 환자를 백신화해야 하는 세계적유행 상황에서 특히 유익하다.
두번째, 상기 변형된 인플루엔자 항원은 변형되지 않은 인플루엔자 항원보다 더 빠르게 환자에게 면역성을 부여할 수 있다. 면역 개시가 더 빨라지면 특히 대유행 상황에서 또한 큰 이점이 있는 바, 이는 대유행으로 퍼지는 것을 막기 위해서 중요하다.
따라서, 본 발명은 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키기 위해 사용되는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염 또는 에스테르인 부형제의 용도를 제공하며, 상기 용도는 상기 인플루엔자 항원 및 부형제를 포함하는 수성 조성물을 (a) 동결, (b) 가열-처리 및/또는 (c) 동결-건조하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R2는 C1-6 알킬을 나타내며; 및
R3은 C1-6 알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 인플루엔자 항원 및 부형제를 포함하는 수성 조성물을 (a) 동결, (b) 가열-처리 및/또는 (c) 동결-건조하는 단계를 포함하며, 상기 부형제는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염 또는 에스테르이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R2는 C1-6 알킬을 나타내며; 및
R3은 C1-6 알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해서 수득가능한 백신 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 환자에서 인플루엔자 감염을 예방하는데 사용하기 위한 상기 백신 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 환자에서 인플루엔자 감염을 예방하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용되는 상기 백신 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 환자에서 인플루엔자 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 백신 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 2에서 1일 및 24일에 조성물 A 내지 F를 투여한 마우스에 대해서 다양한 시점에서 측정한 혈구응집 억제 분석(Haemagglutination Inhibition Assay: HIA) 역가를 보여준다. 조성물 A 내지 C는 부형제로 처리되지 않았다. 조성물 A는 정상 투여량의 항원을 함유하며, 반면에 조성물 B 및 C는 항원 투여량의 1/100을 함유한다. 조성물 D 내지 F는 항원 투여량의 1/100을 함유하고, 부형제와 혼합한 후에 가열처리하였다. 조성물 D 내지 F에 있어서 HIA 역가는 대조군 조성물 B 및 C에서 관찰된 것보다 현저하게 높았다.
도 2는 실시예 3에서 1일 및 24일에 조성물 G 내지 N을 투여한 마우스에 대해서 다양한 시점에 측정한 혈구응집 억제 분석(HIA) 역가를 보여준다. 상기 마우스들은 HIA 역가가 50을 초과하면 면역을 획득한 것으로 고려되었다. 부형제, 아쥬반트 및 가열 처리의 조합(조성물 N)에 의해서 면역이 가장 빠르게 획득되었다.
도 3은 실시예 4에서 1일 및 24일에 조성물 O 내지 R을 투여한 마우스에 대해서 다양한 시점에 측정한 혈구응집 억제 분석(HIA) 역가를 보여준다. 상기 결과는 실시예 1 및 2 및 조성물 Q 또는 실시예 3에서 폴리에틸렌이민에 의해 관찰된 인플루엔자 항원에 대한 효과가 실시예 3의 조성물 R에서 디메틸글리신에 의해서도 관찰되는 것을 보여준다.
도 2는 실시예 3에서 1일 및 24일에 조성물 G 내지 N을 투여한 마우스에 대해서 다양한 시점에 측정한 혈구응집 억제 분석(HIA) 역가를 보여준다. 상기 마우스들은 HIA 역가가 50을 초과하면 면역을 획득한 것으로 고려되었다. 부형제, 아쥬반트 및 가열 처리의 조합(조성물 N)에 의해서 면역이 가장 빠르게 획득되었다.
도 3은 실시예 4에서 1일 및 24일에 조성물 O 내지 R을 투여한 마우스에 대해서 다양한 시점에 측정한 혈구응집 억제 분석(HIA) 역가를 보여준다. 상기 결과는 실시예 1 및 2 및 조성물 Q 또는 실시예 3에서 폴리에틸렌이민에 의해 관찰된 인플루엔자 항원에 대한 효과가 실시예 3의 조성물 R에서 디메틸글리신에 의해서도 관찰되는 것을 보여준다.
발명의 상세한 설명
요약
본 발명은 화학식 I의 부형제 또는 그 생리학적 허용가능한 염 또는 에스테르, 예를 들어 디메틸글리신을 사용하여 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키는 것에 관한 것이다.
상기 인플루엔자 항원은 통상적으로 상기 부형제와 혼합하여 수성 조성물을 제공하며, 이후 상기 수성 조성물은 처리, 예를 들어 동결, 가열 및/또는 동결-건조하는 처리되어, 상기 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시킨다. 상기 부형제의 존재 하에 상기 인플루엔자 항원을 동결, 가열 및/또는 동결-건조 처리함으로써, 상기 인플루엔자 항원을 단순히 부형제와 혼합하고 동결, 가열 및/또는 동결-건조 처리하지 않은 것과 비교하여, 상기 항원의 면역원성이 증가되었다.
상기 인플루엔자 항원 및 부형제는 상기 처리하는 동안 반응함으로써, 상기 인플루엔자 항원의 면역원성이 상기 처리 이전의 상기 인플루엔자 항원의 면역원성과 비교하여 증가하였다. 그러므로 상기 항원의 면역원성은 통상적으로 상기 처리 단계 중에 증가하였다.
통상적으로, 상기 처리는 동결 또는 가열 또는 동결-건조이며, 바람직하게는, 동결 또는 가열이고, 더 바람직하게는 동결이다. 선택적으로, 상기 처리법들의 조합, 예를 들어 동결 후에 가열 처리, 또는 동결-건조 후에 가열 처리를 사용할 수 있다. 후자 경우에, 동결-건조된 조성물이 통상적으로 가열 전에 재구성된다.
상기 수득된 조성물은 각각 동결, 동결-건조 또는 가열 이후에 해동, 재구성 또는 냉각될 수 있으며, 백신 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다.
수성 조성물
상기 수성 조성물은 상기 부형제 및 상기 인플루엔자 항원을 포함한다. 상기 수성 조성물은 통상적으로 현탁액 또는 용액이다. 상기 수성 조성물은 상기 부형제를 상기 인플루엔자 항원과 수성 용매 중에서 혼합함으로써 제조된다. 임의의 적당한 수성 용매-시스템을 사용할 수 있다. 상기 수성 용매는 완충수(buffered water)일 수 있다. 상기 수성 용매는 통상적으로 HEPES-완충수, 트리스-완충수, 포스페이트-완충수 또는 순수(pure water)이다.
선택적으로, 하나 이상의 당(sugars)이 상기 부형제와 상기 인플루엔자 항원의 혼합 이전에 상기 수성 용매와 혼합된다. 선택적으로, 상기 하나 이상의 당이 상기 부형제와 인플루엔자 항원의 혼합 이후에 수성 용매와 혼합될 수 있다.
선택적으로, 아쥬반트는 상기 부형제와 상기 인플루엔자 항원의 혼합 이전에 상기 수성 용매와 혼합된다. 선택적으로, 상기 아쥬반트는 상기 부형제와 상기 인플루엔자 항원의 혼합 이후에 수성 용매와 혼합될 수 있다.
통상적으로, 아쥬반트가 존재하는 경우, 하나 이상의 당이 또한 존재할 것이며, 이는 일반적으로 상기 하나 이상의 당이 특히 처리 단계 중에 상기 아쥬반트를 안정화시키기 때문이다.
