ES2823825T3 - Derivados de indol para su uso en medicina - Google Patents

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Phillip Cowley
Alan Wise
Susan Davis
Michael Kiczun
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Iomet Pharma Ltd
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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento del cancer, que es un compuesto que comprende la siguiente formula: **(Ver fórmula)** - R1, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H y F; - R2 se selecciona de -Cl, -Br, -CN, -OMe y -OEt; - R7 es H; - R5 y R61 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6; - R65 se selecciona de un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, un grupo pirazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, un grupo oxazol-4-ilo sustituido o sin sustituir y un grupo isoxazol-3-ilo sustituido o sin sustituir; y - R63 y R64 se seleccionan de grupos en los que R63 y R64 forman juntos un anillo carbociclico o heterociclico de 3- 6 miembros seleccionado de un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetano, tetrahidrofurano y tetrahidropirano.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indol para su uso en medicina
La presente invención se refiere a inhibidores de la triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO) o la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO [IDO1 o IDO2]) y, en particular, inhibidores de la TDO y la IDO para su uso en medicina. Los inhibidores de la invención pueden usarse en composiciones farmacéuticas y, en particular, composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de un cáncer, una afección inflamatoria, una enfermedad infecciosa, una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central y otras enfermedades, afecciones y trastornos.
Metabolismo del triptófano
La ruta de la quinurenina (KP) es responsable de >95 % de la degradación del aminoácido esencial triptófano. La ruta de la quinurenina para el metabolismo del triptófano de lugar a la producción del nucleótido esencial de piridina NAD+ y varios metabolitos neuroactivos, incluyendo la quinurenina (kYn ), el ácido quinurénico (KYNA), el generador de radicales libres neurotóxicos 3-hidroxiquinurenina (3-HK), el ácido antranílico, 3-HAA, el ácido picolínico (PIC) y agonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) excitador y la neurotoxina, ácido quinolínico (QUIN) (véase la figura 1). El 5 % restante del triptófano se metaboliza por la triptófano hidroxilasa en 5-hidroxitriptófano y, después, adicionalmente en 5-hidroxitriptamina (serotonina) y melatonina.
Tanto el agotamiento del triptófano como la acumulación de catabolitos de triptófano inmunosupresores actúan suprimiendo las respuestas de linfocitos T específicos de antígeno como de linfocitos citolíticos naturales e inducen la formación de linfocitos T reguladores. Como el catabolismo del triptófano se reduce por mediadores inflamatorios, especialmente IFN-y, se cree que representa un mecanismo endógeno que restringe las respuestas inmunitarias excesivas, evitando de ese modo la inmunopatología. Sin embargo, hay evidencias de que en patologías este bucle de retroalimentación puede no ser beneficioso (revisado en (Munn y Mellor, 2013).
IDO/TDO
La primera etapa del catabolismo del triptófano se cataliza por TDO o IDO. Ambas enzimas catalizan la escisión oxidativa del doble enlace 2,3 en el anillo de indol, convirtiendo el triptófano en N-formilquinurenina. Esta es la etapa limitante de la velocidad en el catabolismo del triptófano por la ruta de quinurenina (Grohmann et al., 2003; Stone y Darlington, 2002). La TDO es un homotetrámero en el que cada monómero tiene una masa molecular de 48 kDa, mientras que la IDO tiene una masa molecular de 45 kDa y una estructura monomérica (Sugimoto et al., 2006; Thackray et al., 2008; Zhang et al., 2007). A pesar de mediar la misma reacción, la TDO y la IDO son estructuralmente distintas, compartiendo solamente un 10 % de homología principalmente dentro del sitio activo (Thackray et al., 2008).
La TDO se expresa a altos niveles en el hígado y es responsable de regular los niveles sistémicos de triptófano. La TDO no se induce o regula por señales del sistema inmunitario, sin embargo, la expresión de la TDO puede inducirse por el triptófano o corticoesteroides (Miller et al., 2004; Salter y Pogson, 1985). Más recientemente, se ha descubierto que la TDO se expresa en el cerebro, donde regula la producción de metabolitos de triptófano neuroactivos tales como el ácido quinurénico y el ácido quinolínico (Kanai et al., 2009).
La IDO es la enzima catabolizante del triptófano predominante de forma extrahepática y se encuentra en numerosas células, incluyendo macrófagos, microglía, neuronas y astrocitos (Guillemin et al., 2007; Guillemin et al., 2001; Guillemin et al., 2003; Guillemin et al., 2005). La transcripción de la IDO está controlada rigurosamente, respondiendo a mediadores inflamatorios específicos. Los promotores del gen de la IDO de ratón y humana contienen múltiples elementos de secuencia que confieren sensibilidad a interferones de tipo I (IFN-alp) y, más potentemente, de tipo II (IFN-y) (Chang et al., 2011; Dai y Gupta, 1990; Hassanain et al., 1993; Mellor et al., 2003). Diversos tipos celulares, incluyendo determinadas células de linaje mieloide (macrófagos derivados de monocitos y DC), fibroblastos, células endoteliales y algunas líneas de células tumorales, expresan la IDO después de exposición a IFN-y (Burke et al., 1995; Hwu et al., 2000; Mellor et al., 2003; Munn et al., 1999; Varga et al., 1996). Sin embargo, el control de la transcripción de la IDO es complejo y específica de tipo celular. La actividad de la IDO se encuentra constitutivamente en la superficie de contacto materno-fetal, expresada por células trofoblásticas extravellosas humanas (Kudo y Boyd, 2000). Fuera de la placenta, se informó de que la expresión de IDO funcional era máxima en el epidídimo de ratón, intestino (íleon distal y colon), ganglios linfáticos, bazo, timo y pulmones (Takikawa et al., 1986).
Otra enzima variante reciente de la IDO ha demostrado catalizar la misma etapa enzimática: indolamina-2,3-dioxigenasa 2 (IDO2). Sin embargo, su pertinencia fisiológica sigue sin está clara debido a su actividad muy baja, la presencia de polimorfismos comunes que inactivan su actividad enzimática en aproximadamente la mitad de todos los caucásicos y asiáticos y la presencia de múltiples variantes de corte y empalme (Lob et al., 2008; Meininger et al., 2011; Metz et al., 2007).
Los ratones deficientes de IDO son, a un nivel general, fenotípicamente normales (Mellor et al., 2003), sin embargo, son ligeramente más propensos a inducción de autoinmunidad y estimulación del sistema inmunitario innato. Los ratones con supresión de IDO -/- también presentan carcinogénesis de colon mediada por inflamación potenciada y muestran resistencia a cánceres de pulmón y piel dirigidos por inflamación (Chang et al., 2011; Yan et al., 2010).
El ratón con supresión de TDO -/- parece fenotípicamente normal. Sin embargo, los ratones con supresión de TDO tienen un aumento de 9 veces en la concentración plasmática de L-Trp, mientras que los ratones con supresión de IDO -/- tienen niveles WT de L-Trp, esto sugiere que la TDO y no la IDO regula el Trp sistémico. La destrucción de TDO aumenta el T rp en el cerebro, así como la serotonina (5-HT) y, por lo tanto, es un modulador del comportamiento relacionado con la ansiedad (Kanai et al., 2009). La TDO también desempeña una función en el mantenimiento de la morfología cerebral en ratones adultos, ya que ratones TDO -/- muestran neurogénesis aumentada en el hipocampo y la zona subventricular durante la adultez (Funakoshi et al., 2011).
Inmunomodulación: agotamiento del triptófano y acumulación de quinurenina
La inmunorregulación por el metabolismo del triptófano modula el sistema inmunitario por agotamiento del sustrato de TDO/IDO (triptófano) en el microentorno y la acumulación de productos tales como quinurenina.
Los linfocitos T efectores son particularmente susceptibles a concentraciones bajas de triptófano, por lo tanto, el agotamiento del aminoácido esencial triptófano del microentorno local da como resultado anergia y apoptosis de linfocitos T efectores. El agotamiento de triptófano se detecta por la cinasa 2 no desreprimible de control general (GCN2) (Munn et al., 2005). La activación de la GCN2 desencadena un programa de respuesta a agresión que provoca la detención del ciclo celular, la diferenciación, la adaptación o la apoptosis. Los linfocitos T que carece de GCN2 en ratones no son susceptibles a anergia mediada por IDO por células mieloides, incluyendo células dendríticas en ganglios linfáticos de drenaje tumoral (Munn et al., 2005).