다른 성분들이 상기 수성 조성물 중에 또한 존재할 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 II의 화합물이 또한 존재할 수 있다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
X는 -S(O)2-를 나타내고, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬을 나타낸다.
상기 화학식 II의 바람직한 화합물은 메틸술포닐메탄(MSM)이며, 상기에서 Ra 및 Rb 모두는 메틸을 나타낸다. 부형제와 화학식 II의 화합물의 조합은 함께 반응함으로써, 상기 처리 단계 중에 상기 인플루엔자 항원의 면역원성을 추가로 증가시킬 수 있다.
상기 수성 조성물 중의 부형제의 농도는 통상적으로 0.001M 이상의 범위, 바람직하게는 0.01M 이상의 범위, 더 바람직하게는 0.1M 이상의 범위, 예를 들어 0.1M 내지 5.0M, 또는 약 0.5M 이다.
하나 이상의 당(들)이 사용된다면, 상기 수성 조성물 중 당의 농도 또는 당의 전체 농도는 통상적으로 1M 이하, 바람직하게는 0.7M 이하, 예를 들어 0.5M 이하, 또는 0.3M 이하이다. 상기 당의 농도 또는 전체 농도는 0.1mM 또는 0.5mM까지 낮출 수 있다.
사용되는 각 성분의 특정 농도는 인플루엔자 항원의 특성; 사용되는 부형제; 하나 이상의 당이 사용되는지의 여부 및 상기 당이 사용된다면, 상기 당(들)의 종류; 아쥬반트가 존재하는지의 여부; 및 채용되는 특정 동결, 동결-건조 또는 가열 처리 절차를 포함하는 몇 가지 요인들에 따라 달라질 것이다.
인플루엔자 항원
본 발명에 사용하기에 적당한 인플루엔자 항원은 인플루엔자(타입 A, B 또는 C) 백신의 임의의 면역원성 성분을 포함한다.
상기 인플루엔자 항원은 완전 불활성화된 인플루엔자 바이러스 또는 약독화된 살아있는 인플루엔자 바이러스일 수 있다. 상기 인플루엔자 항원은 상기 인플루엔자(타입 A, B 또는 C)의 표면 단백질일 수 있다. 특히, 상기 인플루엔자 항원은 적혈구응집소(hemagglutinin: HA), 뉴라미니다제(neuraminidase: NA), 뉴클레오프로테인(nucleoprotein), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 및/또는 PB2 단백질, 또는 상기 단백질들 중 어느 하나의 면역원성 유도체 또는 단편일 수 있다. 상기 인플루엔자 항원은 HA1, HA2, HA3, HA4, HA5, HA6, HA7, HA8, HA9, HA10, HA11, HA12, HA13, HA14, HA15 및/또는 HA16, 그 임의의 면역원성 단편 또는 유도체 및 상기 HA 단백질, 단편 또는 유도체의 임의의 조합일 수 있다. 상기 뉴라미니다제는 뉴라미니다제 1(N1) 또는 뉴라미니다제 2(N2)일 수 있다.
부형제
상기 부형제는 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
상기 생리학적 허용가능한 염은 통상적으로 생리학적으로 허용가능한 산과의 염이고, 따라서 무기산, 예를 들어 염산 또는 황산, 또는 유기산, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 만델산, 푸마르산 또는 메탄술폰산과 형성된 염을 포함한다. 히드로클로리드 염이 바람직하다.
상기 에스테르는 통상적으로 C1-6 알킬 에스테르, 바람직하게는 C1-4 알킬 에스테르이다. 그러므로, 상기 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 에스테르일 수 있다. 상기 에틸 에스테르가 바람직하다.
본 발명에서, C1-6 알킬기는 바람직하게 C1-4 알킬기이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로부터 선택된다. 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.
불명확함을 피하기 위해서, 상기 화학식 I의 화합물의 정의는 또한 카르복실레이트 음이온이 프로톤화되어 -COOH가 되고, 암모늄 양이온이 약학적으로 허용가능한 음이온과 결합하는 화합물을 포함한다. 또한, 불명확함을 피하기 위하여, 상기에 정의된 화합물은 거울상이성질체의 형태로 사용할 수 있다.
통상적으로, R1은 수소 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 수소, 에틸 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타낸다.
통상적으로, R2는 C1-4 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 가장 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
통상적으로, R3은 C1-4 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 더 바람직하게는 에틸 또는 메틸, 가장 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
R2 및 R3는 동일하거나 또는 상이할 수 있지만, 동일한 것이 바람직하다. R1이 C1-6 알킬을 나타내는 경우, R1, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이할 수 있지만, 동일한 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, R1은 수소를 나타내고, R2 및 R3은 전술된 바와 같다. 그러므로, R1이 수소를 나타내고, R2 및 R3이 메틸을 나타내어, 상기 화학식 I의 화합물이 디메틸글리신인 것이 특히 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, R1은 C1-6 알킬을 나타내며, R2 및 R3은 전술된 바와 같다. 그러므로, R1 내지 R3 모두는 메틸을 나타내어, 상기 화학식 I의 화합물이 트리메틸글리신인 것이 특히 바람직하다.
다른 한편으로, 상기 부형제가 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염 또는 에스테르인 대신에, 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌이민(PEI)일 수 있다.
PEI는 지방족 폴리아민이며, -(CH2-CH2-NH)-로 나타내는 반복되는 화학식 단위를 특징으로 한다. 본 발명에서 PEI를 지칭하는 경우, 폴리에틸렌이민 호모폴리머 또는 코폴리머를 포함한다. 상기 폴리에틸렌이민 코폴리머는 랜덤 또는 블록 코폴리머일 수 있다. 예를 들면, PEI는 폴리에틸렌이민과 다른 폴리머, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 코폴리머로 이루어질 수 있다. 상기 폴리에틸렌이민은 선형 또는 분지쇄형일 수 있다.
PEI를 지칭하는 경우, 또한 폴리에틸렌이민의 유도체화 형태를 포함한다. 폴리에틸렌이민은 다양한 위치들에서 질소 원자들을 포함한다. 질소 원자는 말단 아미노기, 즉 R-NH2에 존재하고; 내부기, 예를 들어 폴리머 구조내에 알킬기 또는 알킬렌기를 중단시키는 기, 예를 들어 R-N(H)-R'에 존재하며; 또한 폴리머 가지의 교차점에서, 예를 들어 R-N(-R')-R"에 존재하며, 상기에서, R, R' 및 R"는 예를 들면 알킬렌기일 수 있다. 수소 원자 이외에 또는 수소 원자를 대신하여, 알킬기 또는 아릴기가 질소 중심에 결합될 수 있다. 이러한 알킬기 및 아릴기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는 통상적으로 C1-C4 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. 상기 아릴기는 통상적으로 페닐이다.
상기 PEI는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다양한 다른 폴리머에 공유 결합하는 폴리에틸렌이민일 수 있다. PEI의 다른 변형된 버전이 제조되었고, 일부는 상업적으로 이용가능하다: 분지쇄형 PEI 25 kDa, jetPEI®, LMW-PEI 5.4 kDa, 슈도덴드리머성(Pseudodendrimeric) PEI, PEI-SS-PEI, PEI-SS-PEG, PEI-g-PEG, PEG-co-PEI, PEG-g-PEI, PEI-co-L 락트아미드-코-숙신아미드, PEI-코-N-(2-히드록시에틸-에틸렌 이민), PEI-코-N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드, PEI-g-PCL-블록-PEG, PEI-SS-PHMPA, PEI-g-덱스트란 10 000 및 PEI-g-트란스페린-PEG, 플루로닉(Pluronic)85®/플루로닉123®-g-PEI. 상기 PEI는 퍼메틸레이티드 폴리에틸렌이민 또는 폴리에틸렌이민-에탄술폰산일 수 있다.
PEI는 넓은 수평균 분자량(Mn) 범위에서, 예를 들면 300 Da 내지 800 kDa에서 이용가능하다. 바람직하게, 상기 수평균 분자량은 300 내지 2000 Da, 500 내지 1500 Da, 1000 내지 1500 Da, 10 내지 1OO kDa, 20 내지 1OO kDa, 30 내지 100 kDa, 40 내지 1OO kDa, 50 내지 1OO kDa, 60 내지 1OO kDa, 50 내지 70 kDa, 또는 55 내지 65 kDa이다. 약 60 kDa의 상대적으로 높은 Mn의 PEI 또는 1200 Da의 상대적으로 적은 Mn의 PEI가 적당하다.
바람직하게, PEI의 중량평균 분자량(Mw)은 500 Da 내지 1OOO kDa이다. 가장 바람직하게, PEI의 Mw는 500 Da 내지 2000 Da, 1OOO Da 내지 1500 Da, 또는 1 내지 1OOO kDa, 100 내지 1OOO kDa, 250 내지 1OOO kDa, 500 내지 1OOO kDa, 600 내지 1OOO kDa, 750 내지 1OOO kDa, 600 내지 800 kDa, 700 내지 800 kDa이다. 약 750 kDa의 상대적으로 높은 Mw 또는 약 1300 Da의 상대적으로 적은 Mw가 적당하다.
PEI의 중량평균 분자량(Mw) 및 수평균 분자량(Mn)은 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해서 측정할 수 있다. 예를 들면 Mw는 광산란법, 예각 중성자 산란법(small angle neutron scattering: SANS), X-선 산란법 또는 침강속도에 의해서 측정할 수 있다. Mn은 겔투과 크로마토그래피, 점도측정법(Mark-Houwink equation) 및 총괄 방법(colligative methods), 예를 들어 증기압 삼투압법(vapour pressure osometry) 또는 말단기 적정(end-group titration)에 의해서 측정할 수 있다.
다양한 형태의 PEI는 상업적으로 이용가능하다(즉, Sigma, Aldrich). 예를 들면, 약 60 kDa의 Mn 및 약 750 kDa의 Mw를 갖는, 본 발명에서 사용된 분지쇄형의 상대적으로 고분자량 형태의 PEI가 상업적으로 이용가능하다(Sigma P3143). 상기 PEI는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
본 발명에서 사용되는 상대적으로 저분자량 형태의 PEI가 또한 상업적으로 이용가능하며(예컨대, Aldrich 482595), 이는 1300 Da의 Mw 및 1200 Da의 Mn을 갖는다.
당
하나 이상의 당이 선택적으로 상기 수성 조성물 중에 존재한다. 2개 이상의 당, 예를 들면 2개, 3개 또는 4개의 당이 존재할 수 있다. 1개 또는 2개의 당이 존재하는 것이 바람직하며, 2개의 당이 존재하는 것이 가장 바람직하다. 부형제와 당(들)의 조합은 함께 반응함으로써, 처리 단계 중에 상기 인플루엔자 항원의 면역원성을 추가로 증가시킨다. 상기 당(들)은 또한 처리 단계 중에, 아쥬반트가 존재하는 경우, 아쥬반트, 특히 알루미늄 염 아쥬반트를 안정화시키는데 도움을 준다.
상기 당은 통상적으로 모노사카리드, 디사카리드, 트리사카리드, 테트라사카리드, 당 알콜(sugar alcohol) 또는 다른 올리고사카리드이다.
통상적으로, 상기 모노사카리드는 글루코스, 프룩토스, 아라비노스, 글리세르알데히드, 갈락토스 또는 만노스이다. 통상적으로, 상기 디사카리드는 수크로스, 트레할로스, 락토스, 셀로비오스, 투라노스, 말툴로스, 멜리비오스, 이소말토스 또는 말토스이다. 통상적으로, 상기 트리사카리드는 라피노스, 멜레지토스 또는 움벨리페로스이다. 통상적으로, 상기 테트라사카리드는 스타키오스이다. 통상적으로, 상기 당 알콜은 만니톨이다. 올리고사카리드의 다른 예는 펜타사카리드 베르바스코스를 포함한다.
통상적으로, 상기 당은 비환원당, 예를 들면 수크로스 또는 라피노스이다.
1개의 당이 상기 수용액 중에 존재한다면, 상기 당은 만니톨 또는 수크로스가 바람직하며, 만니톨이 바람직하다.
2개의 당이 상기 수성 현탁액 중에 존재한다면, 상기 당은 수크로스 및 라피노스가 바람직하다.
아쥬반트
아쥬반트가 상기 수성 조성물 중에 선택적으로 존재한다. 임의의 적당한 아쥬반트가 사용될 수 있으며, 알루미늄 염 아쥬반트가 바람직하다. 알루미늄 염 아쥬반트가 사용되는 경우, 하나 이상의 당이 또한 상기 수성 조성물 중에 존재하여, 처리 단계 중에 상기 아쥬반트를 안정화시키는 것이 바람직하다.
통상적으로, 상기 알루미늄 염은 알루미늄 히드록시드(Al(OH)3), 알루미늄 포스페이트(AlPO4), 알루미늄 히드로클로리드, 알루미늄 술페이트, 암모늄 알룸, 포타슘 알룸 또는 알루미늄 실리케이트이다. 바람직하게, 사용된 알루미늄 염 아쥬반트는 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트이다. 가장 바람직하게는, 상기 알루미늄 염 아쥬반트는 알루미늄 히드록시드(Al(OH)3)이다.
통상적으로, 상기 알루미늄 염 아쥬반트는 알루미늄 염으로부터 만들어진 수화 겔의 형태로 얻어지며, 상기 수화 겔은 수성 매질 중의 입자체 현탁액이다. 알루미늄-염 아쥬반트의 제조는 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 알루미늄 히드록시드 및 알루미늄 포스페이트 아쥬반트는 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 잘 한정되고 제어된 화학적 환경에서 알칼리 조건에 알루미늄 이온(통상적으로 술페이트 또는 클로리드)의 수용액을 노출시킴으로써 일반적으로 제조된다. 이러한 방법은 예를 들면 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트 수화 겔을 제조하는데 사용할 수 있다.
동결 처리
상기 수성 조성물의 동결 처리는 임의의 적당한 방법에 의해서 실시할 수 있다. 그러므로, 동결 처리는 액체 질소 또는 액체 질소 증기에 함침시키거나, 냉동기(freezer)에 두거나, 또는 드라이아이스 및 알콜 냉동조(freezing bath)를 사용함으로써 실시할 수 있다.
통상적으로, 상기 수성 조성물은 -4 ℃ 이하, 바람직하게는 -10 ℃ 이하, 더 바람직하게는 -20 ℃ 이하, 더 바람직하게는 -30 ℃로 동결시킨다. 상기 수성 조성물은 통상적으로 -100 ℃ 이하로 동결시키지는 않는다. 상기 수성 조성물은 예를 들면 약 -80 ℃까지 동결시킬 수 있다.