Los metabolitos del triptófano, tales como la quinurenina, el ácido quinurénico, la 3-hidroxiquinurenina y el ácido 3-hidroxiantranílico suprimen la función de los linfocitos T y pueden inducir la apoptosis de los linfocitos T. Estudios recientes han demostrado que el receptor de hidrocarburo arilo (AHR) es una diana directa de la quinurenina (Mezrich et al., 2010; Nguyen et al., 2010; Opitz et al., 2011). El AHR es un factor de transcripción de la familia Per-Arnt-Sim (PAS) de hélice-bucle-hélice básica. Según se acumula quinurenina en un tumor, KYN se une al AHR, se transloca al núcleo y activa la transcripción de genes diana regulados por elementos sensibles a dioxina (DRE). En linfocitos T auxiliares la quinurenina provoca la generación de linfocitos T reguladores (Treg).
Los inhibidores farmacológicos de la TDO y/o la IDO tienen utilidad en una amplia gama de indicaciones, incluyendo enfermedades infecciosas, cáncer, afecciones neurológicas y muchas otras enfermedades.
Enfermedades infecciosas e inflamación
La infección por bacterias, parásitos o virus induce una fuerte respuesta inflamatoria dependiente de IFN-y. La IDO puede amortiguar la inmunidad protectora del hospedador, dando lugar indirectamente, por tanto, a cargas de patógeno aumentadas. Por ejemplo, la actividad de la IDO atenúa la replicación de Toxoplasma gondii en el pulmón, y el daño inflamatorio se disminuye significativamente mediante la administración del inhibidor de la IDO, 1MT, después de la infección (Murakami et al., 2012). Además, en ratones infectados con virus de la leucemia murina (VLMu), se descubrió que la IDO se expresaba elevadamente, y la destrucción de la IDO potenciaba el control de la replicación vírica y aumentaba la supervivencia (Hoshi et al., 2010). En un modelo de infección por gripe, los efectos inmunosupresores de la IDO podían predisponer los pulmones a infección bacteriana secundaria (van der Sluijs., et al. 2006). En la enfermedad de Chagas, que está causada por el parásito Trypanosoma cruzi, la quinurenina está aumentada en los pacientes y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (Maranon et al., 2013). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO podrían usarse para mejorar los desenlaces clínicos de pacientes con una amplia diversidad de enfermedades infecciosas y afecciones inflamatorias. Dada la función de la TDO en el control de los niveles sistémicos de T rp, los inhibidores de la TDO también podrían usarse para mejorar los desenlaces clínicos de pacientes con una amplia diversidad de enfermedades infecciosas y afecciones inflamatorias.
IDO e inmunidad en las bacterias intestinales
La IDO desempeña una función en la regulación de la inmunidad de la mucosa a la microbiota intestinal. Se ha demostrado que la IDO regula la producción de anticuerpos induca por los comensales en el intestino; los ratones deficientes de IDO tenían niveles basales elevados de inmunoglobulina A (IgA) e inmunoglobulina G (IgG) en el suero y aumento de la IgA en secreciones intestinales. Debido a la elevada producción de anticuerpos, los ratones deficientes de IDO eran más resistentes a la colonización intestinal por el patógeno bacteriano entérico gramnegativo Citrobacter rodentium que los ratones WT. Los ratones deficientes de IDO también presentaban resistencia potenciada a la colitis causada por infección con C. rodentium (Harrington et al., 2008).
Por lo tanto, abordar farmacológicamente la actividad de la IDO puede representar una nueva estrategia para manipular la inmunidad intestinal y controlar la patología causada por patógenos entéricos, incluyendo la colitis (Harrington et al., 2008).
Infección por VIH
Los pacientes infectados con VIH tienen niveles reducidos crónicamente de triptófano plasmático y niveles aumentados de quinurenina, y expresión aumentada de la IDO (Fuchs et al., 1990 y Zangerle et al., 2002).
En pacientes con HIV, la regulación por aumento de la IDO actúa suprimiendo las respuestas inmunitarias de los antígenos del VIH, lo que contribuye en la evasión inmunitaria. El VIH activa altos niveles de expresión de la IDO cuando infecta macrófagos humanos in vitro (Grant et al., 2000), y la infección con virus de la inmunodeficiencia del simio (VIS) del cerebro in vivo induce la expresión de la IDO por células del linaje de los macrófagos (Burudi et al., 2002).
La patogenia del VIH se caracteriza por agotamiento de linfocitos T CD4+ y activación crónica de linfocitos T, lo que da lugar, finalmente, a SIDA (Douek et al., 2009). Los linfocitos T CD4+ auxiliares (TH) proporcionan inmunidad protectora e inmunorregulación a través de diferentes subconjuntos funcionales de células inmunitarias diferentes, incluyendo TH1, TH2, linfocitos T reguladores (Treg) y TH17. El VIH progresivo está asociado con la pérdida de linfocitos TH17 y un aumento recíproco en la fracción de los linfocitos Treg inmunosupresores. La pérdida del equilibrio de TH17/Treg está asociado con la inducción de IDO por células dendríticas presentadoras de antígeno mieloides (Favre et al., 2010). In vitro, la pérdida del equilibrio de TH17/Treg está mediado directamente por el catabolito del triptófano proximal del metabolismo de la IDO, el ácido 3-hidroxiantranílico. Por lo tanto, en VIH progresivo, la inducción de la IDO interviene en la inversión del equilibrio de TH17/Treg y al mantenimiento de un estado inflamatorio crónico (Favre et al., 2010). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO podrían tener utilidad en abordar el equilibrio de TH17/Treg en VIH.
Hipotensión inducida por síndrome séptico
La inflamación generalizada tal como síndrome séptico se caracteriza por hipotensión arterial y síndrome de respuesta inflamatoria generalizada (Riedemann et al., 2003). El aumento asociado en las citocinas inflamatorias en circulación, incluyendo el interferón-y (IFN-y), da lugar a la producción descontrolada de moléculas efectoras tales como especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que por sí mismas pueden contribuir en la patología (Riedemann et al., 2003).
El metabolismo del triptófano en quinurenina por la IDO expresada en células endoteliales interviene en la relajación de los vasos arteriales y el control de la presión sanguínea (Wang et al., 2010). La infección de ratones con parásitos palúdicos (Plasmodium berghei), y la inducción experimental de endotoxemia, causada por expresión endotelial de IDO, que provoca disminución plasmática de triptófano, aumento de la quinurenina e hipotensión. La inhibición farmacológica de la IDO aumentaba la presión sanguínea en ratones con inflación generalizada, pero no en ratones deficientes de IDO o interferón-y, que se requiere para la inducción de la IDO. La relajación arterial por la quinurenina estaba mediada por la activación de las rutas de la adenilato ciclasa y la guanilato ciclasa soluble. (Wang et al., 2010). Por lo tanto, los inhibidores de la IDO (y la TDO, dada su función en el control de los niveles sistémicos de Trp) podrían tener utilidad en el tratamiento de la hipotensión inducida por síndrome séptico.
Trastornos del SNC
En el sistema nervioso central ambos destinos del TRP, que actúa como precursor de la quinurenina y la serotonina son rutas de interés e importancia. Los metabolitos producidos por la ruta de la quinurenina se han implicado por desempeñar una función en el mecanismo patológico del trastorno neuroinflamatorio y neurodegenerativo (resumido en la figura 2). El primer intermedio estable de la ruta de la quinurenina es KYN. Posteriormente, se generan varios intermedios neuroactivos. Incluyen el ácido quinurénico (KYNA), la 3-hidroxiquinurenina (3-HK) y el ácido quinolínico (QUIN). 3-HK y QUIN son neurotóxicos por distintos mecanismos; 3-HK es un potente generador de radicales libres (Hiraku et al., 1995; Ishii et al., 1992; Thevandavakkam et al., 2010), mientras que QUIN es un agonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) excitotóxico (Schwarcz et al., 1983; Stone y Perkins, 1981). KYNA, por otro lado, tiene propiedades neuroprotectoras como antagonista de los receptores de aminoácidos excitadores y un aceptador de radicales libres (Carpenedo et al., 2001; Foster et al., 1984; Goda et al., 1999; Vecsei y Beal, 1990). Cambios en los niveles de concentración de las quinureninas pueden desplazar el equilibrio a afecciones patológicas. La capacidad de influir en el metabolismo hacia la rama neuroprotectora de la ruta de la quinurenina, es decir, hacia a la síntesis de ácido quinurénico (KYNA), puede ser una opción en la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
En el SNC, la ruta de la quinurenina está presente en grados variables en la mayoría de tipos celulares, los macrófagos de infiltración, la microglía activada y las neuronas tienen el repertorio completo de enzimas de la ruta de la quinurenina. Por otro lado, los astrocitos neuroprotectores y los oligodendrocitos carecen de la enzima, la quinurenina 3-monooxigenasa (KMO) y la IDO respectivamente, y no pueden sintetizar la excitotoxina, el ácido quinolínico (QUIN) (Guillemin et al., 2000; Lim et al., 2007). La TDO se expresa en cantidades bajas en el cerebro, y se induce por el TRP o los corticoesteroides (Salter y Pogson 1985; Miller et al., 2004).