상기 수성 조성물은 통상적으로 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상, 예를 들면 2시간 내지 24시간 동안 원하는 온도에서 동결을 유지한다.
상기 동결된 수성 조성물은 통상적으로 백신으로 사용하기 전에 실온에 둠으로써 해동시킨다.
동결 및 해동 조건은 보통의 실험법을 통해서 적당하게 최적화할 수 있다.
동결-건조 처리
동결-건조는 표준 절차에 따라 실시될 수 있다. 3개의 주요 단계가 있다: 동결, 1차 건조 및 2차 건조. 동결 처리는 통상적으로 동결-건조기를 사용하여 실시한다. 이 단계에서, 상기 생물학적 물질을 그의 공융점(eutectic point) 이하로 냉각시키는 것이 중요하며, 상기 공융점은 상기 물질의 고체상과 액체상이 공존할 수 있는 최저 온도이다. 이는 용융 보다는 승화가 다음 단계에서 일어날 수 있게 한다. 대안으로서, 비정질 물질은 공융점을 갖지 않지만, 임계점을 가지며, 생성물을 상기 임계점 이하로 유지함으로써, 1차 건조 및 2차 건조 단계 중에 다시 용융되거나 또는 분해되는 것을 방지해야 한다.
1차 건조 공정 중에, 압력은 적당한 수준의 진공을 가하여 조절하면서, 충분한 열을 가하여 물을 승화시킬 수 있다. 상기 물질 중 물의 적어도 50%, 통상적으로 60% 내지 70%가 이 단계에서 승화된다. 1차 건조 단계는 열이 너무 많으면 상기 생물학적 물질의 구조를 분해하거나 또는 변경할 수 있기 때문에 느리게 진행될 수 있다. 냉각응축 챔버(cold condenser chamber) 및/또는 응축기 플레이트(condenser plates)는 수증기가 재응고에 의해서 잡히는 표면을 제공한다.
2차 건조 공정에서, 수화의 물이 열을 추가로 가함으로써 제거된다. 통상적으로, 압력도 낮춤으로써 추가적 건조를 용이하게 할 수 있다. 동결-건조 공정을 완료한 후에, 밀봉(sealing)하기 전에 비활성 기체, 예를 들어 질소로 진공을 중단시키거나 또는 상기 물질이 진공 하에서 밀봉될 수 있다.
상기 동결-건조된 조성물은 백신으로 사용하기 전에 예를 들면 물 또는 수성 완충액을 사용하여 수성 조성물로 재구성된다.
상기 동결-건조 조건은 보통의 실험법을 통해서 적당하게 최적화할 수 있다.
가열 처리 단계
상기 수성 조성물의 가열 처리는 임의의 적당한 방법에 의해서 실시될 수 있다.
통상적으로, 상기 수성 조성물은 30 ℃ 초과, 바람직하게는 40 ℃ 초과로 가열된다. 더 바람직하게는, 수성 조성물은 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도, 예를 들면 35 ℃ 내지 60 ℃의 온도 또는 40 ℃ 내지 50 ℃의 온도로 가열된다. 바람직한 온도는 약 45 ℃이다.
상기 수성 조성물이 소망하는 온도로 가열되어지면, 30분 이상, 바람직하게는 1시간 이상, 예를 들면 2시간 내지 2주, 또는 4시간 내지 24시간 동안 상기 온도에서 유지하는 것이 바람직하다.
통상적인 가열 처리는 약 45 ℃로 가열하고, 약 7일 동안 상기 온도에서 유지하는 단계를 포함한다.
상기 가열 처리된 수성 조성물은 통상적으로 백신으로 사용하기 이전에 실온으로 되돌려진다.
상기 가열 처리 조건은 보통의 실험법을 통해서 적당하게 최적화할 수 있다.
면역원성의 증가
상기 인플루엔자 항원의 면역원성은 인간 또는 동물의 신체에서 면역 반응을 유발하는 상기 항원의 능력이다. 면역원성의 변화는 변형되지 않은(대조군) 인플루엔자 항원의 면역원성을 본 발명에 따라 변형된 인플루엔자 항원의 면역원성과 비교하고, 면역 반응의 수준을 예측하기 위한 표준 분석, 예를 들어 혈구응집 억제 분석을 사용함으로써 측정할 수 있다.
인플루엔자 항원의 면역원성은 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있는 임의의 적당한 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 바람직한 표준 기술은 혈구응집 억제 분석이다. 상기 분석에 대한 예시적인 프로토콜은 하기 실시예에 기술하였다.
본 발명의 변형된 인플루엔자 항원의 증가된 면역원성은 동일한 면역 반응이 더 적은 양의 변형된 항원으로도 수득될 수 있다는 것을 의미한다. 그러므로, 환자에게 비변형된 항원의 투여량(D)으로 투여하여 면역원성 수준이 얻어지는 경우, 통상적으로 0.5D 이하, 바람직하게는 0.1D 이하, 더 바람직하게는 0.01D 이하의 투여량으로 동일한 수준의 면역원성을 얻을 것이다. 상기 면역원성은 통상적으로 환자에게 투여하고 적어도 10일 후, 예를 들면 10일 후, 15일 후 또는 20일 후에 측정한다.
본 발명의 변형된 인플루엔자 항원의 면역원성이 증가한다는 것은 면역의 개시가 비변형된 항원보다 더 빠르게 발생한다는 것을 의미한다. 그러므로, 환자가 비변형된 항원의 주어진 투여량을 투여한 이후에 면역을 획득하기 위해서 걸리는 시간이 T라면, 변형된 항원의 동일한 투여량을 환자에게 투여하여 면역을 획득하는데 통상적으로 0.75T 이하의 시간, 바람직하게는 0.5T 이하의 시간, 가장 바람직하게는 0.2T 이하의 시간이 걸릴 것이다.
백신 조성물의 사용
동결, 동결-건조 또는 가열 처리 이후에, 결과물인 조성물은 각각 해동, 재구성 또는 냉각될 수 있고, 그 후에 백신 조성물로서 사용될 수 있다. 상기 백신 조성물은 사용 전에, 예를 들면 포스페이트-완충된 식염수 또는 주사용 증류수로 필요한 만큼 희석될 수 있다.
통상적으로, 상기 백신 조성물은 하나 이상의 상이한 인플루엔자 항원을 포함하며, 이중 적어도 하나는 본 발명에 따라 제조되었다. 일 구현예에서, 상기 백신 조성물은 2개, 3개 또는 4개의 상이한 인플루엔자 항원을 포함하며, 바람직하게는 상기 모두는 본 발명에 따라 제조되었다.
상기 결과물 백신 조성물은 백신화를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 예를 들면 주사에 의해서 투여할 수 있다. 통상적으로 상기 환자는 인간이다.
바람직하게, 상기 환자는 "위험군(at-risk)" 집단의 일부인 인간이다. 이러한 환자는 어린이, 노인 환자 및/또는 폐질환, 당뇨병, 암, 또는 신장 또는 심장 문제를 가진 환자를 포함한다. 상기 환자 그룹은 본 발명의 백신 조성물로 치료하는 것이 특히 바람직한데, 이는 본 발명의 백신이 표준 백신과 비교하여 면역의 개시가 빠르게 이루어져서 백신화와 면역의 개시 사이의 기간에 환자가 감염되는 위험을 감소시키기 때문이다.
바람직하게, 상기 환자는 인플루엔자 백신에 대한 유해반응으로 이전에 고통받았다. 이러한 환자 그룹은 본 발명의 백신 조성물에 의한 치료에 특히 바람직한데, 이는 이러한 항원-절약 효과가 환자에게 더 적은 양의 상기 백신 조성물을 전달함으로써, 상기 백신에 대한 알레르기 반응 또는 다른 유해반응의 위험을 감소시키는 것을 의미하기 때문이다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예
1 - 백신 조성물의 제조
물질
디메틸글리신(DMG), 수크로스, 라피노스, HEPES(4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산)완충액, 소듐 클로리드 및 멸균수를 모두 상업적 공급원(Aldrich)으로부터 입수하여 사용하였다. 알히드로겔(Alhydrogel™)은 상업적 공급원(Source Bioscience)으로부터 입수한 대로 사용하였다. 폴리에틸렌이민(PEI)은 상업적 공급원(Sigma catalogue number: P3143 - 수중 용액 50% w/v; Mn 60,000)으로부터 입수한 대로 사용하였다. 완전 불활성화된 인플루엔자 A/Solomon Islands/2006 H1N1 항원은 국립생물표준통제연구원(National Institute for Biological Standards and Control: NIBSC)으로부터 입수하였다.
조성물 제조
150 ml의 HEPES 완충액을 하기와 같이 제조하였다. 100 ml의 멸균수를 실린더로 측정하였다. 2.5 g의 NaCl을 검정된 저울(calibration checked balance)에서 칭량하고, 자기교반기 및 바아(bar)를 사용하여 멸균수에 용해시켰다. 6 ml의 1M HEPES를 첨가하고, 교반하였다. 완전히 용해시키고, pH 미터 및 소듐 히드록시드를 사용하여, pH를 7.9로 변화시켰다. 최종 부피는 멸균수로 150 ml을 만들었다. 그 후 최종 HEPES 완충액 혼합물을 생물안전 작업대에서 0.2 ㎛ 필터 유닛을 통해서 여과하였다.
하기 표 1 내지 표 3에 개시되어 있는 필요한 부형제 성분들을 칭량한 후에, 이들을 50 ml의 멸균 플라스크에 넣었다. 그 후 약 6 ml의 HEPES 완충액을 상기 플라스크에 첨가하고, 상기 내용물을 교반(swirling)에 의해서 혼합하였다. 그 후 상기 플라스크와 내용물을 용해될 때까지 +60 ℃ 수조에서 가열한다. 용해시킬 때, 상기 혼합물의 부피를 측정하고, 최종 부피를 추가 HEPES 완충액으로 10 ml로 만들었다. 상기 부형제 제제는 생물안전 작업대에서 0.2 ㎛ 필터 유닛을 통해 여과하였다.
동결-건조된 인플루엔자 바이러스 항원 A/Solomon Islands/2006 H1N1의 바이알(vials)을 -20 ℃에서 실온으로 올리고, 멸균수 중 상기 항원의 작업 스톡(working stocks)을 제조하였다.
나사식 마개의 유리 바이알(사전 오토클레이브됨)은 하기 표 1 내지 표 3에 상세히 기술된 바와 같이 준비하였다. 각 바이알 내용물은 전체 부피 1 ml를 최종적으로 함유하도록 하였다. 필요한 경우, 500 ㎕의 알히드로겔(Alhydrogel™) 스톡(2% w/v의 농도에서, 1% w/v의 최종 농도를 제공)을 각 바이알로 피펫팅하였다. 그 후 상기 인플루엔자 바이러스 항원 스톡을 각 바이알로 피펫팅하여, 각 바이알에서 2 ㎍ 또는 0.2 ㎍의 항원의 최종 항원 농도를 만들었다. 상기 바이알을 마개를 씌우고, 간단하게 보텍싱(vortexing)에 의해서 혼합하였다.
그 후 상기 바이알은 하기에 기술된 처리법 1 내지 3 중 하나로 선택적으로 처리하고, 표 1 내지 표 3에 개시하였다.
처리법 3 - 상기 바이알을 상업용 동결-건조기에서 -80 ℃로 동결하고, 진공 하에서 16시간 동안 건조함으로써 동결-건조시켰다. 그 후 상기 바이알을 45 ℃에서 7일 동안 보관한 후에, 전체 부피 1 ml로 다시 재구성하고, 실온으로 되돌렸다.
조성물 | 인플루엔자 항원 | 아쥬반트 | 부형제 | 처리법 |
A | 2 ㎍ | 없음 | 없음 | 없음 |
B | 0.02 ㎍ | 없음 | 없음 | 없음 |
C | 0.02 ㎍ | 없음 | 없음 | 1 |
D | 0.02 ㎍ | 알히드로겔 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
1 |
E | 0.02 ㎍ | 없음 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
2 |
F | 0.02 ㎍ | 알히드로겔 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
2 |
조성물 | 인플루엔자 항원 | 아쥬반트 | 부형제 | 처리법 |
G | 2 ㎍ | 없음 | 없음 | 없음 |
H | 2 ㎍ | 없음 | 없음 | 2 |
I | 2 ㎍ | 없음 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
없음 |
J | 2 ㎍ | 없음 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
2 |
K | 2 ㎍ | 알히드로겔 | 없음 | 없음 |
L | 2 ㎍ | 알히드로겔 | 없음 | 2 |
M | 2 ㎍ | 알히드로겔 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
없음 |
N | 2 ㎍ | 알히드로겔 | PEI- 83 μM 수크로스- 73 mM 라피노스- 21 mM |
2 |
조성물 | 인플루엔자 항원 | 아쥬반트 | 부형제 | 처리법 |
O | 2 ㎍ | 없음 | 없음 | 없음 |
P | 2 ㎍ | 없음 | 없음 | 3 |
Q | 2 ㎍ | 없음 | PEI 수크로스- 300 mM |
3 |
R | 2 ㎍ | 없음 | DMG- 275 mM 수크로스- 300 mM MSM- 275 mM |
3 |
실시예
2 - 항원 절약 효과
실시예 1에서 제조된 조성물 A 내지 F를 BALB-c 마우스에게 0일 및 24일에 피하로 투여하였다. 인플루엔자에 대한 상기 조성물들의 보호 효과를 다양한 시점에서 마우스로부터 취한 혈액의 혈구응집 억제 분석(HIA) 역가를 측정함으로써 결정하였다.
상기 혈구응집 억제 분석은 하기를 단계를 포함한다.
1. 혈청을 56 ℃에서 30분 동안 불활성화시켰다.
2. 비특이적 닭 적혈구 세포(CRBC) 응집 활성은, 30분 동안 1% CRBC와 혈청을 사전-배양시킴으로써 제거하였다. CRBC를 제거하고, 혈청을 분리시켰다.
3. 혈청을 PBS/0.5% BSA에서 순차적으로 희석시켰다.
4. 인플루엔자 바이러스의 HAU를 웰(wells)에 첨가하였다.
5. 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양하였다.
6. 1% CRBC/PBS 현탁액을 웰에 첨가하였다.
7. 플레이트를 실온에서 30-45분 동안 배양하였다.
8. 웰에서 응집을 눈으로 확인하였다.
9. HIA 역가를 기록하고, 보고하였으며, 여기서 HIA 역가는 CRBC 펠렛(pellet)을 형성하는 최대 희석 시리즈의 역수이다.
결과를 도 1에 나타내었다. 조성물 D 내지 F에 대한 결과는 부형제와 가열 처리의 조합으로, 대조군 조성물 A와 비교하여 동등하거나 또는 더 양호한 HIA 역가를 나타내는 것을 보여준다. 이는 조성물 D 내지 F가 대조군에 비해 항원을 1 중량%만 함유하기 때문에 예기치 못한 것이다(조성물 B에 의해서 수득된 결과와 비교).