Dada la función de la TDO y la IDO en la patogenia de varios trastornos del SNC, así como la función de la TDO en el control de los niveles sistémicos de Trp, los inhibidores de la IDO y/o la TDO podrían usarse para mejorar los desenlaces clínicos de pacientes con una amplia diversidad de enfermedades del SNC y neurodegeneración.
Esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), o la enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y mortal dirigida al sistema motor. La ELA provoca el ataque selectivo y la destrucción de neuronas motoras en la corteza motora, el tronco encefálico y la médula espinal.
Aunque probablemente hay múltiples mecanismos que intervienen en la ELA, la ruta de la quinurenina activada durante la neuroinflamación está surgiendo como factor responsable. La inflamación inicial puede causar una lesión no mortal en las neuronas motoras de los individuos con una constitución genética susceptible, lo que desencadena a su vez un proceso inflamatorio progresivo que activa la microglía que produce metabolitos de quinurenina neurotóxicos que destruyen adicionalmente las neuronas motoras.
En el cerebro y la médula espinal de pacientes con ELA, se han observado grandes cantidades de microglía activada, astrocitos reactivos, linfocitos T y macrófagos de infiltración (Graves et al., 2004; Henkel et al., 2004). Estas células liberan mediadores inflamatorios y neurotóxicos, entre otros, IFN-y, el inductor más potente de la IDO (McGeer y McGeer 2002). La expresión neuronal y en la microglía de la IDO está aumentada en la corteza motora y la médula espinal en ELA (Chen et al., 2010). Se ha propuesto que la liberación de agentes inmunoactivadores activa la enzima limitante de la velocidad de la KP, la IDO, que genera metabolitos tales como la neurotoxina QUIN. Por lo tanto, la inhibición de la IDO reduciría la síntesis de QUIN neurotóxico, que se ha implicado claramente en la patogenia de ELA.
Corea de Huntington
La corea de Huntington (CH) es un trastorno neurodegenerativo genético autosómico dominante causado por la expansión de las repeticiones CAG en el gen de la huntingtina (htt). Los pacientes afectados por la CH presentan disfunciones motoras progresivas caracterizadas por anomalía de los movimientos voluntarios e involuntarios (coreoatetosis) y alteraciones psiquiátricas y cognoscitivas. El control en vida de los metabolitos en la ruta de la KYN proporciona uno de los pocos biomarcadores que se correlaciona con el número de repeticiones CAG y, por tanto, la gravedad del trastorno (Forrest et al., 2010). Se encuentran niveles póstumos muy altos de QUIN ubicados en zonas de neurodegeneración, mientras que las neuronas glutamatérgicas estriatales, en que QUIN actúa como excitotoxina, son una clase principal perdida en la enfermedad. De forma importante, la destrucción de la TDO en un modelo de Drosophila de corea de Huntington mejoraba la neurodegeneración (Campesan et al., 2011).
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo senil caracterizado por pérdida neuronal y demencia. La histopatología de la enfermedad se manifiesta por la acumulación de p-amiloide (Ap) intracelular y la posterior formación de placas neuríticas, así como la presencia de ovillos de neurofibrillas en regiones cerebrales específicas asociadas con el aprendizaje y la memoria. Los mecanismos patológicos subyacentes a la enfermedad aún son controvertidos, sin embargo, hay cada vez más evidencias de la implicación de metabolitos de la KP en el desarrollo y la progresión de la EA.
Se ha demostrado que el Ap (1-42) puede activar la microglía en cultivo primario e inducir la expresión de la IDO (Guillemin et al., 2003; Walker et al., 2006). Además, se ha observado sobreexpresión de la IDO y producción aumentada de QUIN en microglía asociada con las placas amiloides en el cerebro de pacientes con EA (Guillemin et al., 2005). Se ha demostrado que el QUIN da lugar a hiperfosforilación de tau en neuronas corticales humanas (Rahman et al., 2009). Por tanto, la sobreexpresión de la IDO y la sobreactivación de la KP en la microglía están implicadas en la patogenia de la EA.
También hay evidencias de la implicación de la TDO en la enfermedad de Alzheimer. La TDO está regulada por aumento en el cerebro de pacientes y modelos de ratón de EA. Además, la TDO se colocaliza con el ácido quinolínico, los ovillo de neurofibrillas de tau y los depósitos amiloideos en el hipocampo de pacientes con EA (Wu et al., 2013). Por lo tanto, la ruta de la quinurenina se sobreactiva en EA tanto por la TDO como por la IDO y puede estar implicada en la formación de ovillos de neurofibrillas y asociada con la formación de placas seniles.
Trastornos psiquiátricos y dolor
La mayor parte del triptófano se procesa a través de la ruta de la quinurenina. Una pequeña proporción del triptófano se procesa en 5-HT y, por tanto, en melatonina, que son ambos sustratos para la IDO. Se ha sabido desde hace tiempo que entre otros efectos, el agotamiento agudo del triptófano puede activar un episodio depresivo y produce un cambio profundo en el estado de ánimo incluso en individuos sanos. Estas observaciones se vinculan bien con los beneficios clínicos de los fármacos serotoninérgicos tanto para potenciar el estado de ánimo como estimular la neurogénesis.
La comorbilidad de los síntomas depresivos, la implicación de la ruta de la quinurenina en la inflamación y una vinculación emergente entre la TDO y la respuesta a agresión mediada por glucocorticoesteroides también implican una función en el tratamiento del dolor crónico (Stone y Darlington 2013).
Los pacientes esquizofrénicos muestran niveles elevados de KYN tanto en el LCR como en tejido cerebral, particularmente la corteza frontal. Esto se ha asociado con la "hipofrontalidad" observada en la esquizofrenia. De hecho, roedores tratados con neurolépticos muestran una reducción notable en los niveles frontales de KYN. Estos cambios se han asociado con KMO y 3HAO reducidos. Las evidencias incluyen una asociación entre un polimorfismo de KMO, niveles elevados de KYN en el LCR y esquizofrenia (Holtze et al., 2012). Tomado todo en conjunto, hay posibilidad de manipulaciones en esta ruta para que sea tanto proanáloga como neuroléptica.
El dolor y la depresión son trastornos frecuentemente comórbidos. Se ha demostrado que la IDO1 desempeña una función clave en esta comorbilidad. Estudios recientes han demostrado que la actividad de la IDO está ligada a (a) contenido disminuido de serotonina y depresión (Dantzer et al., 2008; Sullivan et al., 1992) y (b) contenido aumentado de quinurenina y cambios neuroplásticos a través del efecto de sus derivados, tales como el ácido quinolínico sobre los receptores de glutamato (Heyes et al., 1992).
En ratas, el dolor crónico inducía comportamiento depresivo y regulación por aumento de la IDO en el hipocampo bilateral. La regulación por aumento de la IDO provocaba una relación aumentada de quinurenina/triptófano y una relación disminuida de serotonina/triptófano en el hipocampo bilateral. Además, la supresión génica de la IDO o la inhibición farmacológica de la actividad de la IDO en el hipocampo atenuaba tanto el comportamiento nocisensible como depresivo (Kim et al., 2012).
Como las citocinas proinflamatorias se han implicado en la fisiopatología tanto del dolor como de la depresión, la regulación de la IDO cerebral por citocinas proinflamatorias sirve como vinculación del mecanismo crucial en la relación comórbida entre el dolor y la depresión a través de la regulación del metabolismo del triptófano.
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por lesiones inflamatorias en la materia blanca del sistema nervioso, que consiste en una respuesta inmunitaria específica a la vaina de mielina que provoca inflamación de pérdida axonal (Trapp et al., 1999; Owens, 2003).
La acumulación de metabolitos de quinurenina neurotóxicos causada por el sistema inmunitario está implicada en la patogenia de la EM. Se descubrió que el QUIN se elevaba selectivamente en las médulas espinales de ratas con EAE, un modelo animal autoinmunitario de EM (Flanagan et al., 1995). Se sugirió que el origen del QUIN aumentado en EAE era los macrófagos. El QUIN es un iniciador de la peroxidación lipídica y niveles locales altos de QUIN cerca de la mielina pueden intervenir en la desmielinización en EAE y posiblemente EM.