실시예
3 - 면역 개시의 촉진
실시예 1에서 제조된 조성물 G 내지 N을 BALB-c 마우스에게 0일 및 24일에 피하로 투여하였다. 인플루엔자에 대한 상기 조성물들의 보호 효과는 다양한 시점에서 실시예 2에 기술된 바와 같이 HIA 역가를 측정함으로써 결정하였다.
결과를 도 2에 나타내었다. HIA 역가가 50을 초과하는 경우 마우스가 면역을 획득했다고 판단하였다. 면역은 부형제, 아쥬반트 및 가열 처리의 조합(조성물 N)에 의해서 가장 빠르게 획득되었다.
실시예
4 - 상이한 부형제를 사용하여 관찰된 유사한 결과
실시예 1에서 제조된 조성물 O 내지 R을 BALB-c 마우스에게 0일 및 21일에 피하로 투여하였다. 인플루엔자에 대한 상기 조성물들의 보호 효과는 다양한 시점에서 실시예 2에 기술된 바와 같이 HIA 역가를 측정함으로써 결정하였다.
결과를 도 3에 나타내었다. 이러한 결과는 실시예 1 및 2에서 폴리에틸렌이민으로 관찰된 인플루엔자 항원에 대한 효과가 디메틸글리신으로도 관찰되는 것을 보여준다. 그러므로, 폴리에틸렌이민으로 관찰되는 항원 절약 효과와 면역의 개시의 촉진이 또한 디메틸글리신으로도 관찰되었다.
Claims (16)
- 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키기 위해, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염을 사용하는 방법으로서,
상기 인플루엔자 항원 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물을 (a) -4 ℃ 이하에서 30분 이상 동결, (b) 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 30분 이상 가열-처리 및/또는 (c) 공융점(eutectic point) 또는 임계점 미만에서 동결-건조하는 단계를 포함하는 방법:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 수소 또는 C1-6 알킬을 나타내고;
R2는 C1-6 알킬을 나타내며; 및
R3은 C1-6 알킬을 나타낸다. - 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 디메틸글리신 또는 트리메틸글리신인 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 디메틸글리신인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 수성 조성물은 하나 이상의 당을 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 하나 이상의 당은 수크로스 및 라피노스인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 수성 조성물은 아쥬반트를 부가로 포함하는 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 아쥬반트는 알루미늄 염 아쥬반트인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 인플루엔자 항원의 면역원성은 상기 수성 조성물의 (a) 동결, (b) 가열-처리 및/또는 (c) 동결-건조 도중에 증가되는 방법.
- 인플루엔자 항원의 면역원성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 인플루엔자 항원 및 청구항 1에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 수성 조성물을 (a) -4 ℃ 이하에서 30분 이상 동결, (b) 30 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 30분 이상 가열-처리, 및/또는 (c) 공융점 또는 임계점 미만에서 동결-건조하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 수성 조성물은 하나 이상의 당을 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 수성 조성물은 아쥬반트를 부가로 포함하는 방법.
- 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 수득가능한 백신 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 인간 또는 동물 환자에서 인플루엔자 감염의 예방에 사용하기 위한 것인 백신 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 환자는 (a) 어린이, 노인 및/또는 폐질환, 당뇨병, 암, 또는 신장 또는 심장 문제를 가진 환자, 또는 (b) 이전에 인플루엔자 백신에 대한 유해반응을 겪었던 환자인 백신 조성물.
- 청구항 12에 있어서, 상기 백신 조성물은 인간 또는 동물 환자에서 인플루엔자 감염을 예방하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 백신 조성물.
- 인간을 제외한 동물 환자에서 인플루엔자 감염을 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 청구항 12에 따른 백신 조성물을 상기 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1406569.2A GB201406569D0 (en) | 2014-04-11 | 2014-04-11 | Vaccine compositions |
GB1406569.2 | 2014-04-11 | ||
PCT/GB2015/051072 WO2015155527A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-04-08 | Vaccine compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170032885A KR20170032885A (ko) | 2017-03-23 |
KR102395712B1 true KR102395712B1 (ko) | 2022-05-09 |
Family
ID=50844882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020167031497A KR102395712B1 (ko) | 2014-04-11 | 2015-04-08 | 백신 조성물 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10086064B2 (ko) |
EP (1) | EP3129007B1 (ko) |
JP (1) | JP6745223B2 (ko) |
KR (1) | KR102395712B1 (ko) |
CN (1) | CN106456585B (ko) |
AU (1) | AU2015245313B2 (ko) |
CA (1) | CA2945201C (ko) |
DK (1) | DK3129007T3 (ko) |
ES (1) | ES2828174T3 (ko) |
GB (2) | GB201406569D0 (ko) |
HU (1) | HUE051528T2 (ko) |
IL (1) | IL248223B (ko) |
MX (1) | MX2016013299A (ko) |
WO (1) | WO2015155527A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2552478B1 (en) | 2010-03-31 | 2016-12-21 | Stabilitech Ltd. | Excipients for stabilising viral particles |
JP5960120B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-08-02 | スタビリテック リミテッド | ウイルス粒子の安定化 |
GB201117233D0 (en) | 2011-10-05 | 2011-11-16 | Stabilitech Ltd | Stabilisation of polypeptides |
GB201406569D0 (en) | 2014-04-11 | 2014-05-28 | Stabilitech Ltd | Vaccine compositions |
US12016949B2 (en) * | 2017-01-06 | 2024-06-25 | Iosbio Ltd | Virus |
GB2562241B (en) * | 2017-05-08 | 2022-04-06 | Stabilitech Biopharma Ltd | Vaccine compositions |
BR112019026192B1 (pt) | 2017-06-10 | 2022-05-10 | Inventprise, Llc | Vacinas de conjugado multivalente com polissacarídeos de conjugado bivalente ou multivalente que fornecem imunogenicidade e avidez melhoradas |
US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
CN114392237B (zh) * | 2021-12-28 | 2024-02-02 | 上海允英生物医药科技有限公司 | 一种冻干病毒制剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011121306A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Stabilitech Ltd. | Stabilisation of viral particles |
WO2011121305A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Stabilitech Ltd. | Method for preserving alum adjuvants and alum-adjuvanted vaccines |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3927208A (en) | 1973-05-14 | 1975-12-16 | Rit Rech Ind Therapeut | Live bovine adenovirus vaccines, preparation thereof and method of vaccination using them |
US4631189A (en) | 1980-03-10 | 1986-12-23 | Da Vinci Laboratories, a division of FoodScience Corporation | N,N-dimethylglycine and use in immune response |
JPS6013718A (ja) | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | B型肝炎ワクチン |
JPS60193925A (ja) | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 凍結乾燥製剤化ワクチン |
US4808700A (en) | 1984-07-09 | 1989-02-28 | Praxis Biologics, Inc. | Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers |
JPS61189228A (ja) | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第8因子製剤の製法 |
US4950596A (en) | 1985-03-04 | 1990-08-21 | The Dow Chemical Company | Stabilization of intracellular enzymes |
JPS6238173A (ja) | 1985-08-13 | 1987-02-19 | 三菱レイヨン株式会社 | 抗血液凝固剤 |
US5169758A (en) | 1986-05-02 | 1992-12-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilized, NAD(P)H-dependent, soluble nitrate reductase, a process for the preparation thereof and a reagent containing it |
US4816568A (en) | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
NZ221306A (en) | 1986-08-15 | 1990-02-26 | Commw Scient Ind Res Org | 2-component immunoadjuvant comprising a mycobacterial free immunoadjuvant oil and a polycationic polyelectrolyte immunoadjuvant and vaccines thereof |
US4980277A (en) | 1987-10-16 | 1990-12-25 | Cultor Ltd. | Cryoprotectant solution and method |
WO1989011297A1 (en) | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Centocor, Inc. | Freeze-dried formulation for antibody products |
GB8826429D0 (en) | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Univ Leeds Ind Service Ltd | Enzyme stabilisation systems |
CA2065023A1 (en) | 1989-08-15 | 1991-02-16 | Brent Dorval | Stabilized vaccine compositions |
AU650045B2 (en) | 1990-09-12 | 1994-06-09 | Lifecell Corporation | Method and apparatus for cryopreparation dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
AU2309692A (en) | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
RU2099418C1 (ru) | 1991-11-21 | 1997-12-20 | Лонца Аг | Фрагмент днк, обеспечивающий использование бетаина, рекомбинантная плазмидная днк с фрагментом днк, обеспечивающим использование бетаина, штамм бактерий rhizobium/agrobacterium, предназначенный для стабильного хранения плазмиды с фрагментом днк, способ получения штамма бактерий |
ZA936095B (en) | 1992-08-21 | 1994-03-14 | Univ Melbourne | Cytokine applications. |
FR2698879B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Biochimie | gellules modifiées au niveau du catabolisme de la bétaïne, préparation et utilisations, notamment pour la production de métabolites ou d'enzymes. |
GB9320782D0 (en) | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Univ Leeds Innovations Ltd | Stabilising of proteins on solution |
AU5543294A (en) | 1993-10-29 | 1995-05-22 | Pharmos Corp. | Submicron emulsions as vaccine adjuvants |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
US5965438A (en) | 1995-06-07 | 1999-10-12 | Phyton, Inc. | Cryopreservation of plant cells |
AU716785B2 (en) | 1995-07-27 | 2000-03-09 | Genentech Inc. | Stabile isotonic lyophilized protein formulation |
GB9521806D0 (en) | 1995-10-25 | 1996-01-03 | Cortecs Ltd | Preservation methods |
FR2746109B1 (fr) | 1996-03-12 | 1998-04-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Milieu pour la conservation de materiel biologique |
US20070179096A1 (en) | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
US6037116A (en) | 1996-06-14 | 2000-03-14 | Biostore New Zealand, Ltd. | Compositions comprising betaine, sodium citrate and sodium chloride and methods for the preservation of biological materials |
AU707186B2 (en) | 1997-07-01 | 1999-07-01 | Transgene S.A. | Compositions useful for transferring therapeutically active substances into a target cell, and their use in gene therapy |
WO1999027071A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation of sensitive biological samples by vitrification |
US6689600B1 (en) | 1998-11-16 | 2004-02-10 | Introgen Therapeutics, Inc. | Formulation of adenovirus for gene therapy |
EP1133316B1 (en) | 1998-11-16 | 2009-01-21 | Introgen Therapeutics, Inc. | Formulation of adenovirus for gene therapy |
AUPQ347199A0 (en) | 1999-10-15 | 1999-11-11 | Csl Limited | Novel polypeptide fragments |
KR20030020294A (ko) | 2000-06-08 | 2003-03-08 | 파우더젝트 백신, 인코포레이티드 | 분말 조성물 |
DE10041515A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Gerold Schuler | Verfahren zur Herstellung gebrauchsfertiger, Antigen-beladener oder -unbeladener, kryokonservierter reifer dendritischer Zellen |
US20040110267A1 (en) | 2000-12-15 | 2004-06-10 | Stratagene | Room temperature stable competent cells |
EP1399131A2 (en) | 2001-06-08 | 2004-03-24 | Powderject Vaccines, Inc. | Spray freeze-dried compositions |
US7101693B2 (en) | 2001-09-07 | 2006-09-05 | Brigham Young University | Plasticized hydrophilic glasses for improved stabilization of biological agents |
JP4936618B2 (ja) | 2001-09-21 | 2012-05-23 | 株式会社ノエビア | 微細エマルション組成物 |
US20040161776A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
CA2471656C (en) | 2001-12-28 | 2012-07-31 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Antibody against fibroblast growth factor-23 |
EP3210624A1 (en) | 2002-02-27 | 2017-08-30 | Immunex Corporation | Stabilized tnfr-fc composition comprising arginine |
JP2003261591A (ja) | 2002-03-08 | 2003-09-19 | Koji Hayade | 凍結乾燥安定剤 |
AU2003240437A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Novo Nordisk A/S | Use of dimethyl sulfone as isotonicity agent |
WO2004007537A2 (en) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Transgene S.A. | Modified adenoviral fiber with ablated to cellular receptors |
AU2003272174A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-04 | Biotage Ab | Use of osmolytes to heat stabilise luciferase and/or apyrase |
CA2508773C (en) | 2002-12-10 | 2013-08-27 | Schering-Plough Ltd. | Canine rankl and methods for preparing and using the same |
JP2007524592A (ja) | 2003-06-03 | 2007-08-30 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 安定化された薬学的ペプチド組成物 |
CA2528727A1 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-16 | The University Of Melbourne | Immunomodulating compositions, uses therefor and processes for their production |
US20060247167A1 (en) | 2003-09-01 | 2006-11-02 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
US7642077B2 (en) | 2003-12-08 | 2010-01-05 | Genencor International, Inc. | Biocomposite comprising co-precipitate of enzyme, silicate and polyamine |
EP1711619A4 (en) | 2003-12-30 | 2007-04-11 | Virumar Pituach Tarkivin Ltd | INTEGRATED VIRUS COMPLEXES, METHOD FOR THE MANUFACTURE THEREOF, VACCINES CONTAINING THEM AND METHOD FOR THE USE THEREOF |
CA3031270A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-12-22 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport |
US20060058238A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-16 | Lee Laurent-Applegate | Fetal skin cell protein compositions for the treatment of skin conditions, disorders or diseases and methods of making and using the same |
EP2452670A1 (en) | 2004-10-01 | 2012-05-16 | Ramscor, Inc. | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
US8173148B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-05-08 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Stabilized polymeric delivery system comprising a water-insoluble polymer and an organic liquid |
CA2595380A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Wyeth | Stabilized liquid polypeptide formulations |
GB0502661D0 (en) | 2005-02-09 | 2005-03-16 | Stabilitech Ltd | A desiccated product |
TWI398272B (zh) | 2005-03-08 | 2013-06-11 | Intervet Int Bv | 化學定義的安定劑 |
ES2650569T3 (es) | 2005-04-08 | 2018-01-19 | Argos Therapeutics, Inc. | Composiciones de células dendríticas y métodos |
ES2373238T3 (es) | 2005-09-16 | 2012-02-01 | Merial Ltd. | Estabilizadores para vacunas liofilizadas. |