El interferón beta 1b (IFN-p1b) induce el metabolismo de la KP en macrófagos a concentraciones comparables a las encontradas en los sueros de pacientes tratados con IFN-b, lo que puede ser un factor limitante en su eficacia en el tratamiento de la EM (Guillemin et al., 2001). Después de la administración de IFN-p, se encontraron niveles de quinurenina y una relación de quinurenina/triptófano aumentados en el plasma de pacientes con EM que recibían inyección de IFN-b en comparación con sujetos sanos, lo que indica una inducción de la IDO por el IFN-p (Amirkhani et al., 2005). El IFN-p1b, da lugar a la producción de QUIN a concentraciones suficientes para alterar la capacidad de las dendritas neuronales de integrar las señales entrantes y destruir los oligodendrocitos (Cammer 2001). En pacientes tratados con IFN-p1b, el bloqueo simultáneo de la KP con un inhibidor de la IDO/TDO puede mejorar la eficacia del IFN-p1b.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo común caracterizado por pérdida de neuronas dopaminérgicas y neuroinflamación localizada.
La enfermedad de Parkinson está asociada con activación crónica de la microglía (Gao y Hong, 2008). La activación de la microglía libera sustancias neurotóxicas, incluyendo especias reactivas de oxígeno (ROS) y citocinas proinflamatorias tales como INF-y (Block et al., 2007), un potente activador de la KP mediante la inducción de la expresión de la IDO. La KP en microglía activada da lugar a regulación por aumento de 3HK y QUIN. 3HK es tóxico principalmente como resultado de la conversión en ROS (Okuda et al., 1998). Los efectos combinados de ROS y la excitotoxicidad mediada por NMDA por el QUIN intervienen en la disfunción de las neuronas y su muerte (Braidy et al., 2009; Stone y Perkins, 1981). Sin embargo, el ácido picolínico (PIC) producido a través de la activación de la KP en las neuronas, tiene la capacidad de proteger las neuronas contra la neurotoxicidad inducida por QUIN, siendo el NMDA agonista (Jhamandas et al., 1990). La microglía puede llegar a sobreactivarse, mediante mediadores proinflamatorios y estímulos desde neuronas que están muriendo y causar microgliosis por perpetuación de un ciclo de activación adicional de la microglía. La microgliosis excesiva causará neurotoxicidad en las neuronas adyacentes y provocará muerte neuronal, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad de Parkinson. (Zinger et al 2011): Por lo tanto, la EP estás asociada con un desequilibrio entre las dos ramas principales de la KP dentro del cerebro. La síntesis de KYNA por astrocitos se disminuye y, simultáneamente, se aumenta la producción de QUIN por la microglía.
VIH
Los pacientes con VIH, particularmente lo que tienen demencia ligada al VIH (Kandanearatchi y Brew 2012), a menudo tienen niveles significativamente elevados de KYN en el LCR. Estos niveles están directamente relacionados con el desarrollo del deterioro neurocognoscitivo y, a menudo, la presencia de síntomas psicóticos graves (Stone y Darlington 2013).
Cáncer
Está claro que los tumores pueden inducir tolerancia a sus propios antígenos. El catabolismo del triptófano en el cáncer se está admitiendo cada vez más como un factor medioambiental importante que suprime las respuestas inmunitarias antitumorales. El agotamiento del triptófano y la acumulación de catabolitos del triptófano inmunosupresores tales como la quinurenina crean un medio inmunosupresor en los tumores y en ganglios linfáticos de drenaje tumoral mediante la inducción de anergia y la apoptosis de los linfocitos T. Dicha inmunosupresión en el microentorno tumoral puede ayudar a los cánceres a evadir la respuesta inmunitaria y a potenciar la oncogenia (revisado en Adam et al., 2012).
Recientemente, tanto la TDO como la IDO se han implicado en la progresión del tumor. Individualmente, se ha descubierto que la TDO o la IDO se sobreexpresan en diversos cánceres, además, varios cánceres sobreexpresan tanto la TDO como la IDO. La TDO y la IDO median los efectos inmunosupresores a través de la metabolización del Trp en quinurenina, que activa la señalización posterior a través de GCN2, mTOR y AHR que pueden afectar a la diferenciación y proliferación de linfocitos T. Además, la expresión de la IDO por células dendríticas activadas puede servir para activar los linfocitos T reguladores (Treg) e inhibir los linfocitos T CD8+ efectores específicos de tumor, constituyendo de ese modo un mecanismo por el que el sistema inmunitario puede restringir la reactividad excesiva de los linfocitos (revisado en Platten et al., 2012).
IDO
Se ha demostrado que la expresión aumentada de la IDO es una variable pronóstica independiente para supervivencia reducida en pacientes con leucemia mielógena aguda (LMA), cáncer pulmonar microcítico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cáncer endometrial (Okamoto et al., 2005; Ino et al., 2006). De hecho, los sueros de pacientes con cáncer tienen mayores relaciones de quinurenina/triptófano que los sueros de voluntarios normales (Liu et al., 2010; Weinlich et al., 2007; Huang et al., 2002). También se demostró que el nivel de expresión de la IDO se correlaciona con el número de linfocitos de infiltración tumoral en pacientes con carcinoma colorrectal (Brandacher et al., 2006).
En modelos preclínicos, la transfección de células tumorales inmunógenas con IDO recombinante evitaba su rechazo en ratones (Uyttenhove et al., 2003). Mientras, la destrucción de la expresión de la IDO dio lugar a una disminución en la incidencia y crecimiento de papilomas cutáneos precancersos inducidos por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (Muller et al., 2008). Además, la inhibición de la IDO ralentiza el crecimiento del tumor y restaura la inmunidad antitumoral (Koblish et al., 2010) y la inhibición de la IDO sinergiza con agentes citotóxicos, vacunas y citocinas para inducir una potente actividad antitumoral (Uyttenhove et al., 2003; Muller et al., 2005; Zeng et al., 2009).
TDO
La TDO se expresa predominantemente en el hígado y se cree que regula las concentraciones sistémicas de Trp, sin embargo, se descubrió que la TDO se activa frecuentemente y se expresa constitutivamente en células de glioma. Se demostró que la KYN derivada de TDO suprime las respuestas inmunitarias antitumorales y promueve la supervivencia de las células tumorales y la motilidad a través del AhR de manera autocrina (Opitz et al., 2011). También se demostró que la TDO está elevada en carcinomas hepatocelulares humanos y se detectó esporádicamente en otros cánceres. En un modelo preclínico, la expresión de la TDO evitó el rechazo de injertos de tumor por ratones preinmunizados. La administración sistémica del inhibidor de la TDO, LM10, restauró la capacidad de los ratones de rechazar los tumores que expresan TDO (Pilotte et al., 2012).
Por lo tanto, los inhibidores de la TDO o la IDO podrían tener amplia eficacia terapéutica variable en el tratamiento del cáncer. También inhibidores dobles que bloquean tanto la t Do como la IDO pueden demostrar eficacia clínica mejorada al dirigirse a estas dos enzimas metabolizantes clave del Trp y también tratarían una población de pacientes más amplia: en una serie de 104 líneas de tumor humano de diversos tipos histológicos, 20 tumores expresaban solamente la TDO, 17 expresaban solamente la IDO y 16 expresaban ambas. Por lo tanto, abordar tanto la IDO como la TDO permitiría alcanzar un 51 % de los tumores en lugar de un 32 % con IDOl o un 35 % con TDO en solitario (Pilotte et al., 2012). Además, dada la función de la TDO en el control de los niveles sistémicos de Trp, los inhibidores de la TDO también podrían usarse para mejorar los desenlaces clínicos de pacientes con una amplia diversidad de cánceres y enfermedades neoplásicas que no expresan la TDO.
La inhibición de la IDO y/o la TDO reduciría drásticamente los niveles de quinurenina, liberando el freno sobre el sistema inmunitario, lo que permite que ataque y elimine los tumores. Aunque hay evidencias de que un inhibidor de la TDO/IDO sería útil como agente independiente, los inhibidores de este serían particularmente eficaces cuando se usaran en combinación con otras inmunoterapias contra el cáncer. De hecho, la regulación por aumento de la expresión de la IDO se ha identificado como un mecanismo por el que los tumores obtienen resistencia al anticuerpo de bloqueo de CTLA-4 ipilimumab. El ipilimumab bloquea la molécula coestimuladora CTLA-4, causando que los linfocitos T específicos de tumor permanezcan en un estado activado. Los ratones con supresión de IDO tratados con anticuerpo anti-CTLA-4 muestran un retardo llamativo en el crecimiento tumoral del melanoma B16 y una supervivencia global aumentada en comparación con ratones de tipo silvestre. Además, el bloqueo de CTLA-4 sinergiza fuertemente con los inhibidores de la IDO para mediar el rechazo tumoral. También se presentaron datos similares para los inhibidores de la IDO en combinación con anticuerpos anti-PD1 y anti-PDL-1 (Holmgaard et al., 2013).
Los agentes que influirán en un entorno inmunosupresor también pueden ser pertinentes para tratamientos con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) para potenciar la eficacia y las respuestas de los pacientes.
Otras enfermedades
Aunque estos efectos son estrategias defensivas para hacer frente a la infección y la inflamación, pueden tener consecuencias imprevistas, porque las quinureninas formadas durante la degradación mediada por la IDO y la TDO del triptófano pueden modificar químicamente las proteínas y se ha demostrado que son citotóxicas (Morita et al., 2001; Okuda et al., 1998). En cardiopatía coronaria, la inflamación y la activación inmunitaria están asociadas con niveles sanguíneos aumentados de quinurenina (Wirleitner et al., 2003) posiblemente mediante la activación mediada por interferón-Y de la IDO. En insuficiencia renal crónica experimental, la activación de la IDO da lugar a niveles sanguíneos aumentados de quinureninas (Tankiewicz et al., 2003), y en pacientes urémicos, hay proteínas modificadas por quinurenina presentes en la orina (Sala et al., 2004). Además, la expresión de IDO renal puede ser perjudicial durante la inflamación, porque potencia la lesión de células tubulares.
La anestesia general, desafortunadamente, imita muchos de estos efectos que inducen agresión y procesos inflamatorios. La disfunción cognoscitiva tras anestesia a menudo se ha correlacionado con estas secuelas. Recientemente, se ha demostrado que estas deficiencias están correlacionadas con cambios en los marcadores de la ruta de la quinurenina, pero no las citocinas, después de cirugía cardiaca y en la recuperación de pacientes con apoplejía (Stone y Darlington 2013).
Cataratas
Una catarata es una opacificación del cristalino dentro del ojo, que da lugar a disminución en la visión. Estudios recientes sugieren que las quinureninas podrían alterar químicamente la estructura proteínica en el cristalino humano, dando lugar a la formación de cataratas. En el cristalino humano, la actividad de la IDO está presente principalmente en el epitelio anterior (Takikawa et al., 1999). Varias quinureninas, tales como la quinurenina (KYN), la 3-hidroxiquinurenina (30HKYN) y el glucósido de 3-hidroxiquinurenina (30HKG) se han detectado en el cristalino; donde se cree que protegen la retina de la absorción de luz UV y, por lo tanto, se denominan comúnmente filtros de UV. Sin embargo, varios estudios recientes muestran que las quinureninas son propensas a desaminación y oxidación para formar cetonas a,p-insaturadas que reaccionan químicamente y modifican las proteínas del cristalino (Taylor et al., 2002). La modificación mediada por quinurenina podría intervenir en las modificaciones proteínicas del cristalino durante el envejecimiento y la cataratogenia. También pueden reducir la función chaperona de la a-cristalina, que es necesaria para mantener la transparencia del cristalino.
Líneas de ratones transgénicos que sobreexpresan IDO humana en el cristalino desarrollaron cataratas bilaterales en 3 meses desde el nacimiento. Se demostró que la producción mediada por la IDO de quinureninas provoca defectos en la diferenciación de fibrocitos y su apoptosis (Mailankot et al., 2009). Por lo tanto, la inhibición de la IDO puede ralentizar la progresión de la formación de cataratas.
Salud reproductiva femenina
Endometriosis
La endometriosis, la presencia de endometrio fuera de la cavidad uterina, es un trastorno ginecológico común, que causa dolor abdominal, dispareunia e infertilidad. Se descubrió que la expresión de la IDO es mayor en endometrio eutópico de mujeres con endometriosis por análisis de micromatrices (Burney et al., 2007 y Aghajanova et al., 2011). Además, se demostró que la IDO potencia la supervivencia y capacidad de invasión de las células estromales del endometrio (Mei et al., 2013). Por lo tanto, un inhibidor de la IDO/TDO podría usarse como tratamiento para la endometriosis.
Anticoncepción y aborto
El proceso de implantación de un embrión requiere mecanismos que evitan el rechazo de aloinjertos; y la tolerancia al aloinjerto fetal representa un mecanismo importante para el mantenimiento del embarazo. Las células que expresan la IDO en la superficie de contacto fetomaterna protegen el feto alogénico del rechazo mortal por las respuestas inmunitarias maternas. La inhibición de la IDO mediante la exposición de ratonas preñadas a 1-metiltriptófano inducía un rechazo mediado por linfocitos T de los concebidos alogénicos, mientras que los concebidos singénicos no se veían afectados; esto sugiere que la expresión de la IDO en la superficie de contacto fetomaterna es necesaria para evitar el rechazo del aloinjerto fetal (Munn et al., 1998). Las evidencias cada vez más numerosas indican que la producción de IDO y la función normal en la superficie de contacto fetomaterna puede desempeñar una función prominente en la tolerancia del embarazo (Durr y Kindler., 2013). Por lo tanto, un inhibidor de la IDO/TDO podría usarse como anticonceptivo o agente abortivo.
Sobre la base anterior, los autores de la invención han determinados que existe un fuerte fundamento para la utilidad terapéutica de fármacos que bloquean la actividad de la TDO y/o la IDO, en el tratamiento de las enfermedades, afecciones y trastornos mencionados anteriormente.
Teniendo en cuanta lo anterior, un objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de la TDO o la IDO y, en particular, inhibidores de la TDO y la IDO para su uso en el tratamiento del cáncer. Un objetivo adicional es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan dichos inhibidores y, en particular, proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar un cáncer.
El documento WO 2012/084971 divulga compuestos que son similares a los ideados en la presente, pero que no tienen un átomo con doble enlace a un átomo de oxígeno a diferencia del sustituyente R6 de los presentes compuestos. Estos compuestos se divulgan como agentes antibacterianos directos. La inhibición de la IDO y la TDO no se menciona, y no hay divulgación alguna de que los compuestos tengan actividad inhibidora de la TDO o la IDO, o una farmacología asociada con un mecanismo de la TDO o la IDO.
El documento WO 94/19321 y el documento WO 2014/009794 cada uno divulga compuestos para tratar el VIH. Algunos de los compuestos son similares a los ideados en la presente, pero en el documento WO 94/19321 se indica que son inhibidores directos de la retrotranscriptasa, mientras que en el documento WO 2014/009794 se indica que son antivíricos directos. La inhibición de la IDO y la TDO no se menciona, y no hay divulgación alguna de que los compuestos tengan actividad inhibidora de la TDO o la IDO, o una farmacología asociada con un mecanismo de la TDO o la IDO.
El documento WO 2008/002674 y el documento WO 03/035621 divulgan inhibidores de proteína cinasa y fosfatasa, que pueden emplearse, entre otras cosas, en el tratamiento del cáncer. Algunos de dichos compuestos son similares a los investigados por los autores de la presente invención, pero la inhibición de la IDO y la TDO no se menciona, y no hay divulgación alguna de que los compuestos tengan actividad inhibidora de la TDO o la IDO, o una farmacología asociada con un mecanismo de la TDO o la IDO, es decir, la destrucción del agotamiento de triptófano/producción de quinurenina, con el aumento asociado en la proliferación de linfocitos T y la respuesta inmunitaria contra los tumores.
Anteriormente, Dolusic et al. han ensayado compuestos de indol para determinar su actividad inhibidora de la IDO (European Journal of Medicinal Chemistry 46 (2011) 3058-3065; Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 19(4), 2011, pág. 1550-1561). Ese estudio determinó que determinados compuestos de indol con sustituyentes de cetona en la posición 2 podrían ser inhibidores útiles de la IDO. Sin embargo, se descubrió que la actividad de dichos compuestos es marginal en el mejor de los casos. Se concluyó que un compuesto de amida del tipo que los autores de la invención han investigado no era un inhibidor eficaz en comparación con los compuestos de cetona. Sin embargo, los autores de la invención ahora han determinado que Dolusic et al. estaban equivocados con respecto a dichos compuestos de amida en que determinados compuestos de carbonilo con heteroátomos adyacentes son muy activos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto inhibidor de la triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO) y/o la indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) para su uso en el tratamiento del cáncer, que es un compuesto que comprende la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0001
en la que:
24306 Descripción modificada Feb 2020
- R1, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H y F;
- R2 se selecciona de -Cl, -Br, -CN, -OMe y -OEt;
- R7 es H;
- R5 y R61 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 ;
- R65 se selecciona de un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, un grupo pirazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, un grupo oxazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, y un grupo isoxazol-3-ilo sustituido o sin sustituir; y
- R63 y R64 se seleccionan de grupos en que R63 y R64 forman juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-6 miembros seleccionado de un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetano, tetrahidrofurano y tetrahidropirano.
En las fórmulas del presente documento, se pretende que todas las formas tautoméricas del sistema cíclico (incluyendo las formas tautoméricas del anillo de 6 miembros y las formas tautoméricas del anillo de 5 miembros estén incluidas. En el presente contexto, un heteroátomo es un átomo que no es un átomo de carbono. En realizaciones típicas, el heteroátomo se selecciona de N, O, S, P, B o Si, o más normalmente se selecciona de N, O y S. En el contexto de la presente invención, se considera que un compuesto es un inhibidor de la TDO si su presencia puede evitar, reducir o ralentizar la conversión del triptófano en N-formilquinurenina por la TDO en comparación con la misma conversión en su ausencia. Asimismo, en el contexto de la presente invención, se considera que un compuesto es un inhibidor de la IDO si su presencia puede evitar, reducir o ralentizar la conversión del triptófano en N-formilquinurenina por la IDO en comparación con la misma conversión en su ausencia. Preferiblemente, se considera que un compuesto es un inhibidor de la TDO si su actividad inhibidora es suficientemente alta para obtener una puntuación "+" en el ensayo celular de glioblastoma humano A172 como se expone en los ejemplos. Preferiblemente se considera que un compuesto es un inhibidor de la IDO si su actividad inhibidora es suficientemente alta para obtener una puntuación "+" en el ensayo celular de adenocarcinoma de ovario SKOV-3 como se expone en los ejemplos. Los compuestos de la invención pueden ser inhibidores selectivos de TDO o inhibidores selectivos de IDO, o pueden ser inhibidores tanto de IDO como de TDO.
En todas las realizaciones mencionadas en relación a esta invención, tanto anteriormente como en lo siguiente, salvo que se especifique de otro modo, los sustituyentes se seleccionan de H y un grupo orgánico. Por tanto, tanto anteriormente como en lo siguiente, los términos "sustituyente" y "grupo orgánico" no están limitados especialmente y pueden ser cualquier grupo funcional o cualquier átomo, especialmente cualquier grupo funcional o átomo común en química orgánica. Por tanto, "sustituyente" y "grupo orgánico" pueden tener cualquiera de los siguientes significados.
El sustituyente o grupo orgánico puede comprender cualquier grupo orgánico y/o uno o más átomos de cualquiera de los grupos IIIA, IVA, VA, VIA o VIIA de la Tabla Periódica, tal como un átomo de B, Si, N, P, O o S (por ejemplo, OH, OR, NH2 , NHR, NR2 , SH, SR, SO2R, SO3H, PO4H2) o un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I) donde R es un hidrocarburo inferior lineal o ramificado sustituido o sin sustituir (1-6 átomos de C) o un hidrocarburo superior lineal o ramificado sustituido o sin sustituir (7 átomos de C o más, por ejemplo, 7-40 átomos de C).
Cuando el sustituyente comprende un grupo orgánico, el grupo orgánico comprende preferiblemente un grupo hidrocarbonado. El grupo hidrocarbonado puede comprender una cadena lineal, una cadena ramificada o un grupo cíclico. De manera independiente, el grupo hidrocarbonado puede comprender un grupo alifático o uno aromático. Además, independientemente, el grupo hidrocarbonado puede comprender un grupo saturado o insaturado.
Cuando el hidrocarburo comprende un grupo insaturado, puede comprender una o más funcionalidades alqueno y/o una o más funcionalidades alquino. Cuando el hidrocarburo comprende un grupo de cadena lineal o ramificada, puede comprender uno o más grupos alquilo primarios, secundarios y/o terciarios.
Cuando el hidrocarburo comprende un grupo cíclico, puede comprender un anillo aromático, un anillo no aromático, un anillo alifático, un grupo heterocíclico y/o derivados de anillos condensados de estos grupos. El anillo puede estar completamente saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado. El grupo cíclico, por tanto, puede comprender un benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno, fenaleno, bifenileno, pentaleno, indeno, as-indaceno, sindaceno, acenaftileno, fluoreno, fluoranteno, acefenantrileno, azuleno, heptaleno, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, furano, tetrahidrofurano, 2-aza-tetrahidrofurano, 3-aza-tetrahidrofurano, oxazol, isoxazol, furazano, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, tiofeno, isotiazol, tiazol, tiolano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperidina, 2-azapiperidina, 3-azapiperidina, piperazina, pirano, tetrahidropirano, 2-azapirano, 3-azapirano, 4-azapirano, 2-aza-tetrahidropirano, 3-aza-tetrahidropirano, morfolina, tiopirano, 2-azatiopirano, 3-azatiopirano, 4-azatiopirano, tiano, indol, indazol, bencimidazol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7-azaindol, isoindol, 4-azaisoindol, 5-azaisoindol, 6-azaisoindol, 7-azaisoindol, indolizina, 1-azaindolizina, 2-azaindolizina, 3-azaindolizina, 5-azaindolizina, 6-azaindolizina, 7-azaindolizina, 8-azaindolizina, 9-azaindolizina, purina, carbazol, carbolina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, quinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, 5-azaquinolina, 6-azaquinolina, 7-azaquinolina, isoquinolina, ftalazina, 6-azaisoquinolina, 7-azaisoquinolina, pteridina, cromeno, isocromeno, acridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenoxazina, xanteno, fenoxantina y/o tiantreno, así como regioisómeros de los grupos anteriores. Estos grupos en general pueden fijarse en cualquier punto en el grupo, y también pueden fijarse en un heteroátomo o en un átomo de carbono. En algunos casos, se prefieren puntos de fijación particulares, tal como en 1-ilo, 2-ilo y similares, y estos se especifican explícitamente cuando es apropiado. Todas las formas cíclicas tautoméricas se incluyen en estas definiciones. Por ejemplo, se pretende que pirrol incluya 1 H-pirrol, 2H-pirrol y 3H-pirrol.
El número de átomos de carbono en el grupo hidrocarbonado no está especialmente limitado, pero preferiblemente el grupo hidrocarbonado comprende de 1-40 átomos de C. El grupo hidrocarbonado, por tanto, puede ser un hidrocarburo inferior (1-6 átomos de C) o un hidrocarburo superior (7 átomos de C o más, por ejemplo, 7-40 átomos de C). El grupo hidrocarbonado inferior puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo o regioisómeros de estos, tales como isopropilo, isobutilo, terc-butilo, etc. El número de átomos en el anillo del grupo cíclico no está especialmente limitado, pero preferiblemente el anillo del grupo cíclico comprende de 3-10 átomos, tal como 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos.
Los grupos que comprenden heteroátomos descritos anteriormente, así como cualquiera de los otros grupos definidos anteriormente, pueden comprender uno o más heteroátomos de cualquiera de los grupos IIIA, IVA, VA, VIA o VIIA de la Tabla Periódica, tal como un átomo de B, Si, N, P, O o S o un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). Por tanto, el sustituyente puede comprender uno o más de cualquiera de los grupos funcionales comunes en química orgánica, tales como grupos hidroxi, grupos ácido carboxílico, grupos éster, grupos éter, grupos aldehído, grupos cetona, grupos amina, grupos amida, grupos imina, grupos tiol, grupos tioéter, grupos sulfato, grupos ácido sulfónico, grupos sulfonilo y grupos fosfato, etc. El sustituyente también puede comprender derivados de estos grupos, tales como anhídridos de ácido carboxílico y haluros de ácido carboxílico.
Además, cualquier sustituyente puede comprender una combinación de dos o más de los sustituyentes y/o grupos funcionales definidos anteriormente.
A continuación, la invención se explicará con mayor detalle, a modo de ejemplo solamente, haciendo referencia a las siguientes figuras.
La figura 1 muestra un diagrama esquemático del catabolismo del triptófano a lo largo de la KP (de "The Kynurenine Pathway in Brain Tumour Pathogenesis", Adam et al., 2012, Cancer Res 72:5649-57).
La figura 2 muestra un resumen esquemático de la implicación de la quinurenina en trastornos del SNC (de "The kynurenine pathway as a therapeutic target in cognitive and neurodegenerative disorders", Stone y Darlington. Br. J. Pharmacol. 2013 169(6): 1211-27.
Como se ha mencionado, previamente, Dolusic et al. han ensayado compuestos de indol para determinar su actividad inhibidores de la IDO, y ese estudio determinó que determinados compuestos de indol con sustituyentes de cetona en la posición 2 podrían ser inhibidores útiles de la IDO, aunque de manera marginal. Dolusic et al. concluyeron que un compuestos de amida similar no era un inhibidor eficaz en comparación con los compuestos de cetona. Sin embargo, los autores de la invención ahora han determinado que Dolusic et al. estaban equivocados con respecto a los compuestos de amida en que determinados compuestos de carbonilo con heteroátomos adyacentes son muy activos. El compuesto de amida del artículo de Dolusic (compuesto REF) no es activo y, por lo tanto, no se reivindica por la presente invención, que únicamente alcanza a los compuestos activos. Sin embargo, se ha usado como compuesto de referencia en el ensayo de los compuestos de la invención.
Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de TDO o IDO para su uso en el tratamiento del cáncer, que es un compuesto que comprende una fórmula seleccionada de una de las siguientes:
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ambos enantiómeros aislados posibles y también la mezcla racémica. Además, cuando se indica una mezcla racémica en un centro quiral (tal como mediante una línea ondulada) la invención también incluye tanto los enantiómeros aislados como la mezcla racémica. Además, cuando no se da estereoquímica en un centro quiral, la invención también incluye tanto los enantiómeros aislados como la mezcla racémica. Por tanto, los compuestos de la presente invención alcanzan a enantiómeros aislados, y/o una mezcla de dos o más enantiómeros, y/o una mezcla de dos o más diastereoisómeros (por ejemplo, cuando hay más de un centro quiral), y/o una mezcla de dos o más epímeros, y/o mezclas racémicas. Además de esto, las fórmulas anteriores (y todas las fórmulas del presente documento) pretenden representar todas las formas tautoméricas equivalentes a la fórmula correspondiente.
El cáncer a tratar es uno que puede tratarse, prevenirse o mejorarse usando un inhibidor de la TDO y/o la IDO. Por tanto, el cáncer puede ser un cáncer seleccionado de: un tumor sólido o neoplasia hemática incluyendo cáncer del ojo, cerebro (tal como gliomas, glioblastomas, meduloblastomas, craneofaringioma, ependimoma y astrocitoma), médula espinal, riñón, boca, labio, garganta, cavidad bucal, cavidad nasal, intestino delgado, colon, glándula paratiroidea, vesícula biliar, cabeza y cuello, mama, hueso, conducto biliar, cuello del útero, corazón, glándula hipofaríngea, pulmón, bronquio, hígado, piel, uréter, uretra, testículos, vagina, ano, glándula laríngea, ovario, glándula tiroidea, esófago, glándula nasofaríngea, glándula pituitaria, glándula salival, próstata, páncreas, glándulas suprarrenales; un cáncer del endometrio, cáncer bucal, melanoma, neuroblastoma, cáncer gástrico, una angiomatosis, un hemangioblastoma, un feocromocitoma, un quiste pancreático, un carcinoma de células renales, tumor de Wilms, carcinoma escamocelular, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN (PHTS) (tal como enfermedad de Lhermitte-Duclos, síndrome de Cowden, síndrome de Proteus y síndrome de tipo Proteus), leucemias y linfomas (tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, leucemia prolinfocítica de linfocitos T, leucemia linfocítica granular grande, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma del manto, linfoma folicular, linfoma de efusión primario, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de Hodgkin, linfoma de linfocitos B difuso, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos T cutáneo). Sin embargo, cuando el compuesto es un inhibidor de la IDO, normalmente (pero no exclusivamente) el cáncer es un cáncer seleccionado de leucemia mielógena aguda (LMA), un cáncer pulmonar microcítico, un melanoma, un cáncer de ovario, un cáncer colorrectal, un cáncer pancreático, un cáncer del endometrio y un papiloma cutáneo. Cuando el compuesto es un inhibidor de la TDO, normalmente (pero no exclusivamente) el cáncer es un cáncer seleccionado de un glioma y un carcinoma hepatocelular.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define anteriormente. Normalmente, la composición comprende además un aditivo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. En la composición farmacéutica, el compuesto como se define anteriormente puede estar presente en la forma descrita anteriormente, pero como alternativa puede estar en una forma adecuada para mejorar la biodisponibilidad, la solubilidad y/o la actividad, y/o puede estar en una forma adecuada para mejorar la formulación. Por tanto, el compuesto puede estar en forma de una sal, hidrato, ácido, éster u otra forma adecuada alternativa farmacéuticamente aceptable. Normalmente, la composición es para tratar una enfermedad, afección o trastorno como se define anteriormente. En algunos casos, el compuesto puede estar presente en la composición como una sal farmacéuticamente aceptable, u otra forma alternativa del compuesto, para mejorar la formulación farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una composición para tratar un cáncer, que comprende además un agente adicional para tratar el cáncer. El agente adicional para tratar el cáncer no está especialmente limitado, con la condición de que produzca alguna utilidad para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, normalmente el agente adicional para tratar el cáncer se selecciona de agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos de hormonas, inhibidores de rutas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasa no receptora, agentes inmunoterápicos, agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular. Un agente inmunoterápico puede consistir en, aunque sin limitación, una vacuna antitumoral, un virus oncolítico, un anticuerpo inmunoestimulador tal como anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL-1, anti-OX40, anti-41BB, anti-CD27, anti-anti-CD40, anti-LAG3, anti-TIM3 y anti-GITR, un adyuvante novedoso, un péptido, una citocina, un tratamiento con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), un inmunomodulador de molécula pequeña, moduladores de microentorno tumoral, y agentes antiangiogénicos.
Normalmente, en todas las realizaciones de la invención, tanto anteriores como siguientes, el paciente es un animal, normalmente un mamífero, y más normalmente un ser humano.
También se describe un método de síntesis de un compuesto como se define anteriormente, que es un método que comprende una etapa de sustitución del sustituyente (normalmente un grupo H) en la posición 2 de un compuesto de indol o azaindol sustituido o sin sustituir, o una parte del mismo (normalmente cuando se realiza una reacción de amida u otra reacción de acoplamiento) con un sustituyente diferente, y/o realizar una reacción de acoplamiento (tal como una reacción de acoplamiento de amida) en un sustituyente en la posición 2.
Además de los compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer, la presente invención y, en particular, el método sintético, proporciona compuestos que no se conocían previamente, comprendiendo dichos compuestos una fórmula seleccionada de una de las siguientes:
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Algunos compuestos se han sintetizado previamente como mezclas racémicas, pero no como enantiómeros aislados u otras mezclas de estereoisómeros que no son racémicas. Por consiguiente, la invención alcanza a dichos compuestos, en los que el compuesto puede comprender un enantiómero aislado correspondiente a la fórmula o puede comprender una mezcla no racémica de enantiómeros correspondientes a la fórmula, una mezcla de diastereoisómeros correspondientes a la fórmula, y/o una mezcla de epímeros correspondientes a la fórmula.
A continuación, la invención se describirá con mayor detalle, a modo de ejemplo solamente, haciendo referencia a las siguientes realizaciones específicas.
Ejemplos
Se prepararon compuestos a modo de ejemplo de la invención y se ensayaron para determinar su efecto como inhibidores de la TDO y/o la IDO. Estos se compararon con el compuesto de referencia REF:
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Síntesis a modo de ejemplo de compuestos de la invención
Como se ha mencionado, los compuestos de la invención pueden sintetizarse usando reacciones de acoplamiento conocidas y materiales de partida que están fácilmente disponibles. A continuación se muestran síntesis ejemplares de dos compuestos de la invención.
El compuesto 141 se sintetizó de acuerdo con la siguiente ruta:
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Ensayos
Se emplearon dos tipos diferentes de ensayo: 1. Un ensayo acoplado bioquímico de TDO e IDO que utilizó las enzimas TDO e IDO producidas de forma recombinante y purificadas en combinación con la enzima formamidasa. Este sistema enzimático acoplado permitió la conversión de N-formilquinurenina producida por la actividad TDO o IDO en quinurenina que después se cuantificó por fluorescencia después de la adición de reactivo de Erhlich. 2. Un ensayo celular para detectar el efecto de compuestos de ensayo sobre la producción de quinurenina en dos tipos de células cancerosas diferentes. Este ensayo utilizó células cancerosas que expresaban TDO o IDO y, por tanto, se usó como medio de ensayo de la actividad del compuesto en estas dos enzimas en un contexto celular. Los protocoles para estas se exponen a continuación.
Ensayos bioquímicos de TDO
Se preincubó 2 |jM de proteína TDO humana durante 10 minutos a TA con compuestos de ensayo en presencia de KH2PO4 50 mM, pH 7,0, EDTA 0,5 mM, EGTA 0,5 mM, Triton X-100 al 0,05 %, ascorbato 20 mM, 500 U/ml de catalasa, azul de metileno 10 j M a TA en una placa de 384 pocillos. Se añadieron 0,05 jg / j l de quinurenina formamidasa y 330 jM o 178 jM de L-triptófano y los ensayos se incubaron a temperatura ambiente (TA) durante 17 min. Los ensayos se detuvieron y se determinó el nivel de quinurenina por incubación con reactivo de Ehrlich hasta una concentración final del 1,33 % a TA durante 5 min. La intensidad de fluorescencia se leyó a 475 nm/530 nm.
Ensayos bioquímicos de IDO
Se preincubó 0,17 jM de proteína IDO humana durante 10 min o 120 min a TA con compuestos de ensayo en presencia de KPO450 mM, pH 7,0, EDTA 0,5 mM, EGTA 0,5 mM, Triton X-100 al 0,05 %, ascorbato 20 mM, 500 U/ml de catalasa, azul de metileno 10 jM a TA en una placa de 384 pocillos. Se añadieron 0,05 jg / j l de quinurenina formamidasa y 45 jM o 121 jM de L-triptófano (L-Trp) y los ensayos se incubaron a TA durante 17 min. Los ensayos se detuvieron y se determinó el nivel de quinurenina por incubación con reactivo de Ehrlich hasta una concentración final del 1,33 % a TA durante 5 min. La intensidad de fluorescencia se leyó a 475 nm/530 nm.
Ensayos celulares de TDO e IDO
Se cultivó glioblastoma humano A172 (ATCC) en medio DMEM L-glutamina 2 mM complementado con suero bovino fetal al 10 % y se cultivaron células de adenocarcinoma de ovario SKOV-3 (ATCC) en medio McCoys 5A L-glutamax complementado con suero bovino fetal al 15 %. En el día del ensayo, las células se desprendieron usando tripsina-EDTA (0,25 % v/v), se resuspendieron en medio de ensayo (RPMI 1640 sin rojo fenol L-glutamina complementado con suero bovino fetal dializado al 10 %). Se sembraron células A172 a 30000 células por pocillo y las células SKOV-3 a 40000 células por pocillo en placas de 96 pocillos que contenían muestras de ensayo/control de vehículo junto con L-Trp 500 jM . Las células se incubaron entonces durante 48 h a 37 °C, CO2 al 5 %. En células SK-OV-3, también se añadió IFNy a 500 ng/ml durante la incubación de 48 h para inducir la expresión de la IDO. Las placas se centrifugaron y se retiró el sobrenadante y se incubó durante 5 min en presencia de reactivo de Erhlich al 1 %. Entonces se cuantificaron los niveles de quinurenina midiendo la absorbancia a 490 nm.
Los valores de pCI50 para diversos compuestos de ensayo se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 - Valores de pCI50 para la inhibición de la IDO (células SKOV-3) y la TDO (células A172) determinados para m n
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La tabla muestra que un gran número de los compuestos de ensayo muestran fuerte función inhibidora de la TDO y la IDO en ensayos celulares. Esto se compara con el compuesto r Ef , que dio una puntuación "-" y "-" en cada uno de los ensayos y que, por lo tanto, se rechazó en la presente invención, ya que no es activo para TDO o IDO.
Se realizaron ensayos enzimáticos bioquímicos de acuerdo con los protocolos descritos anteriormente, y los resultados confirmaron la actividad bona fide de los compuestos como inhibidores enzimáticos. Los compuestos 83, 160, 178, 205, 215, 230 y 231 mostraron todos un pCl50 en el ensayo de hIDO de > 5. Por ejemplo, el compuesto 83 mostró un PCI50 en hIDO de 5,24. Esto se compara con el compuesto REF, que dio una puntuación <3,99 y <3,99 en los ensayos de hTDO y hIDO respectivamente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto para su uso en el tratamiento del cáncer, que es un compuesto que comprende la siguiente fórmula:
    Figure imgf000026_0001
    - R1, R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H y F;
    - R2 se selecciona de -Cl, -Br, -CN, -OMe y -OEt;
    - R7 es H;
    - R5 y R61 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6 ;
    - R65 se selecciona de un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, un grupo pirazol-4-ilo sustituido o sin sustituir, un grupo oxazol-4-ilo sustituido o sin sustituir y un grupo isoxazol-3-ilo sustituido o sin sustituir; y
    - R63 y R64 se seleccionan de grupos en los que R63 y R64 forman juntos un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3­ 6 miembros seleccionado de un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, oxetano, tetrahidrofurano y tetrahidropirano.
    2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto que comprende un compuesto seleccionado de uno de los siguientes:
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    3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto es un inhibidor de la IDO y el cáncer es preferiblemente un cáncer seleccionado de: un tumor sólido o una neoplasia hemática incluyendo cáncer del ojo, cerebro (tal como gliomas, glioblastomas, meduloblastomas, craneofaringioma, ependimoma y astrocitoma), médula espinal, riñón, boca, labio, garganta, cavidad bucal, cavidad nasal, intestino delgado, colon, glándula paratiroidea, vesícula biliar, cabeza y cuello, mama, hueso, conducto biliar, cuello del útero, corazón, glándula hipofaríngea, pulmón, bronquio, hígado, piel, uréter, uretra, testículos, vagina, ano, glándula laríngea, ovario, glándula tiroidea, esófago, glándula nasofaríngea, glándula pituitaria, glándula salival, próstata, páncreas, glándulas suprarrenales; un cáncer del endometrio, cáncer bucal, melanoma, neuroblastoma, cáncer gástrico, una angiomatosis, un hemangioblastoma, un feocromocitoma, un quiste pancreático, un carcinoma de células renales, tumor de Wilms, carcinoma escamocelular, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN (PHTS) (tal como enfermedad de Lhermitte-Duclos, síndrome de Cowden, síndrome de Proteus y síndrome de tipo Proteus), leucemias y linfomas (tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, leucemia prolinfocítica de linfocitos T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma del manto, linfoma folicular, linfoma de efusión primario, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de Hodgkin, linfoma de linfocitos B difuso, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos T cutáneo), preferiblemente en donde el cáncer es un cáncer seleccionado de leucemia mielógena aguda (LMA), un cáncer pulmonar microcítico, un melanoma, un cáncer de ovario, un cáncer colorrectal, un cáncer pancreático, un cáncer del endometrio y un papiloma cutáneo.
    4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto es un inhibidor de la TDO y el cáncer es un cáncer seleccionado de: un tumor sólido o neoplasia hemática incluyendo cáncer del ojo, cerebro (tal como gliomas, glioblastomas, meduloblastomas, craneofaringioma, ependimoma y astrocitoma), médula espinal, riñón, boca, labio, garganta, cavidad bucal, cavidad nasal, intestino delgado, colon, glándula paratiroidea, vesícula biliar, cabeza y cuello, mama, hueso, conducto biliar, cuello del útero, corazón, glándula hipofaríngea, pulmón, bronquio, hígado, piel, uréter, uretra, testículos, vagina, ano, glándula laríngea, ovario, glándula tiroidea, esófago, glándula nasofaríngea, glándula pituitaria, glándula salival, próstata, páncreas, glándulas suprarrenales; un cáncer del endometrio, cáncer bucal, melanoma, neuroblastoma, cáncer gástrico, una angiomatosis, un hemangioblastoma, un feocromocitoma, un quiste pancreático, un carcinoma de células renales, tumor de Wilms, carcinoma escamocelular, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, rabdomiosarcoma, carcinoma hepatocelular, síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN (PHTS) (tal como enfermedad de Lhermitte-Duclos, síndrome de Cowden, síndrome de Proteus y síndrome de tipo Proteus), leucemias y linfomas (tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, tricoleucemia, leucemia prolinfocítica de linfocitos T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, leucemia mielomonocítica juvenil, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma del manto, linfoma folicular, linfoma de efusión primario, linfoma relacionado con SIDA, linfoma de Hodgkin, linfoma de linfocitos B difuso, linfoma de Burkitt y linfoma de linfocitos T cutáneo), preferiblemente en donde el cáncer es un cáncer seleccionado de un glioma y un carcinoma hepatocelular.
    5. Un compuesto, que es un compuesto de cualquiera de las siguientes fórmulas:
    Figure imgf000032_0001
    Figure imgf000033_0001
    Figure imgf000034_0001
    Figure imgf000035_0001
    Figure imgf000036_0001
    Figure imgf000037_0001
    además un aditivo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables, y/o en la que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
    7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para su uso en el tratamiento de un cáncer, que comprende además un agente adicional para tratar el cáncer; preferiblemente en la que el agente adicional para tratar el cáncer se selecciona de agentes antimicrotúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de la topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa I, hormonas y análogos de hormonas, inhibidores de rutas de transducción de señales, inhibidores de la angiogénesis de tirosina cinasa no receptora, agentes inmunoterápicos (tal como una vacuna antitumoral, un virus oncolítico, un anticuerpo inmunoestimulador tal como anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL-1, anti-OX40, anti-41BB, anti-CD27, anti-CD40, anti-LAG3, anti-TIM3 y anti-GITR, un adyuvante novedoso, un péptido, una citocina, un tratamiento con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (Ca R-T), un inmunomodulador de molécula pequeña, moduladores de microentorno tumoral, y agentes antiangiogénicos), agentes proapoptóticos e inhibidores de la señalización del ciclo celular.
    8. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además un agente seleccionado de: una vacuna antitumoral; un tratamiento inmunoterápico contra el cáncer (tal como un modulador del punto de control inmunitario tal como un agente anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL-1, anti-LAG3 o anti-TIM3, y agonistas de OX40, 41BB o GITR); un tratamiento con citocinas y un tratamiento con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
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