KR20080059289A (ko) | 2005-10-04 | 2008-06-26 | 알크-아벨로 에이/에스 | 고체 백신 제형 |
CN101360821A (zh) | 2005-11-21 | 2009-02-04 | 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 | 重组病毒的稳定制剂 |
JP4394724B2 (ja) | 2005-11-30 | 2010-01-06 | 株式会社癌免疫研究所 | 新規ペプチド化合物 |
ES2564241T3 (es) | 2005-12-02 | 2016-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nanopartículas para su uso en composiciones inmunogénicas |
CA2642270A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Imclone Systems Incorporated | Antibody formulation |
US8021659B2 (en) | 2006-04-28 | 2011-09-20 | Naidu Lp | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
ES2286951B1 (es) | 2006-05-26 | 2008-10-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A | Nanoparticulas bioadhesivas para la administracion de moleculas biologicamente activas. |
US20090053197A1 (en) | 2006-06-14 | 2009-02-26 | Ramaekers Joseph C | Transfer Factor Compositions and Methods |
AU2007317347B2 (en) | 2006-11-03 | 2014-02-06 | Alphavax, Inc. | Alphavirus and alphavirus replicon particle formulations and methods |
GB0705245D0 (en) | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Stabilitech Ltd | Stable biological products |
DK2829282T3 (en) | 2007-03-22 | 2018-01-02 | Univ Colorado Regents | Process for preparing an immunologically active adjuvant-linked dried vaccine composition |
MX2009012964A (es) | 2007-06-01 | 2010-01-14 | Acologix Inc | Formulacion de peptido estable a alta temperatura. |
JP5362715B2 (ja) | 2007-06-29 | 2013-12-11 | アドバンスト・テクノロジーズ・アンド・リジェネレイティブ・メディスン・エルエルシー | 高温で使用するためのgdf−5を含む液体タンパク質製剤 |
CN101835479A (zh) | 2007-07-25 | 2010-09-15 | 佰欧益有限公司 | 多系祖细胞分化为软骨细胞 |
US20090123436A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Surmodics, Inc. | Cryopreservative compositions and methods |
WO2009129101A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered gdf-5 formulations |
US20110212127A1 (en) | 2008-09-24 | 2011-09-01 | Stabilitech Ltd. | Method for Preserving Polypeptides Using a Sugar and Polyethyleneimine |
AU2009295623A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Stabilitech Ltd | Method for preserving polypeptides using a sugar and polyethyleneimine |
CN102202688B (zh) | 2008-11-07 | 2017-04-12 | 印度血清研究所私人有限公司 | 稳定、干燥的轮状病毒疫苗、其组合物和制备其的方法 |
CN101450209B (zh) | 2008-12-31 | 2012-01-25 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 透皮免疫流感多价疫苗的制备及其方法 |
US8519125B2 (en) | 2009-05-11 | 2013-08-27 | Biomatrica, Inc. | Compositions and methods for biological sample storage |
CN101670104A (zh) | 2009-09-24 | 2010-03-17 | 浙江大学 | 一种含人参皂甙的油佐剂及其制备方法 |
WO2011109415A2 (en) | 2010-03-02 | 2011-09-09 | Amgen Inc. | Reducing viscosity of pharmaceutical formulations |
EP2552478B1 (en) | 2010-03-31 | 2016-12-21 | Stabilitech Ltd. | Excipients for stabilising viral particles |
GB201117233D0 (en) | 2011-10-05 | 2011-11-16 | Stabilitech Ltd | Stabilisation of polypeptides |
CA2866465A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Crucell Holland B.V. | Improved vaccination against influenza |
GB201208293D0 (en) | 2012-05-11 | 2012-06-20 | Circassia Ltd | Hydrochlorice salt of peptide |
GB201406569D0 (en) | 2014-04-11 | 2014-05-28 | Stabilitech Ltd | Vaccine compositions |
US12016949B2 (en) | 2017-01-06 | 2024-06-25 | Iosbio Ltd | Virus |
GB2562241B (en) | 2017-05-08 | 2022-04-06 | Stabilitech Biopharma Ltd | Vaccine compositions |
-
2014
- 2014-04-11 GB GBGB1406569.2A patent/GB201406569D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-04-08 MX MX2016013299A patent/MX2016013299A/es unknown
- 2015-04-08 WO PCT/GB2015/051072 patent/WO2015155527A1/en active Application Filing
- 2015-04-08 HU HUE15717601A patent/HUE051528T2/hu unknown
- 2015-04-08 CN CN201580030764.8A patent/CN106456585B/zh active Active
- 2015-04-08 CA CA2945201A patent/CA2945201C/en active Active
- 2015-04-08 DK DK15717601.7T patent/DK3129007T3/da active
- 2015-04-08 EP EP15717601.7A patent/EP3129007B1/en active Active
- 2015-04-08 JP JP2016561781A patent/JP6745223B2/ja active Active
- 2015-04-08 US US15/302,630 patent/US10086064B2/en active Active
- 2015-04-08 ES ES15717601T patent/ES2828174T3/es active Active
- 2015-04-08 KR KR1020167031497A patent/KR102395712B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-08 AU AU2015245313A patent/AU2015245313B2/en active Active
- 2015-04-08 GB GB1617324.7A patent/GB2539148A/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-10-06 IL IL248223A patent/IL248223B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-30 US US16/117,042 patent/US10806783B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011121306A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Stabilitech Ltd. | Stabilisation of viral particles |
WO2011121305A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Stabilitech Ltd. | Method for preserving alum adjuvants and alum-adjuvanted vaccines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6745223B2 (ja) | 2020-08-26 |
US10086064B2 (en) | 2018-10-02 |
HUE051528T2 (hu) | 2021-03-01 |
GB201617324D0 (en) | 2016-11-23 |
CA2945201A1 (en) | 2015-10-15 |
US10806783B2 (en) | 2020-10-20 |
CA2945201C (en) | 2022-08-16 |
CN106456585B (zh) | 2022-08-16 |
EP3129007B1 (en) | 2020-07-29 |
ES2828174T3 (es) | 2021-05-25 |
DK3129007T3 (da) | 2020-11-02 |
IL248223A0 (en) | 2016-11-30 |
MX2016013299A (es) | 2017-04-27 |
KR20170032885A (ko) | 2017-03-23 |
AU2015245313B2 (en) | 2020-01-23 |
JP2017510612A (ja) | 2017-04-13 |
AU2015245313A1 (en) | 2016-11-03 |
GB201406569D0 (en) | 2014-05-28 |
US20190000961A1 (en) | 2019-01-03 |
IL248223B (en) | 2021-01-31 |
CN106456585A (zh) | 2017-02-22 |
WO2015155527A1 (en) | 2015-10-15 |
EP3129007A1 (en) | 2017-02-15 |
US20170021008A1 (en) | 2017-01-26 |
GB2539148A (en) | 2016-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102395712B1 (ko) | 백신 조성물 | |
Dumpa et al. | Stability of vaccines | |
KR101960102B1 (ko) | 비강내 전달을 위한 방법 및 조성물 | |
US8216588B2 (en) | Lyophilized preparation comprising influenza vaccine, and method for preparation thereof | |
US10980871B2 (en) | Vaccine compositions | |
JP2015525748A (ja) | 温度に安定なワクチン製剤 | |
JP2019031543A (ja) | 弱毒生アルファウイルス製剤のための組成物および方法 | |
US20160206728A1 (en) | Dried influenza vaccine preparation and method of producing the same | |
EP3127550A1 (en) | Stabilizing composition for dry formulation of virus | |
EP4316511A1 (en) | Nanogel-coated vaccine | |
US20210186883A1 (en) | Novel pentosan polysulfate sodium preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |